Akne vulgarisin topikal tedavisinde Tretinoin, Eritromisin ve Tretinoin + Eritromisinin etkinliği

(1)

T.C.

TRAKYA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

DERMATOLOJİ ANABİLİM DALI

Tez Yöneticisi

Prof. Dr. Süleyman PİŞKİN

AKNE VULGARİSİN TOPİKAL TEDAVİSİNDE

TRETİNOİN, ERİTROMİSİN VE TRETİNOİN +

ERİTROMİSİNİN ETKİNLİĞİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Nalan Jale YAMANER

(2)

TEŞEKKÜR

Birlikte çalışma onuruna eriştiğim, asistanlık eğitimim süresince değerli bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım, insani değerleri ile örnek aldığım, her zaman yakın ilgi ve desteğini gördüğüm değerli hocalarım Sayın Prof. Dr. Adnan GÖRGÜLÜ’ye, aynı zamanda tezimi de yöneten Prof. Dr. Süleyman PİŞKİN’e, Doç. Dr. Özer ARICAN’a ve kliniğimizden emekli olarak ayrılan Prof. Dr. Binnur TÜZÜN’e, eğitimim süresince sevgi ve dostluklarını benden esirgemeyen, birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum sevgili asistan arkadaşlarıma, uyum içerisinde çalıştığım servis hemşire ve personeline, istatistiksel analizlerdeki katkılarından dolayı Dr. İmran KURT’a en içten teşekkürlerimi sunarım.

(3)

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ ... 1

GENEL BİLGİLER ... 2

EPİDEMİYOLOJİ ... 2 ETYOLOJİ VE PATOGENEZ ... 3 KLİNİK ÖZELLİKLER ... 7 DERECELENDİRME ... 9

AKNE VULGARİSİ TETİKLEYEN FAKTÖRLER ... 9

DİĞER AKNE TİPLERİ ... 11

AYIRICI TANI ... 13 LABORATUVAR BULGULARI ... 13 HİSTOPATOLOJİ ... 14 TEDAVİ ... 14

GEREÇ VE YÖNTEMLER ... 22

BULGULAR ... 24

TARTIŞMA ... 40

SONUÇLAR ... 46

ÖZET ... 47

SUMMARY ... 48

KAYNAKLAR ... 50

EKLER

(4)

SİMGE VE KISALTMALAR

AHA : Alfa hidroksi asit BPO : Benzoil peroksid DHEA : Dihidroepiandrosteron DHEAS : Dihidroepiandrosteron sülfat DHT : Dihidrotestesteron

E : Eritromisin

ET : Eritromisin ve tretinoin kombinasyonu FSH : Follikül stimülan hormon

GnRH : Gonadotropin releasing hormon

IL : İnterlökin

LH : Lüteinizan hormon

LT : Lökotrien

MUC : Müsinöz glikoprotein

PPAR : Peroksizom proliferatör aktive reseptörü RAR : Retinoik asit reseptörü

SHBG : Seks hormon bağlayıcı globulin T : Tretinoin

(5)

GİRİŞ VE AMAÇ

Akne vulgaris, pilosebase ünitenin, kronik, inflamatuvar bir hastalığıdır (1-4). Puberte dönemindeki insanların %80-85’ini etkilediği bildirilmektedir (5). Estetik yakınmaların yanında, psikolojik sorunlara da neden olabilmektedir (6).

Akne vulgaris etyopatogenezinde rol alan dört ana unsur, sebum üretiminde artış, anormal folliküler keratinizasyon, Propionibacterium acnes (P. acnes) kolonizasyonunda artma ileinflamasyon ve immünitedir (1-4,7-9).

Patogenezde bu kadar çok faktör rol oynadığı için, tedavisinde de birçok topikal ve sistemik ilaç kullanılmaktadır (5,10,11). Akne vulgariste uygulanacak tedavi tutulan bölgeye, hastalığın şiddetine, tipine ve hastanın psikolojik durumuna göre değişmektedir. Hafif ve orta dereceli akne vulgariste ilk tercih, topikal tedavidir. Şiddetli formlarda ise sistemik tedavi ön plana geçmektedir (12-14).

Tretinoin ve eritromisin akne vulgarisin topikal tedavisinde kullanılan etkili ajanlardır (5,10-14). Eritromisin, P. acnes için bakteriyostatik olup antiinflamatuvar ve hafif komedolitik özellik gösterir (15,16). Tretinoin, tanımlanan ilk topikal retinoiddir; hem mikrokomedon oluşumunu önlemekte hem de inflamatuvar lezyonları anlamlı oranda azaltmaktadır (5,10,13,17).

Çalışmamıza hafif ve orta şiddette akne vulgarisi olan hastalar alındı. Hastalar randomize üç gruba ayrıldı; gruplardan birine tretinoin %0.05 krem, birine eritromisin %4 jel, birine de tretinoin %0.05 krem ile eritromisin %4 jel’in birlikte kullanımından oluşan tedavi protokolleri uygulandı. Çalışmamızda bu ajanların klinik olarak etkinliklerinin ve yan etkilerinin karşılaştırılması amaçlandı.

(6)

GENEL BİLGİLER

Akne vulgaris, komedon, papül, püstül, nodül, kist ve skatris şeklinde polimorfik lezyonlar gösteren, pilosebase ünitenin kronik, iltihabi bir hastalığıdır. Daha çok kozmetik şikâyetlere neden olduğu düşünülmesine rağmen, etkilenen kişilerde ciddi psikolojik ve sosyal sıkıntılara neden olabilmektedir. Bu nedenle akne vulgaris, birçok otör tarafından tedavi edilmesi gereken önemli bir hastalık olarak kabul edilmektedir (1-4,16,18,19).

Günümüzde birçok sistemik ve topikal ilaca rağmen, akne vulgaris tedavisinde hâlâ birçok zorluklar yaşanmaktadır. Mevcut sistemik ve topikal ilaçların ciddi yan etkileri ve topikal ajanlardan da her zaman tam cevap alınamaması ya da direnç gelişimi yeni ilaç arayışlarının sürmesine neden olmaktadır (13,20).

EPİDEMİYOLOJİ

Akne vulgaris genellikle pubertenin bir göstergesi olarak ergenlik döneminde başlar. Hastalığa dünyanın her yerinde ve bütün ırklarda rastlanır (1,4). Oldukça sık görülen bir hastalık olup adolesan ve genç erişkinlerin yaklaşık %80-85’ini etkilemektedir. Prevalansı 15-18 yaş grubunda artmakla beraber yenidoğanda ve infantil dönemde de görülebilir. Kadınlarda pubertenin erken başlamasından dolayı daha erken görülmektedir, ancak erkeklerde daha şiddetli seyreder. Mevcut aknenin 25 yaşından sonra devam etmesi postadolesan akne olarak değerlendirilir. Kadınların %5’inde, erkeklerin %1’inde postadolesan akne saptanmıştır (1,21-24). Şiddetli akne hastalarının genellikle ailelerinde de benzer şikâyetler mevcuttur. Klinik tablo, hafif komedonal akneden çok ağır sistemik hastalığa kadar değişebilmektedir (25).

(7)

ETYOLOJİ VE PATOGENEZ

Akne vulgarisin nedeni günümüzde tam bilinmemekle beraber multifaktöriyel olduğuna inanılmaktadır (26).

Akne vulgaris lezyonlarının gelişiminde rol oynadığı düşünülen faktörler dört grupta toplanabilir:

1. Sebum salınımında artış, 2. Duktal hiperkornifikasyon,

3. Folliküldeki P. acnes kolonizasyonu, 4. İnflamasyon ve immün yanıt (1-4,7-9,26).

Sebase Bezlerin Hiperplazisi ve Sebum Üretiminde Artış

Akne vulgaris patogenezinde en önemli bölge pilosebase ünitedir. Pilosebase ünite, bir kıl follikülü ve ona açılan sebase bezden oluşur. Sebase bezler, yüzün orta bölgesi, göğüs ve sırtta daha yoğun olmak üzere, ayak tabanı ve avuç içi dışında tüm vücutta bulunur (1,2,4,7,27).

Sebase glandlardaki sebositlerden salgılanan sebum, skualen, sterol esterleri, kolesterol, polar lipid ve trigliseridlerden oluşmuştur. Akneli hastalarda skualen, sterol esterleri ve bazı yağ asitleri yüksek düzeyde, yine bir yağ asidi olan linoleik asit ise düşük düzeyde bulunmuştur (1,4). Sebumdaki linoleik asit eksikliği, epitelde bariyer bozukluğuna, dolayısıyla aşırı sebum sekresyonuna ve keratin tıkaçta yapışkan görünümün ortaya çıkmasına neden olur (1,7,28). Aşırı sebum üretimi çoğu zaman, aknenin şiddetiyle orantılıdır. Akneli hastada sebase follikülün genişliği ve sebase bezlerdeki lobüllerin sayısı artmıştır (1,4,27).

Gonadal ve adrenal kaynaklı seks hormonlarına bağımlı olan sebase aktivite, üç temel mekanizma ile sebum üretimine yol açar:

a) Artmış androjen üretimi,

b) Seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) yetersizliği sonucu oluşan serbest androjen artışı,

c) Hedef dokudaki 5-α redüktaz aktivitesinde veya intrasellüler reseptörlerin hormona bağlanma kapasitesinde artış (1,4,27,29,30).

Gonadal ve adrenal kaynaklı androjenlerin, sebosit farklılaşmasında geç dönemde etkili olduğu düşünülmektedir (21,31). Androjenler, sekonder seks karakterlerini stimüle eden steroid yapıda olan bir grup hormondur; her iki cinste sebum sekresyonunun başlaması ve devamından sorumludurlar. Androjen reseptörleri, sebase bezin bazal membranı ve kıl kökü dış kılıf keratinositlerinde intrasellüler alanda bulunur. Sebase bezler dihidroepiandrosteronu

(8)

(DHEA), en potent androjen olan dihidrotestesteron (DHT)’a çevirmek için gerekli olan 3-β hidroksisteroid dehidrogenaz, 17-3-β hidroksisteroid dehidrogenaz ve 5-α redüktaz enzimlerinin hepsine sahiptir. Akneli kişilerin derilerinde testesteronun DHT’a dönüşmesi, normal deriye göre 30 kat daha fazladır (2,18,30).

