G
Güünncceell GGaassttrrooeenntteerroolloojjii
‹‹rrrriitta
ab
bll B
Ba
arrs
sa
ak
k S
Se
en
nd
drro
om
mu
uy
ylla
a
‹‹n
nfflla
am
ma
attu
uv
va
arr B
Ba
arrs
sa
ak
k H
Ha
as
stta
all››¤
¤››
A
Arra
as
s››n
nd
da
ak
kii ‹‹lliifl
flk
kii
Hülya ÇET‹NKAYA, Onur AYDINLIAnkara Üniversitesi T›p Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dal›, Ankara
‹
rritable barsak sendromu (‹BS) ve inflamatuvarbarsak hastal›¤› (‹BH), tekrarlayan kar›n a¤r›s›, kar›nda fliflkinlik ve barsak al›flkanl›klar›nda de¤ifl-kenlikle kendilerini gösteren iki klinik tablodur (1). Geleneksel yaklafl›ma göre ‹BH, ‹BS ile iliflkisi ol-mayan; barsaklarda inflamasyon veya ülserasyonlar-la karakterize ‘organik’ de¤ifliklikler gösteren bir hastal›kt›r. Ço¤unlukla Crohn hastal›¤› (CH) ve ülse-ratif kolit (ÜK) olarak s›n›fland›r›l›r; ayr›ca makros-kopik anormallik olmaks›z›n histolojik mukozal inf-lamasyonla giden mikroskopik kolit formlar› da mevcuttur. Tan›s›; öykü, fizik muayene, endoskopik, histopatolojik ve radyolojik bulgularla beraber konu-lur. Klasik semptomlar, rektal kanama, diyare, atefl ve ço¤unlukla ekstraintestinal belirtilerle iliflkili kilo kayb›d›r. Sebebi hala bilinmeyen bir hastal›kt›r; et-yopatogenezinde genetik yatk›nl›k, çevresel faktör-ler, enfeksiyöz ajanlar, de¤iflken barsak epitelyal permeabilitesi ve bozulmufl immün yan›t gibi çok sa-y›da faktör suçlanmaktad›r (1).‹BS ise ‘fonksiyonel barsak hastal›klar›’ s›n›f›nda de¤erlendirilen, toplumda eriflkin ve adolesanlarda %10-20 oran›nda görülen, di¤er fonksiyonel hasta-l›klarla birlikte seyredebilen, azalm›fl yaflam kalitesi
ve yüksek sa¤l›k giderlerine neden olan bir sendrom-dur. Tan›s› bir grup temel semptomun varl›¤›nda, olas› nesnel yap›sal hastal›klar›n olmad›¤›n›n göste-rilmesine dayan›r (2). Manning ve ark. ‹BS’yi orga-nik hastal›klardan ay›rt edebilmek için 1978’de Manning kriterlerini tan›mlam›fllard›r (Tablo 1). Ta-n›mlanan semptomlar›n en az ikisi kullan›ld›¤›nda duyarl›¤› %84-94, özgüllü¤ü %55 civar›ndad›r. Kul-lan›lan semptom say›s› art›r›ld›¤›nda özgüllü¤ü ar-tarken duyarl›¤› düflmektedir.
1989’da Manning kriterleri, ‘uzmanlar konseyi’nce ‹BS standardizasyonu amac›yla gelifltirilerek Roma I kriterleri yay›nlanm›flt›r (Tablo 2). Roma I
kriterleri-Afla¤›dakilerden ≥3’ünün varl›¤›; • Defekasyonla hafifleyen abdominal a¤r› • Sulu/gevflek gaita ile iliflkili abdominal a¤r›
• Barsak hareketlerinin s›kl›¤›nda artma ile iliflkili abdominal a¤r›
• Abdominal distansiyon • Rektumdan mukus ç›k›fl›
• Defekasyondan sonra tam boflalamama hissi T
nin ilk 3 maddesini Manning kriterlerinin ilk 3 mad-desi oluflturmufltur. Bu kriterlerin yay›nlanm›fl çal›fl-malarda de¤eri k›s›tl›d›r. Yap›lan bir çal›flmada Ro-ma I kriterlerinin duyarl›¤› %65, özgüllü¤ü %100‘e yak›n bulunmufltur.
1999’da Roma I kriterleri tekrar gözden geçirilerek Roma II kriterleri gelifltirilmifltir (Tablo 3). Roma I kriterlerinden farkl› olarak, barsak al›flkanl›¤›n› göste-ren özgül semptomlar destekleyici bulgular olarak ka-bul görmüfl, 3 kriterden 2’si tan› için gerekli görülmüfl ve semptomlar›n daha uzun zaman aral›¤›nda olmas› zorunlulu¤u getirilmifltir. Ayr›ca ‹BS; diyare bask›n, konstipasyon bask›n ve de¤iflken tip olmak üzere alt-tiplere ayr›lm›flt›r. Roma I kriterlerine göre ‹BS tan›s› konulan hastalar›n ancak %30.8’nin Roma II kriterle-rini karfl›lad›¤›; kalan k›sm›n›n ise di¤er fonksiyonel barsak hastal›klar› s›n›f›na girdi¤i görülmüfltür. Son olarak 2006’da Los Angeles’ta yap›lan bir top-lant›da Roma III kriterleri gelifltirilmifltir (Tablo 4). Roma II’den farkl› olarak; a-bir semptomun kritere uygun olmas› için belirli bir eflik s›kl›¤› zorunlu
k›-l›nm›flt›r (örne¤in; son 3 ayda, ayda en az 3 gün gibi), b-semptomlar›n ilk bafllad›¤› zamanla, flimdiki za-man aras› süre ≥1 y›ldan ≤6 aya indirilmifl ve c-‹BS alt tipleri tekrar gözden geçirilmifltir. Buna göre ‹BS alt tipleri; diyareli ‹BS, konstipasyonlu ‹BS, kar›fl›k tip ‹BS ve tiplendirilememifl ‹BS olarak de¤ifltiril-mifltir.
