Beslenm e ve D iyet D ergisi / J. N u tr. and. Diet., 21(1): 101-116,1992
E V İT A M İN İN BİYOLOJİK SİSTEMLERDEKİ ROLÜ
D r. Erdal KARAÖZ* / Arş. Gör. S üreyya KARAÖZ**
Bu y a z ıd a , son y ılla rd a y ap ısı, etk i m ekanizm ası, k lin ik u y g u la m a a la n la rı k o n u su n d a b irço k kavram ve d ü şü n c en in o r tay a a tıld ığ ı E v ita m in i h a k k ın d a k i lite ra tü r b ilg ile ri d e r le n m iştir.
GİRİŞ
E V itam ininin gerekli bir besin m addesi olduğu ilk defa 1922 yılında Evans ve Bishop ta ra fın d a n b u lu n m u ştu r(l). Önceleri X, d a h a sonraları antisterilite vitam ini, 1936 yılında b u ğ d ay to h u m u n d a n ekstrakte edil d ik ten so n ra tokoferol olarak tanımlanmıştır.
E v ita m i n in in 1922 y ılın d a Evans ve Bishop ta ra f ın d a n b u l u n m a s ın d a n g ü n ü m ü z e k ad ar, hayvanlarda ve insanlarda kesin fizyolojik ve tedavi edici ro lü k o n u s u n d a k i tartışm alar hala sü rm ek ted ir. H a y v a n l a r d a k i E v i t a m i n i y e t e r s i z li ğ iy le ilgili b ir ç o k k lin ik s e l özellikler, in s a n la rd a k i hastalık du ru m ların a b ü y ü k ölçüde b en z e m e k le b ir lik te , i n s a n d a E v ita m in i yetersizliğ i d u r u m u açık o la ra k t a n ı m l a n m a m ı ş t ı r . Ş im d ilik E v ita m in i y e te r s i z li ğ in in e tk ile m e
* GATA A skeri Tıp Fak. Histoloji-Em briyoloji B.D.
102 K araö z, E., K araöz, S.
şeklini açıklayan herhangi bir k av ram b u lu n m a m a k t a d ır .
L i t e r a t ü r d e E v itam in i k o n u s u n d a , etki v e e tk i m e k a n i z m a s ı ü z e r in d e çok sayıda birbirine zıt b u lg u ve id d ialar söz k o n u s u d u r . Bu n u n la birlikte, son birkaç yıl içinde E v itam in in tem el biyolojik r o lü n ü v e k lin ik u y g u la m a la rın ı a n la m a y a y ö n e lik ço k s a y ı d a a r a ş t ı r m a b aşlam ıştır. Elde edilen bilgilerin çoğu, E v ita m in in in s a n l a r d a b irkaç klinik düzensizliği tedavi etme rolü n ü o y n ad ığ ın ı g ö s te rm e k te d ir.
D o ğ ad a E vitam ini etkisi gösteren k im y asal y a p ıla r ı farklı çeşitli bileşikler b u lu n m ak tad ır. Bu bileşikler, m o le k ü lle rin d e k i y a n z in cirle rin d u r u m u n a ve do y m u ş yada d o y m am ış o ld u k ların a g ö re tokoferoller ve tokotrienoller olm ak ü zere iki g r u p ta top lan ırlar(2 ). B u g ü n alfa, beta, delta, gam m a, eta ve zeta o lm ak ü z e re altı to k o fero l v e altı to- kotrienol bilinmektedir(3).
1. E V ita m in in in Biyokimyasal F o n k siy o n ları
E vitaminin etkime şeklinin açıklanması k o n u s u n d a en g e n iş desteği alan görüş antioksidan hipotezidir(4). Bu h ip o tez, biyolojik sis te m le r de E vitaminin bir antioksidan olarak işlev g ö r d ü ğ ü n ü ileri sürer. K ont rolsüz otooksidasyonun (serbest radikal zincir reak siy o n u ) yol açtığı e t kilerden k o ru n a n moleküller, h ücresel ve alt-h ü cresel z a r l a r ın çoklu d o y m a m ış lipidleridir.
H ücresel m etab olizm a süresince ( n o rm a l m e ta b o li k s ü r e ç le r ve v ü cu d a alınan zehirli bileşiklerin m etabolizm ası süresince) çeşitli m e- tabolitler o lu ş tu ru lu r ve b u n lar canlı h ü c relere z a r a r v ereb ilirler. Bu metabolitler: Süper oksit anyon (Ö2 ), hidroksil radikali (O H ~) ve bazı s e r b e s t r a d ik a lle r d ir . G lu ta ty o n p e r o k s i d a z (G S H ), k a t a l a z v e s iip e ro k sit d is m u ta z (SOD) ile b irlik te o r g a n i z m a l a r ı p e r o k s i d a n m o lek ü llerd en (serbest radikaller ve d iğ e r oksitleyici a ra m a d d e le r ) korumayı amaç edinen ortaklaşa bir koruyucu sistem olu ştu ru r.
M ekanizm ayı kısaca şu şekilde açıklayabiliriz: S ü p e ro k s it a n y o n u na (O2) süperoksit d ism utaz enzimi etkir:
2 0 2 + 2H+ -> H 20 2 + 0 2
Bu şekilde elde edilen hidrojen peroksite, k atalaz en zim i veya g lu tatyon perok sid az etki eder:
2H2O2 k a t a l a z —> 2H 20 + O2
H2O2 + 2GSH (glutatyon peroksidaz) —> 2H + GS-SG
fosfolipitle-E V İTA M İN İN BİYOLOJİK SİSTfosfolipitle-EMLfosfolipitle-ERDfosfolipitle-EKİ ROLÜ 103
rin çoklu d o y m a m ış y a ğ asitleri (PUFA) ü z e r in e etki e d er ve h ü crenin im hası ile s o n u çlan a b ile cek şek ild e n o r m a l yap ıların ı bozar.
H id r o k s il r a d ik a lle r i ( O H - ), d o ğ a d a o ld u k ç a reaktif b ir özelliğe sahiptir. Ç o k lu d o y m a m ış b ir lip id in p e r o k s id a s y o n u n u n (LH) insiya- tifliği y a ğ açilli b ir serbest ra d ik a lin o lu ş u m u n u içerir. Bu serbest ra d i kal ya h id r o je n çıkarılm asıyla:
LH + O H - . L + H 20
ya d a ek b ir reaksiyonla:
LH + O H - —> . L H O H oluşturulur.