Bir çalışmada sebase lipid sentezinin, androjen ve peroksizom proliferatör aktive reseptörü (PPAR) ligandı ile stimüle edildiği saptanmıştır (30). PPAR, steroid/tiroid/retinoid nükleer reseptör ailesi üyesidir ve PPAR-γ yağ farklılaşma proçesinde anahtar rol oynamaktadır. Sebase bezlerde androjen reseptörlerine ek olarak PPAR-γ reseptörlerinin de bol miktarda bulunduğu tespit edilmiştir (32,33).

Akne vulgarisli erkeklerin plazma testesteron düzeylerinde artış olmadığına dair genel bir kanı vardır. Fakat şiddetli akne formları olan erkeklerde yapılan çalışmalarda, serum östradiol, dihidroepiandrosteron sülfat (DHEAS) ve 17-hidroksi progesteron düzeylerinde yükseklik ve SHBG seviyesinde azalma tespit edilmiştir (30). Akne vulgarisli kadınlarda durum daha karışıktır; östrojen, androjenlerin aksine sebase glandların hem boyutlarını hem sekresyonlarını azaltır (4,30,34). Androjenlerin artışı kadınlarda akne, androgenetik alopesi ve hirsutismus oluşumunda ya da hastalıkların şiddetinin artışında etyolojik faktör olarak rol oynar. Progesteron ise androjenik etkiyle aknede alevlenmeye neden olur. Postadolesan dönemde ortaya çıkan veya tedaviye dirençli aknesi olan kadın hastalarda serumda testesteron ve prolaktin gibi hormonların arttığı gösterilmiştir (21).

Tüm bu bulgulara rağmen akne vulgariste, lezyonların asimetrik dağılımı ve tüm sebase folliküllerin etkilenmemesi, durumun androjen seviyesinden çok hedef organın aşırı cevabından kaynaklandığını düşündürmektedir. Yapılan çalışmalarda akne yerleşim bölgelerindeki sebase bezlerde 5-α redüktaz aktivitesinin arttığı gösterilmiştir (1,3).

Puberte sırasında gelişen aknede ise serum androjenlerinin arttığına dair objektif bulgular mevcut olmadığından pubertal akneli hastalarda rutin endokrinolojik araştırma gerekli görülmemektedir (18,21).

Folliküler Hiperkeratinizasyon

Pilosebase ünite çok katlı yassı epitel ile döşeli infundibulum adı verilen bölge ile deri yüzeyine açılır. Aynı epidermiste olduğu gibi follikülü oluşturan hücreler de yenilenip sebum ile birlikte atılır. Akne oluşumunda ilk olay, follikül kanalının akroinfundubulumundaki keratinositlerde proliferasyon ve adezyon artışıdır (1,7).

(9)

Normal bir follikülde keratinositler lümene tek tek hücreler halinde dökülür ve sonra atılır. Aknede, monoklonal antikor Ki67’nin follikül kanalındaki keratinositlerin hücre nükleuslarına bağlanmasıyla, komedonal folliküllerdeki keratinositlerin çok daha hızlı çoğaldıkları gösterilmiştir (4,35). Aknesi olan kişilerdeki keratinositler, daha yüksek miktarda keratin 6 ve 16 içerir (36).

Akne hastalarında duktusta hiperkornifikasyon ve follikül hücrelerinde hiperproliferasyon ve bu hücrelerin anormal yapışıklığı nedeniyle hipodeskuamasyon mevcuttur (18,20). Follikül kanalının üst kısmındaki tıkanma sonucunda sebum alt kısımda birikir ve aknenin öncü lezyonları olan mikrokomedonlar meydana gelir. Komedojenezis, korneositlerin anormal deskuamasyonla sebase follikülde birikmesiyle oluşur. Zamanla follikül, yağ, bakteri ve hücre artıkları ile dolar, açık ve kapalı komedonlar belirginleşir. Bozulmuş keratinizasyon follikül kanalının geçirgenliğini arttırır, bu da P. acnes ve inflamatuvar mediyatörlerin geçişini kolaylaştırır. P. acnes kolonizasyonu da olursa inflamatuvar lezyon belirir (1,4,11,20,35). Şekil 1’de akne vulgaris gelişimi gösterilmiştir.

Şekil 1. Akne gelişimi A) Mikrokomedon. Hiperkeratotik infundibulum, korneosit yapışıklığı, sebum sekresyon artışı, B) Komedon. Sebum ve korneosit artışı, dilate folliküler ostium C) İnflamatuar papül, püstül, perifolliküler inflamasyon, P. acnes kolonizasyonu D) Nodül. Follikül duvar rüptürü, perifolliküler inflamasyon, skar (4)

Bakteriyel Proliferasyon

Akne etyopatogenezinde, deri florasında bulunan P. acnes, Staphylococcus

epidermidis (S. epidermidis) ve Malassezia furfur (M. furfur) gibi komensal

(10)

yüzeyinden ve follikül kanallarında bu üç major mikroorganizma dışında Propionibacterium

granulosum, Propionibacterium avidum ve Pityrosporum orbicular ’ye de rastlanmıştır (1,4). S. epidermidis ve M. furfur follikülün daha çok yüzeye yakın bölümünde bulunurlar ve

patolojik önem taşımazlar. Follikülde en çok, anaerobik ve hareketsiz bir mikroorganizma olan P. acnes bulunur. P. acnes infeksiyöz olmamakla birlikte hastalığın inflamatuvar sürecini başlatan en önemli etkendir (35,37).

Derideki P. acnes sayısı ile akne şiddeti genelde korele değildir. Floradaki P. acnes miktarı ergenlikten önce yok denecek kadar azdır. Artmış korneosit proliferasyonu ve infindubuler kanalda aşırı sebum birikimi P. acnes üremesi için ideal ortam oluşturur. Pilosebase kanalda kolonizasyon ile komedon oluşumu ilişkilidir. P. acnes bir dizi kemotaktik faktör, proinflamatuvar madde ve enzimatik faktörler üreterek aknenin inflamatuvar fazını başlatır (5).

P. acnes’in ürettiği lipaz ile sebumdaki trigliseridler, serbest yağ asitlerine parçalanır.

Serbest yağ asitleri komedojeniktir, keratinizasyon bozukluğuna neden olurlar ve nötrofiller için kemotaktiktirler. P. acnes ayrıca düşük molekül ağırlıklı kemotaktik faktörler, fosfataz, hyalüronidaz, proteaz, nöraminidaz ve lesitinaz gibi proteolitik enzimler, histamin, porfirin, interlökin-1α (ΙL−1α) ve tümör nekrozis faktör-α (TNF-α) gibi inflamatuvar mediatörler salgılar (4,7,35,37).

Bozulmuş keratinizasyon ve aşırı sebum üretimi ile artan follikül içi basıncı, nötrofillerden salınan lizozomal hidrolazlar ve P. acnes’ten salınan enzimler ile follikül duvarı parçalanır. Ayrıca P. acnes’in ürettiği ısı şok proteinleri hipoksi yaparak lokal inflamasyona ve komedon oluşumuna katkıda bulunur. Sonuç olarak P. acnes, hem doğrudan hem de dolaylı yolla akne oluşumunda önemli rol oynar (7,35,37).

İnflamasyon ve İmmün Yanıt

Aknede immünolojik mekanizma, patolojik olayı başlatan bir faktör olmayıp, genellikle diğer faktörlere ikincil olarak oluşur. P. acnes’in ürettiği lipazın etkisiyle oluşan serbest yağ asitleri keratinizasyon bozukluğuna ve nötrofil kemotaksisine neden olur. Nötrofillerden ve P. acnes’ten salınan enzimler ile komedonal follikül duvarında masif rüptür gelişir. Komedonal içerik dermise yayıldığında P. acnes’in hücre zarfındaki karbonhidratlara karşı antikor oluşarak, kompleman aracılı inflamasyon başlar (38). Komplemanın litik etkisi ve elastaz ile pilosebase follikül etrafındaki bağ dokusu lifleri parçalanır. Sonuçta papül, püstül veya abseler oluşur. Nötrofillerin başlattığı inflamasyon serbest radikaller ve follikül

(11)

sitokinlerle devam eder. Akne vulgariste en önemli sitokin IL-1α’dir (28). Ancak aknede temel olarak kompleman aracılı hücresel immünitenin rol oynadığı düşünülmektedir (26,35, 39,40). Şekil 2 de akne patogenezi özetlenmiştir.

Şekil 2. Akne lezyonlarının gelişimi ve akne patogenezi (18)

KLİNİK ÖZELLİKLER

Akne vulgaris, en çok yüze, daha az oranda da sırta ve göğse yerleşen, alevlenme ve remisyonlarla seyreden bir hastalıktır. Gövdeye yerleşen lezyonlar orta hatta yakın olma eğilimindedir. Akne vulgaris lezyonları polimorfizm gösterir. Görünüme hâkim olan lezyonun tipine göre komedonlu-komedonsuz, inflamatuvar-noninflamatuvar (inflamasyonlu-inflamasyonsuz) diye adlandırılabildiği gibi lezyonların sayı ve şiddetine göre hafif, orta şiddetli ve şiddetli akne vulgaris gibi tanımlamalar kullanılabilmektedir. Hatta tedaviye verdiği yanıta göre, tedaviye iyi yanıt veren veya tedaviye dirençli gibi ayrımlar da yapılabilmektedir (1,5,11,41). Akne vulgarisin noninflamatuvar lezyonları, mikrokomedonlardan gelişen açık ve kapalı komedonlardır (Şekil 3). Mikrokomedonlar, pilosebase duktal hiperkornifikasyonun klinik prezentasyonudur ve akne vulgarisin erken gelişen öncü lezyonları olarak kabul edilir (40). Mikrokomedon gelişimi engellendiğinde akne vulgarisin oluşumunun engellendiğini gösteren çalışmalar bulunmaktadır (23).

(12)

Kapalı komedonlar, 1-2 mm çapında, soluk, sert papüllerdir, orifisleri yoktur, inflamasyonlu lezyonların potansiyel öncülleri kabul edilirler (35,39). Açık komedonlar ise daha çok burun ve çene üzerinde yerleşmişlerdir, follikül orifisleri dilatedir ve melanin pigmenti nedeniyle siyah renkte görünürler (2,40).

Şekil 3. A) Kapalı komedon B) Açık komedon (4).