Tabii bir kere tespit edilen organik bir de¤ifliklik, yu-kar›daki kriterlere uyan bu fonksiyonel sendromun tan›s›n› ortadan kald›rmaktad›r.
Yak›n zamana kadar ‹BS ve ‹BH tamamen ayr› has-tal›klar olarak kabul ediliyordu. Günümüzde ‹BS’de ‘düflük dereceli inflamasyonun’ tan›mlanmas› bu te-zi tart›flmal› hale getirmifltir.
E. Quigley ‹BS’nin olas› patogenezinde inflamasyo-nun merkezi rolü üzerinde durmufltur (fiekil 1). Bu-na göre bakteriyel veya viral enfeksiyonlar›n, bozul-mufl intestinal flora veya normal floraya anormal im-mün yan›t sonucu motiliteyi ve viseral alg›y› bozan mukozal inflamasyonun (barsak-beyin aras› etkile-flimlerle) ‹BS klini¤ine neden oldu¤u öne sürülmek-tedir (3). ‹BS’de inflamasyonun rolünü araflt›ran çok say›da çal›flma mevcuttur ve giderek artmaktad›r.
>
>33 aayy,, ssüürreekkllii vveeyyaa tteekkrraarrllaayyaann sseemmppttoommllaarr A
Abbddoommiinnaall aa¤¤rr›› vveeyyaa rraahhaattss››zzll››kk;; • Defekasyonla rahatlayan
• Gaita s›kl›¤›nda de¤ifliklikle iliflkili • Gaita k›vam›nda de¤ifliklikle iliflkili
B
Boozzuullmmuuflfl ddeeffeekkaassyyoonn ((≥≥22’’ssii))
• Anormal gaita s›kl›¤› (>3kez/gün veya <3kez/hafta) • Anormal gaita flekli (sert/sulu-gevflek)
• Anormal gaita ç›k›fl› (›k›nma, s›k›flma veya tam boflalama-ma hissi)
• Mukus ç›k›fl› T
Taabblloo 22.. Roma I kriterleri (1989)
≥1 y›lda bafllayan, en az 12 hafta, afla¤›daki 3 özellikten en az 2’siyle beraber (aral›kl› veya sürekli) abdominal rahats›zl›k veya a¤r›;
• Defekasyonla rahatlama
• D›flk›lama s›kl›¤›nda de¤ifliklikle iliflkili • D›flk› fleklinde de¤ifliklikle iliflkili T
Taabblloo 33.. Roma II kriterleri (1999)
≥6 ayda bafllayan, en az 3 ay süren, afla¤›dakilerden en az 2’siyle iliflkili tekrarlay›c› abdominal rahats›zl›k veya a¤r›; • Defekasyonla rahatlama
• D›flk›lama s›kl›¤›yla iliflkili
• D›flk›n›n fleklindeki de¤ifliklikle iliflkili T
Taabblloo 44.. Roma III kriterleri (2006)
fi
fieekkiill 11..‹BS patogenezinde inflamasyon hipotezi(3) (E.Quigley, World J Gastroenterol 2006; 12: 1-5’ten uyarlanm›flt›r.)
‹‹N
NF
FL
LA
AM
MA
AS
SY
YO
ON
N--‹‹B
BS
S
‹mmün sistemin ve inflamasyonun gastrointestinal (G‹) fonksiyonlar üzerine etkisi uzun zamand›r bilin-mektedir. Chad-wick ve ark. Roma kriterlerine uyan 77 ‹BS’li hastay› 28 asemptomatik bireyle karfl›laflt›r-m›fl, her iki gruba da kolonoskopik biyopsi sonras› geleneksel histolojik ve immünhistokimyasal ince-leme yapm›fllard›r. ‹BS’li grubun 35/77’sinde normal histolojik bulgular saptan›rken immünhistokimyasal olarak kontrol grubuna göre intraepitelyal lenfositte 1.8 kat, lamina propriada CD3(+) T hücrede 2 kat, CD25(+) T hücrede 6.5 kat art›fl saptanm›flt›r. ‹BS’li grubun 31/77’sinde histolojik olarak mikroskopik ko-litis saptan›rken kontrol grubuna göre anlaml› mast hücre ve nötrofil art›fl› görülmüfl, 8/77’sinde lenfosi-tik kolitisle uyumlu bulgulara rastlanm›fl. Bu sonuç ‹BS patogenezinde inflamasyonun da rol oynad›¤› fleklinde yorumlanm›flt›r (5). N. Holme ve ark.’n›n yapt›¤› yak›n zamanl› bir çal›flmada, ‹BS’li ve kontrol grubundaki bireylerin serum regülatuvar T hücre (CD25(+) olan bu hücrelerin mukozal inflamasyonu bask›lad›klar› bilinmektedir) düzeyleri ak›m sitomet-riyle, kolondaki T regülatör hücre düzeyi ise polime-raz zincir reaksiyonuyla FOXP3 mRNA (T regülatu-var hücre belirteci) tespitiyle belirlenmifltir. Kontrol grubuna göre serum ve kolon CD25(+), T regülatuvar hücrelerinde önceki çal›flman›n aksine anlaml› art›fl saptanmam›flt›r. Bu sonuç ‹BS’deki bozuklu¤un CD25(+) hücrelerdeki say›sal de¤iflkenlikle de¤il, fonksiyon bozuklu¤uyla iliflkili olabilece¤i fleklinde yorumlanm›flt›r (6). S. Dunlop ve ark. ‹BS’deki olas› inflamasyonu bu sefer 23 postinfeksiyöz (P‹) ‹BS, 52 P‹ d›fl› ‹BS hastas› ve 36 sa¤l›kl› kontrolü, rektal bi-yopsi ve psikolojik de¤erlendirme formlar›yla araflt›r-m›flt›r. Kontrol grubuna göre her iki ‹BS grubunda an-laml› olarak lamina propriada T hücre art›fl›, P‹-‹BS grubunda di¤er gruplara göre anlaml› enterokromafin hücre art›fl› ve daha fazla depresyon anksiyete skoru saptanm›flt›r (7).
