Alkol Metabolizması

Alkol Metabolizmas›

Tankut ‹LTER1_{, Fatih TEK‹N}2

Ege Üniversitesi T›p Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dal›, ‹zmir

A

lkol alımı yüzyıllar boyunca insanlıùın ilgiodaùı ve sorunu olmuütur. Kiüilerin gelirleri-nin ve refah düzeylerigelirleri-nin artması alkole ulaümayı kolaylaütırmakta ve arttırmaktadır. Öte yandan üzüntüler ve stres de alkol kullanımı arttır-maktadır. Bu daha sonra yüksek doz alkol alımını ve alkol baùımlılıùını ortaya çıkarmaktadır. Bunun sonucunda alkole baùlı karaciùer, pankreas ve gastrointestinal traktüs hastalıkları geliümektedir. Bunlar içinde en önemli ve popüler olanı alkole baùlı karaciùer hastalıklarıdır.

Alkol kullanımının karaciùer hastalıklarına yol aç-tıùı yüzyıllardır bilinmektedir. Bugün için alkol kul-lanımı ile yaùlı karaciùer (karaciùer yaùlanması), alkolik hepatit ve siroz gibi karaciùer hastalıkları arasındaki iliüki iyice araütırılmıütır. Yaùlı karaci-ùer; alkol (etanol) kullanımının bırakılması ile geri-ye dönebilen selim bir durumdur. Ancak hastada alkolik hepatit geliümiü ise bu tedavi gerektiren da-ha ciddi bir sorundur, gerekli tedavi yapılamazsa siroza kadar ilerleyebilir. Siroz geliümiü ise; bu son dönem karaciùer hastalıùıdır, tedavi görmeyenler-de kısa sürede hastada portal hipertansiyon ve komplikasyonları, karaciùer yetmezliùi geliüebilir ve sonunda ölüme yol açar.

Alkol’ün karaciùer hastalıklarına yol açmasının al-tında yatan esas neden, alkolün baülıca karaci-ùerde metabolize olmasıdır. Midenin ihmal edile-bilir küçük katkısını göz ardı edersek, alkol meta-bolizmasında asıl sorumlu olan organ karaciùerdir. Alkol’ün %90’dan fazlası karaciùerde metabolize olur (). Alkol’ün kronik karaciùer hastalıùına yol açan önemli nedenlerden biri olduùu bilinmekte-dir. Ancak aüırı alkol tüketen kiüilerin hepsinde si-roz geliümez. Alkoliklerin sadece %0-20’sinde sisi-roz geliütiùi görülmektedir. Niçin alkol alanların

önem-Güncel Gastroenteroloji

li bir kısmında alkolik karaciùer hastalıùı geliümez-ken, sadece bir kısım hastada, belki de daha az al-kol aldıkları halde karaciùer sirozuna kadar varan alkolik karaciùer hasarı geliümektedir? Bu durum-dan, alkol metabolizmasında rol alan enzimlerde-ki genetik deùiüiklikler sorumlu tutulmaktadır. Karaciùerde alkol (etanol) metabolizmasından sorumlu olan baülıca 3 yolak vardır. Bunlar sırasıyla:

. Hepatosit sitozolünde bulunan alkol dehidroge-naz yolaùı

2. Hepatosit endoplazmik retikulumunda bulunan mikrozomal enzimler

3. Hepatosit peroksizomlarında bulunan katalaz yolaklarıdır.

1. ALKOL DEH‹DROGENAZ YOLA⁄I

Alkol dehidrogenaz (ADH); etanolü asetaldehide dönüütürür. Asetaldehit ise Aldehit dehidrogenaz (ALDH) enzimi tarafından asetata dönüütürülür. Asetat ise hücre içinde karbonhidrat, yaù ve pro-tein metabolizmalarında kullanılır (ûekil ). Karaciùere esas toksik etki gösteren madde asetal-dehit’dir. Asetaldehit ayrıca, alkol alımını takiben geliüebilen yüzde flushing, çarpıntı, baü aùrısı, kus-ma, terleme gibi belirtilerin ortaya çıkmasından da sorumludur. ADH enzimi etanolü ne kadar hızlı asetaldehite dönüütürürse ve/veya ALDH enzimi asetaldehiti ne kadar yavaü asetata dönüütürürse, ortamdaki asetaldehit miktarı daha çok artacak ve bunun sonucunda "flushing, çarpıntı, baü aùrı-sı, kusma ve terleme" gibi belirtiler daha belirgin hale gelecektir. Bu durumda kiüi aldıùı alkol mikta-rını kısıtlamaya çalıüacaktır.

geçiü metabolizmasında azalma saptanmıü, bu-nun alkoliklerdeki gastrik ADH’nın aktivitesindeki azalmaya baùlı olduùu gösterilmiütir (4). Ayrıca aspirinin ve simetidin gibi H2-reseptör blokörlerinin de gastrik ADH aktivitesini azaltarak kandaki eta-nol miktarını arttırdıkları gösterilmiütir (5).