İnflamatuar lezyonlar, komedonun dermise açılmasıyla oluşurlar. Dermiste şiddetli inflamatuvar reaksiyon, klinik olarak eritemli küçük bir papülden, püstüllere ve büyük nodüllere kadar değişik şekillerin oluşmasıyla sonuçlanır (2,39).

Akne vulgariste gerçek kist nadirdir. Geçmişte büyük nodüllerle seyreden akne “nodülokistik akne” diye adlandırılmıştır; bugün bunun yerine “nodüler akne” tabiri daha çok tercih edilmektedir. Nodüller derin dermiste yerleşir, palpasyonla ağrılıdır ve dışarıdan bakıldığında sınırları çok net seçilemeyen eritemli kabarıklık olarak izlenir (11).

Akne vulgariste atrofik ve hipertrofik skar oluşumu görülebilir. Karakteristik akne skarının dış yüzeydeki açıklığı dardır ancak incelerek derine uzanır. Bu tür skarlar “buz sarkıtı” şeklinde diye tanımlanır. Daha seyrek olarak sırt ve omuzlarda hipertrofik skarlar da görülebilmektedir (42).

Akne vulgarisin tanısı genellikle kolaydır. Hastanın yaşı, komedonların varlığı, lezyonların yerleşim yeri kolaylıkla tanıya götürür (1,4).

(13)

DERECELENDİRME

Akne hastasında uygulanması gereken en uygun tedavi biçimini belirlemek ve tedaviye verilen yanıtı izlemek için hastanın akne lezyonlarının objektif ve doğru bir biçimde değerlendirilmesi gerekmektedir.

Esas olarak akneyi lezyonların sayısına ve şiddetine göre değerlendiren iki farklı yaklaşım vardır. Akne vulgarisi en basit derecelendirme yöntemi, Amerikan Dermatoloji Akademisi tarafından önerilen, inflamatuvar lezyonları hafif, orta ve ağır olarak sınıflayan yöntemdir (Tablo 1). Bu yönteme göre komedonal akne, sayısı ne kadar çok olursa olsun, hafif şiddettedir (26,43,44).

Tablo 1. Amerikan Dermatoloji Akademisi’nin önerdiği akne derecelendirmesi (26)

Akne derecesi Papül/Püstül Nodül

Hafif Birkaç tane Yok

Orta Birkaçtan birçoğa kadar Birkaç tane

Ağır Çok fazla veya yaygın Çok sayıda

Literatürde yer alan en eski akne derecelendirme sistemleri lezyon sayısına dayanmaktadır. 1930’larda Pensilvanya’da Carmen C. Thomas’ın lezyon sayım tekniğini kullanmaya başladığı bilinmektedir. Takip eden yıllarda akne değerlendirmesinde daha objektif ve kalıcı bir yöntem oluşturmak adına klinik fotografların kullanılmaya başlandığı görülmektedir. Ancak iki boyutlu olan fotograf yöntemi, palpasyonla saptanabilecek derin/yüzeyel lezyon ayırımını yapamamakta ve fotograflar, özellikle mikrokomedonları saptamakta yetersiz kalmaktadır. 1996’da Lucky ve arkadaşları, aknenin klinik değerlendirilmesinde lezyon sayımının güvenilir bir yöntem olduğunu bildirmişlerdir (45).Bu yöntemde yüz beş parçaya bölünmüş, her bir parça içindeki lezyonlar, tiplerine göre ayrı ayrı sayılarak kaydedilmiştir. Özel tecrübe gerektiren bu yöntem, günlük kullanımdan çok, ilaç etkinliklerini değerlendirmek amacıyla yapılan çalışmalarda kullanılmaktadır (43,45).

AKNE VULGARİSİ TETİKLEYEN FAKTÖRLER Follikül Reaktivitesi

Güneş ışığı, psikolojik stres, komedojenik kozmetik ürünler, klor, katran, petrol, siklik hidrokarbon yapılı halojenler, kortikosteroid, potasyum iyodür ve izoniazid gibi ilaçlar follikül reaktivitesinde artmaya neden olurlar. Komedon gözlenmeden, aniden inflamatuvar lezyonlar gelişir ve bunlar monomorf olup genellikle püstül şeklindedir (1,2,7).

(14)

Genetik Yapı

Yapılan birçok çalışmada genetik faktörlerin akneye yatkınlığı artırdığı gösterilmiştir (1,2) Çoğu akneli hastada serum androjen seviyesi normal olduğu için, genetik olarak androjen reseptörlerinin veya 5-α redüktaz enziminin miktar veya aktivitesindeki değişikliğin akneye neden olduğu düşünülmektedir (46).

Günümüzdeki moleküler biyolojik çalışmalar, X kromozomunun q11-q12 parçalarının androjen reseptörü genini taşıdığını ve bu genin aktivasyonunun yaşa, cinsiyete ve genetik özelliklere bağlı olarak değiştiğini göstermiştir (36). Özellikle neonatal akne, nodüler akne ve akne konglobatada, sitokrom P450 1A1 ve müsinöz glikoprotein (MUC1) gen pleomorfizmi gösterilmiştir (46).

Stres

Aknesi olan hastalarda genellikle psikolojik stres vardır. In vitro ortamda stres sırasında üretilen substans-P’nin sebase bezlerin sitoplazmik organellerinde değişikliğe neden olarak germinatif hücreleri uyardığı ve sebum vakuollerinin sayısını arttırdığı gösterilmiştir. Substans-P, sebase bezlerin hem çoğalmasını hem de farklılaşmasını artırır. Ayrıca stres, glukokortikoid düzeylerinde artış sonucu anabolizan etkiyle de akneye neden olur (4,36).

Sigara

Klinik deneyimler sigara içme ile akne arasında bir ilişkinin varlığını düşündürmektedir. Yapılan bir çalışmada aknenin sigara içenlerde beklenenden daha az olduğu bulunmuş ve bu etki nikotinin antiinflamatuvar etkisi ile açıklanmaya çalışılmıştır. Sigara içeriğinde yüksek oranda araşidonik asit ve polisiklik aromatik hidrokarbonlar bulunmaktadır. Bu maddeler araşidonik asit sentezini stimüle eden fosfolipaz A2 inflamatuvar yolunu indükler (47,48). Diğer taraftan toplumda akne epidemiyolojisi ile ilgili bir araştırmada akne sıklığı ve şiddeti ile günlük sigara sayısı arasında da doğrusal bir ilişki saptanmıştır (49).

Diyet

Diyet ve akne arasında kesin bir neden sonuç ilişkisi kurulmamış olsa da yüksek glisemik indekse sahip batı tipi diyetle beslenen kişilerde insülin direnci ve insülin benzeri büyüme faktörünün etkisiyle akneye yatkınlık olduğu düşünülmektedir. Diğer yandan esansiyel, uzun zincirli, proinflamatuvar omega-6 yağ asidi olan araşidonik asidin kültüre

(15)

bulunmuştur (50). Ayrıca yapılan çalışmalarda plazma A ve E vitamin seviyelerindeki düşüklüğün de akne patogenezinde önemli rolü olduğu gösterilmiştir (51).

Premenstruel Alevlenme

Akneli kadın hastaların %70’inde premenstruel dönemde, sebase follikül epitelindeki hidrasyon değişiklikleri sonucunda follikülün tıkandığı ve bu sebeple akneiform lezyonlarda artış olduğu bildirilmektedir (1).

Ultraviyole Radyasyon

Hastalar ve hekimler, doğal güneş ışığının çoğu kez akneye iyi geldiğini iddia etseler de bunun bilimsel bir dayanağı yoktur. Hatta ultraviyole radyasyon sebumun komedojenik etkisini arttırmaktadır (1).

Terleme

Terleme ile akne lezyonlarının arttığı görülür. Bu olaydan folliküler kanalın su içeriğinin artması sonucu oluşan tıkanma sorumlu tutulmaktadır (1).

Meslek

Meslekleri gereği, aromatik hidrokarbonlar, mineral yağlar, petrol ürünleri, katran, bitkisel yağlar gibi akne oluşumuna yol açan şimik maddelerle temas halinde olanlarda, akne lezyonları artmaktadır (1).

DİĞER AKNE TİPLERİ Akne Konglobata

Ciddi akne formları içinde en sık görülen tablodur. Erkeklerde daha sıktır. Nodül, abse, drene olan sinus, fistüle komedonlar, kist ve derin skarların baskın olduğu bir tablodur. Yüz, göğüs, sırt, kol, abdomen, kalça ve saçlı deri tutulur. Skar, en önemli uzun süreli prognostik faktördür. Fistüller veya birden fazla açıklığı olan komedonlar tipiktir (2,52).

Akne Fulminans

Akut febril ülseratif akne olarak da isimlendirilir. Sırt ve gövdede ani başlayan, inflamatuvar, yaygın, hassas lezyonlar hızlıca ülserleşir. Yüz genelde korunmuştur.

(16)

Erkeklerde daha sık görülür. Ateş, titreme, halsizlik, kilo kaybı, poliartralji, lökositoz gibi sistemik bulgular eşlik eder (3,7).

Tropikal Akne

Sıcak ve nemli iklimlerde görülen sırt, kalça ve bacaklarda nodül, kist ve püstüler lezyonlarla seyreden akne tipidir (3,7).

Neonatal ve İnfantil Akne

Neonatal akne yenidoğan ve erken infantil dönemde, kapalı komedonların ağırlıklı olduğu akne tipidir; bir-üç ay içinde kendiliğinden geriler. Maternal ve hiperaktif neonatal adrenal bez kaynaklı androjenlerin sebase bezleri uyarmasının etyolojide rolü olduğu düşünülmektedir.

İnfantil akne ise geç infantil dönemde ortaya çıkar. Lezyonlar sayıca fazla ve daha dirençlidir. İnfantil akneye, gonadlardan erken androjen salınımının yol açtığı ileri sürülmektedir (2,7,53).

Kontakt Akne

Yapısında bitkisel, hayvani veya madeni yağlar içeren maddelerle temas, akneye yatkın kişilerde komedon oluşumunu başlatabilir. Pomad aknesi ve kozmetik aknesi bu mekanizma ile oluşan kontakt akne şekilleridir. Klor aknesi, mesleki bir kontakt aknedir ve toksik klorlu hidrokarbonlara maruz kalma sonucu oluşur (3,4).

