• Sonuç bulunamadı

Vasküler Endotel Büyüme Faktörü (Vegf):Reseptörleri Ve Fonksiyonları = Vascular Endothelial Growth Factor (Vegf): Its Receptors And Effects

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Vasküler Endotel Büyüme Faktörü (Vegf):Reseptörleri Ve Fonksiyonları = Vascular Endothelial Growth Factor (Vegf): Its Receptors And Effects"

Copied!
9
0
0

Yükleniyor.... (view fulltext now)

Tam metin

(1)

Vasküler Endotel Büyüme Faktörü (Vegf):Reseptörleri Ve

Fonksiyonları

Vascular Endothelial Growth Factor (Vegf): Its Receptors And Effects Yusufhan Yazır*

ÖZET

Son yılların en popüler araştırma alanlarından birini oluşturan VEGF ailesi VEGF-A (Human-VEGF), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, PlGF ve svVEGF (VEGF-F) adı verilen yedi üyeden oluşur. VEGF endotel hücresi yüzeyinde bulunan reseptörlerine bağlanıp bu hücreyi etkiler. Bu reseptörler VEGF reseptör-1, çözünebilir-VEGF reseptör-1, VEGF reseptör-2, çözünebilir-VEGF reseptör-2 ve VEGF reseptör-3’dür. Bu reseptörler yaklaşık 1300 amino asitten oluşur. VEGFR-1 hücre-hücre veya hücre-matriks etkileşimlerini kontrol eder ve doku mimarisinin belirlenmesinden sorumludur. VEGFR-2’nin VEGF’ün etkisi için diğer VEGF reseptörlerinden daha aktif rolü olduğu görülmüştür. VEGF bu reseptöre bağlandığı zaman migrasyona ve endotel hücre proliferasyonuna yol açar. Kemotaksis oluşumunda da çok önemlidir. VEGFR-3 ise lenfanjiojenezde rol oynar

VEGF, endotel hücreleri için bilinen en spesifik mitojenik faktördür. Vaskülogenezis ve anjiojenezde önemli derecede rol oynar. Nitrik oksit salınımını uyarır, bu da hipotansiyona neden olur. Ayrıca von-Willebrand faktörün (vWf) salgılanmasını arttırır ve Prostosiklin (PGI2) üretimini uyarır. Vasküler permeabiliteyi histamin

ve bradikininden daha fazla arttırabilir. Monositler gibi bazı kan hücreleri için güçlü bir kemotaktik ajandır. Ek olarak, insan deri epitel hücrelerinin yaşlanmasını geciktirici etkisinin olduğu gösterilmiştir.

Yararlı etkileri olmasına rağmen, artmış VEGF ekspresyonu neoanjiojenez ile karakterli oküler hastalıklar, romatoid artrit, psöriazis ve kontakt dermatit gibi bazı hastalıkların progresyonuna neden olur. Tümör büyümesine ve hematojen yolla yayılmasına yardım eder.

Anahtar Kelimeler: Endotel hücresi, VEGF,

VEGFR, VEGF’ün etkileri.

SUMMARY

In recent years, VEGF family which composes one of the most popular research fields has seven members that are named VEGF-A (Human-VEGF), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, PlGF and svVEGF. VEGF is attached to its receptors and affects the cell. These receptors are VEGF receptor-1, soluble-VEGF reseptör-1, soluble-VEGF receptor-2, soluble-soluble-VEGF receptor-2 and VEGF receptor-3. These receptors consist about 1300 amino acids. VEGFR-1 controls cell-to-cell and cell-to-matrix interactions and is responsible for determination of the architecture of tissue. It is seen that VEGFR-2 acts more active effects than other VEGF receptors for the effect of VEGF. When VEGF is attached this receptor, it causes migration and the proliferation of endothelial cell. It is also important in chemotaxis. VEGFR-3 has a role in lymphangiogenesis.

VEGF is the most specific mythogenic factor for endothelial cells. Its role in vasculogenesis and angiogenesis is vital. VEGF raises the expression of nitric oxide, which causes hypotension. Moreover, it increases von Willebrand factor’s release and the production of prostacyclin (PGI2). It can increase the

vascular permeability more than histamin and bradikinin. It is a potent chemotactic agent for some blood cells such as monocyte. Besides, it was seen that VEGF could delay the aging of human skin epithelial cells. Although VEGF has healthful effects, increased expression of VEGF can cause to progress some illness such as occular illness with neoangiogenesis, rheumatoid arthritis, psoriasis and contact dermatitis. Furthermore, it helps tumor growth and hematogenous metastasis of tumor.

Key Words: Endothelial cell, VEGF, VEGFR,

the effects of VEGF

C.Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 29 (3): 128-136, 2007

*Öğr Gör Dr, Kocaeli Üniversitesi Histoloji-Embriyoloji Anabilim Dalı, Kocaeli.

Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi

(2)

S S VEG FR-sVE GFR VE GFR sVE GFR VEG FR-Hücre dışı bölüm (Ig benzeri Hücre içi bölüm (Tirozin kinaz Hücr e zarı

Vasküler Endotel Büyüme Faktörü (Vegf):Reseptörleri Ve Fonksiyonları

GİRİŞ

Endotel hücrelerine özgül olan vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) ailesi ilk olarak 1980’lerde bulundu. İlk bulunduğu yıllarda tek bir üyeden oluştuğu düşünülse de yapılan çalışmalarla bunun birçok üyesi olan bir aile olduğu ortaya kondu. Bu ailenin VEGF-A (Human-VEGF olarak da adlandırılır), (Human-VEGF-B, (Human-VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, Plasental büyüme faktörü (PlGF) ve yılan zehiri VEGF’ü (svVEGF, VEGF-F) adı verilen yedi üyeden oluştuğu görüldü (Tablo 1). Literatürde yer alan birçok makalede VEGF olarak isimlendirilen büyüme faktörü, aslında Human-VEGF’ü ya da diğer adıyla VEGF-A’yı tanımlamaktadır (1,2).

Başta VEGF-A olmak üzere ailenin tüm üyeleri; vücutta olagelen birçok fizyolojik (vaskülojenez, anjiojenez veya kemotaksi gibi) ve patolojik olayda (kanser, neovasküler hastalıklar veya kronik inflamatuar hastalıklar gibi) rol almalarından dolayı son yıllarda oldukça popüler olmuştur (3).

Kısa bir süre önce Takahashi ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada yılan zehirinde VEGF’ün moleküler yapısına çok benzeyen bir molekül tesbit etmişler ve bunu sv-VEGF (VEGF-F) adını vermişlerdir. Bu yeni bulunan molekül anjiojenezi VEGF-A’dan 10 kat daha az arttırmasına rağmen, vasküler geçirgenliği şiddetle arttırdığı bildirilmiştir (4).

VEGF Reseptörleri

Bu büyüme faktörü ailesinin endotel hücresinde etki gösterebilmesi için öncelikle ona bağlanabilmesi gerekir. Bir başka deyişle, endotel hücreleri VEGF’den faydalanabilmek için onun bağlanabileceği özgül reseptörleri sentezlemesi gerekir. Bu reseptörler 5 tanedir: VEGFR-1,

VEGFR-2, VEGFR-3, sVEGFR-1 ve sVEGFR-2 (Şekil 1).

İlk bulunan reseptörler VEGF reseptör-1 (VEGFR-1, flt-1) ve VEGF reseptör-2 (VEGFR-2, flk-1, KDR)’dir. Bunlar ilk olarak embriyogenez sırasında sentezlenirler(5). Bu iki reseptörün amino asitlerinin %44’ü ortaktır. Bu reseptörler yaklaşık 1300 amino asitten oluşur ve iki bölüm içerirler. Birinci bölüm, hücre içinde kalan ve tirozin kinazın etkinlik alanlarını içeren hücre içi bölümdür. İkinci bölüm ise, hücre dışında kalan tek kısa membran köprüleri dizisi ve ligand bağlama bölgeleri içeren 7 adet immünoglobülin benzeri yapıdan oluşan hücre dışı bölümdür (6) (Şekil 1).

(3)

Diğer büyüme faktörlerinin transmembran tirozin kinaz reseptörleri gibi VEGF reseptörleri de, özgül ligandlarına bağlandığında dimerizasyon geçirmekte ve bu da hücre içerisindeki mekanizmaları tetikleyerek cevap oluşturmaktadır. VEGF’ün uyardığı endotel hücre reseptörleri sinyal iletisi sağlayan birkaç proteini fosforile eder. Bu da ikincil habercilerin oluşmasına katkıda bulunarak, mesajın hücre içinde taşınmasını sağlar (7). Heparan sülfat da önemli bir rol üstlenerek VEGF’ün reseptörüne bağlanmasına yardım eder ve bu olayı düzenler (5).

VEGFR-1 ve VEGFR-2’nin farklı sinyal özellikleri olduğu gösterilmiştir. Yapılan çalışmalar VEGFR-1’in hücre-hücre veya hücre-matriks etkileşimlerinin kontrolü ile doku mimarisinin belirlenmesinde ve vaskülojenezde rolünün olduğunu, ancak VEGF'ün etki mekanizmasında önemli olmayıp, aksine tuzak ve yanıltıcı bir reseptör olduğunu göstermiştir (8). Bu reseptör VEGF-A, VEGF-B, svVEGF, PlGF2ün etkilerine aracılık etmektedir (Şekil 2).