Etanol metabolizmasında rol alan diùer bir enzim de ALDH’dır. ALDH enzimi, asetaldehitin asetata dönüütürülmesinden sorumludur. Etanol metabo-lizmasından asıl sorumlu olan enzim ALDH2 enzi-midir. ALDH2 enzimini kodlayan gen (ALDH2 geni) 2. kromozomda yer alır (6). Normal allel ALDH2*’dir. ALDH2 geninde meydana gelen nok-ta munok-tasyonu sonucu munok-tant ve dominant bir al-lel oluüur (ALDH2*2). ALDH2*2 gen alal-leli inaktif en-zimi kodlarken, ALDH2* gen alleli aktif enen-zimi kodlar. Basit bir ifadeyle ALDH2*2 gen polimorfiz-mine sahip kiüilerin ALDH enzimleri inaktiftir. Bu durum asetaldehitin asetata dönüüümünü yavaü-latacaktır. Daha önce de belirtildiùi gibi, asetalde-hit karaciùere asıl toksik etki gösteren metabolittir. Ayrıca asetaldehit, etanol alımını takiben geliüebi-len yüzde flushing, çarpıntı, baüaùrısı, kusma, ter-leme gibi belirtilerin ortaya çıkmasından da so-rumludur. Kısaca ALDH2*2 gen polimorfizmi göste-ren kiüiler etanolü daha az tolere edebilecekleri için aüırı etanol alımı söz konusu olamayacaktır. ALDH2*2 gen polimorfizmine sahip olan kiüilerde asetaldehit miktarı daha yüksek olacaùı için flus-hing, çarpıntı, baüaùrısı gibi alkol alımını takiben geliüen istenmeyen belirtilerin, ALDH2* gen poli-morfizmine sahip olan gruptan daha çok ortaya çıktıùı saptanmıütır. Bu durum kiüinin aldıùı etanol miktarının kısıtlı olmasına yol açacaktır. Ancak ALDH2*2 gen polimorfizmine sahip kiüilerin ısrarla etanol alımına devam etmesi durumunda, asetal-dehit miktarı daha yüksek olacaùı için kronik ka-raciùer hastalıùı geliüme riski yüksek olacaktır. Kı-saca ALDH2*2 gen polimorfizmine sahip olmak bir taraftan alkolizmi engelleyici olması açısından avantaj saùlarken, diùer taraftan kronik etanol alı-mı durumunda dezavantaj saùlayacaktır.

ALDH2*2 gen polimorfizmi beyaz ırkta ve Afrikalı-larda saptanmamıütır (7). Dolayısıyla beyaz ırktaki etanol metabolizmasında ALDH gen polimorfizmi önem taüımaz, ADH gen polimorfizmi önemlidir. Di-ùer taraftan Asyalılarda ADH gen polimorfizminin de önemi olmakla beraber, esas olarak ALDH gen polimorfizmi önem taüır. ALDH2*2 gen polimorfizmi Asyalılarda sıktır (7). Örneùin Japon genel toplu-munda ALDH2*2 gen polimorfizmi görülme oranı

ûekil . Alkol metabolizmasında alkol dehidrogenaz yolaùı

Etanol metabolizmasında rol alan enzimlerden biri olan ADH’ın 3 adet altbirimi bulunur. Bunlar alfa (α), beta (β) ve gama (γ) altbirimleridir. Her altbirim farklı bir gen tarafından kodlanır. Bu genler 4. kro-mozomun uzun kolunda lokalizedir (2). ADH geni a altbirimini, ADH2 geni β altbirimini, ADH3 geni ise γ altbirimini kodlar. ADH enziminin gen poli-morfizminden ADH2 geninin kodladıùı b altbirimi sorumludur. ADH2 gen alleli β,β2,β3olmak üzere 3 tip β altbirimi kodlar (3, 4). β2,β3gen polimorfiz-mine sahip kiüiler etanolü asetaldehite daha hızlı dönüütürür. β b gen polimorfizmine sahip kiüiler ise etanolü asetaldehite, β,β2’lere göre 00 kat, β2, β2’lere göre ise 200 kat daha yavaü dönüütürür (5). β3,β3gen polimorfizmine sahip kiüilerin ADH enzim-leri ise etanole en az afinite gösterir.