Akne Ekskoriye

Genç kadınlarda daha fazla görülen, sıklıkla psikojenik bir durumdur. Hastanın akne lezyonlarını sıkması veya koparması ile oluşur. Primer akne lezyonlarından çok, ekskoriyasyonlar görülür (3,4).

İlaç Aknesi

Bazı ilaçların kullanımı ile akneiform lezyonlar oluşabilir (2,3). Bu ilaçlardan başlıcaları Tablo 2’de gösterilmiştir

(17)

Tablo 2. Akneiform lezyonlara yol açabilen ilaçlar (2) Sık Kortikosteroidler Hidantoin Lityum Daha nadir Oral kontraseptifler Androjenler

İsoniazid, etambutol, rifampin Tetrasiklinler Disülfiram Barbitüratlar Siklosporin Halotan Vitamin B2, B6, B12

Epidermal büyüme faktör reseptör inhibitörleri

AYIRICI TANI

Akne vulgarisin ayırıcı tanısı, lezyonların tipi göz önüne alınarak yapılır. Kapalı komedon ön planda ise milia, sebase hiperplazi, kolloid milyum, osteoma kutis, trikoepitelioma, trikodiskoma, fibrofolliküloma, erüptif vellüs kıl kisti, steatokistoma multipleks ve daha nadir olarak da klor akne, kontakt akne ve sistemik ilaçlara bağlı akne ile ayırıcı tanıya girer.

Açık komedon ön planda ise ayırıcı tanıda Favre-Racouchot hastalığı, nevus komedonikus ve daha nadir olarak klor akne, kontakt akne ve sistemik ilaçlara bağlı akne akla gelmelidir.

İnflamatuar lezyonlar ön planda ise akne rozasea, perioral dermatit, sakalın psödofollikülliti, akne keloidalis, pilar keratoz, akne ekskoriye, lupus miliyaris disseminatus fasiei ve daha nadir olarak da sistemik ilaçlara bağlı akne, stafilokoklara bağlı akne, gram (-) follikülit, eozinofilik follikülit, fronkül ve karbonkül düşünülmelidir (4).

LABORATUVAR BULGULARI

Akne vulgariste laboratuvar bulguları, hiperandrojenizmi olan olgular ve şiddetli akne formları dışında, önemli değildir. Şiddetli akne formlarında yüksek eritrosit sedimantasyon hızı, proteinüri, lökositoz, lösemik reaksiyon ve anemi görülür (1,2,5). Etkili tedavilere rağmen tekrarlayan akne vulgarisi olan bir kadın hastada, adet düzensizliği, hirsutismus, erkek tipi alopesi, akantozis nigrikans, trunkal obesite ve libido artışı da mevcutsa mutlaka over veya adrenal tümörleri, polikistik over sendromu, adrenal hiperplazi ve inkomplet enzim

(18)

eksikliği araştırılmalıdır. Ayrıca hastanın ekzojen androjen, gonodotropin, glukokortikoid ve ACTH alıp almadığı sorgulanmalıdır (7,34).

HİSTOPATOLOJİ

Aknenin elemanter lezyonu komedondur. Komedon, ince bir duvara ve az sayıda sebase hücreye sahiptir. Komedon içinde, keratinöz materyal, lamellar ve konsantrik bir şekilde bulunur. Lipid boyaları ile keratinin lipid içeriği gösterilebilir. Enine kesitlerde, keratinöz materyalin kıl gibi yapıların çevresinde lamellar halkalar şeklinde bulunduğu görülür. Açık komedonlarda folliküler orifisler genişken, kapalı komedonlarda dardır (4,11).

TEDAVİ

Akne vulgariste tedavinin amacı hastalığın şiddetini ve süresini azaltarak, bu süreci en az fiziksel ve psikolojik hasarla atlatmaktır (1). Tedavi akne lezyonlarının tipine, şiddetine, tutulum yerine ve hastanın yanıtına göre seçilmeli, uzun süreli tedavi uygulanmalı ve iyileştikten sonra da idame tedavi ile devam edilmelidir. Bu nedenle her hastaya göre farklı tedavi yöntemleri tercih edilir. Akne vulgaris tedavisinde yaklaşım, etyopatogenezde rol alan dört ana unsurun azaltılmasına yönelik olmalıdır. Bunlar arasında keratolitik, antibakteriyel, antiinflamatuvar ve sebum salgısını azaltan çok sayıda sistemik ve topikal ajan bulunmaktadır (5,10,11).

Topikal Tedavi

Topikal ilaçlar, komedonal ve hafif ve orta şiddetteki inflamatuvar aknede tek başına kullanılır; sistemik tedavi gerektiren orta şiddette ve şiddetli aknede ise sistemik tedaviye ek olarak verilir. Hem etkileri, hem de yan etkileri sistemik tedavilerden azdır. Bugün en fazla kullanılan topikal ajanlar, vitamin A türevleri, alfa hidroksi asitler (AHA), azelaik asit, salisilik asit, benzoil peroksit (BPO) ve topikal antibiyotiklerdir (3,5,10,12,13).

Hafif şiddette aknede bazen tek topikal ilaçla tedavi, bazen de bu ilaçların etki mekanizmalarına göre kombinasyonları tercih edilebilir. Tablo 3’de akne tedavisinde kullanılan topikal ilaçlar ve etki mekanizmaları özetlenmiştir (13,23).

(19)

Tablo 3. Akne tedavisinde kullanılan topikal ilaçlar ve etki mekanizmaları (23) Topikal ilaçlar Etki mekanizmaları

Topikal retinoidler Komedolitik Antiinflamatuvar Benzoil peroksit Antimikrobiyal

Hafif komedolitik Antiinflamatuvar Topikal antibiyotikler Antimikrobiyal

Hafif komedolitik Antiinflamatuvar Salisilik asit Komedolitik

Antiinflamatuvar

Azelaik asit Antimikrobiyal

Komedolitik

Hafif antiinflamatuvar

Aknenin esas tedavisi ilaçlarla yapılsa da hastaya uygun olarak seçilecek komedojenik olmayan temizlik ve bakım ürünlerinin kullanımı tedavinin etkinliğini arttırabilir. Topikal akne ilaçları deride kuruluk ve iritasyona yol açabildiklerinden yumuşak ya da nötr pH’da bir temizleyici ile günde bir veya iki kez temizlik önerilebilir (2,18).

1. Topikal retinoidler: Topikal retinoidler mikrokomedon oluşumunu inhibe eder; yeni lezyonların oluşumunu engelleyerek akne remisyonunu uzatır; matür komedonları azaltır; prostaglandin, lökotrien, interferon-γ, IL-1α gibi proinflamatuvar sitokinleri inhibe ederek ve nötrofil kemotaksisini önleyerek antiinflamatuvar etki gösterir; folliküler epitelin normal deskuamasyonunu başlatır ve diğer topikal ilaçların deriye penetrasyonunu artırır (13,17,20).

Günümünüzde en sık kullanılan topikal retinoidler all-trans retinol (retinol), all-trans retinoik asit (tretinoin), adapalen, tazaroten, retinaldehit, 13-cis retinoik asit (izotretinoin), motretinid ve β-retinol glukroniddir (5,12,13,54).

a) Tretinoin: Tretinoin, retinoik asit veya A vitamini asidi olarak da bilinir. Üzerinde ilk çalışılan topikal retinoid olup 30 yıldan uzun süredir akne tedavisinde kullanılmaktadır. (Şekil 4). Tretinoin, keratinize hücreler arasındaki bağları azaltarak, keratin tıkacın parçalanmasını ve atılmasını, komedonların kaybolmasını veya kapalı komedonların açık komedona dönüşmesini sağlar; yeni komedon oluşmasını da engeller. Komedolitik etkisinin yanı sıra antiinflamatuvar etkisi de vardır, ancak sebase bez aktivitesi üzerinde etkili değildir. Sitozoldeki retinoik asit reseptörleri (RAR)’ne bağlanıp çekirdeğe taşınarak, genlerin ekspresyonunu düzenler. α, β ve γ olmak üzere üç tip RAR vardır ve tretinoin, her üçüne de

(20)

bağlanabilir. Tek başına kullanımda etkisi yavaştır; kombine kullanımda, diğer ilaçların penetrasyonunu arttırdığı için, sinerjistik bir etki oluşturur (5,12,54,55).

Şekil 4. Tretinoin molekülü (43)

Konsantrasyonları ülkeden ülkeye değişmektedir. %0.025, %0.05, %0.1’lik krem, %0.025, %0.01’lik jel, %0.05, %0.1 ve %0.2’lik solüsyonları vardır; mikrosfer jel ve polimer krem olarak iki yeni formülasyonu geliştirilmiştir; ülkemizde ise sadece %0.05 krem formu bulunmaktadır. Tretinoinin en önemli dezavantajı erken dönemde ortaya çıkan iritasyondur. Deride eritem, deskuamasyon, yanma, kaşıntı olabilir. Bu yüzden tretinoin tedavisi düşük dozda başlanmalıdır. Uygulama sıklığını azaltmak ve nemlendiriciler de bu problemi aşmada yardımcı olabilir. Yeni geliştirilen mikrosfer jel ve polimer krem selektif olarak follikülde lokalize kaldıklarından bu tolerabilite problemlerini azaltmakta; derideki konsantrasyonu ve iritasyonu da daha az olmaktadır. Fotoiritan etkisi nedeniyle ilacın akşam uygulanıp, gündüz temizlenmesi önerilmelidir (5,12,54,55).

b) Adapalen: Adapalen üçüncü kuşak bir retinoiddir. %0.1’lik jel, krem, solüsyon ve %1’lik jel formunda bulunur. Ülkemizde %0.1 ve %1’lik jel formları bulunmaktadır. Etki mekanizması tretinoinle aynıdır, ancak adapalen daha lipofiliktir. Bu nedenle pilosebase ünitede tretinoinden daha yüksek konsantrasyonlara ulaşabilir. Adapalen, tretinoine göre daha iyi tolere edilir (5,12,54,55).

c) İzotretinoin: İzotretinoin, oral formu dışında, %0.05’lik jel, %0.05 ve %0.1’lik krem formlarında bulunur. Ülkemizde topikal olarak eritromisin ile kombine jel formunda bulunmaktadır. İzotretinoinin topikal formunun etkileri oral formundan çok farklıdır. Etkileri topikal tretinoine benzer ancak daha az iritasyon yapar (5,12,54,55).

d) Tazaroten: Bu yeni geliştirilen asetil retinoid hızla aktif metaboliti olan tazarotenik asite hidrolize olur. Avrupa’da psoriasis, Amerika’da ise psoriasis ve akne için endikasyon almıştır. Formülasyonları %0.05-0.1’lik krem ve jel şeklindedir. Ülkemizde bulunmamaktadır. Klinik çalışmalarda akne tedavisinde diğer retinoidler kadar etkili bulunmuştur. Hafif bir iritasyon dışında ciddi yan etkisi bulunmamaktadır (5,12,54,55).