Bu y o lla o l u ş a n y a ğ açilli r a d ik a l, p e ro k s il ra d ik a lin i (LOO-) o lu ş tu r m a k ü z e re oksijen m o le k ü lü n ü etkileyebilir:
L + O2 —> LOO o
O z a m a n p ero k sil radikali, çoklu d o y m a m ış y a ğ asitlerine ait d a h a çok say ıd a m o le k ü lü etkileyebilir, ya d a E vitamini veya diğer antiok- s id an lar ta ra fın d a n tüketilir. H e rh a n g i b ir d u r u m d a ü rü n yağ asit hid- r o p e r o k s itid ir (LOOH):
L O O . + LH -» LOOH + L L O O . + X -T H -> LOOH + 0C— T
L O O . + X — T* -> L O O a — T a —TH: a —Tokoferol
Yağ asit h id ro p ero k siti, k o r u y u c u m e k a n iz m a n ın son aşam ası ola rak, g lu ta ty o n p e ro k s id a z ta ra fın d a n hidroksi-asite indirgenebilir:
LOOH + 2GSH --- LOH + H 20 + GS-SG
Böylece, E v itam ini zincir dağıtıcısı peroksil radikallerini ( L O O .) tu tarak zincir kırıcı bir a n tio k s id a n olarak davranır(5). E vitamini, d o k u la rd a o ld u ğ u gibi, h em d e p o la m a sü recin d e besinlerde h em d e gast- ro in testin al k an al içindeki d o y m a m ış y a ğ asitlerinin p e ro k s id a s y o n u süresince o rtay a çıkan serbest radikal ara m addelerini temizler.
2. L ipid P e r o k s id a s y o n u y la H ü crey e V erilen H asar ve E V ita m in i U y g u la m a la r ın ın Sonuçları
H ü cre m e m b ra n la rın ın ve hiicre-içi partik ü llerin in lipid p e ro k s id a s y o n u Tablo I'de gösterildiği gibi hücreye çok zarar verici olabilir(4).
M olekiiler m o d e l çalışmaları, E vitam ini m o le k ü lü n ü n y an zincirle rin d e b u lu n a n 4' ve 8' nolu k a rb o n atım ların ın zarlara bağlı
fosfolipid-104 K araö z, E., K araö z , S.
le rd e k i a r a ş id o n ik asit ile stabil b ir k o m p le k s teşkil e d e b i le c e ğ in i g ö sterm iştir(6 ). Lucy(7), E v ita m in in d a h a çok z a r l a r d a lo k a liz e o lm asın d an ve lipidlere bağlı araşid o n ik asitle k o m p le k s teşkil e d e r e k z a r la r ın y a p ış m a g ir m e s in d e n h a r e k e t e d e re k E v i t a m i n i n z a r l a r a bağlı fonksiyonlarının ş u n lar olabileceğini ö n erm ek ted ir: E v ita m in i 1- Hücre ve alt-hücre zarlarında b u lu n a n u z u n zincirli d o y m a m ış y a ğ a s it lerinin in vivo veya in vitro b o zu lm ala rın a engel o lu r; 2 - D o y m a m ış y a ğ asidi, özellikle a ra ş id o n ik asit içeren z a rla rın g e ç ir g e n lik le r in i a z a l t ı r ; ve 3 -Z a rla ra b ağ lı f o s fo lip id le rin in. v iv o f o s f o l i p a z l a r tarafından bozulm asını önler.
Yapılan çeşitli a r a ş tır m a la r d a n elde edilen b u lg u la r , E v i t a m i n i n d o k u la r d a lip id p e r o k s i d a s y o n u n a k arşı b a ğ lı a n t i o k s i d a n e tk i gösterdiğini destekler d o ğ r u ltu d a olup, aşağıda b u k o n u d a y a p ı lm ı ş çalışmalar kısaca özetlenm iştir:
Kırmızı k a n h ü c re le rin in (KKH) lizisi basit b ir m e m b r a n b o z u l m asına örnektir. KKH lizisinin lipid p e r o k s id a s y o n u y la a y n ı a n d a oluştuğu bildirilmiştir(4). İlaveten, E vitamini n o k s a n y e m le r le b e s le nen h a y v an lard a H2O2 ile K KH'nin lizis o ran ın arttığ ı g ö s te r ilm iş tir (4, 8).
Tappel ve ark. (4), lizozomları lipid p e r o k s id a s y o n u n a b ır a k tık la r ı zam an, tam aktif d u r u m d a lizozom al en zim lerin açığ a çık tığ ın ı ve m em b ram n zarara u ğradığını, in vitro eklenen E v ita m in iy le b u lip id peroksidasyonun engellendiğini rap o r etmişlerdir.
M ito k o n d ri ve m i k r o z o m l a r gibi d iğ e r f o n k s iy o n e l h ü c r e a l t ı parçacıklara m e m b r a n d ü z e y in d e k i lipid p e r o k s id a tif h a s a r , a m in o asit kullan ım ın d a y avaşlam a, m itokondriyel en zim a k tv ite s in d e a z a l m a ve m ikrozom al dejenerasyona n ed en olur. E v itam in in , h e m m ito - kondrilerde h em d e m ik ro zo m lard a lipid peroksidatif h a s a ra k arşı k o r u y u c u o ld u ğ u bildirilm iştir(9). Venekei(lO), a lfa - to k o f e r o lü n k a r a ciğer m ik ro zo m ların d a bir zincir kırm a a n tio k s id a n tın d a n çok b ir ilk önleme olarak, gecikme esnasında rol oynadığını belirtm iştir.
Bertoni ve ark. (11), E vitaminin, radikal o lu ş u m u n u v ey a lip id p e roksit o lu ş u m u n u ö n ley erek X-ışımasının D N A ü z e r i n d e k i h a s a r ın ı önleyici etkisi y an ın d a hiperaktif bir etkisinin d e o ld u ğ u n u b ild ird iler. Bu d u rum , m em b ran sisteminde, özellikle çekirdek k a b u ğ u n d a X-ışıması ile en g ellen en m e tab o lik ak tiv ite ü z e rin d e E v ita m i n in in a k t if b ir onarıcı etkisinin o ld u ğ u n u gösterir.
-E v i t a m i n i n b i y o l o j i k s i s t e m l e r d e k i r o l ü 105
yobiyolojidc İyonlaştırıcı ra d y asy o n a karşı k o r u y u c u etkisini araştıran d en ey lerin y ap ılm asın a n e d e n o lm u ştu r. Canlı m a d d e ile g am m a ve X- ışınları gibi İyonlaştırıcı ışınlar a r a s ın d a k i ilişkilerde, zincirlem e ok- sid asy o n rea k s iy o n la rın ın m e y d an a geldiği ve b u reak siy o n ların canlı m a d d e d e b u l u n a n v ey a d ış a r ı d a n g e le n a n t i o k s i d a n m a d d e le rle y av aşla tıld ığ ı d ü ş ü n ü lm e k te d ir. Bu k o n u d a y ap ılan araştırm alard a; E vitam in i n o k s a n yiyeceklerle beslenen ve X -ışınlam asına tabi tutulan farelerin KKH lizis o ran ın ın , norm al yiyeceklerle b eslenen hayvanlar- d a k in d e n d a h a fazla o ld u ğ u ve E vitam ini noksanlığının rad yasy o n u n zararlı etkisini a rttırd ığ ı ra p o r edilmiştir(12, 13). İlaveten, sıçanlarda y a p ı la n b i r ç a lış m a d a , E v itam in in ce eksik b ir d iy e t v erilen ergin sıçanların, n o r m a l sıçanlara göre X-ışımasına karşı d a h a d u y a rlı ol d u k la rı ve X -ışım asının yaptığı gibi E vitam ini eksikliğinin peroksi- d a s y o n u a rttırd ığ ı gözlenmiştir(14). Deri a ltın d an E vitam ini enjekte e d i l i p ı ş ı n l a n a n f a r e l e r d e , E v i t a m i n i n k ılc a l d a m a r l a r ı n g eçirg e n liğ in i a z a lta r a k d o k u la ra d a h a az oksijen ta şın m a s ın d a rol o yn ad ığ ı, böylece rad y asy o n la arta n ve oksijen zehirlenm esi olarak bi l i n e n m e k a n i z m a y ı y a v a ş l a t t ı ğ ı b i l d i r i l nı iş tir ( 1 5 ) . B irb a şk a a r a ş t ı r m a d a , X -ışm la rın a tu tu la n sıçan k arac iğ er m ito k o n d rile rin in z a rla rın d a lip id le re bağlı olarak b u lu n a n E vitam inin, aynı zara bağlı o la ra k A T P az ve sito k ro m C o k sid az aktivitelerini ra d y a s y o n a karşı koruduğu bulunmuştur(16).