VEGF-A VEGF-A VEGF-C VEGF-B VEGF-D

SvVEGF VEGF-E VEGF-C PIGF svVEGF VEGF-D

Şekil 2. VEGF ailesi üyeleri ve bağlandıkları reseptörler

VEGFR-2 VEGF'ün etkilerine aracılık ederken, VEGFR-1 ise ya yanıltıcı olarak görev yapmakta ya da sinyalizasyonu baskılayarak negatif bir etki göstermektedir (3) (Tablo 1). VEGFR-2; VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E ve svVEGF’ün etkilerine aracılık eder (Şekil 2). Farelerde yapılan bazı çalışmalarda, VEGFR-2’nin noksan veya bozuk ekspresyonunda bu hayvanların hematopoietik prekürsörlere, farklılaşmış endotel hücrelerine ve organize kan damarlarına sahip olmadıkları görülmüştür. Bu da VEGFR-2’nin hem endoteliyal, hem de hematopoietik öncül hücrelerin gelişimi için zorunlu olduğunu göstermiştir. Bunun aksine; VEGFR-1’in yapımındaki aksaklıklarda, olgun endotel hücreleri oluşabilmesine rağmen, bu damarların aşırı genişlediği ve yapısal bozukluklara sahip olduğu görülür. Bu olay da VEGFR-1’in hücre-hücre veya hücre-matriks etkileşimlerinin kontrolü ile doku mimarisinin belirlenmesinde rolü olduğunu göstermiştir (8). VEGFR-1, VEGF-A ve PlGF’e yüksek affinite ile bağlanır ama iyi bir proliferasyon ve kemotaktik cevap elde edilemez. Ancak, PlGF’e bağlanmayan ama VEGF’e sıkıca bağlanan VEGFR-2 ile iyi cevap alınır (9). Yapılan bir çalışmada, bu reseptörlerden yoksun domuz aortik endotel hücrelerine sadece VEGFR-2 kodlayan bir plazmid verildiğinde bu hücrelerin mitoz geçirdikleri ve kemotaksiste yer aldıkları gösterilmiştir (10). Bu da bize VEGFR-2’nin mitoz ve kemotaksisten sorumlu olduğunu gösterir (Tablo 1). İnsan göbek kordonu veninden elde edilen endotel hücre kültüründe serumsuz ortamda VEGFR-2 aktive olduğunda anti-apoptotik etkilerin de gerçekleştiği gösterilmiştir (6). PlGF'ün VEGFR-1'e kuvvetle bağlanarak etkisini gösterdiği, VEGFR-2'ye bağlanmadığı görülmüş ve bu nedenle endotel hücrelerinde doğrudan mitojenik ve permeabilite arttırıcı etkisinin olmadığı gösterilmiştir (11). Hücre zarı S S sVEGFR 1 VEGFR 1 VEGFR 2 sVEGFR 2 sVEGFR 3

(4)

Vasküler Endotel Büyüme Faktörü (Vegf):Reseptörleri Ve Fonksiyonları Daha sonraki çalışmalarda, bir başka VEGF

reseptörü daha bulundu ve VEGFR-3 (flt-4) adı verildi. Bu reseptörün özellikle lenfatik damarların gelişiminde rol alan VEGF-C ve VEGF-D’nin bağlandığı reseptörler olduğu ve lenfanjiojenezde rol aldığı saptandı (8) (Tablo 1) (Şekil 2). Bunun yanısıra, Malign melanoma ve meme kanseri gibi bazı solid tümörlerde VEGFR-3’e bağlanan VEGF-C ve VEGF-D seviyelerinin yükselmesinin lenf bezi metastazı ile birlikte olduğu görüldü (12,13).

Bu üç reseptörün yanısıra plazmada VEGFR-1’ün 7 tane Ig benzeri bölümünün altısını içeren ve kanda serbest olarak dolaştığı tesbit edilen bir başka reseptöre rastlanmış, bunun VEGFR-1’in çözünebilir bir formu olduğu düşünülmüş ve çözünebilir-VEGFR-1 (sVEGFR-1) adı verilmiştir (14) (Şekil 1). Bu form VEGFR-1’in kompetitif inhibitörü olarak görev yapmaktadır. Dolaşımdaki VEGF, bu reseptöre bağlanarak VEGFR-1’e bağlanamamakta, inaktive olmakta ve fonksiyonunu yapamamaktadır (15). Meme kanseri(16), beyin iskemisi(17), preeklempsi(18) gibi patolojik durumlarda yapılan çalışmalarda kanda yüksek miktarlarda sVEGFR-1 bulunmuştur. Yine bu hastaların dolaşımdaki VEGF ve PlGF seviyeleri de düşük bulunmuştur (19).

Kısa bir süre önce, VEGFR-2’nin de plazmada serbest olarak dolaşan çözünebilir bir formu olduğu tesbit edilmiş, buna da sVEGFR-2 adı verilmiştir (20) (Şekil 2). Bu reseptörün de sVEGFR-1’le benzer şekilde anjiojenezi engelleyici rol oynadığı düşünülmekte ve çalışmalar bu yönde sürmektedir (Tablo 1).