(21)

e) Retinaldehit: Keratinositlerdeki doğal A vitamini metabolizmasında anahtar bir ara molekül olan retinaldehit, all trans retinoik asite dönüşerek düşük konsantrasyonlarda topikal retinoik asit gibi etki eder; ülkemizde bulunmamaktadır. Yapılan hayvan çalışmalarında komedolitik aktivitesi gösterilen ilaç, iyi tolere edilir. Retinaldehitin aynı zamanda in vitro P.

acnes proliferasyonunu da inhibe ettiği gösterilmiştir (5,12,54,55).

f) Retinoil beta glikuronit: Retinol ve retinoik asit, retinoil beta glikuronite metabolize olur, iyi tolere edilir. Ülkemizde bulunmamaktadır (5,13).

g) Motretinid: Motretinid ikinci kuşak monoaromatik retinoiddir; etkisi de yan etkisi de tretinoinden daha azdır. İsviçre’de %1’lik krem ve solüsyon formunda bulunmaktadır; ülkemizde bulunmamaktadır (5,13).

2. Topikal antibiyotikler: Topikal antibiyotikler, hafif inflamatuvar akne tedavisinde endikedir. En sık kullanılanları klindamisin ve eritromisindir. Diğer topikal antibiyotikler düşük etkinlik ve yüksek yan etkileri nedeniyle tercih edilmezler. Topikal antibiyotikler deri yüzeyindeki ve dolayısıyla folliküldeki P. acnes sayısını azaltırlar. Kemotaksisi inhibe ederek antiinflamatuvar etki de gösterirler. Dolaylı olarak, en yoğun olarak klindamisinde göze çarpan, antikomedojenik özellikleri de vardır. Topikal antibiyotikler diğer topikal tedavilere göre daha az iritasyona sebep olurlar; oral antibiyotiklere göre daha yavaş ve daha az etkilidirler. Etkileri yavaş olduğundan ve bakteriyel direnç gelişimi nedeniyle tek başlarına kullanılmaları önerilmez. BPO ile kombine edildiklerinde P. acnes direnci riski de azalır. Topikal antibiyotik tedavisi inflamatuvar lezyon gerilediğinde kesilmeli veya BPO ve oral antibiyotik ile kombine edilmelidir (2,5,10,12,18,24).

a) Eritromisin: Eritromisin, 1952’de bulunmuş makrolid grubu bir antibiyotiktir (Şekil 5). Bakteri ribozomlarının 50S kısmı üzerindeki bir reseptöre (23S rRNA) bağlanarak bakterinin protein sentezini inhibe eder. Genellikle bakteriyostatik etkiye sahiptir; sadece beta-hemolitik streptokok ve streptokok pnömoniaya karşı bakterisid etkisi vardır; anaerob bakterilere karşı etkisizdir (56,57). Akne vulgarisin topikal tedavisinde 1960’lı yıllardan beri kullanılmakta, etkisini sebase bez kanallarındaki P. acnes ve mikrokokların sayısını azaltarak ve serbest yağ asidi oranını düşürerek göstermektedir. Ayrıca, nötrofil kemotaksisini baskılayarak, antiinflamatuvar etki de gösterir. Eritromisin tek başına veya estolat tuzları halinde, su, propilen glikol, izopropil alkol gibi bazlar içerisinde, %1-2 solüsyon, %2 krem ve %2-4 jel şeklinde bulunmaktadır. Ülkemizde %2-3-4 jel formları vardır. Eritromisin, P. acnes direncini azaltmak amacıyla BPO, tretinoin, izotretinoin ve çinko ile de kombine edilmiştir (5,57,58).

(22)

Şekil 5. Eritromisin molekülü (58)

b) Klindamisin: Klindamisinin akne vulgaris tedavisinde topikal olarak etkili olduğu 1970’lerin sonlarında anlaşılmıştır. %0.1’lik solüsyon, jel ve losyon formlarında bulunmaktadır. Nadir olmakla birlikte topikal klindamisin fosfat ve klindamisin hidroklorid tedavisi sonrası psödomembranöz kolit gelişebildiği bildirilmiştir (5,13).

c) Benzoil peroksit: BPO, topikal akne tedavisinde kullanılan güvenli ve etkili bir ajandır. Güçlü antimikrobiyal, zayıf antiinflamatuvar ve antikomedojenik etkiye sahiptir. %1-10 arasında değişen çok çeşitli konsantrasyonlarda bulunmaktadır. Ülkemizde %5-%1-10 losyon, %2.5-5 krem, %2.5-5-10 jel formları vardır (10,13). Hiçbir topikal antibiyotik, BPO’den daha etkili bulunmamıştır (20). Oral veya topikal antibiyotik tedavisi sırasında P. acnes direncinin en aza indirilmesi için tedaviye eklenmelidir (2,13,20). BPO, topikal antibiyotik ile kombine kullanıldığında tek başına kullanımına göre daha etkili bulunmuştur ve daha iyi tolere edilir. Kullanımını kısıtlayan etkileri konsantrasyona bağlı ortaya çıkan iritasyon, kuruluk ve kıyafetlerin rengini açmasıdır. Eritem, deskuamasyon ve kaşıntı ile ortaya çıkan bir iritan dermatit yapabilir; bu durum, genelde tedavinin ilk günlerinde olur ve devamında azalır (10,24). Retinoik asitle kombine olarak kullanılması hafif-orta şiddetteki akne için ideal bir tedavi seçeneğidir (5).

d) Tetrasiklin: Tetrasiklin bakteriostatik etkilidir; ribozomun 30S subünitine bağlanarak protein sentezini engeller. Ülkemizde %3’lük pomad formu vardır. Fotosensivite etkisi belirgindir. Lokal iritasyon yapabilir ve sistemik antibiyotikler kadar ciddi olmasa da

(23)

deri florasında değişiklik ve dirence neden olabilir. Sistemik emilimi olabileceği için gebelikte tercih edilmemelidir (5).

e) Sodyum sülfasetamid: Paraaminobenzoik asit ile kompetitif inhibisyon yaparak bakteriostatik etki gösterir. Ülkemizde %10’luk losyon formu vardır. Genellikle sülfür ile kombine edilerek kullanılmaktadır (10,59). Literatürde sodyum sülfosetamide karşı direnç bildirilmemiştir. Diğer topikal antibiyotikler kadar etkili, ancak onlardan daha az iritasyona neden olduğu düşünülmektedir. Fotosensitizasyon yapmadığından gündüz kullanılabilir. En önemli yan etkisi hipersensitivitedir; Stevens-Johnson sendromu ve eksfolyatif dermatit gibi ciddi reaksiyonlara da neden olabilmektedir (59).

3. Diğer topikal akne tedavileri:

a) Azelaik asit: Azelaik asit, bir dikarboksilik asittir. Aerobik ve anaerobik bakterilere karşı bakteriyostatik etki gösterir, keratinizasyonu inhibe eder, antiinflamatuvar etkisi vardır. Aknenin hem inflamatuvar hem de noninflamatuvar lezyonlarına etkilidir. %15-20’lik krem formunda bulunur. Ülkemizde %20 krem ve %15 jel formu vardır. Yapılan çalışmalar komedonal ve inflamatuvar aknede azelaik asitin diğer topikal tedaviler kadar etkili olduğunu göstermektedir. Azelaik asite karşı bakteri direnci bildirilmemiştir (5,10,13,41).

b) Salisilik asit: Salisilik asit, topikal keratolitik bir ajandır ancak komedolitik etkisi retinoidler kadar belirgin değildir. Akne tedavisinde %0.5-10 konsantrasyonlarda kullanılır; ülkemizde %2 jel formunda bulunmaktadır. Daha yüksek konsantrasyonları kimyasal peeling işlemleri sırasında kullanılır. Ultraviyoleye karşı duyarlılığı arttırıcı etkisi yoktur. İritasyon, kuruluk, eritem ve soyulma yapabilir (5,10,13).

c) α-hidroksi asit türevleri: AHA’lar ikinci α karbonunda bir hidroksi grubu içeren doğal karboksilik asitlerdir. En sık kullanılanlar, glikolik asit ve glukonolaktondur. Keratolitik etkileri nedeniyle komedonal aknede tercih edilirler. Akne tedavisinde glikolik asidin %5-10’luk su bazlı losyonları ve hidroalkolik solüsyonları kullanılmaktadır, ülkemizde bulunmaktadır (5,10,59).

Sistemik Tedavi

Aknenin papülopüstüler ve nodüler akne gibi orta ve şiddetli formlarında izotretinoin, oral antibiyotikler ve hormonal ajanlar gibi sistemik ilaçlar tercih edilir.

1- İzotretinoin: İzotretinoin, A vitamini metabolizasyonu sonucu oluşan sentetik bir bileşiktir. Oral izotretinoin, 1982’de şiddetli akne tedavisinde kullanılmak üzere Amerikan

(24)

Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onayı almıştır (60). Akne patogenezinde rol alan major etyolojik faktörlerin tümüne etkili tek ajandır. Genellikle 120-150 mg/kg’lık kümülatif doza ulaşacak şekilde dört-altı aylık tedavi yeterli olmaktadır (10,24,40,61). İzotretinoin kullanan hastaların bir kısmında tedaviye başlandığı ilk iki ay içinde akne lezyonlarında bir alevlenme görülebilir (61).

İzotretinoinin yan etkileri, teratojenite, hiperkolesterolemi, trombositoz, lökopeni, hiperürisemi, hiperkalsemi, deri ve mukozalarda kuruluk, el ve ayaklarda soyulma, keilitis, nazal irrritasyon ve epistaksis, bleferokonjuktivit, kornea ülserasyonu, gece körlüğü, fotosensitivite, alopesi, artralji, baş ağrısı ve depresyondur (5,10). Nadiren hepatit, pankreatit görülebilir. Oral retinoidlerin tetrasiklin ve minosiklin ile birlikte alınması halinde intrakranial basınç artabilir. Alkol alımı ve metotreksat tedavisi ile birlikte karaciğer toksisitesi artar. A vitamini ile birlikte alındığında ise A hipervitaminozu gelişir (62). Ayrıca hastalara alkol almamaları ve güneşten koruyucu kullanmaları önerilmelidir (63).

