T.C.
DÜZCE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ PATOLOJİ ANABİLİM DALI
MESANE KANSERLERİNDE AEG-1, BETA-KATENİN
ve APC’NİN
ROLÜ VE PROGNOSTIK FAKTÖRLER İLE İLİŞKİSİ
TIPTA UZMANLIK TEZİ Dr. NİLÜFER KADIOĞLU
T.C.
DÜZCE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ PATOLOJİ ANABİLİM DALI
MESANE KANSERLERİNDE AEG-1, BETA-KATENİN
ve APC’N
İN
ROLÜ VE PROGNOSTIK FAKTÖRLER İLE İLİŞKİSİ
Anabilim Dalı Başkanı : Prof. Dr. Binnur ÖNALDr. NİLÜFER KADIOĞLU TIPTA UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI
YRD.DOÇ.DR. MURAT OKTAY
ÖNSÖZ
Uzmanlık eğitim süresi boyunca benden desteğini esirgemeyen Anabilim Dalı Başkanımız hocam Prof.Dr.Binnur Önal'a, bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım, bana patolojiyi sevdiren değerli hocam Prof.Dr.Ali Kemal Uzunlar'a, tez çalışması süresince bana tezin her aşamasında gösterdiği bilimsel desteğin yanı sıra manevi destek de sağlayan, tez danışman hocam Yard.Doç.Dr Murat Oktay'a, Anabilim Dalımızdan ayrılışlarının üzüntüsünü yaşadığım, özellikle uzmanlık eğitimimin ilk yıllarında üzerimde çok büyük emekleri olan sevgili hocalarım Doç.Dr.Havva Erdem ve Doç.Dr. Ümran Yıldırım'a, asistanlık yaşamı boyunca benden dostluklarını ve yardımlarını eksik etmeyen asistan arkadaşlarım Arş.Gör.Feyza Başar ve şu an mecburi hizmetini yapmakta olan Uzm.Dr.Cem Şahiner'e, tezimin teknik aşamasındaki emekleri ve göstermiş oldukları dostluk sebebiyle laboratuvar teknisyeni arkadaşlarım Dinçer Korkmaz, Murat Süzen, Barış Yürük, İsmail Birinci, Feride Yılmaz, Asiye Kasapoğlu Demirtaş’a, diğer çalışma arkadaşlarım Gülçin Şahin, Seval Dinç, Serdar Tezcan ve Şeniz Gül’e; beni bugünlere getiren, maddi ve manevi olarak varlıklarını bana hep hissettiren, tıp ve uzmanlık eğitimim boyunca sabırla yardımıma koşan çok sevdiğim babam Sabri Kadıoğlu, annem Mürvet Kadıoğlu, ablam Dr.Hanife Kadıoğlu, abim Mustafa Bayram Kadıoğlu ve ailem kadar sevdiğim sevgili dostum, dert ortağım, meslektaşım Dr.Merve Şen'e çok teşekkür ederim.
ÖZET
Amaç: Mesane kanseri erkeklerde dünyada 4., Türkiye’de 3. en sık görülen kanser
türüdür ve görülme sıklığı ile mortalite oranları artmaya devam etmektedir. AEG-1 meme, kolorektal ve over kanseri gibi birçok kanserin progresyonu ile ilişkili yeni bir onkoproteindir. APC, B-Katenin’in negatif regülatörü olan tümör süpresör gendir. Bu çalışmada mesane karsinogenezinde AEG-1, APC ve B-Katenin’in rolünün araştırılması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem:Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji A.D. arşivinde saptanan
66 mesane tümörü hastasının sistektomi ve TUR materyalinde immünhistokimyasal AEG-1, APC ve B-catenin çalışması yapıldı. İmmun boyamanın şiddet ve yaygınlığı skorlanıp yaş, tümör tipi, histolojik derece ve evre gibi prognostik faktörler ile istatistiksel olarak ki-kare ve t testi kullanılarak karşılaştırıldı.
Bulgular:AEG-1 sitoplazmik boyanması; invaziv ürotelyal karsinomlarda invaziv
olmayan papiller ürotelyal karsinom ve in-situ karsinom olgularına göre anlamlı olarak daha yüksek bulundu (p=0,043). Yüksek evreli tümörlerde AEG-1 ekspresyonu artışı gözlendi (p=0,044). Histolojik derece artışı ile AEG-1 ekspresyonu artışı eğilimi gözlendi ancak istatistiksel anlamlılık saptanmadı (p=0,137). Nükleer Beta-Katenin ekspresyonu ile histolojik derece, evre ve lenfovasküler invazyon gözlenmesi arasında anlamlı ilişki saptandı (p=0,046; 0,013; 0,03). APC ile prognostik faktörler ve tanı grupları arasında anlamlı ilişki saptanmadı.
Sonuçlar: İngilizce literatürde mesane kanserlerinde AEG-1 ekpresyonu artışı ile
artmış histolojik derece ve progresyon arasında ilişkinin gösterildiği çok fazla yayın yoktur. Bizim çalışmamızda invazivlik ve evre ile ilişki saptanmış olup, AEG-1’in mesane kanseri için onkoprotein olduğunu düşündürmüştür. B-katenin WNT sinyal yolağının üyesidir, E-kadherin düzenlenmesinde rol oynar. Nükleer lokalizasyonu birçok kanser gibi mesane kanserinde de bildirilmiştir. Bizim çalışmamızda da evre ve histolojik derece artıkça nükleer ekspresyonunun görüldüğü saptanmıştır.
ANAHTAR SÖZCÜKLER: Mesane tümörü, AEG-1, APC, B-Katenin, prognostik
ABSTRACT
Aim: Bladder carcinoma is the 4th common cancer in the worldwide, while it is the
3rd common cancer in Turkey in men and its prevalence and its mortality rates continue to rise. AEG-1 is a recently described oncoprotein that is associated with progression in several cancers such as breast, colorectal and ovarian carcinomas. APC is a tumour suppressor gene and negative regulator of B-catenin. In this study it is aimed to search the role of AEG-1, APC and B-catenin in bladder carcinogenesis.