Tablo 1. VEGF reseptörleri, ligandları ve etkileri

Reseptörler Büyüme

Faktörleri Biyolojik Etkileri

VEGFR-1 VEGF-A VEGF-B svVEGF PlGF Hücre-hücre ve hücre-matrix ilişkisinin kontrolü, vaskülogenez ve tuzak reseptör VEGFR-2 VEGF-A VEGF-C VEGF-D VEGF-E svVEGF Anjiojenez, proliferasyon ve migrasyon

VEGFR-3 VEGF-C VEGF-D Lenfanjiojenez, lenfatik metastaz

sVEGFR-1 VEGF-A VEGF-B svVEGF PlGF VEGFR-1’in kompetitif inhibitörü sVEGFR-2 VEGF-A VEGF-C VEGF-D VEGF-E svVEGF

sVEGFR-1’e benzer etki (araştırmalar sürüyor)

VEGF’ün Fonksiyonları

VEGF ailesi insanın tüm vücuduna dağılmış, vasküler sistem boyunca dizilmiş endotel hücreleri için bilinen en özgül mitojendir. Vaskülojenez ve anjiojenezde önemli bir mediatördür (21). Anjiojenik etkilerine ek olarak, endoteliyal hücrelerin migrasyon aktivitesini uyarmaktadır. Bu faktörün geri çekilmesi halinde vaskülarizasyonun gerilediği gözlenmiştir (1). VEGF sayesinde endotel hücreleri prolifere olmakta ve bu büyüme faktörüne doğru göç edip dizilerek yeni damarlar için öncü olan tüp formasyonu oluşmasını sağlamaktadır. Dermal yaralanmaları da içeren birçok yaralanmada; normal doku tamirinin ayrılmaz bir parçası olan anjiojenez, yaralanmadan hemen sonra yüzeyel epidermal keratinositler tarafından salgılanan VEGF tarafından indüklenir. Bu sayede bir yanda kan akımının artması gerçekleşirken, diğer yandan yaralanma bölgesinde yeni kan damarları oluşumu tetiklenir ve iyileşme hızlanır. Eksojen olarak verilen VEGF’ün iskemik tavşan ekstremitelerinde

(5)

akımına cevap olarak yeni damar oluşumunu ve perfüzyonu artırdığı gösterilmiştir (22). VEGF’ün

bize VEGF’ün bu hücreleri de etkileyebildiğini göstermiştir (28).

bu anjiojenik etkileri bazı hastalık durumlarında klinik olarak faydalı olabilir. Örneğin; balon anjioplastiyi takiben arterlerde yeni intima tabakası oluşumunun baskılanmasına ve endotel rejenerasyonuna öncülük eder. Ayrıca, miyokardial iskemilerde ve periferik uzuv iskemilerinde kollateral damar oluşumuna öncülük eder (23).

Endokondral kemik oluşumunda da anjiojenezin ve dolayısıyla VEGF'ün önemli rolü vardır. Gelişim sırasında, epifizyal büyüme plaklarındaki hipertrofik kondrositlerin apoptozisi için gerekli sinyallerin gelmesi yeni kan damarları ile olur. Bu amaçla, bölgedeki hipertrofik kondrositler tarafından VEGF salgılanır ve yeni damarların oluşması sağlanır (1). VEGF’ün aynı zamanda osteoblastlar üzerinde de kemotaktik etkileri vardır ve bu etki VEGFR-1 üzerinden yürümektedir (6). VEGF; endotel hücrelerinin proliferasyonu ve migrasyonunun yanısıra, kemik iliğinden endoteliyal öncü hücrelerin periferik dolaşıma geçmesinde de önemli rol oynar (24).

Ayrıca, VEGF’ün endotel hücrelerini apoptozise karşı koruduğu da bilinmektedir (25). Anjiojenez sırasında dokular içine ilerleyen kapillerlerin penetrasyonunu sağlayan kollajenaz ve plazminojen aktivatörlerinin ekspresyonuna da yardımcı olur (26).

Özellikle iskemi ve spinal kord yaralanmalarından sonra yapılan çalışmalarda, sinir sistemini de koruyucu olduğu ve sinir hücrelerinin büyümesini indüklediği görüldü. Yine aynı çalışmada GFAP (+) astrositlerde belirgin bir şekilde mitozisi uyardığı gösterildi (27). Bazı çalışmalarda serebral iskemi ve beyin ödemi gibi hipoksi oluşturan durumlarda VEGF salınımının arttığı gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmada; VEGF reseptörlerinin beyindeki endotel hücrelerinden başka, nöron ve glia hücrelerinin zarında da bulunması oldukça ilginçtir. Bu bulgu,

