T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ RADYOLOJİ ANABİLİM DALI
YUMUŞAK DOKU SARKOMLARININ
NEOADJUVAN TEDAVİ YANITININ
DEĞERLENDİRİLMESİNDE RECIST KRİTERLERİNİN
DİNAMİK MR BULGULARI İLE KARŞILAŞTIRILMASI
UZMANLIK TEZİ
Dr. Barış EKER
TEZ DANIŞMANI
Doç. Dr. Mehmet ARGIN
II TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım tüm EÜTF Radyoloji Anabilim Dalı öğretim üyelerine şükranlarımı sunarım.
Tezimin hazırlanmasındaki tüm aşamalarda bilgi ve deneyimlerini benimle paylaşan tez danışmanım Sn. Doç. Dr. Mehmet Argın’a yardımları ve katkıları için teşekkür ederim.
Uzmanlık eğitimim süresince birlikte çalıştığım tüm asistan doktor arkadaşlarıma ve özveri ile çalışan iş arkadaşlarıma sevgilerimi ve teşekkürlerimi sunarım.
Çalışma süresince tüm zorlukları benimle göğüsleyen en büyük manevi desteğim eşim Seçil Eker’e sonsuz teşekkürler.
Dr. Barış EKER İzmir, 2016
III
İÇİNDEKİLER
KISALTMALAR DİZİNİ ... V TABLOLAR DİZİNİ ... VII GRAFİKLER DİZİNİ ... VIII 1. GİRİŞ ... 1 2. GENEL BİLGİLER ... 3 2.1. Tarihçe... 3 2.2.Epidemiyoloji ... 4 2.3. Etyoloji ve Patogenez ... 6 2.3.1. Genetik Faktörler ... 6 2.3.2. Travma ... 7 2.3.3. Kimyasal Maddeler ... 8 2.3.4. Radyasyon ... 8 2.3.5. Lenfödem ... 9 2.3.6. Onkojenik Virüsler ... 9 2.4 Anatomi ... 10 2.5 Sınıflandırma ... 10 2.6 Klinik ... 15 2.7. Evreleme ... 152.7.1.Histolojik Derecelendirme (Grade ... 15
2.7.2. Evrelendirme (Stage ... 17
2.8.Prognostik Faktörler ... 19
2.9.Yumuşak Doku Sarkomlarında Patolojik Değerlendirme... 20
2.10. Tedavi yaklaşımı ... 21
2.10.1. Cerrahi Yaklaşım ... 21
IV 2.10.3 Kemoterapi ... 25 2.11. Görüntüleme yöntemleri ... 26 2.11.1 Radyografi ... 27 2.11.2 Ultrasonografi (USG) ... 27 2.11.3 Bilgisayarlı Tomografi (BT) ... 28
2.11.4 Manyetik Rezonans İnceleme (MR) ... 29
2.11.5 Anjiografi ... 30
2.11.6 Sintigrafi... 31
2.11.7 Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) ... 31
2.12. Sık Görülen Yumuşak Doku Sarkomları Ve Radyolojik Özellikleri ... 32
2.12.1. Liposarkom ... 32
2.12.2. Malign Peirferik Sinir Kılıfı Tümörü ... 34
2.12.3. Leiyomyosarkom ... 34
2.12.4. Rabdomyosarkom ... 35
2.12.5. İndiferansiye Pleomorfik Sarkom ... 35
2.12.6. Sinovyal Sarkom ... 36
2.13. Tedaviye Yanıtın Değerlendirilmesi ... 37
3. GEREÇ VE YÖNTEM ... 42 4. BULGULAR ... 47 5. OLGU ÖRNEKLERİ ... 66 6. TARTIŞMA ... 82 7. SONUÇ ... 90 8. ÖZETLER ... 91 8.1. Türkçe Özet ... 91 8.2. İngilizce Özet ... 92 9. KAYNAKLAR ... 93
V
KISALTMALAR
A : Ağırlıklı BRT : Brakiterapi BT : Bilgisayarlı Tomografi C+ : Kontrastlı cGy : SantigraydMR : Difüzyon Ağırlıklı Manyetik Rezonans İnceleme DMRG : Dinamik Manyetik Rezonans Görüntüleme FDG : 2-(fluorine-18) fluoro-2-deoxy-D-glucose GİST : Gastrointestinal Stromal Tümör
Gy : Gray
İPS : İndiferansiye Pleomorfik Sarkom KT : Kemoterapi
LMS : Leiyomyosarkom LPS : Liposarkom
MFH : Malign Fibröz Histiositom
MPSKT : Malign Periferik Sinir Kılıfı Tümörü MRG : Manyetik Rezonans Görüntüleme
MSKCC : Memorial Sloan-Kettering Cancer Center PET : Pozitron Emisyon Tomografisi
PNET : Pirimitif Nöroektodermal Tümör
RECIST : Response Evaluation Criteria in Solid Tumors RMS : Rabdomyosarkom
ROI : Region of interest RT : Radyoterapi Sub : Substraksiyon
VI Sn : Saniye
SS : Sinovyal Sarkom
STIR : Short tau inversion recovery SUV : Standardized Uptake Value
TIC : Zaman sinyal eğrisi
TIRM : Turbo Inversion Recovery Magnitude USG : Ultrasonografi
vs. : versus y.b. : yağ baskılı
VII
TABLO DİZİNİ
Tablo 1. Yumuşak doku tümörlerinin (intermediate ve malign)
histolojik sınıflaması ... 12
Tablo 2. FNCLCC sınıflandırma sistemi ... 16
Tablo 3. AJCC 2010 Evreleme Sistemi ... 18
Tablo 4. Prognostik Faktör Analizi ... 20
Tablo 5. RECIST VE CHOI Kriterleri ... 38
Tablo 6. Olguların aldığı neoadjuvan tedaviler ... 42
Tablo 7. Yumuşak Doku Tümörü MRG protokolü ... 43
Tablo 8. Dinamik kontrastlı MRG’de protokol ... 43
Tablo 9. Tüm olgular için DMRG yanıtı vs Histopatolojik yanıt ... 50
Tablo 10. DMRG nin tüm olgular için Cohen’s Kappa katsayısı ... 50
Tablo 11. LPS için DMRG yanıtı vs Histopatolojik yanıt ... 51
Tablo 12. DMRG nin liposarkom için Cohen’s Kappa katsayısı ... 52
Tablo 13. İPS için DMRG yanıtı vs Histopatolojik yanıt ... 53
Tablo 14. DMRG nin İPS için Cohen’s Kappa katsayısı ... 53
Tablo 15. Tedavi öncesi ve sonrası çap değişimi ... 54
Tablo 16. RECIST yanıtlarının ‘iyi’ ve ‘kötü’ olarak sınıflandırılması ... 55
Tablo 17. RECIST’in tüm olgular için Cohen’s Kappa katsayısı ... 56
Tablo 18. Tüm olgular için RECIST yanıtı vs Histopatolojik yanıt ... 56
Tablo 19. LPS için RECIST yanıtı vs Histopatolojik yanıt ... 57
Tablo 20. RECIST’in liposarkom için Cohen’s Kappa katsayısı ... 58
Tablo 21. İPS için RECIST yanıtı vs Histopatolojik yanıt ... 59
Tablo 22. RECIST’in İPS için Cohen’s Kappa katsayısı ... 59
Tablo 23. Tüm olgular için demografik, histolojik özellikler ve tedaviye anıtlar ... 60
VIII
GRAFİKLER DİZİNİ
Grafik 1. Zaman – Sinyal Eğrileri ... 45
Grafik 2. Histopatolojik tanıya göre olguların dağılımı ... 47
Grafik 3. Cinsiyete göre olguların dağılımı ... 48
Grafik 4. Neoadjuvan tedavi sonrası olguların histopatolojik nekroz oranları ... 48
Grafik 5. Tüm olgular için DMRG yanıtı vs Histopatolojik yanıt ... 49
Grafik 6. LPS için DMRG yanıtı vs Histopatolojik yanıt ... 51
Grafik 7. İPS için DMRG yanıtı vs Histopatolojik yanıt... 52
Grafik 8. Neoadjuvan tedavi sonrası çap değişim oranları ... 54
Grafik 9. Tüm olgular için RECIST yanıtı vs Histopatolojik yanıt ... 55
Grafik 10. LPS için RECIST yanıtı vs Histopatolojik yanıt ... 57
1
1. GİRİŞ ve AMAÇ
Yumuşak doku sarkomları (YDS) mezenkimal orjinli tümörlerdir. Yumuşak doku tümörleri nadir görülen tümörlerdendir ve birbirinden farklı doğal gidişleri, biyolojileri ve tedavi cevapları olan pek çok alt gruptan oluşan heterojen bir grup tümördür. Genelde benign yumuşak doku tümörlerinin malign değişimi veya farklılaşması sonucu görülmezler ve histolojik alt türlerinin çeşitliliğine rağmen, pek çok ortak klinik ve patolojik özellikler taşır. Yumuşak doku tümörlerinde benign malign oranı 100:1’dir. Olguların yaklaşık yarısı 60 yaş ve üzerinde gözlenir. Kırk yaş altında görülme sıklıkları yaklaşık %20’dir. Ortalama görülme yaşı 50’dir [1,2]. Sıklık açısından cinsiyet arasında anlamlı bir fark yoktur (Erkek/Kadın=1.2/1) [3].
İnsan vücut ağırlığının 2/3’ünü kas-iskelet sistemi oluşturmasına rağmen bu tümörler diğer tümörlerden çok daha nadir görülmektedir [4]. Ortalama olarak erişkin malignitelerinin %1’ini, pediatrik malignitelerin %7-15’ini içerir [5,6]. Türkiye’de yumuşak doku sarkomlarının görülme insidansı ile ilgili çok merkezli sağlıklı veriler mevcut değildir. Yapılan dar kapsamlı çalışmalarda erişkinlerde diğer maligniteler arasında %2’lik bir oran teşkil ettiğini göstermektedir [7]. Vücudun her yerinde gelişebilir; genelde ekstremitelerde [%55-60; alt ekstremitede (%35-45), üst ekstremitede (%15)], gövdede (%15- 20), intraabdominal bölge ve pelvis veya retroperitoneumda (%15) ve baş ve boyunda (%8-10) oluşabilirler [8-12].