Material and Method: Sixty-six cases diagnosed as bladder tumour in Düzce
University Faculty of Medicine Department of Pathology were included in the study. Cystectomy and TUR specimens were stained with AEG-1, APC and B-catenin immunohistochemically. Intensity and percentage of staining were evaluated and compared statistically using chi-square and t test with prognostic factors such as patient’s age, tumour type, histological grade and tumour stage.
Results: Cytoplasmic staining of AEG-1 was significantly higher in invaziv
urothelial carcinoma than noninvaziv urothelial carcinoma and in-situ carcinoma. (p=0,043). AEG-1 expression was higher in high grade tumours (p=0,044). AEG-1 expression tend to increase with higher histological grade but statistically there were not significant relationship (p=0,137). There were significant relationship between nuclear B-catenin expression and histological grade, tumour stage and lymphovascular invasion (p=0,046; 0,013; 0,03). There were not significant relationship between prognostic factors, tumour type and APC.
Conclusion: There is not much research in English literature that show relationship
between histological grade, tumour progression and AEG-1 expression. In our study there was relationship between invasiveness, tumour stage and AEG-1 expression. This finding leads us to think that AEG-1 is a responsible oncoprotein in bladder carcinoma. B-catenin is a member of WNT signaling pathway and it has a role in E-cadherin regulation. Nuclear accumulation of B-catenin is reported in several carcinomas including bladder carcinoma. In our study we found that as nuclear expression increase, tumour stage and histological grade increase.
İÇİNDEKİLER
Sayfa
Önsöz ...i
Özet ...ii
İngilizce Özet (Abstract) ...iii
Simgeler ve Kısaltmalar Dizini ...vi
1. Giriş ve Amaç ...1
2. Genel Bilgiler ...3
2.1. Anatomi…...3
2.2. Embriyoloji ...4
2.3. Histoloji……...5
2.4.Mesane kanseri epidemiyoloji... ...6
2.5.Mesane kanseri etyopatogenezi ...7
2.6. Mesane tümörlerinin sınıflaması...9
2.6.1. İnfiltre Ürotelyal Karsinom.... ...10
2.6.2 İnvaziv olmayan (non-invaziv) ürotelyal neoplaziler...14 2.6.3 Skuamöz neoplaziler...16 2.6.4 Glandüler neoplaziler...17 2.6.5 Nöroendokrin tümörler...18 2.6.6 Melanositik tümörler...19 2.6.7 Mezenkimal Tümörler...19
2.6.8 Hematopoetik ve lenfoid tümörler...21
2.7. Mesane tümörlerinde prognostik faktörler...21
2.7.1 Patolojik evre...22 2.7.2 Histolojik derece...26 2.7.3Yaş ve cinsiyet...27 2.7.4 Histolojik tip...27 2.7.5 Lenfovasküler invazyon...27 2.7.6 Tümör boyutu...28 2.7.7 Multifokalite...28 2.7.8 Cerrahi sınır durumu...28 2.7.9 Diğer ...28
2.8. Mesane tümörlerinin moleküler temeli ...30
2.8.1. AEG -1...31 2.8.2 APC...32 2.8.3 B-katenin...34 3. Gereç ve Yöntem ...36 3.1. Olgu Seçimi...36 3.2. İmmünhistokimyasal Boyama...38 3.3 İstatistik...40 4. Bulgular ...41
4.1. Olguların Genel Özellikleri...41
4.2. Prognostik Faktörler...41
4.3. AEG-1...43
4.5. B-katenin...49
5. Tartışma...52
6. Sonuçlar ...56
SİMGELER VE KISALTMALAR
APC :Adenomatous Polyposis Coli AEG-1 :Astrocyte Elevated Gene – 1 DSÖ :Dünya Sağlık Örgütü :
DMPPÜN:Düşük malign potansiyelli papiller ürotelyal neoplazi İHK :İmmunohistokimya
CIS :İn situ karsinom MTDH :Metadherin
1.GİRİŞ VE AMAÇ
Mesane kanserleri; DSÖ verilerine göre dünyada 7. sıklıkta görülür. Yılda ortalama erkeklerde 260.000, kadınlarda 76.000 yeni vaka ile karşılaşılmakta, tüm kanserlerin yaklaşık % 3,2'sini oluşturmaktadır1. Amerika'da 4. en sık malignitedir, 2007 yılında yaklaşık 67.160 yeni vaka ve 13.750 ölüm bildirilmiştir2. Türkiye'de ise Türkiye Halk Sağlığı Kurumu Kanser Daire Başkanlığı'nın 2008 yılına ait verilerine göre mesane kanserleri erkeklerde 3. sıklıktadır ve yılda yaklaşık 100.000'de 20 vaka görülür3. Olguların % 90'ından fazlası ürotelyal kanser tanısı almakta iken, primer skuamöz hücreli karsinom, adenokarsinom, küçük hücreli karsionom tanıları da daha az oranda görülmektedir2.
Kromozomal değişiklikler, spesifik tek nükleotid polimorfizmi, mutasyonlar, epigenetik özellikler gibi genetik faktörler mesane karsinomlarının tümorigenezinden sorumlu olabilmektedir. Tümorigenezis’den sorumlu moleküler özelliklerin bilinmesi ile bu özellikler; tümör yaygınlığını, metastatik potansiyeli ve prognozu belirlemek için potansiyel bir parametre olarak kullanılabilecektir4.
‘Metadherin (MTDH)’ ve ‘LYRIC’ olarak da bilinen ‘Astrocyte elevated gene-1’ (AEG-1), ilk defa insan fetal astrositlerinde gösterilmiştir. Daha sonraki çalışmalarda AEG-1'in özofagial skuamöz hücreli karsinom, kolorektal karsinom, hepatosellüler karsinom, gastrik kanser, küçük hücreli dışı (non-small cell) akciğer karsinomu, nöroblastom, meme kanseri, prostat kanseri gibi birçok tümorde de ekspresyonlarının arttığı gösterilmiştir5.