Vasküler endotel hücrelerin non-mitojenik cevaplarından olan kemotaktik olaylarda VEGF’ün önemli rolü olduğu gösterilmiştir (9). İnflamasyon esnasında vasküler permeabiliteyi; histamin, bradikinin, B4, C4 ve lökotrien-E4'den daha etkili arttırabilir. Bu ise hem inflamasyonun hızlanmasına, hem de yanıtın artmasına yol açmaktadır. Ayrıca, VEGF deriye bir kez intradermal olarak enjekte edildiğinde, 5 dakika içerisinde vasküler bir sızıntı başlatmakta ve 15-20 dakika sonra sızıntı sona ermektedir. Ancak, sağlam nöral dokularda doğal olarak eksprese olan VEGF veya onun bu bölgelere intravasküler olarak enjekte edilmesi vasküler sızıntıya neden olmaz. Bu da, vasküler sızıntı oluşumunda VEGF yanında henüz bilinmeyen başka maddelerin de rol aldığını gösterir (31).

VEGF bu etkilerine ek olarak, inflamasyonun geç dönemlerinde etkili olan monositler için güçlü bir kemotaksindir. Monosit ve makrofaj kökenli sitokinlerle birlikte endoteliyal doku faktörünün artışını sağlayarak, koagülasyonun major komponentleri arasına girer. Bunun yanısıra, granülosit-makrofaj öncül hücrelerin koloni oluşturmasını sağlar (26).

VEGF ile yapılan bazı çalışmalarda; endotel hücrelerden ICAM-1, VCAM-1 ve P-selektin gibi önemli bazı adezyon moleküllerinin yapımını arttırdığı görülmüştür (32,33,34). İnflame dermise lökositlerin toplanmasına yardım ettiği ve bu etkisini endotel hücrelerinden ICAM-1 ve VEGF’ün bir diğer etkiside; nitrik oksit (NO) salınımını ve NO aracılı vazodilatasyonu

uyararak hipotansif bir etki yaratmasıdır. Ayrıca von-Willebrand faktörün salgılanmasını arttıran VEGF, PGI2 üretimini de uyarmaktadır. Yine

araşidonik asit salınımını ve MAP-kinaz bağımlı sitozolik fosfolipaz A2’yi aktive etmektedir (29,30).

(6)

Vasküler Endotel Büyüme Faktörü (Vegf):Reseptörleri Ve Fonksiyonları VCAM-1 molekülleri sentezlenmesine yardım

ederek yaptığı gösterilmiştir. Bu moleküller sayesinde nötrofil, monosit ve doğal-öldürücü (natural-killer; NK) hücreler damar dışına çıkmak için endotel hücrelerine yapışmaktadır (26,35). Yine endotel hücrelerinden mast hücre aktive edici faktörler salgılanmasını uyararak mast hücrelerinin de adezyonuna yardım etmektedir (36). Bazı araştırmalarda, VEGF’ün ayrıca IL-2 bağımlı

lenfositleri stimüle edebildiği (37) ve dendritik hücrelerin farklılaşmasını engellediği de gösterilmiştir (38).

İnsan deri epiteli hücrelerinde yapılan bir çalışmada, yaşlanmayı geciktirici etkisinin olduğu rapor edilmiştir (39).

Yine VEGF’ün retinal pigment epitel hücreleri (40), saçlı deri papilla hücreleri (41), neonatal hemanjiomalardan elde edilen stromal kültür hücreleri için de otokrin bir büyüme faktörü olduğu gösterilmiştir (42). VEGF’ün aşırı sentezi, hücre kültüründeki bazı hücrelerin başka hücrelere dönüşümüne sebep olur (43).

Yamazaki ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada svVEGF’ün VEGF-A’nın bazı alt gruplarının etkilerini bloke ettikleri rapor edilmiştir (44).

Yararlı etkilerinin yanında, VEGF yapımının artması bazı hastalıkların ilerlemesine de sebep olur. Bunun en önemli, örneği tümör büyümesi ve yayılmasıdır. Büyüme eğiliminde olan solid tümörlerin anjiojeneze bağımlı oldukları, bu yüzden VEGF salgıladıkları bilinmektedir. Yapılan çalışmalarda, hem tümör hücrelerinde VEGF’e ait mRNA’ların arttığı hem de tümöre komşu endotel hücrelerinde VEGF reseptörlerine ait mRNA’larının arttığı gösterilerek; tümör anjiojenezi, tümör büyümesi ve hematojen yolla yayılmasında VEGF’ün önemli rolü olduğu belirlenmiştir (25). Bir

başka çalışmada, prostat tümöründe VEGF’ün arttığı gösterilmiştir (45,46).