E v ita m in in a n tio k s id a n özelliği, çeşitli kim yasal ajanların n eden o ld u ğ u toksisite çalışm alarında da gösterilmiştir. Karbontetrakloriir ve bleom isin gibi ajanların neden o ld u ğ u peroksidatif hasar üzerine E vita m in in k o r u y u c u ve tedavi edici etkileri bildirildi(17, 18).
D iğer taraftan , u y u ş tu r u c u n u n ergin sıçanların plazm a, karaciğer ve pankreas(1 9 ) ve b ey in DNA'sına(20) verd iğ i p ero k sid atif zarara karşı E v itam in in k o ru y u c u etkisi k o n u s u n d a d a birkaç çalışma yapılmıştır.
G la v in d (2 1 ), E v itam in i n o k s a n y em lerle b e slen e n h a y v a n la r d a o to o k sid a sy o n ü rü n le rin e en fazla ad ip o z d o k u s u n d a rastlanıldığını, bu n e d e n le E v itam in in ad ip o z d o k u s u n d a a n tio k sid an etki gösterdiğini d iğer d o k u la r d a ise başka fonksiyonları olabileceğini önerm ektedir.
A n tio k s id a n teoriye karşı olan Green(22) ise, d o k u la r d a m ey d an a gelen lipid pero k sid asy o ıı reaksiyonlarının biyo k im y asal yöntem lerle s a p ta n m a s ın ın çok güç o ld u ğ u n u ve E vitamini noksanlığı ile lipid pe~ r o k s id a s y o n u artışı arasın da bir paralellik olm adığı g ö rü ş ü n d e d ir.
106 K araóz, E X o : p o (0 (0 o M o CIh H3 3 H ra C 3 '- r ^ C N O O C/D PO C £ rj r—, T 3 O C ^ 0 n »>■> o </> ^ ra "U — o J2 .5 £ > 01 r-co <u P -T3 a , 2 r t — < o e a c a O ¿ 4 «5 £ o £ o :P O N -tí c £ 2 o J2 ¿[o o w '£ t: o <r* 1/3 < a CN H O < < H — t j g I ■J3 ^ O c .tí > t o ‘ O ' o T 3 £ 3 S 2 2 * 5 ; 3 2 C T 3 "O CJ N • :3 C O J2 O _Q>— O < a £2 fN E— O n u < C a r-C C W c i- . " O f3 .S Cu o rX c c c c a u. ■~r. C *5 >• u. ¿j = 3 ao ¿¿ V-C/3 £ 'o c JDa a r: a o _ C, s ’D" x> B N G o *X3 O \-> T3 O .3 P N O G o o ~T3 _C ¡73 o i—< tn ■p £ CO n c <sr f3 O <s¡ C3 OV- 6 . tí " a u s LU a H O O UJ c ir o !., K araoz, S.
E V İTA M İN İN BİYOLOJİK SİSTEM LERDEKİ ROLÜ 107
3. Y a ş la n m a
Son z a m a n la r d a y a ş la n m a y ı k o z m ik ışın lard an , çevre kirliliğinden, e n f e k s i y o n l a r d a n v e y a p e r o k s i d a t i f o la y la r ın k a l ı n t ı l a r ı n d a n k a y n a k la n a n re a k tif oksijen m e ta b o litle rin in (ROM) h ü c relere verd iğ i z a ra rla rın b ir ik im in e b a ğ l a m a k iste y en ler vardır. E v itam in in , b u reaktif oksijen m e ta b o litle rin e k arşı k o r u y u c u etkisini g ö z ö n ü n e alarak , bol E v i t a m i n i a l ı n a r a k y a ş l ı l ı ğ a g i d i ş i n y a v a ş la tıl a b il e c e ğ i d ü ş ü n ü l m e k te d ir .
S u m m e rfield ve T a p p c l (23), E v itam in in d en y o k s u n d o y m a m ış yağ asid m iktarı y ü k s e k d iy e tle b e s le n e n sıçanların y a r a la n m a y a bağlı tes- tiküler ve k arac iğ er D N A h asarın ın , norm al E vitamini ve d ü ş ü k d ü z e y ç o k lu d o y m a m ış y a ğ asidi içeren diyetle beslenen sıçanlara o ra n la d ah a fazla o l d u ğ u b il d ir il m iş ti r . Bir b a ş k a çalışm ad a ise, y a ş la n m a y la b ağ lan tılı o la ra k m e rk e z i s in ir sistem in in b ir çok m orfolojik ve b iy o k im y asal p a r a m e tr e s i ü z e r in e E v itam in in önemli bir etki g ö sterm ed iğ i bild irild i. Özellikle, y aşa bağlı lipo fu sk in birikim inin E v ita m in in d e n o lu m lu y ö n d e e tk ile n m e d iğ i s o n u c u ilgi çekicidir. Ç ü n k ü E v itam inin y aşla b ağlı lip o f u s k in s o n u ç la r ın ı azalttığı şek lin d e s o n u ç la r v ard ır (24).
İ n s a n la r d a y a ş l a n m a y a b ağ lı o la ra k kalp fo n k s iy o n la rın ın d a bir ö lç ü d e z a r a r g ö r m e s in d e n yola çıkan Porto ve ark. (25), k alp ü zerin d e y ap tık ları m o r f o m e tr ik ve b iy o k im y asal çalışmaların s o n u c u n d a , E vi ta m in in y a ş la n m a y a bağlı o la ra k gelişen değişiklikler ü z e r in d e p ek et kili o lm adığını, an cak k ontrol g r u b u n a oranla % 50 o ra n ın d a d a h a u z u n h a y a tta k a lm a sü resin i sağ lad ığ ı gözlenmiştir.