2- Oral antibiyotikler: Sistemik antibiyotik kullanımının temel endikasyonu orta ve şiddetli inflamatuvar aknedir (5,40). Antibiyotikler, inflamatuvar mediyatörleri sentezleyen P.

acnes’in çoğalmasını süprese ederler; komedojenezisi tetikleyen perifolliküler lenfosit

infiltrasyonunu önleyerek komedon oluşumunu azaltırlar. Tetrasiklin ve eritromisinin aynı zamanda antiinflamatuvar etkileri de vardır (10,13,40).

P. acnes, makrolidler, tetrasiklin, penisilin, klindamisin, aminoglikozidler,

sefalosporinler, trimetoprim ve sülfonamidler gibi farklı sınıftan pek çok antibiyotiğe karşı duyarlıdır. Akne tedavisinde tercih edilen antibiyotikler, tetrasiklin, doksisiklin, minosiklin, eritromisin, trimetoprim ve azitromisindir. Antibiyotiğin akne tedavisinde etkili olabilmesi için P. acnes’in prolifere olduğu pilosebase follikülün yağdan zengin ortamına ulaşması gerekir (55). Penisilinler ve sefalosporinler hidrofilik olduklarından etkili değillerdir. Klindamisin ve trimetoprim-sülfometaksazol toksik epidermal nekroliz ve psödomembranöz enterokolit gibi yan etkilerinden dolayı pek tercih edilmezler (2-5,7,13,24,40).

3- Hormonal tedavi: Androjen hormonlar, akne patogenezinde önemli rol oynamaktadır (11). Hormonal tedavide amaç, kadın hastalarda androjenlerin sebase bezler üzerindeki etkilerini engelleyerek sebum üretimini baskılamaktır (40). Androjenlerin etkisini bloke etmenin birkaç yolu vardır. Birincisi, gonadlardaki ya da adrenal bezdeki testesteron üretimini azaltmak; ikincisi potent androjenlere çevrimi gerçekleştiren enzimlerin

(25)

biyolojik olarak aktif androjenleri azaltmaktır. Bu amaçla, östrojenler, antiandrojenler (Siproteron asetat, spironolakton, flutamid), oral kontraseptifler, glukokortikoidler ve gonadotropin releasing hormon (GnRH) agonistleri kullanılır (1,2,4,7,12,31).

Östrojenler, gonadotropin salınımını azaltarak ve karaciğerde SHBG sentezini uyararak androjen seviyesini azaltır (4,5,12). Oral kontraseptifler, Lüteinizan hormon (LH) ve Follikül stimülan hormon (FSH)’yı inhibe ederek ovaryan androjen sentezini azaltır; SHBG sentezini de arttırarak serbest testesteron düzeyini düşürür (4,12). Spironolakton, hem androjen reseptör blokeri hem de 5-α redüktaz inhibitörüdür (4,31). Siproteron asetat, progestasyonel bir antiandrojen olup androjen reseptör blokeridir (4,12). Glikokortikoidler, kortikosteroidler adrenal ve ovaryan androjenlerin supresyonunu sağlarlar (40). Flutamid, androjen reseptör blokeridir. Nafarelin, löprolid, buserelin gibi GNRH agonistleri ise hipofizden siklik LH ve FSH salınımını bloke ederek ovaryan androjen sentezini inhibe ederler (4,5).

Diğer Tedaviler: Akne tedavisinde yukarıdakilere ek olarak komedon ekstraksiyonu, kimyasal peeling, fototerapi gibi yöntemler; ibuprofen, oral glukokortikoidler ve çinko gibi antiinflamatuvar ajanlar denenmiştir (4,5,24,64). Akne skarlarının tedavisinde ise intralezyonel kortikosteroid, lazer, dermabrazyon, skar eksizyonu, zımba greftler ve kollajen injeksiyonu kullanılabilir (1,4,42).

(26)

GEREÇ VE YÖNTEMLER

Bu çalışma öncesinde Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu onayı (TÜTFEK 16.11.2006/173) alındı (Ek-1). Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dalı Polikliniği’ne Ağustos 2007-Mart 2008 tarihleri arasında başvuran ve hafif-orta şiddetli akne vulgaris tanısı alan ardışık 150 hasta çalışmaya alındı.

Hastaların 12 yaş üzerinde olmalarına, akneiform döküntüye neden olabilecek ilaç kullanım öykülerinin olmamasına, 15 gün öncesine kadar topikal tedavi, bir ay öncesine kadar sistemik antibiyotik ve altı ay öncesine kadar da oral izotretinoin kullanmamış olmalarına dikkat edildi. Amerikan Dermatoloji Akademisi tarafından önerilen akne derecelendirme sistemine göre yüz tutulumu hafif ve orta şiddette olan hastalar çalışmaya dâhil edildi. Hiperandrojenizmi düşündürecek adet düzensizliği ve kıllanma artışı gibi belirtilere sahip olan hastalar çalışmaya alınmadı (26,43,44).

Çalışmaya alınan her hastaya ya da velisine, çalışma hakkında bilgi içeren ve hastanın onayının alındığını belgeleyen “Bilgilendirilmiş Olur Formu” (Ek 2) imzalatıldı; “Akne Vulgaris Takip Formu” (Ek 3) dolduruldu; fotograf çekilmesi için onay veren hastaların fotografları çekildi.

Çalışmamızda, aknede ilaç etkinliğini araştırmak için yapılan çalışmalarda daha uygun olduğu düşünülen “lezyon sayma yöntemi” kullanıldı (43,45). Tedavi başlangıcında, olguların yüzlerindeki akne lezyonlarının tamamı noninflamatuvar ve inflamatuvar olarak iki gruba ayrılarak sayıldı. Yüz alın, sağ yanak, sol yanak, burun ve çene olmak üzere beş bölgeye ayrıldı. Burun üzerindeki lezyonlar sayılmadı, yüz dışındaki lezyonlar dikkate alınmadı. Aynı işlem tedavinin ikinci, dördüncü ve sekizinci haftasında tekrarlandı. Ayrıca kontrollerde, ilaç

(27)

soruldu. Bu bulgular yok=0, hafif=1, orta=2 ve şiddetli=3 şeklinde dört kategoriye ayrılarak kaydedildi.

Hastalar, randomize olarak, 50’şer kişilik üç gruba ayrıldı. Birinci gruba eritromisin %4 jel (E), ikinci gruba tretinoin %0.05 krem (T) ve üçüncü gruba %4 eritromisin jel+%0.05 tretinoin krem kombinasyonu (ET) verildi (Tablo 4); tedavi sekiz hafta olarak planlandı. Tretinoin kullanan hastaların ilacı akşam, eritromisin kullanan hastaların ilacı sabah-akşam, kombine tedavi alanların ise eritromisini sabah, tretinoini akşam kullanmaları; ilacı kullanmadan önce yüzlerini pH’sı deri pH’sına yakın bir sindet ile yıkamaları ve ilaçları tüm yüzlerine ince bir tabaka halinde sürmeleri söylendi.

Tablo 4. Hasta gruplarına verilen tedaviler

Tedavi grupları Tedaviler

E %4 eritromisin jel

T %0.05 tretinoin krem

ET %4 eritromisin jel+%0.05 tretinoin krem

E: Eritromisin, T: Tretinoin, ET: Eritromisin ve tretinoin kombinasyonu

Çalışmamızın istatistiksel analizleri, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik Anabilim Dalı’na ait Minitab paket programı kullanılarak yapıldı (Lisans no:WCP1331-00197).

Cinsiyet değişkeninin gruplara göre karşılaştırılmasında Ki-kare testi kullanıldı. Tedavi grupları arasındaki yaş, hastalığın başlama yaşı, hastalık süresi, başlangıç noninflamatuvar, inflamatuvar ve toplam lezyon sayısı gibi nicel değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu Kolmogorov-Smirnov testi ile incelendi. Gruplar içinde noniflamatuar ve inflamatuvar lezyonların takiplerdeki değişimin karşılaştırılmasında Friedman testi ve çoklu karşılaştırmalar için de Tukey testi; gruplara göre lezyon sayısındaki azalma oranlarının karşılaştırılmasında ise iki örneklem oranına dayalı t-testi kullanıldı. Nicel değişkenlerin tümü normal dağılıma uygunluk göstermediği için ve eritem, kuruluk ve yanma gibi skor değişkenler için gruplar arası karşılaştırmalarda Kruskal-Wallis testi ve çoklu karşılaştırmalar için de Dunn testi uygulandı. Analizler sonucunda tanımlayıcı istatistikler medyan (%25-%75 persantil) olarak tablolarda gösterildi. 0.05’in altındaki p değerleri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

(28)

BULGULAR

Çalışmamıza, 112’si kadın, 38’i erkek olmak üzere 150 hasta alındı. Her bir tedavi grubunda 50’şer hasta vardı. Hastalardan biri, dördüncü hafta kontrolünde hormonal patoloji saptanması, biri yan etkileri tolere edememesi, yedisi kontrollere gelmemesi nedeniyle çalışmadan çıkarıldı. Çalışmayı 109’u kadın, 32’si erkek olmak üzere 141 hasta tamamladı.

E grubunda dokuzu erkek, 36’sı kadın toplam 45 hasta; T grubunda 10’u erkek, 38’i kadın toplam 48 hasta, ET grubunda ise 13’ü erkek, 35’i kadın toplam 48 hasta vardı. Tedavi grupları arasında cinsiyet dağılımı açısından fark bulunmadı (p=0.668) (Tablo 5).

Tablo 5. Tedavi gruplarındaki hasta sayıları ve cinsiyet dağılımı

Cinsiyet Tedavi grupları E (n=45) T (n=48) ET (n=48) Erkek Kadın 9 (%20) 36 (%80) 10 (%20.8) 38 (%79.2) 13 (%27.1) 35 (%72.9)

Tüm hastaların yaşlarının medyanı 20 (18-22), E grubundakilerin 20 (18-23), T grubundakilerin 19 (17-22), ET grubundakilerin 19 (17-21) olarak hesaplandı. Tedavi grupları arasında yaş meydanları açısından fark bulunmadı (p= 0.054) (Tablo 6).