Patolojik neoanjiojenez olarak sınıflandırılan bazı oküler hastalıklarda oluşan yeni damarların sebebinin artmış VEGF olduğu gösterilmiştir (9). Bunların tedavisinde anti-VEGF ajanlar verilmektedir (47). Yine romatoid artrit (48,49), psöriazis (50) ve kontakt dermatitte VEGF’ün arttığı rapor edilmiştir (51). Bu çalışmalarla, VEGF’ün bazı hastalıklarda artarak hastalığında ilerlemesine aracılık ettiği gösterilmiştir.

Sonuç olarak; VEGF tek başına bir molekül olmayıp, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, PlGF ve svVEGF adı verilen ve şu ana kadar bilinen yedi üyeden oluşan bir ailenin adıdır. Endotel hücresine son derecede özgül etki gösterir. Bu etkisi için üç membran bağımlı, iki çözünebilir toplam beş adet reseptörü tanımlanmıştır. VEGFR-1, VEGF-A, VEGF-B, PlGF ve svVEGF için; VEGFR-2 A, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E ve svVEGF için özgüldür. VEGFR-3 ise VEGF-C ve VEGF-D için özgüldür ve etkilerini özgül reseptörlerine bağlanarak göstermektedir. Bu reseptörlerin çözünebilir formları da hücre zarında bulunan benzer formlarının bağlandığı büyüme faktörlerine bağlanır. VEGF ailesi endotel hücreleri için bilinen en iyi mitojenidir. Vaskülojenez, anjiojenez, tümör büyümesi ve iltihapta önemli bir aracıdır. Bu durum organizma için bazen yararlı, bazen de zararlı olabilmektedir. Özellikle, bazı kanserlerin ilerlemesinin durdurulmasındaki önemi dolayısıyla son yıllarda yoğun ilgi görmektedir. Henüz aydınlanmamış birçok fonksiyonu olabileceği ve üzerinde daha birçok araştırmalar yapılması gerektiği de bir gerçektir.

(7)

KAYNAKLAR

1- Ferrara N. Role of VEGF in regulation of physiological angiogenesis. Am J Physiol Cell Physiol 2001; 280: C1358-66.

2- Kleespies A, Guba M, Jauch KW, Bruns CJ. Vascular endothelial growth factor in esophageal cancer. J Surgical Oncology 2004; 87: 95-104.

3- Yancopoulos GD, Davis S, Gale NW, Rudge JS, Wiegand SJ, Holash J. Vascular-specific growth factors and blood vessel formation. Nature 2000; 407: 242-8.

4- Takahashi H, Hattori S, Iwamatsu A, Takizawa H, Shibuya M. A novel snake venom vascular endothelial growth factor (VEGF) predominantly induces vascular permeability through preferential signaling via VEGF receptor-1. J Biol Chem 2004; 279: 46304-14. 5- Bikfalvi A. Recent developments in the

inhibition of angiogenesis: examples from studies on platelet factor-4 and the VEGF/VEGFR system. Biochem Pharmacology 2004; 68: 1017-21.

6- Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003; 9: 669-76.

7- Millauer B, Shawver LK, Plate KH, Risau W, Ullrich A. Glioblastoma growth inhibited in vivo by a dominant-negative Flk-1 mutant. Nature 1994; 367: 576-9.

8- Risau W. Mechanisms of angiogenesis. Nature 1997; 386: 671-4.

9- Thomas KA. VEGF, a potent and selective angiogenic agent. J Biol Chem1996; 271: 603-6.

10- Shibuya M, Yamaguchi S, Yamane A, Ikada T, TojoT, Matsushime H, et al. Nucleotide sequence and expression of a novel human receptor-type tyrozine kinase (flt) closely related to the fms family. Oncogene 1990; 8: 519-24.

11- Frank S, Hubner G, Breier G, Longaker MT, Greenhalg DG, Werner S. Regulation of

VEGF expression in cultured keratinocytes. Implications for normal and ımpaired wound healing. J Biol Chem 1995; 270: 12607-13. 12- Achen MG, Williams RA, Minekus MP,

13-Thornton GE, Stenvers K, Rogers PA, et al. Localization of vascular endothelial growth factor-D in malignant melanoma suggests a role in tumour angiogenesis. J Pathol 2001; 193: 147-54.

13- Valtola R, Salven P, Heikkila P, Taipale J, Joensuu H, Rehn M, et al. VEGFR-3 and its ligand. VEGF-C are associated with angiogenesis in breast cancer. Am J Pathol 1999; 154: 1381-90.

14- Ferrara N. Davis-Smyth T. The biology of vascular endothelial growth factor. Endocr Rev 1997; 18: 4-25.

15- Kendall RL, Wang G and Thomas KA. Identification of a natural soluble form of the vascular endothelial growth factor receptor, FLT-1, and its heterodimerization with KDR. Biochem Biophys Res Commun 1996; 226: 324-8.

16- Toi M, Bando H, Ogawa T, Muta M, Hornig C,Weich HA. Significance of vascular endothelial growth factor (VEGF)/soluble VEGF receptor-1 relationship in breast cancer. Int J Cancer 2002; 98: 14-8.