‘Adenomatous polyposis coli’ (APC), embriyolojik gelişim sırasında hücre adezyon ve polaritesinin korunmasında çok önemli bir role sahip olan WNT sinyal yolağının bir komponentidir. WNT sinyalleri; en önemlisi B-katenin ve APC'yi içeren çeşitli yolakları uyarır. WNT yokluğunda, APC, B-kateninin sitoplazmada birikimini önler. APC geni inaktivasyonuyla B-katenin sitoplazmada birikir ve bazı transkripsiyon faktörlerini uyarır. APC/B-katenin disregulasyonu kolon karsinomlarında ve hepatosellüler karsinomlarda gösterilmiştir6.
Bu çalışmada amaç; Fakültemiz Patoloji Laboratuvarı’nda ürotelyal karsinom tanısı almış vakaların retrospektif bir şekilde immünohistokimyasal olarak; AEG-1, APC, B-katenin ekspresyonlarının yaygınlığını ve şiddetini değerlendirmek, bu parametrelerin yaş, histolojik derece, evre, lenfovaskuler invazyon gibi
parametrelerle ile olan ilişkisini araştırmak ve olası bir tanısal ya da prognostik parametre olarak kullanılabilirliğini tartışmaktır.
2.GENEL BİLGİLER
2.1. Anatomi
Mesane, gövde ve boyun kısımlarından oluşan, 400-500 ml idrarı depolayabilen, muskuler bir torbadır. Gövde kısmı ile idrar depolar, boyun kısmı mesane ile üretrayı bağlar7. Boşken peritonun altında ve pelvis minorun anteroinferior kısmında yerleşmiştir, dolu iken umblikus seviyelerine ulaşabilir. Kadında pubovezikal ligament, erkekte puboprostatik ligaman sıkıca mesane boynuna tutunur. Mesanenin diğer kısımlarının görece serbest olması, idrarla dolduğunda mesanenin üste doğru genişlemesine olanak sağlar.
Mesane dört köşeli ters bir piramide benzetilebilir. Piramidin üst yüzü peritonla örtülüdür. Arka yüzü ile rektum arasında kadınlarda uterin serviks, erkeklerde seminal vezikül bulunur (Şekil 1). İki alt köşesi ise levator ani kasıyla komşudur. Mesane arka duvarında boyun kısmının hemen üzerinde, alt köşesinin üretraya açıldığı, üst köşelerinde iki üreterin mesaneye girişlerinin yer aldığı trigon adı verilen üçgen bir bölge bulunur. Trigon, düzgün yüzeyli mukozası ile mesanenin diğer alanlarında görülen katlantılı mukozadan ayırt edilebilir. Erkeklerde mesane boynu prostat bezi ile birleşir8.
Şekil 1. Erkek ve kadın mesanesinde anatomik komşuluklar.
Mesane kanlanması; internal ilyaklardan dallanan inferior vezikal arter, umblikal arter ve dalları, obturatuar arter, inferior gluteal arter, kadınlarda ek olarak uterin ve vaginal arterlerle sağlanır. Venler vezikal venöz pleksusu oluşturur ve internal ilyak vene direne olurlar. Vezikal venöz pleksus, erkekte prostatik, kadında vaginal pileksusla ilişkidedir. Lenfatik direnajı eksternal ve internal ilyak lenf nodlarına doğrudur.
İnnervasyonu T11-L2'den köken alan sempatik ve S2-S4'den köken alan parasempatik sinirlerce olur. Miksiyonda görevli esas sinir, parasempatik sinirleri mesaneye götüren pelvik sinirdir8.
2.2. Embriyoloji
İntrauterin 4-7. aylarda kloaka, önde ürogenital sinüs, arkada anal kanala ayrılır. Aralarında mezodermden gelişen ürorektal septum bulunur. Ürogenital sinüsün en üst ucundan mesane gelişir (Şekil 2). Ürogenital sinüsten gelişen diğer oluşumlar, üretranın prostatik ve membranöz kısımları ile kadın ve erkekte genital yapılardır. Başlangıçta allantoisle devamlılık gösteren mesane, erişkinde median umblikal ligamente dönüşen urakus ile umblikusa bağlanır. Kloakın farklılaşması sırasında mezonefrik kanalın uç kısmı ve üreterler ayrı olarak mesane duvarına girer. Böbrekle birlikte üreter orifisleri yukarı doğru yer değiştirir. Mezonefrik kanallar ise birbirine yaklaşır ve erkekte ejekulatuar duktusu oluşturur. Trigonu oluşturan yapılar mezodermal kökenli oluğundan başlangıçta mezodermal ile örtülü olan trigon, daha sonra endoderm epitelle döşenir9.
Şekil 2. İntrauterin 5.haftanın sonunda mesanenin embriyolojik gelişimi. (Langman
J.,W, Urogenital system. Ed. Sadler T. Langmans medical embriyology. Sf333 Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA, 2010.)
Mesane mikroskobisi; kabaca içten dışa doğru epitel, lamina propria, düz kas ve adventisya'dan oluşur8(Şekil 3).
Şekil 3. Mesane histolojisine genel bakış.
(http://www.bu.edu/histology/p/16505ooa.htm)
İç yüzey, transisyonel ya da ürotel olarak adlandırılan epitel tipi ile örtülüdür, 5-7 hücre kalınlığındadır. Süperfisyal, intermedier ve bazal olmak üzere üç bölümde incelenebilir. Luminal yüzeyle ilişkide olan süperfisyal hücreler, büyük ve eliptik şekilli şemsiye benzeri hücrelerdir. Hemen altında yer alan intermedier hücreler, oval nükleuslu, ince kromatinli, bazen vakuolize olabilen bol sitoplazmalı hücrelerdir. Bazal hücreler ise kuboidaldir ve ince kesintisiz bazal membran üzerinde yerleşmişlerdir8. Süperfisyal hücre membranında yer alan rijid tabaka benzeri alanlar, intersellüler desmozomlar, ‘tight junction’larla idrar ve interstisyel boşluk arasındaki ozmotik bariyer korunur10 .