Deùiüik ırklarda deùiüik ADH2 gen polimorfizmleri görülür.β,βgen polimorfizmi (ADH2*) daha çok beyaz ırkta görülürken, β2, β2 gen polimorfizmi (ADH2*2) daha çok Asyalılarda görülmektedir. Ör-neùin Japonlarda ADH2*2 gen polimorfizmi %93 oranında görülürken (6), genel olarak beyaz ırkta ise %0 civarında görülür (7). ADH2*2 gen polimor-fizmiúngilizlerde %0 (8), úsviçrelilerde %20 (9), Al-manlarda ise %9 bulunmuütur (0). β3,β3gen poli-morfizmi (ADH2*3) ise sadece bazı Afrika topluluk-larında saptanmıütır. Türkiye için bu konuyla ilgili bir çalıüma göze çarpmamaktadır.

Gastrik ADH; 3 izoenzim halinde bulunur (). Gast-rik ADH’nın etanole afinitesi düüük de olsa, etanol alımını takiben midede etanol düzeyi yüksek ola-caùı için bu enzimin de alkol metabolizmasında rolü olacaktır. Bu enzimin de etnik deùiüikler gös-terdiùi bilinmektedir. Japon’ların %80’inde bu 3 izo-enzimden en az birinin eksik olduùu saptanmıütır (2). Bu durum etanol’ün ilk geçiü metabolizmasını (first pass metabolism) yavaülatacak ve etanol in-toleransı ile sonuçlanacaktır. Gastrektomi operas-yonu geçirmiü kiüilerde, gastrik ADH olmayacaùı için etanolün ilk geçiü metabolizması olmayacak ve bu da etanol intoleransı ile sonuçlanacaktır (3). Yine alkoliklerde de etanolün midedeki ilk

%50 civarındadır (6). Ancak Japon alkoliklerde, etanolün fazla alımını kısıtlayıcı etkiye sahip ALDH2*2 gen polimorfizmi görülme oranı %0’dır (8).

2. M‹KROZOMAL ETANOL OKS‹DE

ED‹C‹ S‹STEM (MEOS)

Mikrozomal enzimler, ADH yolaùı kadar etkili ol-masa da, etanolün metabolizmasında önemli rol oynarlar. MEOS olarak isimlendirilen bu sistem, ilaçları metabolize eden sitokrom P450 gibi enzim-lerle birçok ortak özelliùi paylaüır. Bu paylaüım, bir-çok etanol-ilaç etkileüimlerini açıklar. MEOS’un etanole afinitesi, ADH enzimine göre çok azdır (9). Dolayısıyla az miktarlarda alınan etanolün meta-bolizmasında MEOS’un rolü yoktur (ûekil 2). Ancak akut olarak alınan fazla miktarlarda etanol, bera-ber alınan ilaçların metabolizmasını inhibe etmek-tedir (ûekil 3). Etanol ve beraberinde alınan ilaçlar, mikrozomal sistemde metabolize olmak için yar ı-üacaklar ve bunun sonucunda da ilaçların meta-bolizmasında azalmaya yol açacaktır. Diùer taraf-tan metabolizması azalan ilaçların bazıları, daha önce de ifade edildiùi gibi gastrik ADH’yı inhibe edeceklerdir. Böylece akut olarak fazla miktarlar-da etanol alındıùınmiktarlar-da, hem beraberinde alınan ilaçların hem de etanolün kendisinin metaboliz-ması yavaülayacaktır. Amerika Birleüik Devletle-rinde meydana gelen ve ölümle sonuçlanan oto-yol trafik kazalarının %50’sinden fazlasında, sürü-cülerin kanlarında aüırı miktarlarda etanol tespit edilmektedir. Bu durumdan sadece alınan etanol deùil, beraberinde olası alınan ilaçların da etkili olduùu düüünülmektedir (20).