Hans Tornblom ve ark. laparoskopik jejunal tam kat biyopsiyle, ‹BS’deki inflamasyon ve olas› nöropatiyi araflt›rm›flt›r. Buna göre 10 ‹BS’li hasta; 20’si adeno-ma nedeniyle kolektomi yap›lan hastalara ait ileum tam kat biyopsisi, 10’u dejeneratif viseral nöropatili
hastalara ait tam kat jejenum biyopsisi ve 15’i barsak hastal›¤› bilinmeyen kiflilere ait otopsilerden al›nan tam kat jejenum biyopsisi olmak üzere toplam 45 kontrol grubuyla karfl›laflt›r›lm›flt›r. Sonuç olarak ‹BS’li grubun 9/10’unda hem intragangliyonik, hem de perigangliyonik lenfosit infiltrasyonu saptan›r-ken, kontrol gruplar›nda hafif perigangliyonik infil-trasyon d›fl›nda lenfosit infilinfil-trasyonu saptanma-m›flt›r. Ayr›ca 9 ‹BS’li hastadan 6’s›nda nöronal de-jenerasyon saptanm›fl, bu sonuç; ‹BS patogenezinde inflamasyonla beraber nöronal dejenerasyonun da rol oynayabilece¤i fleklinde yorumlanm›flt›r (8). ‹BS’de ‹BH’de oldu¤u gibi normalde dengede olma-s› gereken proinflamatuvar/antiinflamatuvar sitokin dengesinin proinflamatuvarlar yönünde bozuldu¤una yönelik çal›flmalar da yap›lm›flt›r. Van der Veek ve ark. 111 ‹BS’li hastayla 167 sa¤l›kl› kontrol grubu-nun periferik kanlar›nda TNF-α ve ‹L-10 gen poli-morfizmlerini araflt›rm›fllar ve ‹BS’li grupta yüksek TNF-α ve düflük ‹L-10 üreten genotipin daha fazla oldu¤unu rapor etmifllerdir. Bu genetik yatk›nl›¤›n ‹BS patogenezinde etkili olabilece¤i ileri sürülmüfltür (9). Lucas A. ve ark. 10 remisyonda ‹BH, 12 diyare bask›n (DB) ‹BS’li, 10 P‹-‹BS’li hasta grubuyla 15 sa¤l›kl› bireye ait hücre kültürlerinde bir β2 reseptör agonisti olan terbutalin, ek olarak deksametazon uy-gulamas› yapm›fllar, terbutalin verilince antiinflama-tuvar sitokin olan ‹L-10’daki art›fl; ‹BH’li grupta en az, DB-‹BS’li grupta kontrol grubuyla benzer, P‹-‹BS’li grupta en fazla olarak saptanm›flt›r. Deksame-tazon sonras› tüm gruplarda TNF-α azal›fl› benzer saptanm›fl, bu sonuç; ‹L-10’un bozulmufl adrenerjik regülasyonunun ‹BH’da psikolojik stresin hastal›k aktivitesine etkisini aç›klayan mekanizmalardan biri oldu¤u, ayr›ca sitokinlerin adrenerjik, glukortikoid etkiyle de¤iflken regülasyonunun P‹-‹BS’de rol oyna-yabilece¤i fleklinde yorumlanm›flt›r (10). Yak›n za-manda yap›lan bir çal›flmada da ‹BS’de rol oynayan proinflamatuvar sitokinlerden ‹L-17 tan›mlanm›flt›r. Bu sitokinin klasik Th1/Th2 yolaklar›ndan ayr› ola-rak ço¤alan Th17 hücreleri taraf›ndan sal›nd›¤› ve kolonik subepitelyal myelofibroblastlarda di¤er pro-inflamatuvar sitokinlerin (IL-6, IL-8, MAP kinaz…) sal›n›m›n› artt›rarak gerek ‹BS, gerekse ‹BH patoge-nezinde etkili oldu¤u bildirilmifltir (11).
Bu arada ‹BS’de di¤er inflamatuvar hücreler de arafl-t›r›lm›flt›r. G. Barbara ve ark. 44 ‹BS’li hastayla (Ro-ma II kriterlerine uygun) 22 sa¤l›kl› bireyde kolon biyopsisi yapm›fllar, mast hücresi araflt›rm›fllar, mast hücrelerinden sentezlenen histamin-triptaz düzeyini ve elektron mikroskopuyla mast hücresi-sinir hücre-si aras› mesafeyi ölçmüfllerdir. Çal›flma sonunda ‹BS’li grubun %70’inde kontrol grubuna göre an-laml› mast hücre art›fl›, mukozal histamin-triptaz ar-t›fl›, degranüle mast hücre arar-t›fl›, ayr›ca mast hücre-sinir hücresi aras› mesafenin de anlaml› olarak daha yak›n oldu¤unu tespit etmifllerdir. Bu sonuç; ‹BS’de abdominal rahats›zl›klarda mukozal mast hücreler ile sinir hücre etkilefliminin etkisi olabilece¤i fleklinde yorumlanm›flt›r (12). G. Barbara mast hücre ‹BS ilifl-kisini flu flekilde yorumlam›flt›r: Hastadaki psikolojik stres kortikotropin sal›t›c› faktör (KSF) salg›s›n› art-t›rarak mast hücre say›s›n›-aktivasyonunu uyar›r, ay-r›ca nöropeptitler, safra asitleri, intestinal permeabi-lite art›fl›, g›da alerjileri ve intestinal mikroflora de-¤ifliklikleri yine mast hücre aktivasyonuna neden olur. Mast hücrelerden sal›nan histamin, triptaz, lipid medyatörler ve sitokinlerin, bir taraftan intestinal si-nir sistemini etkileyerek de¤iflken motilite ve sekres-yona neden olurken, di¤er taraftan duyusal nöronlar arac›l›¤›yla viseral hiperaljeziye neden oldu¤u düflü-nülmektedir (13) (fiekil 2).