17- Scheufler KM, Drevs J, van Velthoven V, ReuschP,Klisch J, Augustin HG et al. Implications of vascular endothelial growth factor, sFlt-1, and sTie-2 in plasma, serum and cerebrospinal fluid during cerebral ischemia in man. J Cereb Blood Flow Metab 2003; 23: 99-110.

18- Levine RJ, Maynard SE, Qian C, Lim KH, England LJ, Yu KF et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. New Engl J Med 2004; 350: 672-83.

(8)

Vasküler Endotel Büyüme Faktörü (Vegf):Reseptörleri Ve Fonksiyonları 19- Maynard SE, Min JY, Merchan J, Lim KH, Li

J, Mondal S et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest 2003; 111: 649-58.

20- Ebos JM, Bocci G, Man S, Thorpe PE, Hicklin DJ, Zhou D et al. A naturally occurring soluble form of vascular endothelial growth factor receptor 2 detected in mouse and human plasma. Mol Cancer Res 2004; 2: 315-326. 21- Lecouter J, Lin R, Ferrara N. EG-VEGF: a

novel mediator of endocrine-specific angiogenesis, endothelial phenotype, and function. Ann N Y Acad Sci 2004; 1014: 50-7. 22- Shweiki D, Itin A, Soffer D, Keshet E.

Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis. Nature 1992; 359: 843-5. 23- Asahara T, Chen D, Tsurumi Y, Kearney M,

Rossow S, Passeri J et al. Accelerated restitution of endothelial integrity and endothelial-dependent function after phVEGF165 gene transfer. Circulation 1996;

94: 3291-302.

24- Xie K, Wei D, Shi Q, Huang S. Constitutive and inducible expression and regulation of vascular endothelial growth factor. Cytokine Growth Factor Rev 2004; 15: 297-324. 25- Kleespies A, Guba M, Jauch KW, Bruns CJ.

Vascular endothelial growth factor in esophageal cancer. J Surg Oncol 2004; 87: 95-104.

26- Ferrara N, Davis-Smyth T. The biology of VEGF. Endocr Rev 1997; 18: 4-25.

27- Rosenstein JM, Krum JM. New roles for VEGF in nervous tissue-beyond blood vessels. Exp Neurol 2004; 187: 246-53 28- Croll SD, Goodman JH, Scharfman HE.

Vascular endothelial growth factor (VEGF) in seizures: a double-edged sword. Adv Exp Med Biol 2004; 548: 57-68.

29- Zachary I. Molecules in focus VEGF. J Biochem Cell Biol 1998; 30: 1169-74. 30- Wheeler-Jones C, Abu-Ghazaleh R, Cospedal

R, Houliston RA, Martin J, Zachary I. Vascular endothelial growth factor stimulates prostacyclin production and activation of cytosolic phospholipase A2 in endothelial cells via p42/p44 mitogen-activated protein kinase. FEBS Lett 1997; 420: 28-32.

31- Monacci WT, Merrill MJ, Oldfield EF. Expression of vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor in normal rat tissues. Am J Physiol 1993; 264: C995-1002.

32- Kikuchi H. Differential influences of bFGF and VEGF on the expression of vascular cell adhesion molecules-1 on HUVECs. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi 2000; 23: 1221. 33- Kim I, Moon S, Kim HS, Kim HJ, Koh YS, Koh

GY. VEGF Expression of ICAM-1, VCAM-1, and P-selectin through nuclear factor-KB activation in endothelial cells. J Biol Chem 2001; 276: 7614-20.

34- Kim I, Moon S, Park KP, Chae SW, Koh Y. Angiopoietin-1 reduces VEGF-stimulated leukocyte adhesion to endothelial cells by reducing ICAM-1, VCAM-1 and P-selectin expression. Circ Res 2001; 89: 477-9. 35- Adhesion of activated natural killer cells to

tumornecrosis factor-alpha-treated endothelium under physiological flow conditions. Nat Immun 1996; 15: 154-63. 36- Detmar M. The role of VEGF and

thrombospondins in skin angiogenesis. J Dermatol Sci 2000; 24: S78-84.

37- Praloran V, Mirshahi S, Favard C, Moukadiri H, Plouet J. Mitogenic activity of vasculotropin for peripheral human lymphocytes. CR Acad Sci 1991; 313: 21-6.

38- Gabrilovich DI, Chen HL, Girgis KR, Cunningham HT, Meny GM, Nadaf S, et al.

(9)

Yusufhan Yazır Production of vascular endothelial growth factor

by human tumors inhibits the functional maturation of dendritic cells. Nat Med 1996; 2: 1096-103.

39- Watanabe Y, Lee SW, Detmar M, Ajioka I, Dvorak HF. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor (VPF/VEGF) delays and induces escape from senescence in human dermal microvascular endothelial cells. Oncogene 1997; 14: 2025-32.