Fazla miktarlarda akut olarak alınan etanolün ter-sine, kronik etanol alımını takiben spesifik bir sitok-rom P450 olan ve CYP2E adı verilen enzimin akti-vitesinde artıü meydana gelir (2). Bu enzimin han-gi mekanizmalarla aktivitesinin arttıùı henüz açık-lanamamıütır. CYP2E enzimi (kısaca 2E olarak da isimlendirilir) sadece etanolü deùil, aynı za-manda birçok hepatotoksik ajanın da metaboliz-masında görev alır. Kronik etanol alımı, mikrozo-mal enzim indüksiyonuna yol açarak, etanol ile beraber alınan diùer ilaçların metabolizmasını et-kilemektedir (ûekil 4). Kronik etanol alan kiüilerde,

ûekil 2. Mikrozomal enzimlerin etanole afinitesi, alkol de-hidrogenaz enzimine göre çok daha azdır. Sonuç olarak az miktarlarda alınan etanolün metabolizmasında, mik-rozomal enzimler önemli bir role sahip deùildirler

ûekil 4. Kronik etanol kullanımı, mikrozomal enzimlerin aktivitesinde artıüa yol açarak beraberinde kullanılan bazı ilaçların metabolizmasını artırabilir. Bu ilaçların te-rapötik dozlarına ulaümak için daha yüksek dozlarda kullanılması gerekebilir

ûekil 3. úlaç ile beraber akut olarak alınan aüırı doz eta-nol, mikrozomal enzimler için yarıüacaktırlar. Böylece hem ilacın hem de etanolün metabolize edilmesi yavaü-layacak, kan düzeyleri artacak ve toksikasyonlara yol açabileceklerdir. Diùer taraftan metabolizması yavaüla-mıü ve kan düzeyi artyavaüla-mıü olan bazı ilaçlar, gastrik alkol dehidrogenazı inhibe ederek, etanol metabolizmasının daha da yavaülamasına yol açabilir

KAYNAKLAR

1. Loew M, Boeing H, Stürmer T, et al. Relation among alco-hol dehydrogenase 2 polymorphism, alcoalco-hol consump-tion, and levels of gamma-glutamyltransferase. Alcohol 2003; 29: 131-5.

2. Smith M, Duester G, Carlock L, et al. Assigment of ADH1, ADH2, and ADH3 genes (class 1 ADH) to human chromo-some 4q21-4q25 through the use of DNA probes. Cytogenet Cell Genet 1985; 40:748.

3. Crabb DW, Dipple KM, Thomasson HR. Alcohol sensitivi-ty, alcohol metabolism, risk of alcoholism, and the role of alcohol and aldehyde dehydrogenase genotypes. J Lab Clin Med 1993; 122: 234-40.

4. Coizigou P, Fleury B, Groppi A, ve ark. Role of alcohol dehydrogenase polymorphism in ethanol metabolism and alcohol related diseases. In: Weiner H, Wermuth B, Crabb DW, eds. Enzymology and molecular biology of carbonyl metabolism 3. New York: Plenum Press, 1990; 263-70. 5. Yin S.J., Bosron W.F., Magnes L.J., et al. Human liver

alco-hol dehydrogenase: Purification and kinetic characteriza-tion of the b2b2, b2b1, ab2 and b2g1 ‘Oriental’ izozymes. Biochemistry 1984; 23: 5847-53.

6. Higuchi S, Matsushita S, Muramatsu T, et al. Alcohol and aldehyde dehydrogenase polymorphisms and the risk for alcoholism. Am J Psychiatry 1995; 152: 1219-21.

7. Goedde H.W., Agarwal D.P., Fritze G, ve ark. Distrubution of ADH2 and ALDH2 genotypes in different populations. Hum Genet 1992; 88: 344-6.

8. Smith T, DeMaster EG, Furne JK, et al. First-pass gastric mucosal metabolism of ethanol is negligible in the rat. J Clin Invest 1992; 89: 1801-6.

9. Von Wartburg JP, Schurch PM. Atypical human liver alco-hol dehydrogenase. Ann New York Acad Sci 1968; 151: 936-46.

10. Harada S, Agarwal DP, Goedd HW. Human liver alcohol dehydrogenase isoenzyme variations: Improved sepera-tion methods using prolonged high voltage starch gel elec-trophoresis and isoelectric focusing. Hum Genet 1978; 40: 215-20.

11. Hernandez-Munoz R, Caballeria J, Baraona E, et al. Human gastric alcohol dehydrogenase: its inhibition by H2-receptor antagonists, and its effect on the bioavailabil-ity of ethanol. Alcohol Clin Exp Res 1990; 14: 946-50. 12. Baraona E, Yokohama A, Ishii H, et al. Lack of alcohol

dehydrogenase isoenzyme activities in the stomach of Japanese subjects. Life Sci 1991; 49: 1929-34.