‹BH ve ‹BS’de nötrofil ve eozinofiller de araflt›r›l-m›flt›r. G. Kristianson ve ark. mukozal yama tekni¤i
(fiekil 3) ad› verilen bir yöntemle 19 aktif ülseratif kolit (ÜK), 8 inaktif ÜK, 13 ‹BS, 13 inaktif çölyak hastas›, 12 kollajenöz kolit hastas› ve 16 sa¤l›kl› bi-reyden rektal mukozal örnekleme yapm›fllar ve nötro-fil, eozinofil hücrelerine ait medyatörlerin kantitatif ölçümlerini yapm›fllard›r. Sonuç olarak tüm gruplarda kontrol grubuna göre anlaml› olarak bu medyatörler-de art›fl saptanm›fl, mukozal yama tekni¤i, ‹BS gibi düflük dereceli inflamasyonla seyreden hastal›klarla
fi
fieekkiill 22.. Mast hücresi-‹BS iliflkisi, KSF: kortikotropin sal›t›c› faktör, SSS: santral sinir sistemi, ESS: enteral sinir sistemi (G. Barbara ve ark. Neurogastroenterol Motil 2006; 18: 6-17’den uyarlanm›flt›r.)
fi
fieekkiill 33..Mukozal yama tekni¤inde kullan›lan aletin flematik çiz-imi. A) Alet, balonu fliflmemifl halde, ucunda selluloz yamalar mevcut. B) Rektal ampullada aletin balonu fliflirilmifl ve selluloz yamalar rektal mukozaya yap›flm›fl halde (G Kristja´nsson, Gut 2004; 53: 1806–12’den al›nm›flt›r.)
fi
fieekkiill 44..‹BS ve ‹BH’de akut ve kronik stres, SSS ve barsak im-mün sistemi iliflkisi: KSF: kortikotropin sal›t›c› faktör, AKTH: adrenokotikotropin hormon, NE: norepinefrin, DMN: dorsal-medialnükleus, SSS: santral sinir sistemi Th: T helper, NK: Na-tural killer, Mk: Makrofaj, Mh: Mast hücresi, B: Bazofil (Brade-si ve ark. Gastroenterol 2003; 19: 336–42’den uyarlanm›flt›r.)
ilgili çal›flmalarda duyarl›, iyi tolere edilen bir yöntem olarak önerilmifltir (14). Bradesi ve ark. ‹BS ve ‹BH’de psikolojik stres alt›nda; merkezi-otonom sinir sistemiyle kolondaki immün sistem iliflkisini yorum-lam›fllard›r (fiekil 4). Akut stresle ‹BS’de otonom si-nir sisteminden (OSS) sal›nan asetilkolin ve norepi-nefrin; ek olarak santral sinir sisteminden (SSS) sa-l›nan kortikotropin sal›t›c› faktör (KSF)’ün kortizol salg›s›n› artt›rmas›yla Th1 yolu daha bask›n olmak üzere barsak immün sistemi bask›lan›r. Barsakta Th1/Th2 dengesi Th2 lehine bozulur ve Th2 sistemi-nin medyatörlerisistemi-nin (histamin, triptaz..) etkisiyle ‹BS klini¤i geliflir. Akut streste ‹BH’de ise KSF’ye korti-zol yan›t› azald›¤›ndan barsakta Th1 yolu bask›n hal-dedir ve TNF-α, ‹L-1β, ‹L-6 gibi proinflamatuvar si-tokinlerin art›fl›yla inflamatuvar süreç geliflir. Son olarak kronik dönemde ‹BS ve ‹BH’de barsak immün sistemiyle SSS aras›nda pozitif geri besleme sonucu KSF ve sitokin sal›n›mlar› artar. Ancak reseptör down regülasyonu geliflir. Bu arada TNF-α, ‹L-1β, hista-min-triptaz›n etkisiyle duyusal aferent duyarl›l›¤› ar-tarak hiperaljeziye neden olur (1).
Psikolojik stres ve inflamasyonun barsak fonksiyon-lar›na etkisini araflt›ran bir deneysel çal›flmada Leib-regts ve ark. Lewis s›çanlar›n› randomize ederek de-ney grubuna inflamasyon indüksiyonu amac›yla tri-nitrobenzensülfonikasitle (TNBS) beraber etanol ve/veya tekrarlay›c› su yoklu¤u stresi (TSYS), kon-trol grubuna ise plasebo uygulam›flt›r. TNBS, TSYS veya her ikisinin kombinasyonu uygulanan deney gruplar›nda kolorektal distansiyona viseromotor ya-n›tta anlaml› art›fl, ortalama 5. günde devam eden inflamasyon; özellikle TNBS + TSYS kombinasyo-nu uygulanan grupta 14. günde de devam eden infla-masyon ve 28. günde bile ‹L-2 art›fl› saptanm›flt›r (15).
Bir baflka deneysel çal›flmada Jun-Ho La ve ark. Sprague-Dawley s›çanlar›n› randomize etmifllerdir. Bir grupta intrakolonik %4’lük asetik asitle infla-masyon oluflturulmufl, kontrol grubuna ise intrakolo-nik serum fizyolojik verilerek her iki gruba da rektal distansiyon sonras› barsak kontraktilite ve myelope-roksidaz ölçümü yap›lm›flt›r. Sonuç olarak deney grubunda inflamasyon indüksiyonundan 7 gün sonra
bile rektal distansiyona afl›r› duyarl›l›k saptanm›fl, ç›-kard›klar› d›flk› miktar› kontrol grubuna göre anlam-l› olarak fazla bulunmuflt›r (16).