Hastalığın başlangıç yaşı medyanı tüm hastalar değerlendirildiğinde 16 (14-17), E ve T grubunda 15 (14-17), ET grubunda 15 (14-16) olarak hesaplandı. Tedavi grupları arasında başlangıç yaşı açısından fark bulunmadı (p=0.186) (Tablo 6).

(29)

Hastalık süresi medyanı, çalışmaya alınan tüm hastalarda 48 (24-72) ay, E grubunda 48 (24-82) ay, T grubunda 36 (12-72) ay, ET grubunda 48 (36-72) ay olarak bulundu. Tedavi grupları arasında hastalık süreleri açısından anlamlı farklılık bulunmadı (p=0.162) (Tablo 6).

Tablo 6. Tedavi gruplarının yaş, başlangıç yaşı, hastalık süreleri ve toplam başlangıç lezyon sayısı meydanları

Demografik özellikler Tedavi grupları p E (n=45) T (n=48) ET (n=48) Yaş 20 (18-23) 19 (17-22) 19 (17-21) 0.054 Başlangıç yaşı 15 (14-17) 15 (14-17) 15 (14-16) 0.186 Hastalık süresi(ay) 48 (24-82) 36 (12-72) 48 (36-72) 0.162 Toplam lezyon sayısı 114 (89-147) 155 (124-188) 164 (125-210) <0.001 Kruskal-Wallis.

Başlangıçtaki lezyon sayısı meydanları değerlendirildiğinde, E grubunda noninflamatuvar lezyon sayısı 93 (68-128), inflamatuvar lezyon sayısı 18 (14-23), toplam lezyon sayısı 114 (89-147); T grubunda noninflamatuvar lezyon sayısı 145 (97-167), inflamatuvar lezyon sayısı 15 (8-23), toplam lezyon sayısı 155 (124-189); ET grubunda noninflamatuvar lezyon sayısı 138 (98-177), inflamatuvar lezyon sayısı 26 (19-39), toplam lezyon sayısı ise 164 (125-210) olarak tespit edildi. Tedavi başlangıcındaki lezyon sayısı ET grubunda en fazla, E grubunda en azdı. Tedavi başlangıcındaki lezyon sayısı açısından tedavi grupları arasında farklılık bulunmaktaydı (p<0.001) (Tablo 6).

Yapılan kontrollerde E grubunda noninflamatuvar lezyon sayısında azalma oranları ikinci, dördüncü ve sekizinci haftalarda sırasıyla %3.23, %12.9 ve %20.43, inflamatuvar lezyon sayısında %33.33, %50 ve %66.67, toplam lezyon sayısında %8.77, %20.18 ve %24.56 olarak tespit edildi. Buna göre topikal eritromisinin, akne vulgaris tedavisinde inflamatuvar lezyonlar üzerine daha belirgin olmak üzere hem inflamatuvar hem de noninflamatuvar lezyonlara anlamlı ölçüde etkili olduğu saptandı (p<0.001). Tablo 7 ve Şekil 6’da E grubunda tedavi süresince saptanan lezyon sayıları medyanı ve başlangıca göre azalma oranları gösterilmiştir.

(30)

Tablo 7. E grubunda tedavi süresince saptanan lezyon sayıları medyanı ve başlangıca göre azalma oranları

Lezyon tipi Kontrol zamanları Başlangıç İkinci hafta Dördüncü hafta Sekizinci hafta

*_{Ni lez. sayısı medyanı}

**_{Ni lez.azalma oranı} 93 (68-128) 90 (64-118) _(%3.23) 81 (60-108) _(%12.90) 74 (57-102) _(%20.43) ***_{İnf lez. sayısı medyanı}

****_{İnf lez. azalma oranı} 18 (14-23) 12 (7-17) _(%33.33) _(%50.00)9 (5-13) _(%66.67)6 (4-10) *****_{Top. lez. sayısı medyanı}

****** _{Top. lez. azalma oranı} 114 (89-147) 104 (73-131) _(%8.77) 91 (66-119) _(%20.18) 86 (62-114) _(%24.56)

Friedman testi, p<0.001. * Noninflamatuvar lezyon sayısı medyanı, ** Noninflamatuvar lezyon sayısı azalma oranı, ***_{İnflamatuar lezyon sayısı medyanı,}**** _{İnflamatuar lezyon sayısı azalma oranı,}*****_{Toplam lezyon} sayısı medyanı, ****** _{Toplam lezyon sayısı azalma oranı.}

0 20 40 60 80 100 120 Le z y on S a y ıs ı

Başlangıç İkinci hafta Dördüncü hafta

Sekizinci hafta

Kontrol Zamanları

Noninflamatuar Lezyon Sayısı İnflamatuar Lezyon Sayısı Toplam Lezyon Sayısı

Şekil 6. E grubunda tedavi süresince saptanan lezyon sayıları meydanları

T grubunda ikinci, dördüncü ve sekizinci haftalarda noninflamatuvar lezyon sayısında azalma oranları sırasıyla %16.55, %31.72 ve %46.21, inflamatuvar lezyon sayısında %6.67, %20 ve %33.33, toplam lezyon sayısında ise %11.61, %27.74 ve %43.87 olarak tespit edildi. Buna göre tretinoinin akne vulgaris tedavisinde noninflamatuvar lezyonlar üzerine daha belirgin olmak üzere, hem inflamatuvar hem de noninflamatuvar lezyonlara anlamlı ölçüde etkili olduğu saptandı (p<0.001). Tablo 8 ve Şekil 7’de T grubunda tedavi süresince saptanan lezyon sayıları medyanları ve başlangıca göre azalma oranları gösterilmiştir.

(31)

Tablo 8. T grubunda tedavi süresince saptanan lezyon sayıları medyanları ve başlangıca göre azalma oranları

Lezyon tipi Kontrol zamanları Başlangıç İkinci hafta Dördüncü hafta Sekizinci hafta

*_{Ni lez. sayısı medyanı}

**_{Ni lez. azalma oranı} 145 (97-167) 121 (85-142) _(%16.55) 99 (72-126) _(%31.72) 78 (54-112) _(%46.21) ***_{İnf lez. sayısı medyanı}

****_{İnf lez. azalma oranı} 15 (8-23) 14 (8-21) _(%6.67) 12 (7-18) _(%20) 10 (4-16) _(%33.33) *****_{Top. lez. sayısı medyanı}

******_{Top. lez. azalma oranı} 164 (124-189) 137 (103-164) _(%11.61) 112 (83-142) _(%27.74) 87 (67-126) _(%43.87)

Friedman testi, p<0.001. * Noninflamatuvar lezyon sayısı medyanı, ** Noninflamatuvar lezyon sayısı azalma oranı, ***_{İnflamatuar lezyon sayısı medyanı,}**** _{İnflamatuar lezyon sayısı azalma oranı,}*****_{Toplam lezyon} sayısı medyanı, ****** _{Toplam lezyon sayısı azalma oranı.}

0 20 40 60 80 100 120 140 160 Le z y on S a y ıs ı

Sekizinci hafta

Şekil 7. T grubunda tedavi süresince saptanan lezyon sayıları medyanları

ET grubunda noninflamatuvar lezyon sayısında azalma oranları ikinci, dördüncü ve sekizinci haftalarda sırasıyla %10.86, %29.71 ve %37.68, inflamatuvar lezyon sayısında %26.92, %50 ve %69.23, toplam lezyon sayısında ise %14.63, %28.05 ve %37.2 olarak bulundu. Buna göre, eritromisinin tretinoinle kombine uygulanmasının inflamatuvar lezyonlar üzerine daha belirgin olmak üzere hem inflamatuvar hem de noninflamatuvar lezyonlara anlamlı ölçüde etkili olduğu tespit edildi (p<0.001). Tablo 9 ve Şekil 8’de ET grubunda tedavi süresince saptanan lezyon sayısı medyanları ve başlangıca göre azalma oranları gösterilmiştir.

(32)

Tablo 9. ET grubunda tedavi süresince saptanan lezyon sayıları medyanları ve başlangıca göre azalma oranları

Lezyon tipi Kontrol zamanları Başlangıç İkinci hafta Dördüncü hafta Sekizinci hafta *_{Ni lez. say.med.} **_{Ni lez.az. oranı} 138 (98-177) 123 (88-152) _(%10.86) 97 (68-135) _(%29.71) 85 (58-114) _(%37.68) ***_{İnf lez. say.med.}

****_{İnf lez. az. oranı} 26 (19-39) 19 (12-28) _(%26.92) 13 (7-21) _(%50) _(%69.23)8 (4-14) *****_{Top. lez. say. med.}

****** _{Top. lez. az. oranı} 164 (125-210) 140 (102-192) _(%14.63) 118 (80-153) _(%28.05) 103 (66-131) _(%37.20)

Friedman testi, p<0.001. * _{Noninflamatuvar lezyon sayısı medyanı,}**_{Noninflamatuvar lezyon sayısı azalma} oranı, ***_{İnflamatuar lezyon sayısı medyanı,}**** _{İnflamatuar lezyon sayısı azalma oranı,}*****_{Toplam lezyon} sayısı medyanı, ****** Toplam lezyon sayısı azalma oranı.

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Le z y o n S a y ıs ı

Sekizinci hafta

Şekil 8. ET grubunda tedavi süresince saptanan lezyon sayıları medyanları

Yapılan kontrollerde elde edilen bulgular ışığında üç tedavi grubu kendi içinde kontrol zamanları bakımından karşılaştırıldığında, her üç tedavinin de, akne vulgaristeki hem inflamatuvar hem de noninflamatuvar lezyonlar üzerine etkili olduğu görüldü (her bir grup için p<0.001).

Tukey çoklu karşılaştırma testi sonuçlarına göre noninflamatuvar lezyonlarda tüm grupların hepsinde tüm kontrollerde, istatistiksel olarak anlamlı oranda azalma saptandı

(33)

istatistiksel olarak anlamlı oranda azalma olmadığı (p>0.05), diğer kontrol zamanlarında anlamlı oranda azalma olduğu (p<0.05); tretinoin ile dördüncü ve sekizinci hafta kontrollerinde istatistiksel olarak anlamlı oranda azalma olmadığı (p>0.05), diğer kontrol zamanlarında anlamlı oranda azalma olduğu (p<0.05); eritromisin+tretinoin kombinasyonu ile tüm kontrollerde anlamlı oranda azalma olduğu görüldü (p<0.05).