Bazal memran altında yer alan lamina propria tabakası üstte sıkı, derinlerde ise gevşek bağ dokudan oluşmuştur. Sıkı bağ dokusunda; zengin vaskuler ağ, lenfatik kanallar, duyu sinir sonlanmaları ve elastik lifler bulunur. Gevşek bağ dokusu
sayesinde ise organ kasıldığında mukozal katlantılar oluşur. Lamina propria'nın orta kısımlarında ince düz kas demetleri olabilir8.
Muskularis propria olarak adlandırılan düz kas tabakası, içte ve dışta ayırt edilmesi güç longitudinal, ortada kalın sirkuler olmak üzere üç katmanlı bir yapıdır8. Mesane boynunda internal sfinkteri oluştururlar10. Kaba demetler halindeki kas demetleri arasında kan damarları, lenfatikler, sinirler, bazen yağ doku, nadiren de paraganglia adaları bulunur8.
Adventisya fibroelastik yapıdadır. Mesane üst kısmı peritonla örtülüdür10.
2.4. Mesane Kanseri Epidemiyoloji
Mesane karsinomu dünyada 7. en sık malignitedir, yaklaşık % 3,2 oranında görülür. Erkeklerde kadınlara göre 3,5 kat daha fazla görülür. En yüksek mesane karsinomu insidansları; Batı Avrupa, Kuzey Amerika ve Avustralya'dadır. Gelişmiş ülkelerde mesane kanseri prevelansı gelişmekte olan ülkelere göre altı kat daha fazladır2. Türkiye Halk Sağlığı Kurumu Kanser Daire Başkanlığı'nın 2008 yılı verilerine göre ülkemizde erkeklerde yüzbinde 20 kişide görülmekte, sıklık sıralaması olarak akciğer ve prostattan sonra 3. sırayı almaktadır (Şekil 4)3. Benzer şekilde aktif kanser kayıtçılığı sistemini 2014 yılı Ocak ayında kuran Düzce ilinde Üniversitemiz anabilim dalı kayıtlarına göre mesane kanseri; % 11,0 görülme sıklığı ile, akciğer kanserinden sonra 2. sıradadır. Aktif veri kanser kayıtçılığı sistemi verilerine göre mesane kanseri en yüksek insidans hızlarının gözlendiği iller erkeklerde İzmir, Eskişehir, Trabzon, kadınlarda Antalya, Eskişehir, İzmir'dir. En düşük insidans ise erkeklerde Bursa, kadınlarda Samsun'dur11.
Şekil 4. En sık görülen kanserler, yaşa standardize insidans hızları, Türkiye, 2008
(http://www.kanser.gov.tr/daire-faaliyetleri/kanser-istatistikleri.html)
2.5.Mesane Kanseri Etyopatogenezi
Mesane kanserlerinin başlıca risk faktörü sigaradır12. Zeegers ve ark.13 43 epidemiyolojik çalışmanın meta regresyon analizleriyle derlendiği çalışmalarında, sigara içenlerde içmeyenlere göre 3 kat daha fazla üriner kanser görüldüğünü bulmuşlardır. Puro için bu risk 2,5 kat, pipo için 1,9 kattır14. Sigara miktarının eşik değeri günde 15-20 sigaradır, bu sayıdan fazla sigara içimi riski ek olarak arttırmaz. Miktar kadar, içilen süre de kanser gelişiminde önemlidir. On yıldan az sigara içimi kanser riskini 2 kat artırırken, 40 yıldan fazla sigara içimi riski 4 katına kadar çıkarır. Sigara bırakıldıktan 25 yıl sonraya kadar bile normal populasyona göre kanser riski artmıştır15. Shapiro ve ark.16 yapmış oldukları çalışmada sigara içimi ile mortalite arasında belirgin bir ilişki bulamamışlardır. Sigaranın kanser patogenezindeki rolü tam olarak aydınlatılamamış olsa da sigarada bulunan 2-naphthylamine ve 4-aminobiphenyl'ün kanser oluşumuyla ilşkisi olabileceği düşünülmüştür12
Arsenik mesane kanseri etyopatogenezinde suçlanan bir diğer çevresel
faktördür. Arsenik maruziyeti daha çok yiyecek yoluyla olsa da sularla da bu maruziyet olabilmektedir. Ayrıca böcek öldürücülerde, tahta koruyucularında, gıda
katkı malzemelerinde de bulunabilmektedir. Mesane kanser riskini 1,9 kat artırır17.
bulunmuştur18. Aromatik aminler, benzidine ve 2-naftil amin mesane tümörlerinin % 25’inden fazlasından sorumlu olduğu düşünülen karsinojenlerdir19. Diğer mesleki faktörler, trihalometan gibi klorlama yan ürünleri, kadmiyum, trikloretilen gibi çözücülerdir. En riskli meslek grubu boya, petrol, lastik endüstrileri, aluminyum üretimi ve kuru temizlemede çalışanlardır 18. Metal, tekstil, elektrik işçileri, tır şöförleri, deri sanayisinde çalışanlar, kuoförler, sağlık çalışanları, çiftçiler, garson, barmen, temizlik görevlileri de riskli gruplar arasında sayılabilir20. İstanbul'da mesane kanserli hastaların % 49'unun boya, metal, tekstil lastik gibi iş kollarında çalışmış oldukları saptanmıştır11. Yüzme sularında kullanılan dezenfeksiyon ürünlerinin mesane kanser riski artırdığı söylenmekle birlikte bu ilişki net değildir21.
Alkol tüketimi ile mesane kanseri arasında net bir ilişki bulunamamıştır 22. Zeegers ve ark.23 yapmış oldukları derleme çalışmalarında kahve tüketiminin üriner kanser riskini % 20 oranında arttırdığını bulmuşlardır, çay ile benzer ilişki görülememiştir. Yarış ve ark.24 ise kahve tüketimi ile kanser riski arasında anlamlı bir ilişki görmemişlerdir. Et; pişirme sırasında açığa çıkabilecek nitrat ve nitrit gibi karsinojenler yönünden etyolojide düşünülebilirse de bu ilişki net olarak ortaya konamamıştır25. Erkekte metabolik sendrom ve mesane kanser arasında zayıf bir ilişki varken, kadınlarda bu ilişki daha yüksek bulunmuştur26.