‹‹B
BS
S’’D
DE
E A
AN
NT
T‹‹‹‹N
NF
FL
LA
AM
MA
AT
TU
UV
VA
AR
R T
TE
ED
DA
AV
V‹‹
‹BS’de düflük dereceli de olsa inflamasyonun pato-genezdeki etkisi, araflt›rmac›lar› antiinflamatuvar te-davilere yöneltmifltir. S. Dunlop ve ark. 29 P‹-‹BS’li hastay› randomize ederek, 14’üne 3 hafta 30mg/gün prednisolon oral 15’ine ise plasebo vermifllerdir. Te-davi öncesi her iki grupta da kolon histolojik incele-mesinde enterokromafin hücre ve T lenfosit say›lar› artm›fl olarak saptanm›fl; ayr›ca her iki grubun da semptom dereceleri, anksiyete-depresyon skorlar› benzer bulunmufltur. Tedavi sonras›nda amaçlanan histolojik enterokromafin hücre, T lenfosit ve intra-epitelyal lenfosit azal›fl› elde edilemezken sempto-matik iyileflme de görülmemifltir. Yani steroidlerin sistemik kullan›m›yla P‹-‹BS’de tedavi sa¤lana-mam›flt›r (17). Bir deneysel çal›flmada G. Barbara ve ark. 28 ‹sviçre faresinin Triflinella spiralis enfeksiyo-nu sonras› intestinal gerilimlerini ve kolonik siklook-sijenaz-2 (COX-2) mRNA ölçümlerini yaparak fare-lere COX-2 inhibitörü ve glukokortikoid vererek te-davi sonras› intestinal gerilim ve COX-2 RNA öl-çümlerini yapm›fllard›r. Tedaviler öncesi COX-2, ‹L-4, 5, 13 ve intestinal kontraktilitede belirgin art›fl varken tedavi sonras› bu de¤erlerde belirgin gerile-me saptanm›flt›r. Bu sonuç P‹-‹BS’de muskularis eksternadaki COX-2 art›fl›n›n muskuler hiperkon-traktilitede etki gösterdi¤i fleklinde yorumlanm›flt›r (18). Bir baflka çal›flmada ‹BS geliflen bronflial ast›ml› bir grup hastada oral steroid tedavisi sonras›, semptomlarda %60 oran›nda azalma saptanm›flt›r. ‹BS’de antiinflamatuar tedavi için daha çok çal›flma-ya ihtiçal›flma-yaç oldu¤u bildirilmektedir.‹‹B
BH
H’’D
DE
E ‹‹B
BS
S S
SE
EM
MP
PT
TO
OM
ML
LA
AR
RII
‹BH tan›s› konan hastalar›n bir bölümünde bafllang›ç-ta ‹BS’yi düflündüren semptomlar görülebilir. M. Pi-mentel ve ark. 66 ‹BH’li hastaya (39 crohn hastas›, 19 ülseratif kolit hastas›) tan› konulmadan önceki gastrointestinal semptomlar›n› sormufllar, semptom
bafllang›c›ndan tan›ya kadar süren prodromal peri-yotu ortalama Crohn hastalar›nda 9.9 y›lken, ülseratif kolitte ortalama 2,7 y›l bulmufllard›r. Crohn hastala-r›nda tan› öncesi Roma kriterlerini karfl›layan hasta oran› %25.6, ülseratif kolitte ise %21.1 olarak bulun-mufltur (19). Magnus S. ve ark. ise 1 y›ldan uzun sü-re sü-remisyonda izlenen 40 CH ve 43 ÜK hastas›n›, 4 farkl› anket formuyla gastrointestinal semptomlar, anksiyete-depresyon skorlar› ve psikolojik durumlar› yönünden de¤erlendirmifller, ÜK’l› hastalar›n %33’ünde ve CH hastalar›n›n %57’sinde ‹BS benze-ri semptomlar saptam›fllard›r (Yafl, kronik tedavi, hastal›k yayg›nl›¤›ndan ba¤›ms›z olarak). Bu çal›fl-mada hastalar›n psikolojik durumlar› ve anksiyete-depresyon skorlar› benzer olmas›na karfl›n ‹BS semp-tomlar›n›n varl›¤› ve fliddeti genel populasyona göre 2-3 kat fazla rapor edilmifltir (20). Itta M. ve ark. ben-zer bir çal›flmada 33 CH ve 77 ÜK hastas›n› de¤er-lendirmifltir. ÜK’li hastalarda Roma kriterlerine göre %31.5, Manning kriterlerine göre %32.4; CH’li has-talarda ise Roma kriterlerine göre %41.7, Manning kriterlerine göre %23.5 oran›nda ‹BS saptanm›flt›r (21). Ancak Twila Burgmann ve ark. yapt›¤› Manito-ba ‹BH kohort çal›flmas›n›n sonuçlar› daha farkl› bulunmufltur. 396 yeni tan› ‹BH’li hastan›n tan› önce-si 3 y›ldan uzun süre semptomatik olan 112’önce-si (%58 CH, %37 ÜK, %3 proktit, %2 indetermine) önceki çal›flmalara benzer flekilde sorgulanm›flt›r. Semptom bafllang›c›-tan› zaman› aras›ndaki süre ortalama 11 y›l saptan›rken grubun %51’i tan› öncesi ‹BS’li olma-yan, %25’i tan› öncesi olas› ‹BS, %24’ü tan› öncesi daha olas› ‹BS olarak belirlenmifltir. Sonuç olarak bafllang›çtaki 396 hasta dikkate al›nd›¤›nda çal›flma-daki ‹BH’li hastalar›n tan› öncesi ‹BS prevalans h›z-lar› genel populasyona benzer bulunmufltur (22). Ya-p›lan çal›flmalar›n sonuçlar› çeliflkili olsa da subklinik inflamasyon ve immün aktivasyonun ‹BH geliflme-den önce ‹BS benzeri semptomlara negeliflme-den olabile-ce¤i; geçici veya kronik subklinik inflamasyonun ‹BH’de barsak disfonksiyonunun persistan seyretme-sinde rol oynayabilece¤i düflünülmektedir (4).