YDS‘lerin 50’den fazla histolojik türü tanımlanmıştır [13]. Ekstremitelerde sık görülen histolojik alt tipleri çeşitli serilerde farklılıklar göstermekle birlikte; indiferansiye pleomorfik sarkom, liposarkom, sinoviyal sarkom, malign periferal sinir kılıfı tümörü (MPSKT), rabdomyosarkom (RMS), leiomyosarkom ve diğerleri şeklinde sıralanmaktadır [1,2,3]. RMS çocukluk çağının, sinovyal sarkom ve fibrosarkom genç erişkin, liposarkom ve İPS daha ileri yaş grubunun hastalığıdır [4,11,15].
YDS’de metastazın en sık şekli hematojendir [16]. Ortalama metastaz görülme süresi 14 ay; lokal nüks süresi ise 17 aydır [17]. Ekstremite sarkomlarında en sık metastaz yeri (%65-70) akciğerdir. Bunun dışında lenf nodu, kemik, beyin ve diğer organ tutulumları görülebilir [18-30].
Etyolojide birçok predispozan faktör tanımlanmakla birlikte patogenezde tek bir nedenden ziyade çok sayıda çevresel ve herediter faktörün etkili olduğu düşünülmektedir [31].
2
Tedavi öncesi radyolojik görüntüleme yöntemleri tümörlerin lokal uzanımlarının saptanmasında (lokal evreleme), biyopsilere yol göstermede ve teşhise yardım etmede kritik önem taşımaktadır. Tru-cut iğne biyopsisi, yumuşak doku sarkomlarının teşhisi için tercih edilen biyopsi tekniğidir [15,16] .
Tüm yumuşak doku sarkomları için cerrahi eksizyon küratif tedavinin baskın seçeneği olmuştur [15,26]. Geniş rezeksiyonlar ve radyoterapiyle lokal kontrol oranlarında ilerleme sağlansa da yüksek riskli yumuşak doku sarkomları bulunan hastaların %50’sinde metastaz ve mortalite kayda değer bir problem olarak devam etmektedir.
YDS’da preoperatif kemoradyoterapiye yanıtın değerlendirilmesinde noninvaziv yöntemler önemlidir. Operasyon öncesi dönemde tümörün neoadjuvan tedaviye yanıtının belirlenmesi hem daha sonra yapılacak kemoradyoterapinin, hem de cerrahi tedavinin koşullarını değiştirebilir. Aslında tümörün tedaviye olan yanıtını en doğru şekilde histopatolojik inceleme yapabilmektedir. Ancak ameliyattan önce belirlenmesi tedaviyi etkileyeceğinden bu dönemde patolojiye yakın doğrulukta ve patolojik inceleme ile karşılaştırılabilecek bir yönteme gereksinim vardır. Tümör dokusunun yanıt değerlendirilmesi için konvansiyonel radyografi, bilgisayarlı tomografi (BT), radiyonüklid çalışmalar, anjiografi, manyetik rezonans görüntüleme (MRG), manyetik rezonans spektroskopi ve pozitron emissiyon tomografi (PET) gibi yöntemler kullanılmıştır. MR cihazlarındaki teknolojik gelişmeler ile birlikte dinamik kontrastlı MRG ile dokular hakkında anatomik ve fizyopatolojik özellikler açısından daha detaylı bilgiler elde edilmektedir.
RECIST kriterleri solid tümörlerin neoadjuvan tedavisiye yanıtının değerlendirilmesi amacıyla klinik çalışmalarda yaygın olarak kullanılmaktadır. YDS’nin tedaviye yanıtı her zaman boyutsal küçülme şeklinde olmayabilir. Tedaviye iyi yanıt veren bir kitlede hemoraji, nekroz, ödem gibi sebeplerle boyutsal artış söz konusu olabilir. Bu nedenle lineer ölçüm tümör yükündeki değişikliği tam olarak doğru şekilde belirleyemez. Ancak RECIST kriterleri pratikliği ve kullanım kolaylığının da etkisiyle klinikte yer alan en yaygın tedavi cevap değerlendirme kriterlerindendir.
Bu çalışmanın amacı; YDS tanısı alarak tedavi planlaması yapılmış hastalarda preoperatif tedaviye yanıtı dinamik kontrastlı MRG ve RECIST ile değerlendirmek ve operasyondan sonraki histopatolojik sonuçlarla karşılaştırarak dinamik kontrastlı MRG’nin ve RECIST’in duyarlılığını belirlemektir.
3
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Tarihçe
Yumuşak doku tümörlerine ait ilk bulgulara M.Ö 1500 Ebers Tıp Papiruslarında rastlanmaktadır. Yağlı tümör adı verilmiş ve bıçakla tedavi edilebileceği söylenmiştir. Galen ise MS 131–200’lü yıllarda sarkomu “etli şişlik” anlamına gelen “sarkos” olarak tanımlamıştır. Yüzyıllarca birçok hekim sarkomları da içeren tümörlerde cerrahi eksizyonun yapılmasını önermemişlerdir. Ancak ilerleyen yıllarda erken dönem kanserler, küçük ve yüzeysel olduğunda geniş eksizyon önerilmiştir. Yine de 1700’lü yıllara kadar tümörlere dokunulmamaya devam edilmiştir. 1800’lü yılların başlarında İngiliz cerrah John Hunter sarkomları içeren kanserlerin çevre dokularla eksize edilmesini önermiştir. John Hunter’ın öğrencisi olan cerrah Abernethy tümörlerin anatomik yapısına göre adlandırılması gerektiğini belirterek ilk sarkom sınıflandırmasını yapmıştır [32]. Lebert, 1845 yılında ilk defa yumuşak doku sarkomlarının mikroskobik görünümlerini içeren atlas yayımlamıştır. Samuel Gross 1879 yılında sarkomların cerrahi tedavileri ile ilgili yazdığı ilk makalede, cerrahi mortalite oranının yüzde ellinin üzerinde olmasına rağmen, amputasyonun en uygun tedavi olduğunu belirtmiştir. Gross’a göre lokal rezeksiyon yetersiz yapılırsa nüks, metastaz ve ölüm kaçınılmazdır, bu nedenle tedavi için yegane şans amputasyondur. Ondokuzuncu yüzyıl sonlarına doğru sarkomların immatür bağ dokusu elemanlarından oluştuğunu ve “fungus haematodes”, medüller sarkom, serebriform kanser ve yumuşak kanserlerle aynı anlama geldiği kabul edilmiştir [32]. Sarkomlar hakkındaki bilgiler 1860’larda sıkça yayınlanan vaka sunumlarıyla artmaya başlamıştır. Artık sinovyal sarkom, fibrosarkom, paratestikular rabdomiyosarkom, leiomyosarkom, iskelet dışı osteosarkom ve kondrosarkom rapor edilmeye başlanmıştır. Sarkomlar hakkında biriken bilgiler ışığında ve özel histolojik maddeler kullanarak Almanya’dan Borst (1869–1946) ilk defa sarkomların malign mezenkimal tümörler olduğunu göstermiştir. Sarkomlarla ilgili bu gelişmeler olurken amputasyon ağırlıklı tedavi 1940’lara kadar devam etmiştir. Tümörlerin histolojik özellikleri üzerinde yapılan çalışmalar, hangi tümörün nasıl davranacağı hakkında bilgiler vermeye başlayınca, lokal rezeksiyonlar tekrar gündeme geldi. 1940–1970 yılları arasında RT ile desteklenen ekstremite kurtarıcı cerrahiye eğilim artmaya başladı. Aynı dönemlerde alveoler rabdomiyosarkom, dermatofibrosarkom ve epiteloid sarkom ilk defa tanımlandı. KT ve RT gibi adjuvan tedavilerdeki gelişmeler 1970’li yıllarda sağkalım süresinin uzamasını sağlarken,
4
görüntüleme yöntemlerindeki ilerlemelerde tümörlerin cerrahi öncesi detaylı olarak görüntülenmesine ve böylece cerrahinin daha güvenli yapılabilmesine olanak sağladı [33].
Yumuşak doku sarkomlarının (YDS) histolojik sınıflaması 1957 ve 1967 yıllarında Stout, 1983 yılında ise Lattes tarafından yapılmıştır. 1969 yılında ise WHO (World Health Organisation) tarafından yeni bir sınıflama yayınlanmıştır. Yirmi beş yıl sonra bazı antitelerin eklenmesiyle bu sınıflama tekrar yayınlanmıştır. 1980’li yıllarda yumuşak doku sarkomları için neoadjuvan RT ve KT uygulanması, ekstremite kurtarıcı cerrahi oranında büyük artış, nüks oranında ise önemli oranda azalma sağlamıştır. Yumuşak doku sarkomlarının sınıflandırması 2002 yılında ve en son 2013 yılında WHO tarafından revize edilmiştir.
Günümüzde multidisipliner tedavi yaklaşımlarının kullanılmaya başlanmasıyla yumuşak doku sarkomlu hastaların yaşam sürelerinin uzatılması ve yaşam kalitelerinin artırılması temel olmak üzere birçok olumlu gelişme kaydedilmektedir. Son 25 yılda daha önceki yıllara göre daha çok gelişme sağlanmış olmasına rağmen YDS’lerin sebebi hala keşfedilmeyi beklemektedir [32-34].
2.2. Epidemiyoloji
Yumuşak doku sarkomları mezenkimal orjinli tümörlerdir, biyolojik ve klinik açıdan heterojen bir tümör grubunu oluşturular [35]. Genelde benign yumuşak doku tümörlerinin malign değişimi veya farklılaşması sonucu görülmezler ve histolojik alt türlerinin çeşitliliğine rağmen, pek çok ortak klinik ve patolojik özellikler taşır [16]. Yumuşak doku tümörlerinde benign malign oranı 100:1’dir [36].