E v itam inin , y a ş la n m a y a bağlı ROM'nin neden o ld u ğ u lipit pero ksi d a t if z a r a r ü z e r i n e o l u m l u e tk ileri b ild ire n in san ç a lış m a la r ı d a y ap ılm ıştır. P o lo n y a 'd a yaşlı in s a n la r ü zerin d e bir çalışm ad a , d iye te ilave edilen E ve C v ita m in le r in in ortalam a kan lipid p e r o k s it k o n s a n t r a s y o n l a r ı n d a b ir a z a l m a y a n e d e n o ld u (26). F i n la n d iy a 'd a y a p ıla n b ir b aşk a ç a lış m a d a ise, yaşlı insanların s e ru m lip id p erok sit k o n s a n tr a s y o n la r ı b a ş la n g ıç ta d a h a genç insanlara o r a n la y ük sek ti. Fakat, diyete ilave edilen C,E ve Bö vitaminleri, beta k o ro ten , çinko ve
s e le n y u m u y g u la m a s ın ın 3. a y ı n d a n sonra d ah a genç k o n tro l g r u b u n a o ra n la vaşlı in s a n la rın s e r u m lipid peroksit k o n s a n tra s y o n la rı azald ı (27).
4. Kanser:
108 K araöz, E., K araöz, S.
cu ola ra k geliştiğine inanılm aktadır. A ra ş tırm a la rın s o n u ç la rı, k a n s e rin b a ş la n g ıç ve d e v a m ın d a reaktif o k sije n e l e m a n l a r ı n ı n etk ili o ld u ğ u n u gösterm iştir (28-30). İlaveten, ileri y a ş la r d a k a n s e r in sıklı ğ ın ın artm ası, y aşın ilerlem esiyle serbest r a d ik a l d ü z e y l e r i n i n a r t m asına ve im m ü n sistem in değişen hücreleri o r t a d a n k a l d ır m a y e te neğinin azalm asına da bağlıdır(55). E vitam inin, serb est ra d ik a l te m iz leyicisi olarak, im m ü n yanıtı arttırarak, p e ro k s id a s y o n ü r ü n ü o la n ve m utojenik aktiviteye sahip m alondialdehit (M DA)'in ü re tim in i d u r d u rarak ve m id ed e nitritlerin nitrozam inlere d ö n ü ş ü m ü n ü en g elley e re k kanserin engellenmesi ve kontrolünde rolü o ld u ğ u d en ey sel çalışm alarla gösterilmiştir (29, 31-37).
A ntioksidanlar ve k an ser üzerin e k o n tro llü in s a n ç a lışm aları çok sın ırlı o lm a s ın a r a ğ m e n , e p i d e m iy o l o jik ç a l ı ş m a l a r ı n v e r il e r i çoğunlukla E vitamini ve diğ er antio k sidan ların k a n s e r sıklığım az a l tabileceğini gösterm ektedir (38-41). M evcut a r a ş tır m a la r ın s o n u ç la n E vitam inin bazı kanserlerin sıklığını a z a lttığ ın ı b ild ir m e k le b e ra b e r, kanser önleme ve kontro lün d e diğer a n tio k sid an lar ve E v ita m in fonk siyonları üzerine ilave araştırm alara ihtiyaç v ard ır.
5. D iyab et:
Son zam anlarda, diyabette özellikle v a sk ü le r k o m p lik a s y o n lu h a s talarda lipid m etabolizm a ve y apısında ö n em li d e ğ işik lik le r o ld u ğ u bildirilmektedir (42, 43). Bu olgularda, yapısal değ işik lik ler ok sid atif özelliktedir ve p lazm a lipoproteinleri ve m e m b r a n lip id le rin in oksi- dasyonu, diyabete bağlı vasküler hastalıkların gelişim i ile b irlik te d ir (44). Birçok araştırma, insan d a ve deneysel d iy a b e t m o d e lin d e p la zm a ve eritrosit m e m b ran lip o p rotein lerin d e v e çeşitli d o k u l a r d a (k a ra ciğer, böbrek, dalak, kalp, testis, p an k reas, iskelet kası ve intestinal m ukoza) artm ış lipid p erok sid asy on u n u ve b u n a bağlı o la ra k intra- sellüler sav u n m a enzimlerin azaldığını r a p o r etm iştir (19, 44-50).
O k sid atif b askının, diy abetik v ask ü ler h a s ta lık la r ın g e liş im in d e bağım sız bir risk faktörü olabileceği d ü ş ü n ü lm e k te d i r . Bu g ö rü ş le r d o ğ r u ltu s u n d a , E v itam in in diyabette s e k o n d e r k o m p lik a s y o n la rın gelişimini azalttığını bildiren araştırm alar y ap ılm ıştır (19, 48, 51).
6. Eritropoezis:
E vitamini noksanlığı anemisi ilk olarak D in n in g ve Day tarafın d an (52) 1957'de rh e s u s m a y m u n ların d a açıklanm ıştır. D aha so n raları, E vitamini noksanlığı anemisi çeşitli m a y m u n tü rlerin de (53, 54), d o m u z larda (55), sıçan ve farelerde (56) ve tav şan lard a (57) tanım lanm ıştır.
E V İTA M İN İN BİYOLOJİK SİSTEMLERDEKİ ROLÜ 109
Bu çalışm aların tü m ü n d e E v ita m in i tedavisiyle a n em ik tablo tam ola r a k d ü z e ltilm iş tir .
İ n s a n l a r d a E v ita m in i n o k s a n lığ ıy la ilgili çalış m a la r çok farklı s o n u ç l a r o r t a y a ç ı k a r m a k t a d ı r . H o r \v itt ve ark . (58), ta ra f ın d a n y apılan o ld u k ç a u z u n süreli çalışm ada (yaklaşık 7 yıl), g ü n lü k 2 mg. to- k o fero ld e n a z d iy e tler yetişkin erk ek lere u y g u la n d ı. Bu sürede, eritro sitlerin lizise h id ro jen p e ro k s it ile duyarlılığı % 5'ten % 80'nin üzerine çıktı. B irb a şk a ç a lış m a d a , e r k e n d o ğ a n b e b e k le r E v ita m in i eksik d iy e tle r le 6 a y s ü re y le b e s le n d i ve etkisiz b ir eritro p o e z is belirtisi g ö z l e n d i. A n c a k , e s a s e n b ir e r it r o p o e z i s y e tersizliğ i ve h e m o liz artışıyla b irlik te s e y re d e n p r e m a tü r bebek a n e m isin d e (59-61), hemoli- tik ü r e m ik s e n d r o m lu h astalard a(6 2 ), Thalasem ia major'lu h astalarda k an nakli y a p ıla n bir çok d u ru m d a (6 3 ), konjenital diseritropoetik ane- mide(64), A k an tosito zis s e n d r o m lu h astalard a (65) E vitamini u y g u la n m a sın ın k o m p lik a s y o n la rın g elişm esin i önlediği veya geciktirdiği ve tedavi edici y ararlı etkilerin in o ld u ğ u r a p o r edilmiştir.