E
EN
NT
TE
ER
R‹‹K
K F
FL
LO
OR
RA
A--‹‹B
BS
S--‹‹B
BH
H
‹BH’da intestinal mikroflorada de¤ifliklikler
bildiril-mifl, inflamasyonun bafllamas› ve sürdürülmesinde, genetik faktörlerle iliflkili bu de¤iflikliklerin olas› et-kisi üzerinde durulmaktad›r. Yak›n zamanda yap›lan bir çal›flmada ‹BH’l› hastalarla sa¤l›kl› kontrol grubu aras›nda mukozal floran›n toplam kompozisyonunda de¤ifliklik saptanmam›fl ancak ‹BH’li grupta muko-zayla iliflkili bakteriyel kolonizasyonun daha fazla oldu¤u gösterilmifltir (1).
‹BS hastalar›nda da ince barsak ve kolonda de¤iflken mukozal flora tespit edilmifltir. Balsari ve ark. ‹BS’li hastalarda koliform bakteri ve laktobasilluslarda azalma rapor etmifltir. Baflka bir çal›flmada kolonik biyopsi örneklerinde ‹BS’de de¤iflken bakteriyel flo-ra bildirilmifltir. ‹nce barsakta hidrojen nefes testiyle, indirekt olarak afl›r› bakteri ço¤almas› da bildirilmifl ve randomize kontrollü bir çal›flmada antibiyotik te-davisinin abdominal rahats›zl›k ve gaz flikayetlerinde anlaml› iyileflme sa¤lad›¤› rapor edilmifltir (1). De¤iflken enterik flora ve onunla iliflkili olabilece¤i düflünülen anormal immün-inflamatuvar yan›t›n ‹BS ve ‹BH’de gösterilmesi, enterik floray›, dolay›s›yla onun tetikledi¤i inflamatuvar süreci bask›layaca¤› umuduyla, probiyotiklerin kullan›m› gündeme gelmifltir. Probiyotikler, normal enterik florada belli oranda bulunan yararl› mikroorganizmalard›r. ‹BS ve ‹BH’de kullan›m amaçlar› bakteriyel antagonizm sa¤lamakt›r. Probiyotiklerin antiinflamatuvar etkile-rini gösteren çok say›da deneysel çal›flma mevcuttur (23). J. McCarthy ve ark. 30 ‹L-10 üretmeyen (koli-te meyilli) fareyi bifidobak(koli-terium, laktobasillus ve plasebo olmak üzere 10’arl› gruplarda randomize ederek beslemifllerdir. Çal›flma sonunda her iki probiyotikle beslenen grupta plaseboya göre anlaml› olarak kolitte azalma ve Th1 tipinde proinflamatuvar sitokinlerde de azalma rapor etmifllerdir (30). Steid-ler ve ark. genetik olarak ‹L-10 üreten probiyotikSteid-leri kullanarak antiinflamatuvar etkiyi göstermifllerdir (24).
Gerek ‹BH, gerekse ‹BS’de probiyotiklerin etkisi klinik çal›flmalarla da araflt›r›lm›flt›r. ‹BH’yle iliflkili randomize kontrollü çal›flmalar›n sonuçlar› çeliflkili-dir. Gionchetti (2000, 2003), Mimura (2004) yapt›k-lar› ayr› ayr› çal›flmalarda VSL#3 tipi probiyoti¤i
plasebo ile karfl›laflt›rm›fl, sonuç olarak remisyon sü-relerinde anlaml› art›fl rapor etmifllerdir. Buna karfl›n Malchow (1997), Bausvaros (2005), Marteau (2006), Prantera (2002) Shanahan (2006) ve ark.’n›n plasebo kontrollü çift kör randomize çal›flmalar›nda plaseboya göre anlaml› farkl›l›k saptanmam›flt›r (25).
Çift kör randomize bir çal›flmada 25 ‹BS’li hasta probiyotik ve plasebo grubu olarak randomize edil-mifl olup, çal›flma sonunda probiyotik verilen grupta plaseboya göre anlaml› semptomatik düzelme görül-müfltür. Kim HJ ve ark. 48 ‹BS’li hastay› randomize etmifl, bir gruba VSL#3 ad› verilen probiyotik günde 2 kez 4-8 hafta verilirken, di¤er gruba plasebo veril-mifltir. Plaseboya göre probiyotik alan grupta abdo-minal gaz ve sintigrafide kolonik geçifl zaman›nda azalma görülürken; hastalara soruldu¤unda kar›n a¤-r›s›, kar›n fliflkinli¤i ve d›flk› ile iliflkili semptom skorlar›nda anlaml› fark saptanmam›flt›r (26). O. Ma-hony L. ve ark. da yapt›klar› çal›flmada 77 ‹BS’li hastay› randomize ederek; bu sefer probiyotik veri-len grubu bifidobakterium ve laktobasillus alanlar olarak 2 gruba ay›rm›fllard›r. Çal›flma sonunda bifi-dobakterium alan grupta semptomlarda azalman›n yan›nda ‹L-10/‹L-12 oran›nda da belirgin düzelme rapor etmifllerdir (27).
Gerek ‹BS, gerekse ‹BH’de probiyotiklerin etkinli¤i, probiyoti¤in tipi, dozu, kullan›m süresi gibi önemli parametrelerin belirlenmesi için daha çok say›da ve genifl hasta gruplar›n› içeren randomize kontrollü ça-l›flmalara ihtiyaç oldu¤u bildirilmektedir.