Gruplar, sekizinci hafta kontrollerinde birbirleriyle karşılaştırıldığında, noninflamatuvar lezyonlar üzerinde, tretinoin ve eritromisin+tretinoin kombinasyonun birbirine yakın etkinlikte (p=0.251) ve eritromisine göre daha etkili oldukları (sırasıyla p<0.001 ve p=0.012); inflamatuvar lezyonlar üzerinde, eritromisin ve eritromisin+tretinoin kombinasyonunun birbirine yakın etkinlikte (p=0.880) ve tretinoine göre daha etkili oldukları (p<0.001); toplam lezyonlar üzerinde ise tretinoin ve eritromisin+tretinoin kombinasyonunun (p=0.388) ve eritromisin ve eritromisin+tretinoin kombinasyonunun birbirine yakın etkinlikte oldukları bulundu (p=0.065). Ayrıca eritromisin ile tretinoin karşılaştırıldığında, tretinoinin daha etkili olduğu belirlendi (p=0.004).

Eritem gelişimi, E grubunda, ikinci haftada 13 (%28.9) hastada hafif, üç (%6.7) hastada orta, dört (%8.9) hastada şiddetli; dördüncü haftada, iki (%4.4) hastada hafif, iki (%4.4) hastada orta ve sekizinci haftada bir (%2.2) hastada hafif; T grubunda, ikinci haftada 20 (%41.7) hastada hafif, dokuz (%18.8) hastada orta, altı (%12.5) hastada şiddetli; dördüncü haftada, 12 (%25) hastada hafif, iki (%4.2) hastada orta ve sekizinci haftada iki (%4.2) hastada hafif, bir (%2.1) hastada şiddetli; ET grubunda ikinci haftada 18 (%37.5) hastada hafif, on (%20.8) hastada orta, yedi (%14.6) hastada şiddetli; dördüncü haftada 13 (%27.1) hastada hafif, iki (%4.2) hastada orta, bir (%2.1) hastada şiddetli ve sekizinci haftada beş (%10.4) hastada hafif ve bir (%2.1) hastada şiddetli düzeyde saptandı.

Eritem skorları, görülme oranları ve kontrol zamanlarına göre değişimleri Tablo 10 ve Şekil 9, 10 ve 11’de gösterilmiştir.

Tablo 10. Tedavi boyunca eritem görülme sayı ve oranları

Skorlar: 0= yok, 1= hafif, 2=orta, 3= şiddetli

Tedavi grupları

Kontrol zamanları

İkinci hafta Dördüncü hafta Sekizinci hafta

0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 E (n=45) 25 %55.6 13 %28.9 3 %6.79 4 %8.9 41 %91.1 2 %4.4 2 %4.4 0 0 44 %97.8 1 %2.2 0 0 0 0 T (n=48) 13 %27.1 %41.7 20 %18.8 9 %12.5 6 %70.8 34 %25 12 %4.2 2 0 0 %93.8 45 %4.2 2 0 0 %2.1 1 ET (n=48) 13 %27.1 %37.5 18 %20.8 10 %14.6 7 %66.7 32 %27.1 13 %4.2 2 %2.1 1 %87.5 42 %10.4 5 0 0 %2.1 1

(34)

0 5 10 15 20 25 H ast a S a y ıs ı

Yok Hafif Orta Şiddetli

Eritem Skorları

E T ET

Şekil 9. Gruplara göre ikinci haftada görülen eritem sayıları

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 H ast a S a y ıs ı

E T ET

(35)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 H ast a S a y ıs ı

E T ET

Şekil 11. Gruplara göre sekizinci haftada görülen eritem sayıları

Kuruluk, E grubunda ikinci haftada 17 (%37.8) hastada hafif, beş (%11.1) hastada orta ve beş (%11.1) hastada şiddetli; dördüncü haftada, 11 (%24.4) hastada hafif, dört (%8.9) hastada orta, bir (%2.2) hastada şiddetli ve sekizinci haftada altı (%13.3) hastada hafif, iki (%4.4) hastada orta, bir (%2.2) hastada şiddetli; T grubunda, ikinci haftada, 12 (%25) hastada hafif, 18 (%37.5) hastada orta, 15 (%31.3) hastada şiddetli, dördüncü haftada, 29 (%60.4) hastada hafif, dokuz (%18.8) hastada orta ve sekizinci haftada 21 (%43.8) hastada hafif, dört (%8.3) hastada orta; ET grubunda ikinci haftada 12 (%25) hastada hafif, 15 (%31.3) hastada orta, 17 (%35.4) hastada şiddetli, dördüncü haftada 24 (%50) hastada hafif, altı (%12.5) hastada orta, bir (%2.1) hastada şiddetli ve sekizinci haftada 21 (%43.8) hastada hafif, bir (%2.1) hastada orta ve bir (%2.1) hastada şiddetli düzeyde bulundu.

Kuruluk skorları, görülme oranları ve kontrol zamanlarına göre değişimleri Tablo 11 ve Şekil 12, 13 ve 14’te gösterilmiştir.

Tablo 11. Tedavi boyunca kuruluk görülme sayı ve oranları

0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 E (n=45) 18 %40 %37.8 17 %11.1 5 %11.1 5 %64.4 29 %24.4 11 %8.8 4 %2.2 1 %80 36 %13.3 6 %4.4 2 %2.2 1 T (n=48) 3 %6.3 12 %259 18 %37.5 15 %31.39 10 %20.8 29 %60.49 9 %18.8 0 0 23 %47.9 21 %43.8 4 %8.3 0 0 ET (n=48) 4 %8.3 12 %25 15 %31.3 17 %35.4 17 %35.4 24 %50 6 %12.5 1 %2.1 25 %52.1 21 %43.8 1 %2.1 1 %2.1

(36)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 H ast a S a y ıs ı

Kuruluk Skorları

E T ET

Şekil 12. Gruplara göre ikinci haftada görülen kuruluk sayıları

0 5 10 15 20 25 30 H ast a S a y ıs ı

E T ET

(37)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 H ast a S a y ıs ı

E T ET

Şekil 14. Gruplara göre sekizinci haftada görülen kuruluk sayıları

Yanma, E grubunda ikinci haftada 10 (%22.2) hastada hafif, dört (%8.9) hastada orta, iki (%4.4) hastada şiddetli; dördüncü haftada üç (%6.7) hastada hafif düzeydeydi. Sekizinci hafta kontrolünde hiçbir hastada yanma yoktu. T grubundaki yanma, ikinci haftada 15 (%31.3) hastada hafif, 11 (%22.9) hastada orta, altı (%12.5) hastada şiddetli; dördüncü haftada 10 (%20.8) hastada hafif; sekizinci haftada iki (%4.2) hastada hafif; ET grubunda ikinci haftada, 13 (%27.1) hastada hafif, 10 (%20.8) hastada orta, 15 (%31.3) hastada şiddetli; dördüncü haftada, 11 (%22.9) hastada hafif, üç (%6.3) hastada orta ve sekizinci haftada iki (%4.2) hastada hafif, bir (%2.1) hastada da orta düzeydeydi.

Yanma skorları, görülme oranları ve kontrol zamanlarına göre değişimleri Tablo 12 ve Şekil 15, 16 ve 17’de gösterilmiştir.

Tablo 12. Tedavi boyunca yanma görülme sayı ve oranları

0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 E (n=45) 29 %64.4 10 %22.2 4 %8.9 2 %4.4 42 %93.3 3 %6.7 0 0 0 0 45 %100 0 0 0 0 0 0 T (n=48) 16 %33.3 15 %31.3 11 %22.9 6 %12.5 38 %79.2 10 %20.8 0 0 0 0 46 %95.8 2 %4.2 0 0 0 0 ET (n=48) 10 %20.8 %27.1 13 %20.8 10 %31.3 15 %70.8 34 %22.9 11 %6.3 3 0 0 %93.8 45 %4.2 2 %2.1 1 0 0

(38)

0 5 10 15 20 25 30 H a st a S a y ıs ı

Yanma Skorları

E T ET

Şekil 15. Gruplara göre ikinci haftada görülen yanma sayıları

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 H ast a S a y ıs ı

Yanma Skorları

E T ET

(39)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 H ast a S a y ıs ı

Yanma Skorları

E T ET

Şekil. 17. Gruplara göre sekizinci haftada görülen yanma sayıları

Her üç gruptaki yan etkilerin kontrol zamanlarına göre karşılaştırılması Tablo 13’de gösterilmiştir. Hastalardan sadece ET grubundan bir kişi yan etkileri tolere edememesi nedeniyle çalışmayı bıraktı; diğer hastalar için tüm bu yan etkiler tolere edilebilecek düzeydeydi.

Gruplar eritem gelişimi açısından karşılaştırıldığında, ikinci ve dördüncü hafta kontrollerinde önemli fark olduğu belirlendi (sırasıyla p=0.007 ve p=0.020). Bu kontrollerde, tretinoin ve eritromisin+tretinoin kombinasyonunun, eritromisine göre daha fazla eriteme neden olduğu (p<0.05); sekizinci haftada eritemin şiddetinin azaldığı ve gruplar arasında fark kalmadığı görüldü (p=0.152).

Gruplar arasında kuruluk gelişimi açısından, ikinci, dördüncü ve sekizinci hafta kontrollerinde, önemli fark olduğu belirlendi (sırasıyla p<0.001, p<0.001 ve p=0.008). Tüm kontrollerde tretinoin ve eritromisin+tretinoin kombinasyonunun, eritromisine göre daha fazla kuruluğa yol açtığı ve tüm gruplarda kuruluk şiddetinin giderek azaldığı saptandı (p<0.05).

Gruplar yanma açısından karşılaştırıldığında, ikinci ve dördüncü hafta kontrollerinde, istatistiksel olarak farklılıklar saptandı (sırasıyla p<0.001 ve p=0.018). İkinci hafta kontrollerinde, tretinoin ve eritromisin+tretinoin kombinasyonunun, eritromisine göre daha fazla yanmaya neden olduğu (p<0.05); dördüncü haftada eritromisin+tretinoin kombinasyonunun eritromisinden daha fazla yanmaya neden olduğu (p<0.05); sekizinci haftanın sonunda yanmanın azaldığı ve gruplar arasında fark kalmadığı saptandı (p=0.255).