7. K a t a r a k t :
Yaşlı in s a n la rd a k ö rlü k ve g ö r m e işlevindeki b ozu k lu k ların önemli n e d e n i olan k a ta r a k tın g e liş im in d e ok sid atif m e k an izm aların önemli bir rolü o l d u ğ u n a in a n ılm ak tad ır (66).
İzole e d ile n sıçan le n sle rin d e in vitro olarak o lu ş tu ru la n k atarakt gelişimi ü z e r in e E vitam ini u y g u la m a s ın ın geciktirici v e / v e y a azaltıcı etkisi o ld u ğ u gösterilm iştir. İlaveten k ü ltü r o rtam ın a E vitamini ilave sinin r a d y a s y o n , g lu k o z veya g alak to z tarafın d an o lu ştu ru lan katarakt g elişm esin e karşı k o r u y u c u etkisi o ld u ğ u bildirilmiştir (67-69). Bundan başka, sıçanların strep to zo tosin ile o lu ştu ru lan deneysel diyabet m o d e linde, 6 hafta içinde kortikal h ü crelerin k atarak ta b en ze r dejenerasyo nu g ö z le n m e s in e r a ğ m e n E v itam in i ile tedavi edilen h ay v an lard a sa dece hafif d ü z e y d e lens değişiklikleri gözlendi (51).
Yaşlı in s a n la rd a (55 y a ş ın d a n b ü y ü k ) katarak t riski üzerine yapılan epid em iy o lo jik bir çalışm ada, g ü n lü k E vitamini veya C vitamini y ad a h e r iki a n t i o k s i d a n ı n k o m b i n a s y o n u n u n ilavesi, k a ta r a k t riskini a z a lttığ ı r a p o r e d i ld i (70). Y aşları 40 ile 70 a r a s ın d a d e ğ i ş e n y e tiş k in le rd e y a p ıla n bir b aşk a çalışm ad a d a , üç an tio k sid an v ita m i n in d e n (E,C vitam inleri ve beta-karoten) en az ikisinin y ü ksek plazm a k o n s a n tra s y o n la rın ı içeren o lg u la r d a yaşlılığa bağlı k atarak t riskinin aza ld ığ ı gösterilm iştir(66). İn san ve h a y v a n araştırm a la rın ın şim diki son u çları, k a ta ra k t g e liş im in d e lens a n t io k s id a n la r m m bir s a v u n m a fak tö rü olabileceğini d esteklem ek tir.
110 K araöz, E., K araöz, S.
8. N örop ati:
Sıçanda (71-73) ve m aym u n d a(7 4 ) deneysel olarak o lu ş tu r u la n k r o n ik E vitamini yetersizliği, m e d u lla spinalis ve p eriferik sinirleri e tk i leyen büyük boyutlu myelinizasyon, sensorial nöron aksonlarının dejen e ra s y o n u ve iskelet k asların ı etkileyen bir n c k r o tiz in g m y o p a ti ile k arakterize edilir. Morfolojik olarak benzer bir a k s o n o p a ti k istik fib- rozis, d o ğ u m d a n gelen biliary atresia'ya sahip ço cuklarda ve g e n ç le rd e yapılan otopside gözlenmiştir(75, 76).
Bertoni ve ark. (11), genç h ayv an lard aki E v itam in i yetersizliğ in in , yaşlanmanın n ed en o ld u ğ u serebellar glomeruli'deki s in a p s la rm m o r f o lojik param etrelerindeki değişikliklere benzer etkilere n e d e n o l d u ğ u n u bildirm işlerdir. B u n d a n b aşk a, u te ro 'd a n X-ışım u y g u l a n m ı ş g e b e sıçanların y avrularında o lu ştu ru lan deneysel m ikrosefali’ye k arşı E vi tamini tedavisinin fetal se re b ru m d a lipid peroksit o lu ş u m u v e D N A üzerine olumlu etkileri bildirilmiştir(77).
9. Yara İyileşm esi:
E vitaminin yara iyileşm esinin in flam atu ar fazını in h ib e ettiğ i ve yaranın gerilme kuvvetini azalttığı bilinmcktedir(78).
Son yıllarda, d en ey h a y v a n la r ın d a cerrahi m ü d a h a l e d e n s o n ra k i dönemde, yaranın iyileşme süreci ve diğer k o m p lik asy o n la rın gelişimi üzerinde E vitamini u y g u la m asın ın olum lu etkileri o ld u ğ u n u b ild ire n birçok rapor yayınlanmıştır.
Kagoma ve ark .(79), farelerde deneysel p erito n eal y a p ışık lık la rın önlenmesinde diyete ilave edilen E vitaminin önemli bir rol o y n adığ ını bildirmiştir. Birbaşka çalışmada, cerrahi m ü d a h a le öncesi ra d y a s y o n a m a ru z bırakılmış deney hayvanlarında, kontrol gru b u (rad yasy o n u y g u lanm am ış grup) ile karşılaştırıldığında, yara iyileşm esinin ö n em li bir göstergesi olan y aran ın kırılma gücünde önemli bir aza lm a tesbit ed il miş. Oysa, y ü k s e k d o z d a E vitam ini u y g u la n m a s ı y a r a n ı n k ırılm a g ü c ü n d e bir artışa n e d e n o lm u ş tu r (80). A ncak, d e n e y s e l t e n d o n hasarının tamiri ve y a ran ın iyileşme sürecinde, d iyete ilave e d ile n E v itam in in y a r a n ın k ırılm a k u v v etin i azalttığı d a b i l d i r i l m e k t e d i r (81). Bu birbirine zıt b u lg u lara rağm en, diğer çalışm alar E v ita m in in yara iyileşme süresin ced e o lu m lu etkilerini bildirm ektedir.
Deneysel m e m e silikon im p la n ta s y o n la rın d a E v ita m in i u y g u l a m a sın ın im p la n t a s y o n u n ö n em li b ir k o m p lik a s y o n u o la n k a p s ü l b üzü lm esi ü z e r in d e azaltıcı etkisi o ld u ğ u b ild irilm iştir. A n cak , b u azalm a klinik olarak o rtay a çıkan kapsül b ü zü lm esi s o r u n u ü z e r in d e
E v i t a m i n i n b i y o l o j i k s i s t e m l e r d e k i ROLÜ 111
çok ö n em li b ir etk iy e s a h ip değildir (78). İn s a n la rd a y ap ılan ben zer bir ç a lış m a d a ise, m e m e silikon im p la ta s y o n iş le m in d e n 1 h afta önce b a ş la y a ra k 2 yıl süresin ce g ü n lü k 1000 IU sentik E vitam ini u y g u la n m asının p o s to p e r a tif kom plikasyonların gelişimi ü z e rin d e o lu m lu etki leri r a p o r e d ilm iş tir (82).