Kronik irritasyon ve inflamasyonun ürotelyal proliferasyona ve sonrasında
ürotelyal kanserlere yol açabileceği düşünülmektedir. Chung ve ark.27 mesane kanseri olan hastalarda mesane taşı öyküsü olma olasılığının 3,42 kat fazla olduğunu bulmuşlardır. ABD’de, üriner sistem enfeksiyonu öyküsü olan kişilerde, mesane kanseri riskinin iki kat arttığı belirlenmiştir11. Gelişmekte olan ülkelerde ise Schistosoma türleri mesane kanserlerinin önemli bir nedenidir28.
Analjezik olan fenasetin kullanımının mesane kanser riskini 6 kata kadar
arttırdığını gösteren yayınlar mevcuttur29. Kanser kemoterapisinde kullanılan siklofosfamid, ifosfamid gibi kemoteropatik ilaçlar ve iyonize radyasyon maruziyeti ile mesane kanser riski artmaktadır30.
Su tüketiminin fazla olması ile mesane kanser riski % 41'e kadar
azaltılabilir31. Diğer koruyucu (negatif risk) faktörleri arasında meyve, sebze
tüketiminin fazla olması, A, C, E vitaminleri, karotenoidler ve folat sayılabilir32.
Üriner trakt tümörleri için Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) 2004 yılında yeni bir histolojik sınıflandırma yayınlamıştır1.
A-Ürotelyal Tümörler
1-İnfiltre Ürotelyal Karsinom
- Skuamöz differansiyasyonlu - Glandüler differansiyasyonlu - Trofoblastik differansiyasyonlu - ‘Nested’ - Mikrokistik - Mikropapiller - Lenfoepitelyoma-benzeri - Lenfoma-benzeri - Plazmasitoid - Sarkomatoid - Dev hücreli - İndifferan
2 – İnvaziv olmayan (non-invasiv) ürotelyal neoplaziler - İn situ ürotelyal karsinom
- İnvaziv olmayan (non-invasiv) papiller ürotelyal karsinom, yüksek dereceli - İnvaziv olmayan (non-invasiv) papiller ürotelyal karsinom, düşük dereceli - Düşük malign potansiyelli invaziv olmayan (non-invasiv) papiller ürotelyal neoplazm
- Ürotelyal papillom
- ‘İnverted’ ürotelyal papillom B - Skuamöz Neoplaziler
1- Skuamöz hücreli karsinom 2- Verrüköz karsinom
3- Skuamöz hücreli papillom C - Glandüler Neoplaziler 1- Adenokarsinom
- Enterik - Müsinöz
- Taşlı yüzük hücreli - Berrak hücreli 2- Villöz adenom D - Nöroendokrin Tümörler 1- Küçük hücreli karsinom 2- Karsinoid 3- Paragangliom E - Melanositik Tümörler 1- Malign melanom 2- Nevüs F - Mezenkimal Tümörler 1- Rhabdomyosarkom 2- Leiomyosarkom 3- Anjiosarkom 4- Osteosarkom
5- Malign fibröz histiositom 6- Leiomyom
7- Hemangiom 8- Diğerleri
G – Hematopoetik ve Lemfoid Tümörler 1- Lenfoma
2- Plazmasitom
2.6.1. İnfiltre ürotelyal karsinom
Ürotelyal karsinom Amerika, Fransa, İtalya gibi gelişmiş ülkelerde mesane kanserlerinin % 90'ından fazlasından sorumludur. Bazal membranı aşmış tümörler olarak tanımlanabilir. Genellikle 50 yaş üstündeki erkeklerde görülür33.
Mesanenin herhangi bir yerinden çıkabilirler. % 37'si lateral duvardan, % 18'i trigondan, % 12'si mesane boynundan, % 11'i üreterik orifislerden, % 10'u apeksten, % 4'ü anterior duvardan gelişir34. Papiller ya da papiller olmayan alanlar içerebilirler. Detrusör kas ve ötesine invazyon gösteren tümörler genellikle yüksek dereceli olmaktadırlar35. Başlangıçta ‘mikst’ tipte kronik inflamasyonun eşlik ettiği yüzeyel
lamina propriaya tek hücre ya da hücre kümeleri invazyonu vardır. Stroma ödematize olabilir36. Sonraları lamina propriaya desmoplastik stroma ile çevrili adalar, kordlar, trabeküller, küçük kümeler ya da diffüz şekilde yayılırlar. Makroskobik olarak polipoid, sesil, ülsere, infiltratif lezyon şeklinde görülebilirler. Neoplastik hücreler orta boyutlu, soluk ya da eozinofilik sitoplazmalıdırlar. Düşük dereceli invaziv tümörlerde nükleusta longitudinal yarıklanmalar tipik olarak görülebilirken, yüksek dereceli tümorlerde bu değişiklik fokal olarak görülür37.
Bazal membranı aşmış mesane tümörlerini saptamak belirgin invazyon yokluğunda güç olabilir. İnvazyonu her zaman olmamakla birlikte sıklıkla yüksek dereceli tümörler yaparlar. İnvaze adalar düzensiz (irregüler) şekillidir. Bazal membran düzensizdir ya da yoktur. İnvaze gruplar parmaksı çıkıntılar halinde lamina propriaya doğru uzanır. Tek hücre infiltrasyonunu görmek de tanı için oldukça yardımcı bir bulgudur. Stromal yanıt da tanı için bazı ipuçları verebilir. Desmoplazi, stromal sklerozis, çekilme artefaktı, inflame, miksoid ya da psodosarkomatöz stroma; invazyon lehine bulgulardır. İnvazyonu henüz derinlere ulaşmamış tümörlerde çekilme artefaktı görülebileceğinden lenfovasküler invazyon parametresi verilirken dikkatli olunmalıdır37.
Yüzeyel invaziv ürotelyal karsinom tanısı almış hastalarda tedavi sonrası idrar sitoloji ve mesane yıkama sıvılarından sitopatolojik inceleme yapılabileceği gibi idrar sitolojisinde immünohistokimyasal olarak ‘nükleer matriks protein 22’ (NMP22) varlığını değerlendirerek takipleri planlanabilir38.