G
GE
EN
NE
ET
T‹‹K
K--‹‹B
BS
S--‹‹B
BH
H
‹BS’de de ‹BH’daki gibi ailesel yatk›nl›¤›n oldu¤una dair çal›flmalar bulunmaktad›r. Yak›n zamanl› çal›fl-malarda genom taramas› yap›larak Crohn hastal›¤›n-da NOD2 protein mutasyonu tan›mlanm›flt›r. NOD proteinleri, bakteriyel sinyallere lökositlerin yan›t›y-la iliflkili sitozolik reseptör proteinleri oyan›t›y-larak düflü-nülmektedir. Ayr›ca ÜK’li hastalarda 3, 7 ve 12. kro-mozomlarda HLA gen mutasyonlar› tan›mlanm›flt›r (1).
M. B. Bengtson ve ark. 8045 ikizi (3334 çift, 1377 tek) anket fleklinde bir formla 31 semptom/hastal›k yönünden sorgulam›fllard›r. Ayr›ca ilgili devlet kuru-luflundan bireylerin gestasyonel yafl, do¤um a¤›rl›¤› bilgileri toplanm›flt›r. Sonuç olarak ‹BS’de monozi-gotik konkordans›n dizimonozi-gotik konkordansa göre an-laml› olarak fazla oldu¤u; do¤um a¤›rl›¤›n›n ve ges-tasyonel yafl›n küçüklü¤ünün de ‹BS’ye yatk›nl›k oluflturdu¤u rapor edilmifltir (28). Fabio Pace ve ark. geçmiflte tekrarlayan abdominal a¤r› veya ‹BS hi-kayesi olan 67 çocu¤u 5-13 y›l takip etmifllerdir. Ça-l›flmaya uygun 55 çocu¤un %29’unda ‹BS benzeri semptomlar saptanm›fl, ‹BS öyküsü olanlar›n olma-yanlara göre, (en az 1 kardefllerinde) 3 kat daha faz-la ‹BS geliflme riski oldu¤u rapor edilmifltir (29).
Y
YA
Afi
fiA
AM
M K
KA
AL
L‹‹T
TE
ES
S‹‹N
NE
E H
HA
AS
ST
TA
AL
LII⁄
⁄IIN
N E
ET
TK
K‹‹S
S‹‹
Yap›lan çal›flmalarda her ne kadar ‹BS fonksiyonel, ‹BH organik bir hastal›k olsa da hastal›¤›n yaflam ka-litesine olumsuz etkisi her iki hasta grubunda da ben-zer bulunmufltur. F. Pace ve ark. 26 ÜK, 54 CH, 85G
Geenneettiikk ÇÇeevvrreesseell FFaakkttöörrlleerr KKoonnaakkçç›› YYaann››tt›› BBaarrssaakk FFiizzyyoolloojjiissiinnee EEttkkiissii • NOD-2→CH • Barsak floras›na afl›r› • Th1→CH • Sekretuar diyare ‹‹BBHH • HLA DR2, DR1, DR3→ÜK T lenfosit yan›t› • Th2→ÜK • Rektal kapasite kayb›
• Sigara • pANCA→ÜK • Bozulmufl motilite
• Geçirilmifl gastroenterit • ‹mmun aktivasyon • Bozulmufl motilite ‹‹BBSS • Ailesel yatk›nl›k • Psikolojik stres • ‹EL art›fl› (CD3, CD25) • Visseral afl›r› duyarl›l›k
• Afl›r› bakteri ço¤almas› • Visseral hiperaljezi T
Taabblloo 55.. ‹BS ve ‹BH’nin olas› etyopatogenetik özellikleri
‹BS hastas›n› 3 farkl› formla sa¤l›kla iliflkili yaflam kalitesi, psikolojik stres ve yak›n zamanda meydana gelen stresli olay yönünden de¤erlendirmifltir. Bu üç kavram yönünden ‹BS’li grubun en az›ndan ‹BH’li hastalar kadar olumsuz etkilendikleri görülmüfltür (30).
S
SO
ON
NU
UÇ
Ç
‹BS ve ‹BH’nin olas› etyopatogenetik özelikleri Tab-lo 5’te özetlenmifltir. Yak›n zamanda yap›lan ve gi-derek artan çal›flmalar sonucu ‹BS’de düflük derece-li inflamasyonun tan›mlanmas›, fonksiyonel barsak
hastal›klar›n›n semptom bazl› kriterlerle tan›s›n›n tekrar de¤erlendirilmesine olanak sa¤layabilir. Dü-flük dereceli inflamasyonun ve biyolojik markerlar›n tan›mlanmas› ve kullan›m› ile ‹BS alt tipleri ayd›n-lat›labilecek ve bu da daha spesifik tedavi seçenekle-rine olanak sa¤layacakt›r.
Günümüzde ‹BS fonksiyonel, ‹BH organik barsak hastal›¤› olarak kabul görse de ‹BS’deki düflük dere-celi inflamasyonun tan›mlanmas› ve yap›lacak arafl-t›rmalarla patogenezinin ayd›nlat›lmas›yla iki klinik tablonun birbiriyle olan iliflkisi daha net ortaya konu-lacakt›r. Bu konu bilim dünyas›n›n gündemindedir.
K
KA
AY
YN
NA
AK
KL
LA
AR
R
1. Bradesi S, McRoberts JA, Anton PA, Mayer EA. Inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome: separate or unified? Curr Opin Gastroenterol 2003; 19: 336-42.
2. Longstreth GF, Thompson WG, Chey WD, et al. Functional Bo-wel Disorders. Gastroenterology 2006; 130: 1480-91.
3. Quigley EM. Changing face of irritable bowel disease. World J Gastroenterol 2006; 12: 1-5.
4. Bercik P, Verdu EF, Collins SM. Is irritable bowel syndrome a low-grade inflammatory bowel disease? Gastroenterol Clin North Am 2005; 34: 235-45.