G r e e n w a l d v e a r k . (83), ta v şa n la rd a y a p tık la r ı b ir çalışm ad a d e neysel flek sö r t e n d o n h a s a rın ın ta m irin d e E vitam in i u y g u la m a s ın ın ta m ir e d i le n t e n d o n u n d a y an ık lılığ ın ı a r tt ır d ığ ı n ı g ö s te rm e k te d ir. İlaveten, d e n e y s e l d e n ta l p u lp a hasarının (84) ve gingival yaranın (85) iyileşm e s ü r e c in d e E vitam ini u y g u la m asın ın hızlandırıcı rolü o ld u ğ u b i l d i r i l m e k t e d i r .
SUMMARY
TH E ROLE O F VITAMIN E IN BIOLOGICAL SYSTEMS
Karaoz, E., Karaoz, S.
P r e s e n t s t u d y is a re v ie w of v ita m in E w h ic h h a s taken m uch a tte n tio n recently. Recent studies ab o u t its stru ctu re, m echanism and possible clinical im p o rtan ce are sum m arised.
K A Y N A K L A R
1- Evans, H. M., Bishop, K. S., on The Existance of a H iterto U nrecognized D ietary Factor Essential for Reproduction, Science, 56: 650, 1922.
2- IUPA C-IU B C om ission on Biochemical N o m en c la tu re (CBK), N o m enclature of T ocophcrols, Eur. J. Biochem.,46: 217,1973.
3- M o u d g il, K. D., N aran g y , B. S., Physiological a n d T h erap eu tic Role of Vitam in E in H um ans: an U pdate, Indian. J. Pediat., 51: 715-24, 1984.
4- T appcl, A. L., V itam in E as the Biological Lipid A n tioxidant, Vitam . H orm ., 20: 493-98, 1962.
5- B urto n , G. W ., Ing o ld , K. U., A utoox id atio n of B iological M olecules 1. The A n tio x id a n t A ctiv ity to V itam in E a n d R elated C h a in -B rea k in g P henoloic A n tio x id an t In Vitro, J. Am. Chem. Soc., 103: 6472, 1981.
6- P o rta k a l, S., B esinler ile A ldığım ız E V itam in i, D oga Bilim D ergisi, 8(2): 273-82,1984.
7- Lucy, J. A., F u n ctio n al an d S tructural Role for V itam in E in th e C ontrol of M em brane P erm eability an d Stability, Ann. N. Y. A cad. Sei., 203-204, 1972.
112 K araöz, E., K araöz, S.
8- D zh a p a rid z e , L. M., B elkina, L.M., D o sm a g am b e to v a, R.S., et al., E ffect of V arying the Vitamin E A llow ance on the C ontractile Function the H ea rt M uscle, Vopr. Pitan., 3: 4-6,1986.
9- Reiss, U., Tappel, A. L., D ecreased A ctivity in P rotein S ynthesis S ystem F rom Liver of Vitam in E Deficient Rat, Biochem. Biophys. A cta, 302: 603-6, 1973. 10- V enekei, I., Kinetics of N A D P H -D ep en d en t L ipit P ero x id atio n a n d a P o ssib le
Initiation-P reventing A n tio x id an t Effect of M ic rosom al(+ )-A lpha T o co p h e ro l, Biochem. Biophys. Acta, 23, 917(3): 347-55, 1987.
11- B ertoni-Freddari, C., Giuli, C., Pieri. C., Effect of C hronic V itam in E D eficiency on the Synapses of C erebellar G lom eruli in Y oung Rats, Mech. A geing Dev., 24: 225-32,1984
12- H offer, A., Roy, R.H., V itam in E D ecrease E ry th ro cy te F ragilitiy A fter W h o le Body Irradiation, Radiation Res., 61: 439, 1975.
13- Roy, R. M., M alick, M .A., C lark, G. M., In crea sed H e m a p o ie tic S tem C ell Survival in Mice Injected W ith Tocopherol afte r X Ira d ia tio n ,S tra h le n th e ra p ie , 158(5): 312-8, 1982.
14- Konings, A. W. T., Drijver, E. B., Radiation Effects on M em branes.I. V itam in E, Deficiency and Lipid Peroxidation, Radiat. Res., 80: 494-501, 1979.
15- S akam oto, K., Sokka, H ., R educed Effect of I rra d ia tio n on N o rm a l a n d M alignant Cells Irratiatcd In Vivo in Mice, P reated w ith V itam in E, B rith. J. Radiol., 46: 538-42, 1973
16- W itting, L. A., H arm on, E. M., H orw itt, M. K., Extent of T ocopherol D ep le tio n Versis onset of C reatinuria in Rast, Fed S aturated or U n satu ra ted Fat, Proc. Soc. Biol. Med., 120: 718,1965.
17- Bilgin, U. Y., Karagöz, E., Bengisu, H., S ıçanlarda B leom isinin N e d e n O ld u ğ u Akciğer Fibrozisi Ü zerine E V itam inin Etkisi, Doga Tr. J. M ed. Sei., 15: 270; 77, 1991.
18- Ö zcan, O., K aragöz, E., S arsılm az, M., et al., S ıça n lard a K a rb o n te tra k lo rü r H epatotoksisitesine Karşı E V itam inin Etkisi, D oga Tr.J. M ed. Sei., 16: 45-54, 1992.
19- Dillard, C. J., Kunert, K. J., T appel,A.L., Effects of V itam in E, A scorbic A cid a n d M annitol on A lloxan-Induced L ipid P ero x id atio n in Rats, A rch., B iochem . Biophys., 216: 204-12,1982.
20- S um m erfield, F. W., Tappel, A. L., V itam in E P rotein A g ain st M e th y l E thyl Ketone Peroxide-Induced Peroxidatif Dam age to Rat Brain in DNA, M u tat. Res., 126:113-20,1984.
21- G lavind, }., The Biological A ntioxidant D heary an d The F unction of V itam in E, Agr. Scand. Suppl., 19: 105, 1973.
22- G reen, J., Vitamin E and Biological A ntioxidant Theory, A nn. N. J. A cad. Sei., 203:29,1972.
23- Sum m erfield, F. W., Tappel-A. L., Effect of D ietary P o ly u n sa tu ra te d F ats a n d Vitamin E on Aging an Peroxidative D am age to DNA, Arch. Biochem. B iophys., 233(2): 408-16,1984.
24- Lindner, j., Experimental Biology of Aging, Z. G erontol.,19(1): 145-47, 1986 25- Porta, E. A., Nitta, R. T., Kia, L., et al., Effects of the Type D ietary Fat at T w o
Levels of Vitamin E in W istar M ale Rats D u rin g D evelopm ent a n d A ging. IV Biochemical and M orphom etrie P aram eters of the H eart, M echA geing Dev., 18: 159-99, 1982.
E v i t a m i n i n b i y o l o j i k s i s t e m l e r d e k i r o l ü 113
26- W a rtan o w ic z, M., P anczcnko-K resow ska, B., Ziem lanski, S., et al., The Effect of A lpa T ocopherol a n d A scorbic A cid on the Serum Lipid Peroxide Level in Elderly People, A nn. N u tr. M etab., 28: 186-91, 1984.