40 Guerrin M, Moukadiri H, Chollet P, Moro F, Dutt K, Malecaze F, et al. Vasculotropin/vascular endothelial growth factor is an autocrine growth factor for human retinal pigment epithelial cells cultured in vitro. J Cell Physiol 1995; 164: 385-94. 41- Lachgar S, Moukadiri H, Jonca F, Charveron M,

Bouhaddioui N, Gall Y, et al. Vascular endothelial growth factor is an autocrine growth factor for hair dermal papilla cells. J Invest Dermatol 1996; 106: 17-23.

42- Berard M, Sordello S, Ortega N, Carrier JL, Peyri N, Wassef M, et al. Vascular endothelial growth factor confers a growth advantage in vitro and in vivo to stromal cells cultured from neonatal hemangiomas. Am J Pathol 1997; 150: 1315-26. 43- Ortega N, L’faqihi F-E, Plouet J. Control of VEGF

angiogenic activity by the extracellular matrix. Biol Cell 1998; 90: 381-90.

44- Yamazaki Y, Tokunaga Y, Takani K, Morita T. Identification of the heparin-binding region of snake venom vascular endothelial growth factor (VEGF-F) and its blocking of VEGF-A165. Biochemistry 2005; 44: 8858-64.

45- Prostat kanserli ve bening prostat hiperplazili hastalarda plazma vasküler endotelyal büyüme faktörü, oksidatif stres ve nitrik oksit ilişkisi. Seçkin D, Onur R, İlhan N, Ardıçoğlu

A, İlhan N. FÜ Sağlık Bilimleri Dergisi 2005, 19: 277-81.

46- Cvetkovic D, Movsas B, Dicker AP, et al. Increased hypoxia correlates with increased expression of the angiogenesis marker vascular endothelial growth factor in human prostate cancer. Urology 2001; 57: 821-5.

47- Özcura F, Helvacı MR. Ödem ve neovaskülarizasyonla seyreden hastalıklarda tedavi anti vegf ajanlar Türkiye Klinikleri J Ophthalmol 2006; 15: 132-9.

48- Koch AE, Harlow LA, Haines GK, Amento EP, Unemori EN, Wong WL,et al.Vascular endothelial growth factor. A cytokine modulating endothelial function in rheumatoid arthritis. J Immunol 1994; 152: 4149-56.

49- Fava RA, Olsen NJ, Spencer-Green G, Yeo KT, Yeo TK, Berse B, et al. Vascular permeability factor/endothelial growth factor (VPF/VEGF): accumulation and expression in human synovial fluids and rheumatoid synovial tissue. J Exp Med 1994; 180: 341-6.

50- Detmar M, Brown LF, Claffey KP, Yeo KT, Kocher O, Jackman RW, et al.Overexpression of vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor and its receptors in psoriasis. J Exp Med 1994; 180: 1141-6.

51- Kent KC, Mii S, Brown LF, Nagle T, Yannas IV. Preliminary evaluation of a technique for inhibiting intimal hyperplasia: implantation of a resorbable luminal collagen membrane. Ann Vasc Surg 1995; 9: 135-9.

Yazışma Adresi:

Dr. Yusufhan Yazır

KOÜ Tıp Fak Histoloji-Embriyoloji AD Umuttepe İzmit-Kocaeli Tel: 0 262 3037344 Cep : 0 532 493 88 85 - 0 505 677 45 88 Fax: 0 262 303 70 03 E-mail:yusufhanyazir@yahoo.com

Referanslar

Benzer Belgeler

Âni, anlatılmaz bir kâbus, eğer bacaklarını yine yer­ li yerlerine, ayaklarıyla eski durdukları aynı ye­ re hemen uzatıp, orada tek başlarına kalaka­ lan ayaklara

Intensive induction chemotherapy followed by high dose chemotherapy with autologous hematopoietic progenitor cell rescue in young children newly diagnosed with central nervous

Öncelikle 1952 yılında Sofokles Venizelos ve Adnan Menderes’in yap tıkları karşılıklı ziyaretler, ardından aynı yılın Haziran ayında Yunan Kralı ve

Öncelikle bir seçim sayısının tespit edildiği bu yöntemde (örneğin; basit seçim sayısı yönteminde bu sayı, geçerli oy sayısının o bölgeden çıkarılacak

[r]

拿個手電筒照照瞳孔吧,它有?有收縮正常昵?兩邊一樣大嗎?當然很多正常人本來

Concerning the technological parameters of fired bodies, the MC had higher firing and total shrinkage values than the KC due to the pres- ence of more quartz in the KC

Hosking ve Tutoey (1969) yol yapımın- da kullanılan düşük değerli agregaları incelemiş- ler ve yüzeysiz (unsurfaced) yollar, hafif trafikli yollarda temel ve alttemeller