5. Chadwick VS, Chen W, Shu D, et al. Activation of the mucosal immune system in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2002; 122: 1778-83.
6. Holmen N, Isaksson S, Simren M, et al. CD4+CD25+ regulatory T cells in irritable bowel syndrome patients. Neurogastroenterol Motil 2007; 19: 119-25.
7. Dunlop SP, Jenkins D, Spiller RC. Distinctive clinical, psycholo-gical and histolopsycholo-gical features of postinfective irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2003; 98:1578-83.
8. Tornblom H, Lindberg G, Nyberg B, Veress B. Full-thickness bi-opsy of the jejunum Reveals inflammation and enteric neuropathy in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2002; 123: 1972-9. 9. van der Veek PP, van den Berg M, de Kron YE, et al. Role of tu-mor necrosis factor-alpha and interleukin-10 gene polytu-morphisms in irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2005; 100: 2510-6.
10. Lucas A, Cobelens PM, Kavelaars A, et al. Disturbed in vitro ad-renergic modulation of cytokine production in inflammatory bo-wel diseases in remission. J Neuroimmunol 2007; 182:195-203. Epub 2006 Nov 15
11. Andoh A, Ogawa A, Bamba S, Fujiyama Y. Interaction between interleukin-17-producing CD4+ T cells and colonic subepithelial myofibroblasts what are they doing in mucosal inflammation? J Gastroenterol 2007; 42 Suppl 17:29-33.
12. Barbara G, Stangellini V, De Giorgio R, et al. Activated mast cells in proximity to colonic nerves correlate with abdominal pain in ir-ritable bowel syndrome. Gastroentelogy 2004; 126: 693-702. 13. Barbara G, Stanghellini V, De Giorgio R, Corinaldesi R.
Functio-nal gastrointestiFunctio-nal disorders and mast cells: implications for the-rapy. Neurogastroenterol motil 2006; 18: 6-17.
14. Kristjánsson G, Venge P, Wanders A, et al. Clinical and subclini-cal intestinal inflammation assessed by the mucosal patch techni-que: studies of mucosal neutrophil and eosinophil activation in inf-lammatory bowel diseases and irritable bowel syndrome. Gut 2004; 53: 1806-12.
15. Liebregts T, Adam B, Bertel A, et al. Psychological stress and the severity of post-inflammatory visceral hyperalgesia. Eur J Pain 2007; 11: 216-22.
16. La JH, Kim TW, Sung TS, et al. Visceral hypersensitivity and al-tered colonic motility after subsidence of inflammation in a rat model of colitis. World J Gastroenterol 2003; 9: 2791-5. 17. Dunlop SP, Jenkins D, Neal KR, et al. Randomized, double-blind,
placebo-controlled trial of prednisolone in post-infectious irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 77-84. 18. Barbara G, De Giorgio R, Deng Y, et al. Role of immunologic
fac-tors and cyclooxygenase 2 in persistent postinfective enteric musc-le dysfunction in mice. Gastroenterology 2001; 120:1729-36. 19. Pimentel M, Chang M, Chow EJ, et al. Identification of a
prodro-mal period in Crohn's disease but not ulcerative colitis. Am J Gas-troenterol 2000; 95: 3458-62.
20. Simren M, Axelsson J, Gillberg R, et al. Quality of life in inflam-matory bowel disease in remission: the impact of IBS-like symp-toms and associated psychological factors. Am J Gastroenterol 2002; 97: 389-96.
21. Minderhoud IM, Oldenburg B, Wismeijer JA, et al. IBS-like symptoms in patients with inflammatory bowel disease in remissi-on; relationships with quality of life and coping behavior. Dig Dis Sci 2004; 49: 469-74.
22. Burgmann T, Clara I, Graff L, et al. The Mannitoba inflammatory bowel disease cohort study: Prolonged symptoms before diagno-sis- how much is irritable bowel syndrome. Clin Gastroenterol He-patol 2006; 4: 614-20.
23. Guarner F, Casellas F, Borruel N, et al. Role of microecology in chronic inflammatory bowel diseases. Eur J Clin Nutr 2002; 56, Suppl 4, S34-38.
24. McCarthy J, O’Mahony L, O’Callaghan L, et al. Double blind, placebo controlled trial of two probiotic strains in interleukin 10 knockout mice and mechanistic link with cytokine balance. Gut 2003; 52: 975-80.
25. Ewaschuk JB, Dieleman LA. Probiotics and prebiotics in chronic inflammatory bowel diseases. World J Gastroenterol 2006; 12: 5941-50.
26. Kim HJ, Vazquez Roque MI ,Camilleri M, et al. A randomized controlled trial of a probiotic combination VSL# 3 and placebo in irritable bowel syndrome with bloating. Neurogastroenterol motil 2005;17: 687-96.s
27. O'Mahony L, McCarthy J, Kelly P, et al. Lactobacillus and bifido-bacterium in irritable bowel syndrome: symptom responses and re-lationship to cytokine profiles. Gastroenterology 2005; 128:541-51.
28. Bengtson MB, Rønning T, Vatn MH, Haris JR. Irritable bowel syndrome in twins: genes and environment. Gut 2006; 55: 1754-9. 29. Pace F, Zuin G, Di Giacomo S, et al. Family history of irritable bo-wel syndrome is the major determinant of persistent abdominal complaints in young adults with a history of pediatric recurrent ab-dominal pain. World J Gastroenterol 2006; 12: 3874-7.
30. Pace F, Molteni P, Bollani S, et al. Inflammatory bowel disease versus irritable bowel syndrome: a hospital-based, case-control study of disease impact on quality of life. Scand J Gastroenterol 2003; 38:1031-8.