27- T o lo n e n , M ., S a rn a , S., H alm e, M., e t al., A n tio x id a n t S u p p le m e n ta tio n D ecreases TBA R e ac tan s in S crum of Elderly, Biol. Trace. Elem ent. Res., 17: 221-28, 1988.
28- A m es, B. N ., D ietary C a rc in o g e n s a n d A nticarcinogens,Science, 221: 1256-64, 1983.
29- Fiala, E. S., R ed d y , B. S., W eisburger, J. H., N aturally O ccuring A nticarcinogenic S ubstances in Foodstuffs, A nn. Rev. N utr., 5: 295-321,19S5.
30- H a rm a n , D ., Free R adical T h eo ry of A ging:The Free Radical D isease, A ge, 7: 111-31, 1984.
31- Borek, C., O ng, A., M ason, H., et al., Selenium an d V itamin E Inhibit Radiogenic a n d C hem ically In d u c e d T ransform ation In Vitro Via Different M echanism , Proc. N atl, A cad.Sci., 83: 1490-4, 1986.
32- Ip, C., S elenium a n d E xperim ental Cancer, Ann. Clin. Res., 18:22-29, 19S6. 33- Lathia, D., Braasch, A. B., Theissen,U ., Inhibitory Effects of Vitam in C and E on
InV itro F o rm a tio n o f N -N itro sa m in e U nder Physiological C onditions, Front G astrointest.'R es., 14: 151-6, 1988.
34- Packer, L., P ro tectiv e Role of V itam in E in Biological System s,Am. J. Clin. N utr., 53: 1050-55, 1991.
35- S haklar, G., Schw artz,J., N iu k ia n , K., Regression by V itam in E of Experim ental O ral C ancer, J. N atl. C ancer Inst., 78: 987-92, 1987.
36- T ric k ie r, D., S h k la r ,G ., P re v e n tio n by V itam in E of E x p erim e n ta l O ral C arcinogenesis, J. N atl. C ancer Inst., 78: 165-67 1987.
37- W atson, R. R., L eonard, T. K., Selenium a n d Vitam ins A,E and C :N utrients with C ancer P revention, J. Am. Diet. Assoc., 86: 505-10,1986.
38- K nekt, P., A ro m aa, A., M a ate laJ., et al., V itamin E and Cancer Prevention, Am. J. Clin. N u tr., 53(1): 283-86, 1991.
39- M enkes, M. S., C om stock, E. VV., V uillcurm ier, J.P ., et al., Serum Beta C arotene, V itam ins A an d E, S elenium and The Risk of Lung Cancer, N ew Engl. J. M ed., 315: 1250-54,1986.
40- M iy o m o to , H ., A raya,Y ., Ito, M., et al., S erum S elenium a n d V itam in E C oncentrations in Fam ilies of Lung Cancer Patients, Cancer, 60: 715-24,1984. 41- Salonen, J. T., Salonen, R., Lappetelainen, R., et al., Risk of C ancer in Relation to
S erum C o n c en tra tio n s of Selenium an d Vitamin A and A: M atched Case C ontrol A nalysis of P rospective Data, Br. M ed. J., 290: 417-20, 1985.
42- Baynes, J. W., Role o f O x id ativ e Stress in D evelopm ent of C om plications in Diabetes, D iabetes, 40: 405-12, 1991.
43- Sato, Y., H atta, N ., Sakam oto,S ., et al., Lipid P eroxide Level in P lasm a of D iabetic P atients, Biochem. M ed., 25: 373-78, 1981.
44- C o o p e r, M. E., A llen, T. J., O 'brien, R. C., et al., N e p h ro p a th y in M odel C om bining G enetic H y pertension with Experim ental Diabetes, 39:1575-79, 1990. 45- Loven, D. P., Scheld, H. P., O bcrly, L. VV., ct al., S uperoxide D ism utase in the
Intestinal M ucosa of the Streptozotocin Rat Endocrinology, 111: 737-42,1982. 46- Low, P. A., N ick a n d er, K. K., O xygen Free Radical Effects in Sciatic N erve in
114 K araoz, E., K araoz, S.
47- M atkow ics, B., V arga, S. I., Szabo, L., an d W itas, H ., The Effect of D iabetes on the A ctivities of the Peroxide M etabolism, Enzym . H orm . M etab. Res., 14: 77-79, 1982.
48- M cC arty, M. F., Rubin, E. J., Retinóles for M ic ro n u trien t S u p p le m e n ta tio n in D iabetes, M ed. H ypotheses, 13(2): 139-51, 1984.
49- W ohaieb, S. A ., G odin, D. V., A lte ra tio n s in Free R adical T issu e -D e fe n se M echanism in S treptozotocin-Induced D iabetes in Rat, D iabetes, 36: 1014-18, 1987.
50- W ohaieb, S. A., Godin, D. V., A lterations in Tissue A n tio x id a n t S ystem s in th e S p o n tan e o u sly D iabetic (BB W istar) Rat, C an, J. P h ysiol. P h a rm a c o l., 65: 2191-95,1987.
51- Ross, W. M., Creighton, M. O., Stewart-De H aan, P. J., et al., M o d e llin g C ortical C ataractogenesis 3. In Vivo Effects of V itam in E on C ataractogenesis in D iabetic Rats, Can. ]. O phtalm ol., 71: 61-6, 1982.
52- D inning, J. S., Day, P. L., Vita nin E Deficiency in The M onkey, J. Exp. M ed., 105: 395, 1957.
53- A usm an, L. M., Hayes, K. C., Vitamin E D eficiency A nem ia in O ld A n d N ew W orld M onkeys, Am. J. Clin. N utr., 27: 1104,1974.
54- S a n tiy a n o n t, R., Y aip im o l. C., a n d W ila ira t, P ., A c c u m u la tio n of O rth o cro m ato p h ilic N orm oblasts in Bone M a rro w of V ita m in E D eficient M onkey, Macaca Fasicularis, ]. N utr., 107: 2026, 1977.
55- Lynch, R. E., H am m er, S. P., Lee, G. R., a n d C a rtw rig h t, G.E., The A n em ia of Vitamin E Deficiency in Swine:an Experim ental M odel of the H u m an C ongenital D yserythropoetic Anem ias, Am. J. H cm atol., 2: 145, 1977.
56- Drake, J. R., Fitch, C. D., Status of V itamin E as on E rythropoietic F actor, A m . J. Clin. N utr. 33(11): 2386-93, 1980.
57- C hou, A. C., Broun, G. O., Fitch, C. D., A bn o rm alities Iron M e tab o lism a n d E rythropoiesis in Vit. E-Deficient Rabbits, Blood, 52: 187, 1978.
58- H ro w itt, M. K., C en tu ry , B., Z em an, A. A ., E ry th ro c y te S u rv iv a l a n d Reticulocyte Levels after Tocopherol D epletion in M an, Am. J. Clin. N u tr., 12: 22-29,1963.