Olguların yaklaşık yarısı 60 yaş ve üzerinde gözlenir. Olguların yaklaşık % 20’si ise 40 yaş altında görülür [12] . Ortalama görülme yaşı 50’dir [1,2]. Sıklık açısından cinsiyet arasında anlamlı bir fark yoktur (Erkek/Kadın=1.2/1) [3].
İnsan vücüt ağırlığının 2/3’ünü kas-iskelet sistemi oluşturmasına rağmen bu tümörler diğer tümörlerden çok daha nadir görülmektedir [4]. YDS pediatrik yaş grubunda, lösemi (%29.6), beyin tümörleri (%23.6) ve lenfomaların (%10.6) ardından dördüncü (%7.4) sırada görülür. Bu yaş grubunda görülen YDS’lerin %62’sini rabdomiyosarkom oluşturur [6]. Türkiye’de YDS görülme insidansı ile ilgili çok
5
merkezli sağlıklı veriler mevcut değildir. Yapılan dar kapsamlı çalışmalarda diğer maligniteler arasında %2.8’ lik bir oran teşkil ettiğini göstermektedir [7].
Vücudun her yerinde gelişebilir; genelde ekstremitelerde [%55-60; alt ekstremitede (%35-45), üst ekstremitede (%15)], gövdede (%15-20), intraabdominal bölge ve pelvis veya retroperitoneumda (%15) ve baş ve boyunda (%8-10) oluşabilirler [8-12].
Günümüzde YDS ‘lerin 50’den fazla histolojik türü tanımlanmıştır [13]. Ekstremitelerde sık görülen histolojik alt tipleri çeşitli serilerde farklılıklar göstermekle birlikte; indiferansiye pleomorfik sarkom (İPS), liposarkom (LPS), sinoviyal sarkom (SS), malign periferal sinir kılıfı tümörü (MPSKT), rabdomyosarkom (RMS), leiomyosarkom (LMS) ve diğerleri şeklinde sıralanmaktadır [1-3]. RMS çocukluk çağının, sinovyal sarkom ve fibrosarkom genç erişkin, liposarkom ve İPS daha ileri yaş grubunun hastalığıdır [4,11,15].
Tümörlerin büyüklükleri değerlendirildiğinde; %21.1’ i 5 cm’in altında, %33.5’i 5-10 cm ve %42.4’de 10 cm’nin üzerinde; ortalama tümör çapı da 8 cm bulunmuştur [10].
Metastazın baskın şablonu hematojendir [16]. Ortalama metastaz görülme süresi 14 ay; lokal nüks süresi ise 17 aydır [17]. YDS’da metastaz yeri primer tümörün yeri ile yakından ilişkilidir. Ekstremite sarkomlarında en sık metastaz yeri (%65-70) akciğer iken retroperitoneal ve visseral sarkomlarda karaciğerdir [18-20]. Karaciğer metastazı yaklaşık %4 vakada görülür [21]. Ekstremite yerleşimli yumuşak doku sarkomlarının %20’sinde izole akciğer metastazı görülmektedir [22]. Bunlardan LPS, LMS ve İPS en sık akciğer metastazı yapan tiplerdir [18,19]. Lenf nodu metastazı ile ilgili yapılan çalışmalarda çeşitli serilerde farklı sonuçlar elde edilmiş. Ancak YDS’li erişkinlerde ortalama %3-4 arasında görülür [23-26]. Anjiosarkom, embriyonel rabdomiyosarkom, ve epitelioid sarkom gibi bazı histolojik alt türler haricinde nadiren görülürler [13,23,27]. Epiteloid sarkom, %42 kadar yüksek bir bölgesel lenf nodu metastaz riski ile dikkate değer bir istisnadır [26]. Diğer metastazların değerlendirilmesinde; major sinir tutulumu %7, major damar tutulumu %5 bulunmuştur [28]. Beyin metastazı nadir görülür. Çalışmalarda %1’in altında bulunmuştur [29]. Yine çalışmalarda kemik invazyonu %6-9 arasında bildirilmiştir [28,30]. Yumuşak doku sarkomlarının derecelerine göre metastatik potansiyelleri: düşük dereceli lezyonlar için %5-%10, orta
6
dereceli lezyonlar için %25-%30, yüksek dereceli lezyonlar için %50-%60 arasında değişmektedir [1].
2.3. Etyoloji ve Patogenez
Birçok vaka sporadiktir, tanımlanabilen etyolojisi yoktur. Ayrıca sarkomlar, önceden var olan benign lezyonlardan gelişiyor gibi görünmemektedir. Bununla birlikte, predispozan genetik mutasyonlar, iyonizan radyasyon veya kimyasal maddelere maruziyet, kronik yumuşak doku yaralanması veya lenfödem gibi faktörler bazı sarkom tiplerinde tanımlanabilir [40]. Sarkom insidansının arttığı genetik geçişli hastalıklar da tanımlanmıştır. Olası nedeni bulmak oldukça güçtür; bunun nedeni uzun bir latent dönem sonrasında ortaya çıkması ve bu dönemde multipl çevresel ve herediter faktörlerin de etkili oluyor gibi görünmesidir.
2.3.1. Genetik Faktörler
YDS gelişiminde genetik faktörler de rol oynar. Sarkomlar iki gruba ayrılırlar. Birinci tip sarkom, gastrointestinal stromal tümörlerdeki KIT mutasyonları ve desmoid tümörlerdeki APC/ß-catenin mutasyonları gibi resiprokal translokasyonlar ve özel nokta mutasyonları benzeri füzyon genleri içeren özel genetik değişikliklere sahiptir. İkinci tip sarkomlar ise nonspesifik genetik değişiklikler ve sayısız genetik kayıp veya kazanımların olduğu tipik dengesiz kompleks karyotipler içerirler [15,38]. Spesifik genetik değişikliklerle kemik ve yumuşak doku sarkomlarının artışı arasında bağlantı vardır. MDM2, c-erbB2, N-myc, ve ras (N-, H- ve K-ras) ailesinin üyelerini içeren yumuşak doku sarkomlarının oluşumuna onkojenik gen neden olmuştur. Bu genlerin yumuşak doku sarkomlarının bazı alt türlerindeki amplifikasyonlarının olumsuz sonuçlara neden olduğu gösterilmiştir [39]. YDS’nin sitogenetik analizi ayrıca bazı histolojik alt türlerle ilişkili olan onkoproteinler için kod olan farklı kromozomal translokasyonlar tanımlamıştır [16]. En iyi karakterize edilmiş gen düzenlemeleri Ewing sarkom (EWSR1–FLI1 füzyonu) [40], berrak hücreli sarkom, miksoid liposarkom, alveolar ve embriyonel RMS, desmoplastik küçük yuvarlak hücreli tümör ve sinoviyal sarkomda bulunmuştur [41-51].
Tümör süpresör genler hücre büyümesinin engellenmesinde kritik rol oynar ve kanser hücrelerinin büyümesini bastırabilir. Ancak bu genler kalıtsal veya sporadik
7
mekanizmalar tarafından etkisizleştirilebilirler. Yumuşak doku tümörleriyle ilgili genler retinoblastoma (Rb) geni, p53, DCC, APC, MCC, WT-1, NF-1, NF-2, VHL, MST1 ve BRCA1 tümör supresör genleridir. Rb genindeki mutasyonlar veya silinmeler retinoblastom, yumuşak doku ve kemik sarkomlarının gelişmesine yol açabilir. Ek olarak p53 tümör supresör genindeki mutasyonlar insan solid tümörlerindeki en yaygın mutasyonlar olmasına rağmen, ayrıca YDS’de %30 ile %60 arasında gözlemlenmiştir. Yine WT-1, NF-1, VHL ve MST1 genlerindeki değişimler de kemik ve yumuşak doku sarkomlarının gelişimine neden olabilirler [52-55].
Nörofibromatozis, Ailesel adenomatöz polipozis ve Li-Fraumeni sendromu gibi genetik sendromların yumuşak doku sarkomunun gelişimiyle ilişkisi gösterilmiştir [56-60]. Tümor supresör geni p53’te “germline” mutasyonları (örneğin Li-Fraumeni sendromu) olan hastalarda yumuşak doku sarkomlarının insidansı yüksektir [16].
2.3.2. Travma
Tartışmalı bir faktördür. Sıklıkla küçük bir travma, daha önceden var olan kitlenin fark edilmesine neden olabilmektedir. Pukkala ve arkadaşları, Fin atletlerde kanser insidansını incelemiş ve kemik–yumuşak doku sarkomlarında anlamlı rölatif risk artışı olduğunu; bunu da aktif spor yaşamındaki travmalara bağlı olabileceğini ve bu gözlem ve ön hipotezinin detaylı analizlerle onaylanması gerektiğini; yine operatif travmanın (buna atroplasti de dahil olmak üzere) yumuşak doku sarkomu riskini arttırabileceğini bildirmiştir [61]. Yüzbinin üzerinde yumuşak doku sarkomlu hasta içeren bir İskandinav çalışmasında, artroplasti yapılan vakalarda yumuşak doku sarkomu riskinde artış olduğuna dair kanıt bulunamamış ve operasyon alanlarında yumuşak doku sarkomu gelişmediği bildirilmiştir [62]. Desmoid tümörlerin sıklıkla gebeliği takiben karın ön duvarında gelişmesi ile ilgili olarak yeterli biyolojik ve travmatik bağlantı kurulamamıştır [63]. Cerrahiyi takiben oluşan skarlarda, termal veya asit yanığı ile gelişen skarlarda, fraktür alanlarında, vinil veya metalik implant uygulamaları sonrasında uzun bir latent dönem sonrası yumuşak doku sarkomu gelişimi ile ilgili çok az rapor mevcuttur [64,65].