2.6.1.1. Skuamöz differansiyasyonlu infiltre ürotelyal karsinom
Skuamöz differansiyasyonlu ürotelyal karsinom; diskeratoz, keratin incisi formasyonu, intersellüler köprülenme gösteren poligonal hücrelerle karakterize malign skuamöz adalardan oluşur. Mesanenin ürotelyal tümörlerinde % 21 oranında saptanırlar. Daha çok orta ya da kötü differansiye tümörlerde görülürler. Ürotelyal komponenti in situ karsinom şeklinde olabilir. Yüksek histolojik dereceli tümörlerde görülme eğilimi olduğundan prognozu kötüdür. Fakat Xylinas ve ark.39 yapmış oldukları çalışmada bu tip ile sağ kalım arasında anlamlı bir ilişki bulamamışlardır. Görülen skuamöz differansiyasyon oranı not edilmelidir40.
Virus (HPV) ilişkisini gösteren yayınlar mevcuttur41. Tedavisinde radikal sistektomi halen en iyi seçenek olarak gözükmektedir42.
2.6.1.2. Glandüler differansiyasyonlu infiltre ürotelyal karsinom
Ürotelyal karsinomların % 6'sında glandüler differansiyasyon görülebilmektedir. Glandüler differansiyasyonlu diyebilmek için gerçek glandüler boşlukların görülmesi gerekmektedir. Tipik ürotelyal karsinomlarda da % 14-63 oranında sitoplazmik müsin içeren hücreler olabileceğinden, müsin içeriği glanduler differansiyasyonu düşündürmemelidir1. Tümor adalarında görülebilen nekrotik debrilerle gerçek glandüler boşlukların ayırt edilmesi gerekebilir40. Gerçek glandüler boşluklar tübüler ya da enterik tipte olabilir. Kolloid-müsinöz paterninde tümöral hücre adaları ekstrasellüler müsin içinde yüzerler. Skuamöz differansiyasyonlu tümörlerde olduğu gibi glandüler differansiyasyonlu tümörlerde de görülen patern yüzde oranı belirtilmelidir2. Prognostik önemi netlik kazanmamıştır43.
2.6.1.3 Trofoblastik differansiyasyonlu infiltre ürotelyal karsinom
Human Koryonik Gonodotropin (HCG) immünohistokimyasıyla reaktivite gösteren büyük pleomorfik hücrelerden oluşur. Yüksek histolojik derece ve kötü prognozla ilişkilidir40.
2.6.1.4 ‘Nested’
Belirgin erkek üstünlüğü vardır. Agresif tedaviye rağmen hastaların % 70'i tanıdan 4-40 ay sonra ölürler. Büyük nükleollü, kaba kromatinli, az atipili ya da atipisiz nükleuslu hücrelerden oluşan, infiltratif büyüme paterni gösteren adalardan oluşmuştur44. Adalar sıkı paketler halinde, düzensiz sınırlı, orta boyutta yuvarlak ya da poligonal şekillidir45.
2.6.1.5 Mikrokistik
Gerçek gland yapılarının izlenmediği neoplastik hücrelerle döşeli belirgin hücreler arası (intersellüler) ya da hücre içi (intrasellüler) lümen yapılarıyla karakterize bir varyanttır. Yüksek histolojik derece ve yüksek evre ile ilşkilidir46.
İlk defa 1994 yılında tanımlanan bu varyant ürotelyal karsinomların % 0,6-1'ini oluşturur47. Böbrek transplant hastalarında persistan BK viruürisi ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir48. Mikropapillalar, fibrovaskuler kordan yoksun ince uzun yapılanmalardır; mukozal yüzeyde izlenebileceği gibi derinlerde lakün ya da stromal retraksiyon boşluklarında izlenebilir. Nükleus yüksek histolojik derecelidir. Prognoz genellikle kötüdür49.
2.6.1.7 Lenfoepitelyoma-benzeri
Tüm mesane kanserleri göz önüne alındığında % 0,4-1,3 arasında bildirilmiştir. Daha çok 60 yaş erkeklerde görülür. Yüksek evre ile ilişkili olsa da 5 yıllık sağ kalım oranı % 62'ye kadar çıkabilir50.
2.6.1.8 Lenfoma-benzeri
İlk defa, Zukerberg ve ark51 tarafından 1991 yılında, invaziv karsinom alanlarını yoğun bir şekilde dolduran, lenfosit, plazma hücreleri ve eozinofilden oluşan infiltrata sahip, lenfomadan yalnızca immünohistokimyasal inceleme ile ayrılabilen 5 vaka bildirilmiştir. Prognozun değişik çalışmalarda farklı seyrettiği bulunmuştur40. 2.6.1.9 Plazmositoid
Şahin ve ark.52 1991 yılında multipl litik kemik metastazı ve histopatolojisindeki plazmositoid görünümüyle multipl myelom’u düşündüren, immünohistokimya ile epitelyal kökeni gösterilebilen bir ürotelyal karsinom vakası tanımlamıştır. Yüksek evre ve yüksek rekürrens oranı ile ilişkilidir53.
2.6.1.10 Sarkomatoid
Tüm mesane karsinomlarının % 0,3'ünü oluşturmaktadır. Sıklıkla erkeklerde görülür. Daha çok polipoid görünümlü, histopatolojik olarak da bifazik bir tümördür. Prognozu çok kötüdür, tanıdan ortalama 17 ay sonra ölürler54.
2.6.1.11 Dev hücreli
Multipl nükleuslu, belirgin pleomorfizm gösteren, eozinofilik ya da amfofilik sitoplazmalı koheziv hücrelerden oluşan gerçek insidansı bilinmeyen kötü prognozlu
bir tümördür40. Alexiev ve ark55 dev hücreli varyant olarak tanımlanan bir vakada polyomavirüs antijeninin diffüz ekspresyonunu göstermişlerdir.
2.6.1.12 İndifferan
İğsi, pleomorfik dev hücreli, bizar hücreli olabilen anaplastik hücrelerden oluşur56.