59- G avinelli, R., Lum are, A., Vitamin Prophlaxise for Im m a tu re In fa n t A nem ia, Acta V itam inol Enzymol., 2(5-6): 163-70, 1967.
60- Oski, F. A., Barncss, L. A., Vitamin E Deficiency Previously U nrecognized C ouse of H em olytic Anemia in The prem ature Infant, ]. Pediat., 70: 211, 1967.
61- Villalaz, R. A., Toner,N ., Chisvvich, M.C., D ietary Vit.E a n d P o ly u n s a tu ra te d Fatty Acid (PUFA) in N ew born Babies w ith Physiological Jaundice, E arly H um . Dev., 5(2): 145-50, 1981.
62- O 'R egan, S., Chesney, R. W., Kaplan, B, S., and D ru m m an d , K. N., Red Cell M em brane Phospholipid A bnorm alites in the H em olytic U rcm ic S yndrom e, Can. Clin. N epprol., 15(1): 14-17, 1981.
63- Festa, R. S., M anagem ent of Thalassemia, I’ediatr. Ann. 14(9): 602-6, 1985. 64- O 'R egan, S., M elhorn, D. K., N ew m an, A. J., an d G raham , R. C., E ry th ro c y te
Lipids a n d V itam in E in Type II C ongenital D y sery h ro p o ietic A n em ia, J. Pediat., 84: 355, 1974.
65- Kayden, H. J., Silber, R., Kossman, C. E., The Role of V itam in E Deficiency in the A bnorm al A utohem olysis of A canthocytosis, Trans. Assoc. Am. Physicians., 78: 334,1965.
E v i t a m i n i n b i y o l o j i k SİSTEMLERDEKİ ROLÜ 115
66- Jacques, P. F., Chlack, L. T., M cG andy, R. B., a n d H artz, S. C., A ntioxidant Status in P erso n s W ith a n d W ith o u t S eni’e C ataract, A rch. O p h th alm o l., 106: 337-40, 1988.
67- C reig h to n , M. O., Ross,W . M., S tew art-D e H aan, P.J., et al., M odelling C ortical C ataractogencsis: 2, In Vitro Effects on the Lons of A g en ts P reventing G lucose and S orb ito l-In d u ced C ataracts. Exp. Eye Res. 40, 213-22, 1985.
68- R oss, W. M., C re ig h to n .M .O ., In c h .W .R., a n d T re v ith ic k , J. R., R ad iatio n C a ta rc t F orm ation D im in ish ed by V itam in E in Rat Lenses In Vitro, Exp. Eye Res., 36: 645-53, 1983.
69- T re v ith ic k , J. R., C re ig h to n , M. O., Ross,W . M ., e t al., M o d e llin g C ortical C ataractogencsis: 2.In V itro Effects on the Lens of A gents P rev en tin g Glucose and S orb ito l-In d u ced C ataracts, Can. J. O phtalm ol., 16: 32-8, 1981.
70- R o b ertso n , J., D onner, A. P., T revithick, J. R., V itam in E In tak e an d Risk of C ataracts in H um ans, A nn. NY A cad. Sei., 570: 372-82. 1989.
71- M achlin, L. J., Filipsky,R ., N elson, J., et al., Effects o f a P rolonged V itam in E D eficiency in the Rat, J. N u tr., 107: 1200, 1977.
72- N ak a sh im a , Y., Esashi, T., The S ym pathetic N erv o u s System R esponse to Stress in C h ro n ic V itam in E-D eficient Rats, J. N u tr. Sei. V itam inol., 33: 321-32, 19S7. 73- P en tsh ev , A., S chw artz, K., S ystem ic A xonal D ystrophy in V itam in E D eficient
A d u lt Rats, A cta N eu ro p ath o l., 1: 313-34, 1962.
74- N e ls o n , J. S., F itch, C. D., B row n, G. O., a n d C h o u , A. C., P ro g re siv e N e u r o p a th o lo g ic a l L esio n s in V ita m in E D efic ien t R h e su s M onkeys, J. N eu ro p ath o l. E xp.H eurol.,'40: 1166, 19S1.
75- S ung, J. II., N eu ro ax a n al D y stro p h y in M ucoviscidosis, J. N e u ro p ath o l. Exp. N eurol 23: 567,1964.
76- Sung, J. H., Park, S. H., M astri, A. R., and W arwick, W. J., Axonal D ystrophy the G ra c ile N u c le u s in C o n g e n ita l B ilia ry A tr e s ia a n d C y stic F ib ro s is (M ucoviscidosis): Bencfical Effect of V itam in E T herapy, J. N eu ro p ath o l. Exp. N eurol., 39:584-88, 1980.
77- T anaka, H., Iwaski, S., Inom ata, K., et al., The P rotective Effects of V itam ine on M ic ro c e p h a ly in R ats X -Irra d ia te d in U tero: D N A L ipid P e ro x id e a n d C o n fo rtin rg C istarnae, Brain res., 392(1-2): 11-17, 19S6.
78- Caffee, I I. H., V itam in E an d C a p su le C ontracture,A nn.P last.S urg., 19(6): 512-4, 1987.
79- K agom a, P., ISurger, S. N ., S eifter, E., et al., The Effect of V itam in E on E x p e rim e n ta lly In d u c e d P erito n e al A d h esio n s in M ice, A rch. Surg., 120(8): 949-51,1985.
80- T aren, D. L., C hvap il, M., W eber, C. W., Increasing the B reaking S trength of W o u n d s Exposed to P reoperative Irradiation U sing V itam in E S upplem entation, Int. J. V itam . N utr. Res., 57(2): 133-37, 1987.
81- G re e n w a ld , D., M ass, D., G ottlieb , L. Tuel, R.: B iom echanical A n aly sis o f In trin sic T endon H ealing in V itro a n d th e Effects of V itam ins A an d E, Plast. Recontr. Surg., 87(5): 925-30,1991.
82- Baker, J. L., The Effectiveness of A lpha-T ocopherol (V itam in E) in R educing th e In cidence of S pherical C o n tra c tu re A ro u n d Breast Im p lan ts, Plast. R econstr. Surg., 68(5): 696-9, 1981.
83- G re en w a ld , D., M ass, D., G ottlieb, L. an d Tuel, R., Biom echanical A nalysis of Intrinsic T endon H ealing In V itro a n d the Effects o f V itam ins A and E, Plast. Recontr.Surg., 87(5): 925-30, 1991.
116 Karaoz, E., K araoz, S.
84- N iam o n ito s, C., S h k lar, G., K rakow , A. A ., Effects of V ita m in E D ie ta ry S upplem ents on th e E xposed D ental P ulp in Rats, O ral Surg. O ral M ed. O ral Pathol., 59(6): 627-36, 1985.
85- Kim, J. E., S hklar, G., The Effect of V itam in E on the H e a lin g of G in g iv a l W ounds in Rats, J. Periodontol., 54(5): 305-8, 1983.