8 2.3.3. Kimyasal Maddeler
Birçok kimyasal karsinojen; özellikle thorotrast, vinil klorid ve arsenik hepatik anjiosarkom yapmaktadır. Vinil kloridin hepatik anjiosarkom yaptığı aşikar olarak gösterilmiştir ve uzun yıllardan beri etyolojik bir faktör olarak bilinmektedir [66,67]; etken ayrıca insidansı daha düşük olmak üzere ekstrahepatik anjiosarkom gelişimine de neden olmaktadır [68]. Fenoksi asetik asit içeren herbisidler, klorofenoller (sıklıkla ahşap koruyucu olarak kullanılır), dioksin (2,3,7,8-tetraklorodibenzo–p–dioksin veya TCDD) sarkomagenezle ilişkilidir [69,70]. Kısa bir süre tanı ve tedavi amaçlı olarak kullanılan thorotrastın (thorium dioksid) yumuşak doku sarkomu; özellikle ekstravaze olduğu alanda anjiosarkom gelişimine neden olduğu gösterilmiştir [71,72]. İsveç’de 1979-1990 yılları arasında yapılan bir vaka kontrol çalışmasında fenoksi asetik asit veya klorofenol kullanımı ile yumuşak doku sarkomu gelişimi riskinin 6 kat arttığı gösterilmiştir. Seveso’da (İtalya) 1976 yılında kaza sonucu dioksin salınmış ve bu bölgede daha sonra yumuşak doku sarkomu riskinde 3 kat artış saptanmıştır [73-75].
2.3.4. Radyasyon
Belki en çok öne sürülen risk faktörüdür. Radyasyona bağlı sarkom gelişimi 1922 yılından beri bilinmektedir [76]. Radyasyona maruz kalmak, sarkom gelişimi ile ilişkilidir; ancak radyoterapi sıklığı dikkate alındığında yumuşak doku sarkomu gelişimi yine de nadirdir. Radyoterapi sonrası sarkom gelişiminin gerçek insidansını bilmek çok güçtür, ancak yayınlanan raporlara göre genel insidansın %0.03-%0.8 arasında olduğu bildirilmiştir. Radyoterapi sonrası sarkom gelişimi insidansı ile ilgili verilerin çoğu postoperatif radyoterapi alan meme karsinomlu hastaların geniş kohortlarından elde edilmiştir. Radyoterapi sonrası sarkom (post radyasyon sarkom olarak da isimlendirilir) tanısı alması için sarkomun mutlaka radyoterapi alanı içerisinde gelişmesi, radyoterapi öncesinde bu alanın normal olduğunun gösterilmesi (fizik muayene, radyolojik vb.) ve en az 3 yıllık bir sürecin sonunda gelişmesi gereklidir [77]. Radyoterapi sonrası gelişen sarkomların neredeyse tamamı erişkinlerde gelişmekte ve kadınlarda erkeklere göre daha sık geliştiği görülmektedir. Bunun nedeni olarak radyoterapinin, meme ve jinekolojik karsinomalarda daha sık kullanımı gösterilebilir. Karlsson ve arkadaşları, İsveç’te 1958-1992 yılları arasında meme kanseri tanısı ile radyoterapi alan 122.991 vakayı incelemiş ve 116 vakada yumuşak doku sarkomu geliştiğini bildirmişlerdir [78].
9
Radyoterapi sonrasında en sık gelişen sarkom indiferansiye pleomorfik sarkomdur ve tüm vakaların %70’ini oluşturmaktadır; bunu osteosarkom, fibrosarkom, malign periferik sinir kılıfı tümörleri, kondrosarkom ve anjiosarkom izler. Radyoterapi sonrası gelişen sarkomlar sporadik sarkomlara göre daha yüksek grade’li lezyonlardır ve tanı anında sporadik vakalara göre daha ileri evrededirler. Bu nedenle sağkalım oranları da düşüktür. Radyoterapiye bağlı sarkom gelişiminde toplam dozun da etkili olduğu ve bu dozun 5000 cGy ve üzerinde olduğu bildirilmiştir [79,80]. Bu tür sarkomların patogenezinde p53 gen mutasyonunun etkili olduğu gösterilmiştir [81].
2.3.5. Lenfödem
Meme kanseri nedeniyle radikal mastektomi (aksiller diseksiyon) uygulanan hastaların takiplerinde kronik lenfödem gelişen kollarında lenfanjiosarkom sıklığında artış saptanmış ve bu durum Stewart-Treves sendromu olarak yayınlanmıştır [82]. İdiyopatik, konjenital, posttravmatik ve postoperatif kronik lenfödemi takiben ayrıca filariyazisten sonra özellikle alt ekstermitede lenfajiosarkom sıklığında artış gösterilmiştir [83].
2.3.6. Onkojenik Virüsler
Çocukluk döneminin HIV ve immünosupresif durumları ile ilişkili leiomiyosarkomda etyolojide Ebstein Barr virüsünün rol oynadığını belirten araştırmalar mevcuttur [60,84]. HIV pozitif erişkinlerde yumuşak doku sarkomları bildirilmiştir [3]. Kaposi sarkomu ve anjiyosarkom ile HHV-8 arasında yakın bir ilişki olduğu bilinmektedir [31]. Tüm kaposi sarkomu tiplerinde HHV-8 infeksiyöz ajan olarak ortaya konulmuştur [41]. Diğer taraftan bahsi geçen etkenlerin dışında yumuşak doku sarkomu gelişimine risk faktörü olduğuna dair insana bulaşabilen viral ajan için kesin kanıt yoktur.
10 2.4. Anatomi
Yumuşak doku sarkomları, vücudun tüm anatomik bölgelerinde tanımlanmıştır. MD Anderson Cancer Center’da yapılan, 4207 erişkin yumuşak doku sarkom olgusunun dahil edildiği bir çalışmada, bu tümörlerin yaklaşık yarısının ekstremite (%34 alt ekstremite, %14 üst ekstremite) yerleşimli iken, %15 retroperiton, %14 viseral organ ve %4 baş– boyun yerleşimli olduğu saptanmıştır [85].
2.5. Sınıflandırma
Yumuşak doku sarkomlarının World Health Organization 2013 sınıflamasında 2002’ye göre önemli yenilikler bulunmaktadır. Bu yeniliklerin önemli bir bölümü moleküler patolojinin katkısı ile olmuştur. Bu değişiklilerden bazıları şunlardır [198]:
a. ‘Yuvarlak hücreli liposarkom’ kaldırılarak yüksek derece miksoid liposarkom ile eş kabul edilmiştir.
b. Mikst-tip liposarkom kaldırılmıştır.
c. Daha önce deri tümörlerinde sınıflandırılan dermatofibrosarkoma protuberans yumuşak doku tümörlerine eklenmiştir.
d. Hemanjioperisitom kaldırılarak soliter fibröz tümör ile eş kabul edilmiştir. Soliter fibröz tümörlerde NAB2-STAT6 gen füzyonu tanımlanmıştır.
e. Malign fibröz histiositom WHO sınıflandırmasından kaldırılmıştır.
f. SERPINE1-FOSB gen füzyonuna yol açan rekürren translokasyona t(7;19) sahip psödomyojenik/epiteloid sarkom benzeri hemanjioendotelyoma sınıflandırmaya eklenmiştir. Epiteloid hemanjioendotelyomalarda WWTR1-CAMTA1 ve YAP1-TFE3 rekürren gen füzyonları saptanmıştır.
g. Radyasyon sonrası anjiyosarkomda MYC amplifikasyonu yüksek oranda saptanmıştır.
h. GIST yumuşak doku tümörlerine eklenmiştir. Süksinat dehidrogenaz (SDH) eksikliği bulunan GIST tanımlanmış olup bu tip tümörler imatinibe rezistandır. i. PNET kaldırılarak Ewing sarkom ile eş kabul edildi
Yumuşak doku sarkomları, diferansiye oldukları dokuya göre sınıflandırılabilir (Tablo 1). Bununla birlikte, histolojik diferansiyasyon azalırken, orijin alınan dokuyu belirlemek zorlaşmaktadır. Yapılan çalışmalarda, ilk tanı ile tekrar tecrübeli patologlar tarafından değerlendirilmesiyle konulan tanı arasında %25 oranında tutarsızlık
11
saptanmıştır [86]. Tanımlanabilen histolojisi olmayan tümörler, morfolojik görünüşlerine göre veya hücrelerin diferansiyasyon çizgisine göre sınıflandırılır. Sınıflandırma, tümörlerin klinik davranışında major farklar olması ve farklı tedavilere yanıt açısından önemlidir. Örneğin, epiteloid sarkom, clear cell sarkom, anjiosarkom, rabdomyosarkom, bölgesel lenf nodu metastazı açısından önemli riske sahiptir. Tek merkezli bir çalışmada, tanı anında diğer yumuşak doku sarkomlarında nodal metastaz riski sadece %2,7 iken anjiosarkomda %13,5, embriyonal rabdomyosarkomda %13,6, epiteloid sarkomda %16,7 [23]; bir başka çalışmada ise clear cell sarkomda %27,5 [87] bulunmuştur. Ayrıca uzak metastaz ve lokal yayılım modelleri de subtiplere göre farklılık gösterir. Örneğin miksoid liposarkom, retroperiton dahil yumuşak dokulara metastaz yapma eğilimindedir [88]. Dermatofibrosarkoma protüberans, subkutan yağ dokuyu infiltre etmek eğiliminde olup geniş eksizyonu şarttır. Pisters ve Coindre’nin çalışmalarında, histolojik grade, uzak metastaz ve tümör ilişkili mortalite açısından en önemli prognostik faktör olarak bulunmuştur [2,10].