2.6.2 İnvaziv olmayan (non-invaziv) ürotelyal neoplaziler
İnvaziv olmayan (non-invaziv) ürotelyal neoplaziler öncelikle büyüme paternlerine göre papiller ya da yassı (flat) lezyonlar şeklinde değerlendirilebilir. Daha sonra yapısal ve sitolojik anormalliklerine göre sınıflandırılır57.
2.6.2.1 İnsitu ürotelyal karsinom
Yüksek histolojik dereceli atipik ürotelden oluşan yassı (flat) lezyonlardır. Ürotelyal neoplazilerin % 1-3'ünü oluşturur. Daha çok 50-60 yaş arasında görülür. Nükleer kalabalıklaşma vardır, hücre polaritesi kaybolmuştur. Odaksal olabileceği gibi diffüz de görülebilir1.
Reaktif ürotelyal atipi ve displazi ile ayırıcı tanısı yapılmalıdır. Reaktif ürotelyal atipiden nükleer karakteristikleri ile ayrılır. Nükleus, in situ karsinom’da (CIS) belirgin büyümüştür ve yüksek histolojik dereceli sitolojik özellikler gösterir. Tanının güç olduğu durumlarda İHK'dan faydalanılabilir. Normal ürotelde, CK20 sadece şemsiye hücrelerini boyar, CD44 bazal ve parabazal üroteli boyar, p53 nükleer boyanması ise yoktur, varsa da fokaldir. Reaktif atipide CK20 ve p53 boyanma paternleri normal üroteldeki gibidir, CD44 ise tüm ürotel katlarını boyar. CIS'da ise CK20 ve p53 boyanması tam kattır, CD44 neoplastik hücreleri sıklıkla boyamaz. Tam kat nükleer atipi, pleomorfizm, belirgin nükleoller, üst ürotelde özellikle de atipik mitoz varlığı gibi bulgular displaziden ayırıcı tanısında kullanılabilir37.
2.6.2.2 İnvaziv olmayan (non-invasiv) papiller ürotelyal karsinom, yüksek dereceli Küçük büyütmede kolaylıkla görülebilen yapısal ve sitolojik olarak atipik, polaritesi kaybolmuş, papiller görünümlü ürotelden oluşmuştur37. Papillalar sıklıkla füzyon gösterirler. Belirgin nükleollü pleomorfik hücrelerden oluşurlar. Mitoz sıktır. Ürotel
kalınlğı değişkenlik gösterir. Hastaların yarıdan fazlasında evrede ilerleme izlenir2. 2.6.2.3 İnvaziv olmayan (non-invasiv) papiller ürotelyal karsinom, düşük dereceli Polaritesini koruyan ancak yapısal ve sitolojik olarak atipik ürotelden oluşmuştur. Erkeklerde yaklaşık 3 kat fazla görülür. Vakaların % 70'inde lokalize olduğu alan, üreter orifislerinin lateral ya da posterior duvarlarıdır. Rekürrens oranları % 70'lere varabilir1. % 10'u evre progresyonu gösterir. Mortalite % 5 civarındadır2.
2.6.2.4 Düşük malign potansiyelli invaziv olmayan (non-invasiv) papiller ürotelyal neoplazmı
Shim ve ark58 yapmış oldukları çalışmada mitoz, epitel kalınlığı, hücresel atipi, papiller füzyon parametrelerini kullanarak invaziv olmayan (non-invaziv) papiller ürotelyal karsinomların tanısında kolaylık sağlamak için bir skorlama sistemi geliştirmişlerdir (Tablo 1). Bu çalışmalarında düşük malign potansiyelli invaziv olmayan (non-invaziv) papiller ürotelyal neoplaziyi; kısmen birleşmiş, ince uzun papillara sahip, sitolojik olarak belirgin bir atipisi olmayan lezyon olarak tanımlamışlardır. Epitelde kalınlığı 7 sıradan fazla, papillalarında yüzeyel hücre kaybı ve dağınık mitoz görülen vakaların bu tanıyı almaması gerektiğini belirtmişler ve total skoru 2-4 olarak belirlemişlerdir.
Tablo 1. Papiller Ürotelyal Neoplaziler için Diagnostik Skorlama Sistemi.
Değişkenler Özellikler Skor Mitoz Mitoz yok 0
<5/10 HPF 1 5–10/10 HPF 2 >10/10 HPF 3 Tabaka kalınlığı <7, korunmuş şemsiye hücreleri 0 <7, şemsiye hücre kaybı 1 >7, korunmuş şemsiye hücreleri 2 >7, şemsiye hücre kaybı 3 Sitolojik Atipi yok 0 Diffuz hafif atipi 1 Diffuz orta-şiddetli atipi 2 Papilla füzyonu yok 0
var 1
Çoğunlukla şemsiye hücrelerce döşenmiş kısa papillalı, sitolojik atipi göstermeyen hücrelerden oluşan, soliter lezyonlardır. Elli yaş altında görülme eğilimindedirler. Prognozları iyidir59.
2.6.2.6 ‘İnverted’ ürotelyal papilloma
Ürotelyal neoplazmların % 1'inden azını oluşturan, çoğunlukla soliter, histopatolojisinde lamina propria’ya invajinasyon gösteren, olağan morfolojide ürotelle döşeli endofitik kordlardan meydana gelmiş bir lezyondur. En sık trigonda yerleşir1. Ayırıcı tanısında ‘inverted’ paternli invaziv karsinom’un düşünülmesi gerekir. Makroskobik gözlemde tümörün düzgün kubbe yüzeyli olması, mikroskobik incelemede ise dallara ayrılan kord ve trabeküllerin eşit genişlikte olması, periferinde iğsileşme ve palizadlanma eğilimi gösteren düzgün dizilimli polarize hücrelerden oluşması ve şiddetli diffüz atipinin olmaması ‘inverted’ ürotelyal papillom lehine bulgulardır37.