13. Caballeria J, Frezza M, Hernandez-Munoz R, et al. The gastric origin of the first pass metabolism of ethanol in men: effect of gastrectomy. Gastroenterology 1989; 97: 1205-9.

bazı ilaçların arzulanan terapötik kan düzeylerini saùlamak için, etanol almayanlara göre daha yüksek dozlarda kullanılması gerektiùi bilinmekte-dir (22). Özellikle varfarin, isoniazid, difenilhidanto-in gibi sık kullanılan ve kan düzeylerdifenilhidanto-indifenilhidanto-in önemle takip edildiùi ilaçlarda bu durum daha da önem kazanmaktadır. Özetle; ilaçla beraber etanol az miktarlarda alındıùında etanol-ilaç etkileüimi bek-lenmez. Akut olarak fazla miktarlarda etanol al ı-nırsa MEOS’un inhibe olması sonucu toksikasyonlar görülebilir. Kronik etanol alan kiüilerde ise MEOS aktifleüecek ve bazı ilaçların terapötik kan düzey-lerini saùlamak için kullanılan ilaçların dozlarının artırılması gerekecektir.

3. KATALAZ YOLA⁄I

Katalaz yolaùı etanol metabolizmasında önemli bir role sahip deùildir. Hiç katalaz enzimine sahip olmayan kiüilerin bile, etanol alımını takiben asemptomatik oldukları bilinmektedir. Bu nedenle bu yolak üzerinde durulmamıütır.

SONUÇ

Alkol alımı, gastrointestinal traktus, pankreas ve karaciùerde çok önemli hasar ve hastalıklara yol açmaktadır. Bunlar içinde karaciùer hastalıkları birinci derecede öneme sahiptir. Alkolün karaci-ùerde hasar oluüturması; alınan alkol miktarına ve alkol metabolizmasındaki bozukluklara baùlı ola-rak geliümektedir. Etanol’ün metabolizmasında ADH ve ALDH enzimlerinin ve bunların mutasyon-larının rolü vardır. Etanol ADH enzimi ile asetalde-hide parçalanır. Asetaldehit de ALDH enzimi ile asetat’a parçalanır. Asetat ise hücreler tarafından protein, karbonhidrat ve yaù metabolizmasında kullanılır. Etanol’ün karaciùer hastalıklarına yol açmasının altında yatan esas neden, etanolün baülıca (%90) karaciùerde metabolize olmasıdır. Aüırı alkol tüketen kiüilerin sadece %0-20 kadarın-da siroz geliütiùi bilinmektedir. Bu durumdan eta-nol metabolizmasında rol alan enzimlerdeki gene-tik deùiüiklikler sorumlu tutulmaktadır. ADH ve ALDH mutasyon farklılıkları bir çok ülkede araütırıl-mıütır. Ülkemizde henüz ADH ve ALDH mutasyon-ları konusunda yapılmıü bir çalıüma yoktur.

14. Frezza M, Di Padova C, Pozzato G, et al. High blood alco-hol levels in women: Role of decreased gastric alcoalco-hol dehydrogenase activity and first pass metabolism. New Engl J Med 1990; 322: 95-9.

15. Caballeria J, Baraona E, Rodamilans M, et al. Effects of cimetidine on gastric alcohol dehydrogenase activity and blood ethanol levels. Gastroenterology 1989; 96: 388-92. 16. Hsu LC, Yoshida A, Mohandas T. Chromosomal

assign-ment of the genes for human aldehyde dehydrogenase-1 and aldehyde dehydrogenase-2. Am J Hum Genet 1986; 38: 641-8.

17. Mizoi Y, Kogame M, Fukunaga T, et al. Polymorphisms of aldehyde dehydrogenase and ethanol elimination. Alcohol 1985; 2: 393-6.

18. Higuchi S, Matsushita S, Imazeki H, et al. Aldehyde dehy-drogenase genotypes in Japanese alcoholics. Lancet 1994; 343: 741-742.

19. Lieber CS, DeCarli LM. Ethanol oxidation by hepatic microsomes: Adaptive increase after ethanol feeding. Science 1968; 162: 917-918.

20. Voas RB. Alcohol as an underlying factor in behavior lead-ing to fatal highway crashes. DHEW Publ. (NIH) 74-75, US. Goverment Printing Office, 324, 1973.

21. Ariyoshi T, Takabatake E, Remmer H. Drug metabolism in ethanol-induced fatty liver. Life Sci 1970; 9: 361-369. 22. Kater RMH, Roggin G, Tobon F, et al. Increased rate of

clearance of drugs from the circulation of alcoholics. Am J Med Sci 1969; 258: 35-39.