En iyi bilinen iki derecelendirme sistemi, Costa ve ark. tarafından [89] yapılan National Cancer Institute ( NCI) sistemi ve French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group tarafından yapılan Federation Nationale des Centres de Lutte Centre le Cancer (FNCLCC) sistemidir. Fransız metodunun prognostik olarak daha yararlı olduğu görüşü hakimdir [90]. Ayrıca farklı derecelendirme skalalarından TNM’ye göre 3’lü sistemde derece I düşük, II ve III yüksek derece; 4’lü sistemde ise derece I ve II düşük, III ve IV yüksek derece olarak düşünülür [91].
Sarkomları, daha sık olan karsinomlardan ayırdetmek için kullanılan iki immünohistokimyasal boyama vimentin (hemen tüm sarkomlarda pozitif, karsinomların çoğunda negatif) ve sitokeratin (hemen tüm karsinomlarda pozitif, sarkomların çoğunda negatif) dir. S100 ve HMB-45, melanomada pozitif olmakla birlikte, bazı spesifik yumuşak doku sarkomlarında da pozitiftir. Sarkomların alt tiplendirilmesi ise, desmin veya myo D1 (myojenik tümörlerde pozitif), vasküler markerlar (anjiosarkomda pozitif), ve MIC2 (periferal nöroektodermal tümörlerde pozitif) yardımıyla olmaktadır. Ayrıca polimeraz zincir reaksiyonu tabanlı moleküler testler ve sitogenetik çalışmalar da, kromozomal düzenlemelerin ve gen füzyonlarının çeşitli alt tiplerinin belirlenmesinde yardımcıdır.
12
Tablo 1. Yumuşak doku tümörlerinin (intermediate ve malign) histolojik sınıflaması
Adi p osit T ü m ör ler
i İntermadiate (lokal agresif)
Atipik lipomatöz tümör/iyi diferansiye liposarkom Malign Dediferansiye liposarkom Miksoid liposarkom Pleomorfik liposarkom Liposarkom, sınıflandırılamayan Fib rob lastik / Myof ib ro b lastik T ü m ör ler
Intermadiate (lokal agresif) Palmar/plantar fibromatozis Desmoid tip fibromatozis Lipofibromatozis
Büyük hücreli fibroblastom
Intermadiate (nadiren metastaz yapan) Dermatofibrosarkoma Protuberans Malign soliter fibröz tümör
İnflamatuar miyofibroblastik tümör Düşük dereceli miyofibroblastik sarkom Miksoinflamatuar fibroblastik sarkom İnfantil fibrosarkom
Malign
Erişkin fibrosarkom Miksofibrosarkom
Düşük dereceli fibromiksoid sarkom Sklerozan epiteloid fibrosarkom
F ib roh istios itik T ü m ör ler
Intermadiate (nadiren metastaz yapan)
Pleksiform fibrohistiositik tümör
Yumuşak dokunun büyük hücreli tümörü
Düz Kas Tüm ör ler i Malign Leiomyosarkom
13 İs k elet Kası T ü m ör ler i Malign Embriyonal rabdomyosarkom Alveoler rabdomyosarkom Pleomorfik rabdomyosarkom İğ hücreli/Sklerozan rabdomyosarkom Vask ü ler T ü m ör ler
Intermadiate (lokal agresif) Kaposiform hemanjioendotelyoma Intermadiate (nadiren metastaz yapan) Retiform hemanjioendotelyoma
Papiller intralenfatik anjioendotelyoma Kompozit hemanjioendotelyoma
Psödomyojenik/epiteloid benzeri hemanjioendotelyoma Kaposi sarkomu Malign Epiteloid hemanjioendotelioma Anjiyosarkom Gastr oin te stin al S tr omal Tü m ör ler Malign Malign GİST S in ir Kıl ıfı T ü m ör ler i Malign
Malign periferal sinir kılıfı tümörü Epiteloid malign sinir kılıfı tümörü Malign Triton tümör
Malign granüler hücreli tümör Ektomezenkimoma
14 Dife ran siyas yon u Kesin Ol m ayan T ü m ör ler
Intermadiate (lokal agresif)
Hemosiderotik fibrolipomatöz tümör Intermadiate (nadiren metastaz yapan) Atipik fibroksantom
Anjiomatöz fibröz histiositom Malign ossifiye fibromiksoid tümör
Malign mikst tümör, başka türlü belirtilmemiş Myoepitelyoma
Myoepitelyal karsinom
Malign fosfatürik mezenkimal tümör Malign
Sinovyal sarkom Epiteloid sarkom
Alveolar soft part sarkom Clear cell sarkom
İskelet dışı miksoid kondrosarkom İskelet dışı Ewing sarkom
Desmoplastik küçük yuvarlak hücreli tümör Ekstrarenal rabdoid tümör
Perivasküler epiteloid hücre diferansiyasyonlu neoplazmlar (PEComa)
İn d ife ran siye / S ın ıf lan d ırılamayan S ar k omlar
İndiferansiye iğ hücreli sarkom İndiferansiye pleomorfik sarkom İndiferansiye yuvarlak hücreli sarkom İndiferansiye epiteloid sarkom
15 2.6. Klinik
Birçok hastada yumuşak doku sarkomu ağrısız kitle ile semptom verir, ancak 1/3 olguda ağrı da kliniğe eşlik eder. Tanı sıklıkla gecikir, hastalar çok sık olarak travmatik veya spontan hematom ya dalipom tanısı alırlar. Geç tanı özellikle retroperitoneal sarkomlarda daha belirgindir ve diğer organlara bası yapmadan semptom vermezler. Semptomlar çoğunlukla bası uyguladıkları organlara özgüdür. Yerleşim yeri olarak özellik arz eden diğer bir yumuşak doku sarkom tipi de baş-boyun sarkomlarıdır. Bu hastalarda semptomlar retroperitoneal sarkomlara göre daha erken bulgu verirler ve genel olarak semptomlar diğer organlara bası sonucu gelişmektedir.
2.7. Evreleme
2.7.1. Histolojik Derecelendirme (Grade)
Yumuşak doku sarkomlarında histolojik derece prognostik göstergelerin en önemlisidir [15,16]. Histopatolojik derecelendirme tedavi planlamasında da rol oynar [92]. Tümörün derecesine doğru olarak karar verebilmek için yeterli miktarda doku örneği uygun bir biçimde hazırlanıp incelenmelidir [16]. Yapılan çalışmalarda gösterilmiştir ki sarkomlara, %25-40 arasında yanlış teşhis konulmuştur veya sınıflandırmada hata yapılmıştır [50,86,93]. Sellülarite, diferansiyasyon, pleomorfizim, nekroz, mitozun derecesi ve stromal içerik dereceyi belirleyen özelliklerdir [15,16,31,94]. Tümörün biyolojik davranışı ise dereceye göre farklı olabilir. Grade III tümörler olmasına rağmen metastatik yayılımı oldukça düşük olan yüzeyel yerleşimdeki İPS ve konjenital fibrosarkom buna örnektir. Ayrıca, Recklighausen hastalığı olan ve derin yerleşimli MPSKT’ü bulunan bireylerde evre I tümör (uniform görünümde ve düşük mitoz) olmasına rağmen oldukça agresif seyir gösterir [31].
YDS’de histolojik tipden bağımsız olarak derecelendirme ikili (düşük, yüksek), üçlü (I,II,III veya düşük, intermediate [sınırda malignite], yüksek) veya dörtlü sistemde yapılabilir [31]. Tedavinin planlanmasında düşük (grade I-II) ve yüksek (grade III-IV) derece şeklinde kaba sınıflama yeterlidir. Açık ve kesin karar vermek güç olmasına rağmen bu durum hastaya pratik yaklaşım açısından kolaylık sağlar [15].
‘French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group’ (FNCLCC) ve National Cancer Institute (NCI) derecelendirme sistemleri yaygın olarak kullanılmaktadır [41]. Tablo 2’de belirtildiği üzere tümör derecesi diferansiyasyon, mitoz ve nekroz oranına
16
göre değerlendirilir [31,94]. Her durumda kusursuz olarak uygulanabilen bir derecelendirme sistemi yoktur. Histopatolojik tanının konması ve tiplendirmenin yapılması birçok malign tümör için derecelendirmenin de otomatik olarak yapılması anlamını taşır. Örnek olarak, iyi diferansiye LPS düşük, pleomorfik LPS yüksek derecelidir. Berrak hücreli sarkom ve epiteloid sarkom, histopatolojik özelliklerinden bağımsız olarak yüksek dereceli kabul edilmektedir. Sinovyal sarkom ve hemanjiyoperisitomun derecelendirme parametreleri henüz ortaya konulamamıştır [94].
Tablo 2. FNCLCC sınıflandırma sistemi [41]
T ü m ör d ife ran siyas yon
u Skor 1: Normal erişkin mezenkimal dokuya çok benzeyen sarkomlar
(örneğin, düşük grade leiomyosarkom)
Skor 2: Histolojik tiplendirme yapılabilen sarkomlar (örneğin, miksoid liposarkom)
Skor 3: Embriyonel ve diferansiye edilemeyen sarkomlar, tipi şüpheli sarkomlar,
sinoviyal sarkomlar, osteosarkomlar
M
itoz
sayı
sı Skor 1: 0-9 mitoz her 10 HPF’de
Skor 2: 10-19 mitoz her 10 HPF’de Skor 3: 20’den fazla mitoz her 10 HPF’de
T ü m ör n ek roz
u Skor 0: Nekroz yok
Skor 1: <%50 nekroz Skor 2: >%50 nekroz Hi stoloj ik Grade
Grade 1: Toplam skor 2,3 Grade 2: Toplam skor 4,5 Grade 3: Toplam skor 6,7,8
17 2.7.2. Evrelendirme (Stage)
Yumuşak doku sarkomlarının evrelemesinde birçok sistem kullanılmıştır. Benzer prognostik faktörler; örneğin histolojik grade, tümör boyutu ve tümör yerleşim yeri ve metastaz varlığı/yokluğu gibi durumlar göz önüne alınarak sınıflama yapılmaya çalışılmıştır [96].
1- AJCC evreleme sistemi
2- Musculoskeletal Tumour Society Sistemi
3- Ayrıca son zamanlarda yayınlanan ve tanımlanan SIN sistemi.
2.7.2.1. AJCC Evreleme Sistemi
1954-1969 yılları arasındaki 703 vakalık retrospektif bir çalışmaya dayanmaktadır. Karsinomalardaki TNM evreleme sistemine benzer ancak buna ek olarak prognostik değişken olarak grade mevcuttur [98]. Geniş kapsamlı olarak ilk kez 1992’de yayınlanmıştır. Primer tümör boyutu (T), lenf nodu tutulumu (N), metastaz (M) ve grade (G) içerir. 1997’de AJCC de önemli değişiklikler yapılmıştır. Weiss ve Enzinger’in geniş tabanlı çalışmalarında tümör derinliğinin prognostik olarak etkin olduğu gösterildikten sonra [97,98] tümör derinliği de evrelemeye eklenmiştir [99].
Bu evrelemede yüzeyel tümör tanımı fasya invazyonu olmadan tümörün yüzeyel fasya üzerinde yer alması anlamına gelir. Derin yerleşimli tümör tanımı ise yüzeyel fasyanın altında olan ya da fasya üzerinde olan ancak yüzeyel fasyaya invazyon gösteren tümörleri tanımlar. Retroperitoneal, mediastinal ve pelvik sarkomalar derin yerleşimli tümörlere dahildir.
2002 AJCC evrelemesinde lenf nodu tutulumu evre IV olarak sınıflandırılırken, 2010 yılı AJCC evrelemesinde evre III olarak sınıflandırılmıştır (Tablo 3).
18 Tablo 3. AJCC 2010 Evreleme Sistemi
Primer tümör (T)
TX primer tümör değerlendirilemiyor. T0 Primer tümöre ait kanıt yok.
T1 tümör ≤ 5 cm T1a yüzeyel yerleşimli
T1b derin yerleşimli T2 > 5 cm
T2a yüzeyel yerleşimli tümör T2b derin yerleşimli tümör Histopatolojik grade GXgrade değerlendirilemiyor G1 iyi diferansiye G2 orta diferansiye G3 az diferansiye Uzak metastaz (M)
M uzak metastaz değerlendirilemiyor. M0 uzak metastaz yok
M1 uzak metastaz var
Bölgesel lenf nodları (N) NX bölgesel lenf nodları
değerlendirilemiyor.
N0 Bölgesel lenf nodu metastazı yok N1 Bölgesel lenf nodu metastazı var
Stage Grade Primer
tümör
Bölgesel lenf nodları
Uzak metastaz
IA G1 veya GX T1a veya T1b N0 M0
IB G1 veya G X T2a veya T2b N0 M0
IIA G2 veya G 3 T1a veya T1b N0 M0
IIB G2 T2a veya T2b N0 M0
III Herhangi bir G
G3 Herhangi bir T T2a veya T2b N1 N0 M0 M0
IV Herhangi bir G Herhangi bir T Herhangi bir N M1
2.7.2.2. ‘ Muskuloskeletal Tumour Socıety ’ Evreleme Sistemi
Enneking sistemi olarak da bilinir. Hem kemik hem de yumuşak doku sarkomları için geliştirilmiş bir sistemdir [100-102]. İki anatomik grup bulunmaktadır:
T 1: İntra kompartmanal (anatomik yapılarla açık olarak tanımlanan) T 2: Ekstra kompartmanal veya doğal anatomik bariyerleri aşan
İki grade mevcuttur: Grade I ve Grade II olarak belirtilir. Bu evreleme sisteminde grade’in 2 basamak olarak tutulmasının nedeni cerrahlar için geliştirilmiş olmasıdır. (Geniş ve radikal eksizyon amaçlı)
19 2.7.2.3. SIN Sistemi
Yeni tanımlanan ve kısaca 3 faktörün baş harfleri kullanılarak S (boyut), I (vasküler invazyon) ve N (nekroz) oluşturulmuş; İsveç ve Fransa’da yapılan toplam 200 sarkom vakası içeren bir kohort çalışması sonucu geliştirilmiş bir sistemdir [103]. Tümör çapı 8 cm altı ise 0 puan; üzerinde ise 1 puan; vasküler invazyon yoksa 0; varsa 1 puan ve nekroz yoksa 0 puan ve mevcutsa 1 puan olarak değer verilir. Daha sonra bu değerler matematiksel olarak toplanır. 0–1 puan düşük riski ifade ederken 2 ve üzeri değerler yüksek riski gösterir. Bazı araştırmacılar bu ikili sisteminin AJCC’den daha kullanışlı olduğunu bildirmişlerdir.
2.8. Prognostik Faktörler
Yumuşak doku sarkomlarında prognostik olduğu düşünülen faktörler; tümör evresi, derecesi, büyüklüğü, derinliği, histolojik alt grubu, uzak metastaz görülmesi, tümör lokalizasyonu, yaş, cins, predispozan faktörler (Recklinghausen hastalığı, radyoterapi, v.s.), nodal tutulum, lokal nüks, cerrahi sınırların durumu, kemik ve nörovasküler yapıların invazyonu, kemoterapi ve radyoterapidir [104-111]. Lokal nüks ve sağ kalım oranlarının belirlenmesi incelenen faktöre bağlıdır. Önemle vurgulanması gereken, uzak metastaz ve hastalığa özel sağ kalıma ait bir çok bağımsız ve olumsuz prognostik faktörün olduğu ve bunların lokal nükse ait prognostik faktörlerden farklı olduğudur [15] (Tablo 4).
20
Tablo 4. Prognostik Faktör Analizi [2,17,27,105,112-115]
L ok al Nü ks için ön em li p rogn ostik faktör ler
• >50 yaş {lokal nükse etkisinin olmadığını belirten yayınlar vardır [114]} • nüks hastalığın zamanı
• tümörün yüzeyel veya derin yerleşimi • mikroskopik pozitif cerrahi sınırlar
• histolojik alt tiplerden fibrosarkom, İPS ve malign periferik sinir kılıfı tümörü Uz ak M etas taz için ön em li p rogn ostik f ak tör ler • tümör büyük çapı (>5 cm), • derin lokalizasyon,
• yüksek histolojik grade, • nüks hastalığın zamanı,
• leiomyosarkom, sinoviyal sarkom ve RMS histolojisi (Liposarkom ise olumlu prognostik
faktör gibi kabul edilmektedir)
Hastalı ğa öz el sağ k alı m aç ısı n d an • büyük tümör çapı, • yüksek grade, • derin lokalizasyon, • nüks hastalığın zamanı,
• histolojik alt tiplerden leiomyosarkom ve malign periferik sinir kılıfı tümörü
• mikroskopik pozitif cerrahi sınırlar
2.9. Yumuşak Doku Sarkomlarında Patolojik Değerlendirme
Histopatolojik tanı, grade ve diğer prognostik faktörlerin değerlendirilebilmesi için yeterli doku örneği alınmalıdır. Genellikle 5 cm’den küçük ve yüzeyel lezyonlarda eksizyonel biyopsisi önerilmektedir.
Tru cut biyopsi: Ucu keskin bir iğne ile yapılan biyopsi tipidir. Giderek popüler olmaktadır. Genelde bu tür biyopside sorun; bazen yeterli doku örneği alınamamasıdır. İnce iğne aspirasyon biyopsisi: Hem primer tanıda hem de rekürenslerde kullanılabilen bir tanı aracıdır. Kolay, ucuz ve az komplikasyon riski nedeniyle tercih edilebilir. Biyopsi alınırken olası tümör permeasyonu riski nedeniyle mümkün olduğunca sonradan uygulanacak cerrahi alan veya RT alanı içerisinde olabilecek bir alandan uygulanması uygun olacaktır. Hem cerrahi uygulama hem de RT uygulamaları
21
biyopsi alanlarını içermek zorunda olduğundan, biyopsi işlemi dikkatle yapılmalıdır [50,116].
2.10. Tedavi Yaklaşımı
Tedavide esas amaç yaşamın korunmasıdır, hedefleri ise mevcut kitlenin vücuttan uzaklaştırılması, metastaz ve nüks riskinin kontrolüdür [7]. Yumuşak doku sarkomlarının tüm evrelerindeki hastaların genel beş yıllık sağkalımı %50-60 arasında değişmektedir [16]. Pisters ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ise beş yıllık sağkalım %76 olarak bildirilmiştir [2].
Çoğu hasta, metastatik hastalıktan ölür. Metastaz vakaların %80’inde ilk tanı anının 2-3. yılından sonra ortaya çıkar [16]. YDS tedavisinde ve takibinde multidisipliner yaklaşım (ortopedist, ortopedik onkolog, tıbbi onkolog, radyasyon
onkoloğu, radyolog ve patolog) esastır [7,16]. Örneğin cerrahi sınırı negatif olan tümör
yatağına radyoterapi uygulanması ile lokal kontrol oranları %90’lara ulaşmıştır.
Bununla birlikte lokal kontrol oranlarındaki gelişmelere rağmen yüksek riskli hastalarda metastaz ve ölüm önemli bir problem olarak devam etmektedir [16]. Metastaz yapmış, özellikle ekstremite dışı yerleşimli, 5cm den büyük, histolojik derecesi orta veya yüksek olan sarkomlarda nüks ve ölüm riski yüksektir [1,2].
2.10.1. Cerrahi Yaklaşım
Yumuşak doku sarkomlarının cerrahi protokolleri Enneking ve arkadaşları tarafından 4 kategoride tanımlanmıştır [102];
I. İntralezyoner eksizyon: Tümörün bir kısmının tanı amacıyla psödokapsülü ile birlikte çıkarılmasıdır. Gross rezidü tümör kalması ve işlem sırasında çevre dokulara potansiyel kontaminasyon riski olması bu yaklaşımın en önemli olumsuz özellikleridir.
II. Marjinal Eksizyon (Eksizyonel biyopsi): Tümörün ve psödokapsülünün çıkarılmasıdır. Mikroagregatların kalma riski ve çevre dokulara potansiyel kontaminasyon riski mevcuttur.
III. Geniş eksizyon: Tümörün çevre 2-3 cm’ilk bir sağlam doku ile birlikte çıkarılmasıdır. Önceden insizyonel biyopsi yapıldıysa skar dokusu da eksizyona
22
dahil olmalıdır. Bu cerrahi yaklaşımda mikroskopik hastalık riski olabilir ancak kaslar, nörovasküler yapılar ve kemik yapı korunmuştur.
IV. Radikal lokal eksizyon: Tümörün ve bulunduğu tüm kompartmanın en-blok olarak çıkarılmasıdır. Tümör fasyal kompartmanda yer alıyorsa kas, sinir ve kemik dokular da beraberinde çıkarılır. Amputasyon da bu grup içinde yer alır.
Yumuşak doku sarkomlarının tedavisinde cerrahi yaklaşım primer tedavi yöntemidir. Amaç, organ fonksiyonlarının mümkün olduğunca korunması ve minimal morbidite olmalıdır. Çıkarılan cerrahi spesmen tüm cerrahi sınırları içermelidir. En sık uygulanan cerrahi yöntem geniş eksizyondur. Nörovasküler yapılar ve eklemlerin birleşim yerinde yerleşik tümörlerde bu yöntemin uygulanma zorluğu kısıtlayıcı olabilir. Yumuşak doku sarkomları genellikle direkt olarak kemiği invaze etmez, bu nedenle kemik rezeksiyonu nadiren gerekir ve yine birçok yumuşak doku sarkomu cildi nadiren tutar. Bu nedenle cerrahi major cilt rezeksiyonu ile sınırlı tutulur.
Amputasyon cerrahide en radikal noktadır ve ekstremite koruyucu cerrahi yaklaşımlar sayesinde sınırlı hale gelmiştir. Amputasyon başka şekilde rezeke edilemeyen, metastazı olmayan hastalar için saklanmalıdır. MSKCC’de 1960’ların sonunda amputasyon oranı %50’lerde iken günümüzde bu oran %5’in altındadır.
2.10.2. Radyoterapi
Radyoterapi YDS’nin lokal kontrolünde önemli bir yer tutmaktadır [120]. Amputasyona rağmen hastalarda uzak metastaza bağlı yüksek ölüm oranlarının saptanması sonrasında tedavide organ koruyucu cerrahi teknikler ve radyoterapi ön plana çıkmıştır [117]. Radyoterapi; neoadjuvan, adjuvan veya brakiterapi şeklinde uygulanabilmektedir.
2.10.2.1. Neoadjuvan Radyoterapi
Yumuşak doku sarkomlarında neoadjuvan RT sıklıkla tercih edilir [117]. Neoadjuvan RT’nin tümörde nekroza neden olması önemli bir avantajıdır. Bu sayede tümör boyutunda küçülmeye sebep olabilir ve cerrahi sırasında tümör kontaminasyonunu azaltır. Ayrıca postoperatif RT’ye oranla daha az radyasyon maruziyeti olmaktadır. Bu durum potansiyel olarak normal doku için daha az hasar
23
demektir. Standart radyasyon marjini 5-7 cm’dir ancak 15 cm’den büyük tümörler için daha geniş marjinler kullanılabilir. Çoğu klinikte verilen tipik preoperatif doz 50 Gy’dir.
Neoadjuvan RT’ nin temel avantajları;
1. RT’ nin etkinliğinin doku bütünlüğü - dolayısıyla oksijenlenmesi - bozulmamış dokularda daha fazla olması
2. RT alanları, ameliyat sonrası planlamaya göre daha küçük olacağından morbiditenin daha az olması
3. Ameliyat sonrası dönemde yara iyileşmesi ve olası komplikasyonlar sebebiyle RT’nin gecikebilmesi
4. Cerrahi olarak konservatif rezeksiyonun mümkün olmadığı tümörlerin, ameliyat edilebilir sınırlara çekilebilmesidir.
Önemli dezavantajları ise;
1. Ameliyat sonrası yara iyileşmesinin gecikmesi ve yara komplikasyonlarında artış 2. Rezeksiyon sırasında karşılaşılan güçlükler ve bazı olgularda radyoterapi
sonrasında tümör-normal doku ayrımının net olarak yapılamamasıdır.
Cerrahiye öncesi ve sonrası RT uygulanmış toplam 112 hastanın geriye dönük olarak değerlendirildiği bir araştırmada 5 yıllık hastalıksız sağkalımlar sırası ile %56 ve %67 (p=0.12) ve genel sağkalımlar %75 ve %79 (p=0.94) olup neoadjuvan ve adjuvan RT arasında anlamlı fark bulunmamıştır. Aynı şekilde lokal kontrol oranları arasında da fark izlenmemiştir (%83, %91) ( p=0.41). Ancak önemli bir bulgu ise, yara komplikasyonlarının neoadjuvan RT alanlarda anlamlı olarak daha fazla olduğudur (%31 e %8) ( p=0.0014) [118].
Zagars ve arkadaşları 517 hastalık retrospektif çalışmalarında RT uygulama zamanını hastalığa spesifik sağkalım için bağımsız ve anlamlı bir faktör olarak tespit etmemişlerdir [199]. Kuklo ve arkadaşlarının yaptığı araştırmada ise 117 hasta değerlendirilmiş ve preoperatif RT ile lokal kontrol gelişiminde anlamlı bir iyileşme olmadığını bildirilmiştir [200].
Bu bulgular da göstermektedir ki, yumuşak doku sarkomlarında uygulanan ameliyat öncesi RT, ameliyat sonrası RT’ye birbirine oldukça yakın oranlarda etkinlik
24
göstermektedir. Ancak özellikle büyük tümörlü hastalarda ve alt ekstremite yerleşimli tümörlerde yara komplikasyon oranları anlamlı şekilde yüksek olduğundan seçilmiş olgularda ve gelişmiş RT teknikleri ile birlikte uygulanmalıdır [201].
2.10.2.2. Adjuvan Radyoterapi
Mikroskopik artıkların, tedavi edilen ekstremitenin fonksiyon ve anatomisinin korunmasıyla beraber giden postoperatif irradiasyon’la kontrolü, adjuvan tedavinin temel amacıdır. Tek başına lokal rezeksiyon yapılan hastalarda %80’e kadar varan nüks oranları bildirilmiştir. Lokal kontrolün sağlanmasındaki zorluk yetersiz cerrahi prosedürlerdeki başarısızlık ve cerrahi alandaki mikroskopik tümörün varlığına bağlıdır. Adjuvan RT günümüzde yakın veya mikroskopik pozitif cerrahi sınırlı tümörlerde, yüksek gradeli tümörlerde ve tümör çapı >5–10 cm olan tümörlerde uygulanmaktadır. Tedavi alanı belirlenirken, insizyon skarı tamamen kapsanmakta ve tümör çevresindeki 5-7 cm’lik sağlam dokular da RT alanına dahil edilmektedir. Toplam doz, merkezler arasında farklılık göstermekle birlikte 60–70 Gy uygulanmaktadır [201].
2.10.2.3. Brakiterapi
Tümöre uygulanacak radyoterapi dozunu artırmak için ya da eksternal tedavi ile verilen dozun yeterli olmadığı durumlarda uygulanan tedavi biçimidir. Radyoaktif kaynak, tedavi verilecek bölgenin içine ya da yanına yerleştirilir. Radyoterapinin süresi yaklaşık 4–6 güne kadar iner. Yüksek gradeli tümörlerde brakiterapi lokal kontrolde belirgin şekilde fayda sağlamaktadır ancak lokal nüksteki bu azalmaya rağmen, uzak metastaz ve hastalıksız sağkalım süresine anlamlı katkısı izlenmemiştir [121].
Brakiterapinin (BRT) avantajları; 1. RT süresini kısaltması
2. Tümör yatağını cerrahın ve radyasyon onkoloğunun görerek değerlendirmesi
3. Doz miktarının hızlı düşmesi sayesinde normal dokuların eksternal RT’ye göre daha iyi korunması
25 2.10.3. Kemoterapi
Yumuşak doku sarkomları tipik olarak geniş cerrahi eksizyon ve neoadjuvan ya da adjuvan radyasyon tedavisi kullanılarak tedavi edilmektedir. Hastaların önemli bir kısmında bu kombine yaklaşımlar ile ekstremite kurtarıcı cerrahinin uygulanabilmesi mümkün olmaktadır ve bu yaklaşımla lokal rekürrens oranları makul seviyededir. Ancak başvuru anında izole hastalığı olan hastaların yaklaşık yarısı metastatik hastalık sebebiyle hayatlarını kaybetmektedir. 1997’de yayınlanan 1568 yumusak doku sarkomlu hasta ile yapılan bir metaanalizde; doksorubisin tabanlı kemoterapilerin kullanılmasıyla lokal kontrolün anlamlı arttığı ancak genel sagkalımlar arasında anlamlı fark olmadıgı saptanmıştır (P=0,12) [202]. Bu durum tanı anında klinik olarak tespit edilemeyen mikro metastazların var olduğunu ve sistemik tedavinin genel anlamda başarısız kaldığını düşündürmektedir. Bu nedenle günümüzde, metastatik hastalığın çok daha etkili bir şekilde tedavisini mümkün kılacak KT rejimlerinin geliştirilmesine odaklanılmaktadır. Yapılan araştırmalarda uzak, rekürren hastalık için önemli birçok bağımsız, olumsuz etkili prognostik faktör tanımlamıştır ve bunlar arasında tümör boyutundaki artış, yüksek grade, derin yerleşim, lokal rekürren hastalık, leiomiyosarkom ve nonliposarkom histoloji sayılabilir [2]. KT halen, hastaneye başvuruları sırasında metastatik ya da yüksek riskli hastalığı olan hastalara önerilen bir tedavi seçeneğidir.
Nöroblastom ve rabdomyosarkom gibi pediatrik yumuşak doku sarkomlarında 5 yıllık sağkalım oranlarındaki artış KT’nin diğer yumuşak doku sarkomları için kullanımı konusunda ilgiyi arttırmıştır. Temelde yumuşak doku sarkomlarının tedavilerinde doksorubisin, epirubisin, ifosfamid gibi çok az etken ajan belirlenmiş ve bu ajanların etki oranı da %20’nin altında saptanmıştır. Kombine uygulamaların sonuçları daha iyi olsa da sağkalım için kesin üstünlükleri ortaya konulamamıştır [122]. Kemoterapinin faydası sarkomun histopatolojik tipiyle ilişkilidir. Etkisi hastalığın yayılımı ve kitlenin büyüklüğüne bağlıdır. Orta ya da yüksek dereceli sarkomlarda önerilen kemoterapi, düşük dereceli tümörlerde ancak metastatik hastalık varsa önerilmektedir [123]. Yumuşak doku sarkomlarının KT’ye olan yanıtlarına bakıldığında KT’ye duyarlı (RMS, kemik dışı Ewing sarkomu, indiferansiye sarkom), duyarlı olması muhtemel (SS, İPS, LPS ve infantil fibrosarkom) ve etkiniliği kanıtlanmamış olanlar (Juvenil fibrosarkom ve MPNST) şeklinde 3 grupta incelemek mümkündür [35].
26 2.10.3.1. Neoadjuan Kemoterapi
Preoperatif kemoterapinin ekstremite koruyucu cerrahi tedavi planlanan hastalarda daha uygun bir yaklaşım olduğu ifade edilmektedir. Neoadjuvan kemoterapinin mikrometastatik hastalığın erken sistematik tedavisine ek olarak primer tümörü küçültebileceği, bu da ekstremite kurtarma şansını arttırdığı düşünülür [16]. Rabdomyosarkomda tanı anında mikroskobik metastaz riski yüksek olması tümörün KT’ye yanıtının iyi olması nedeniyle endikedir. Neoadjuvan kombinasyon kemoterapisinin preoperatif kullanımı genellikle (doksorubisin ve ifosfamid) seçilmiş olan yüksek riskli hastalarda büyük ve yüksek grade’li tümörlere uygulanabilir. Bu kombinasyonun kullanıldığı olgularda 5 yıllık hastalıksız sağkalımda ve genel sağkalımda artış olduğu söylenmektedir. Sinovyal sarkom veya diğer yüksek dereceli sarkomlar gibi potansiyel olarak kemoterapiye duyarlı sarkom türlerinde preoperatif KT önerilmektedir.
2.10.3.2. Adjuvan Kemoterapi
Cerrahi olarak çıkarılabilir yumuşak doku sarkomlu hastalarda kemoterapi kullanımı net değildir. Bu hasta grubunda postoperatif KT’nin kullanımındaki en önemli sorun kullanılan ilaçların toksik etkileridir. Adjuvan KT özellikle primer kitle ve akciğer nodüllerinin cerrahi rezeksiyonu ile beraber metastatik hastalıklı, büyük, yüksek dereceli sarkomlar için düşünülmelidir. Adjuvan KT uygulaması ile, lokal nüks, uzak nüks ve hastalıksız sağkalım oranlarında sırayla %6, %10 ve %10’luk iyileşme görülebilmektedir [124]. Ancak toplam sağkalıma ölçülebilir bir etkisinin olmadığı belirtilmektedir [16,124]. Klinik çalışmalar dışında yumuşak doku sarkomlarında adjuvan KT nadiren endikedir.
2.11. Görüntüleme Yöntemleri
Görüntüleme yöntemleri yumuşak doku sarkomlarının tanısında ve ayrımında önemli bir yer tutmaktadır. Tedavi öncesi yapılacak olan görüntüleme yöntemleri YDS’nin lokal kapsamlarının tespitinde, vakanın evresinde, yapılması muhtemel biyopsilere yol göstermede ve tanıya yardım etmede önemli bir rol taşımaktadır. Yapılacak olan radyolojik çalışmalar tedavi sonrası tümör boyutlarındaki değişimlerinin
27
görüntülenmesinde (özellikle neoadjuvan RT veya KT sonrasında), rezeksiyon ameliyatları sonrasında tümörün nüks edip etmediğinin belirlenmesinde önemlidir.
Yumuşak doku sarkomlarının tanısında kullanılacak olan radyolojik yöntemler; a. Direkt radyografi
b. Ultrasonografi (USG) c. Bilgisayarlı Tomografi (BT)
d. Magnetik Rezonans İnceleme (MRG) e. Angiografi
f. Sintigrafi
g. Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) olarak sıralanabilir.
2.11.1. Radyografi
Direkt grafilerin tanıda yeri oldukça sınırlıdır. Yine de kemik tümörü ve yumuşak doku tümörü arasındaki ayrımda, tümöral matriks mineralizasyonun belirlenmesinde, kemik tutulumunda, ilk basamak olarak yer alır. Direkt grafi bulguları nadir olmasına rağmen sinovyal sarkomlu vakaların yaklaşık 1/3’ünde intratümöral kalsifikasyonlar izlenebilmekdedir [128]. Alveolar soft part sarkom ve epitelioid sarkomda da tümör içinde kalsifikasyon görülür [125]. Bunun dışında remodeling, periost reaksiyonu veya kemik destrüksiyonu gibi bulgular da değerlendirilerek kemiğin etkilenip etkilenmediği hakkında fikir sahibi olunabilir [204].
Unutulmaması gereken şey YDS düşünülen hastada rutin olarak çekilecek akciğer grafisi metastaz açısından bilgi verebileceğidir.
2.11.2. Ultrasonografi (USG)
Ultrason, kolay hızlı ulaşılabilir ve tekrarlanabilir bir yöntem olup daha çok yüzeyel yerleşimli yumuşak doku tümörlerinin ilk değerlendirilme yöntemidir. USG yumuşak doku kitlesinin yerleşim alanın belirlenmesinde, tümörün fasya ile olan ilişkisinin belirlenmesinde, lezyonun kistik ya da solid yapısı konusunda yararlı bilgiler sağlar. Derin yerleşimli lezyonlarda vereceği bilgi ise sınırlıdır. USG ile kitlenin vasküler yapıda olduğu tespit edilmesi halinde seçilmiş olgularda preoperatif olarak
28
selektif embolizasyon yapılması planlanabilir. Tümörün vaskülaritesinin
belirlenmesinde ise özellikle Doppler USG oldukça sık olarak kullanılmaktadır. Vasküler tümörlerin tanısında ve tedavi altındaki tümörlerde tedavi sürecinde tümör neovaskülaritesinin regresyonunun değerlendirilmesinde kullanılabilinir [129]. Operasyon lojundaki sıvı birikimler de USG ile değerlendirilebilir [203]. USG’nin YDS’lerde bir diğer kullanım amacı özellikle palpasyonu güç olan tümörlerde yapılması planlanan biyopsi sırasında tümörün lokalize edilerek doğru yerden biyopsi yapılmasını sağlamaktır.
2.11.3. Bilgisayarlı Tomografi (BT)
Bilgisayarlı Tomografi YDS’nin tanısında ve evrelendirilmesinde önemli bir yer tutan tetkiktir. Ancak MR’deki gelişmeler BT’nin YDS’lerdeki kullanım alanını kısıtlamıştır. BT kemikteki normal ve anormal parankimi ve lezyonların geçiş zonlarını ayrıca periost reaksiyonu ve ekstraossöz yumuşak doku uzanımları ve komşu yapılarla tümörün ilişkisini göstermede oldukça başarılı bir yöntemdir. Yanı sıra tedaviye bağlı periost değişiklikleri de BT ile iyi bir şekilde görülebilir. İskelet sistemi tümörlerinde BT’nin MRG’ye olan üstünlüğü tümör matriksini, küçük kalsifikasyonları ve korteks devamlılığını daha iyi göstermesidir. Ancak yumuşak doku komponenti ve medüller infiltrasyonun gösterilmesinde MRG, BT’den daha üstündür. Artık multidedektör BT ile çok farklı planlarda ince kesitler alınabilmekte, abdomen, pelvis ve komşu organların 3 boyutlu imajı çizilebilmekte ve vasküler yapılar hakkında detaylı bilgiler sağlayabilmektedir. BT lezyon hakkında lokalizasyon gösterdiği alanda yayılım derecesi ve yayılımın kompartman yapılarına göre durumunun belirlenmesinde, lezyonun nörovasküler yapılar ve iç organlar ile ilişkisinin saptanmasında kullanılmaktadır. Lezyonun kemik yapıları ve eklem yapıları ile ilişkisinin belirlenmesinde önemli rol oynar. Yüksek dereceli ekstremite sarkomlarında primer metastaz alanları akciğerlerdir bu nedenle yüksek dereceli hastalarda toraks BT tercih edilmelidir. Multidedektör BT ile akciğer tarama testi diğer cihazlarla yapılandan çok daha ayrıntılı bir şekilde ve çok daha az radyasyon dozu ile gerçekleştirilmektedir. Kesit kalınlığının azalması ile milimetrik boyuttaki nodüller bile multidedektör BT sayesinde saptanmaktadır. Tanı aşamasında ise -özellikle 5 cm’den büyük sarkomlarda- olası akciğer metastazlarının tespiti içn önerilmektedir [205]. Kontrastlı BT ile sıkıntı veren yumuşak doku tümörlerinin boyutu ve hayati yapılara olan yakınlığını
![Tablo 4. Prognostik Faktör Analizi [2,17,27,105,112-115]](https://thumb-eu.123doks.com/thumbv2/9libnet/3034859.2581/28.892.139.790.121.782/tablo-prognostik-faktor-analizi.webp)