2.6.3 Skuamöz Neoplaziler
2.6.3.1 Skuamöz hücreli karsinom
Batı ülkelerinde mesane kanserlerinin % 5'inden azını oluşturuken, Mısır, Irak, Suudi Arabistan, Yemen, Sudan gibi Shistosomiasis parazit türlerinin endemik olduğu bölgelerde % 30'lara varan yüksek oranda görülebilir. Parazit kaynaklı skuamöz hücreli karsinomlar (bilharzial) erkeklerde, kadınlara göre beş kata kadar fazla görülürken, parazit kaynaklı olmayan (nonbilharzial) tümörlerde erkek üstünlüğü daha az belirgindir. Bilharzial skuamöz hücreli karsinom’da, beklenen ortalama yaş 46 iken, nonbilharzial tümörlerde 7. dekat pik görülme yaşıdır. Patogenezinde kronik inflamasyona yol açabilecek sürekli kateter kullanımı, mesane taşı, mesane çıkış darlığı gibi faktörler suçlanmaktadır 1,60.
Belirgin intersellüler köprüleşme ve keratinizasyon gösteren minimal atipiden kötü differansiye’ye değişebilen skuamöz hücre adaları ve ürotelyal komponentin hiç olmaması ile tanı alır1. Trigon bölgesi ve mesane yan duvarlarında görülme eğilimindedir. Tanı anında genellikle ileri evrededir. Beş yıllık sağ kalım oranı yaklaşık % 50'dir61. Ayırıcı tanısında skuamöz differansiyasyon gösteren invaziv ürotelyal karsinom vardır. Skuamöz hücreli karsinom tanısı alabilmesi için olgunun
tamamıyla skuamöz komponentten oluşması gerekmektedir37. 2.6.3.2 Verrüköz karsinom
Olguların büyük çoğunluğu schistosomiasis türleri ile ilşkilidir. Mesaneye diffüz bir şekilde yayılmasına rağmen invazyon lokaldir62. İyi differansiye keratinize skuamöz epitelle döşeli, periferinde geniş ve itici tarzda sınırlara sahip ‘warty’ ekzofitik görünümlü bir tümördür. Yayılım metastaz yoluyla değil, direk yayılım yoluyla olur63. Prognozu, invazyon derinliği ile değişmekle birlikte skuamöz hücreli karsinomla benzerdir64.
2.6.3.3 Skuamöz hücreli papillom
Koilositik atipi ya da displazi içermeyen skuamöz epitelle döşeli papiller yapılardan oluşan ve literatürde çok az tanımlanmış benign bir lezyondur. Düşük dereceli ürotelyal karsinoma dönüşüm az da olsa bildirildiğinden, lezyonun takibi önerilmektedir65.
2.6.4 Glandüler Neoplaziler
2.6.4.1 Adenokarsinom
Mesane tümörleri içinde % 3'ünden azında görülür. % 90'ı ekstrofik mesane ile ilişkilidir. En sık trigon ve posterior duvarda yerleşir. Makroskobik olarak papiller veya nodüler görülebileceği gibi, yassı (flat) ya da ülsere de görülebilir. Histolojik olarak; enterik, taşlı yüzük hücreli, müsinöz, berrak hücreli, hepatoid ya da mikst paternlere sahip olabilir. Mukoza, belirgin nükleer atipiye sahip glandüler yapılarla yer değiştirmiştir. İnvazyon alanları; papiller, kribriform ve yassı (flat) tarzlarda olabilir. Glandüler komponentli ürotelyal karsinomdan ürotelyal komponentin görülmemesi ile ayrılabilir. Tanı anında genellikle ileri evrededir. Aynı evre ürotelyal karsinomla prognozu aynıdır. Histolojik alt tiplendirmelerine göre; taşlı yüzük hücreli tip en kötü prognoza sahiptir 1, 37.
2.6.4.2 Villöz adenom
Nadir görülürler. Malign potansiyele sahip olabilmesi ve diğer malignitelere sıklıkla eşlik edebilmesi nedeniyle önemli bir lezyondur66. Embriyogenezis sırasında oluşan
kloaka epiteli kalıntılarından kaynaklanmış olabileceği düşünülmektedir67. Ortalama görülme yaşı 50'dir. Erkeklerde olma eğilimindedir. En sık mesane tepesi ve posterior duvarda yerleşir. Yan duvarda yerleşmiş villoz adenom da bildirilmiştir. Histolojisi gastrointestinal sistemde görülen villoz adenomlara benzerdir. Nükleer atipi ve displastik değişiklikler gösteren kolumnar epitelle döşeli villöz yapılardan oluşmuştur. Tedavisinde başka malignite eşlik etmiyorsa, lezyonun tam çıkarılması yeterli olmaktadır68.
2.6.5 Nöroendokrin Tümörler
2.6.5.1 Küçük hücreli karsinom
Tüm mesane tümörleri arasında % 0,3-0,7 oranında görülür. Yaklaşık 5 vakadan 4'ü ürotelyal karsinom ya da adenokarsinom varyantlarıyla birlikte karışık halde bulunur. Yirmi yaşından doksan yaşa kadar görülebilir, erkeklerde 5 kata kadar daha fazla görülür. Makroskobik olarak tümör; bazen ülsere olabilen büyük polipoid ya da nodüler görünümündedir. En sık tutulum yeri mesane yan duvarlarıdır. Mikroskobisinde hipersellülerite, nekroz, nükleer kromatinde ezilme artefaktı ve mitoz tipik özellikleridir. Tedaviye rağmen 5 yıllık yaşam oranı % 20'nin altındadır69. 2.6.5.2 Karsinoid
Daha çok erkeklerde, 29-75 yaş arasında görülür. En sık yerleşim yeri trigon bölgesidir. Histopatolojisinde; vasküler stromaya gömülü, ‘insüler’, asini, trabeküler ya da psödoglandüler yapılanmalar yapan, bol amfofilik sitoplazmalı tümör hücreleri izlenir. Eksizyon çoğunlukla yeterlidir1.
2.6.5.3 Paragangliom
Mesane tümörleri arasında % 0,05'den azında görülür. Sıklıkla 3-5. dekatlar arasında görülür. Adrenal feokromasitomalara benzer şekilde katekolamin artışına bağlı tansiyon artışı, palpitasyon, baş ağrısı, sıcak basmaları, terleme gibi semptomları vardır. Daha çok trigon bölgesinde yerleşirler70. Sistoskopide globüler submukozal kitleler olarak görülürler. Histopatolojik incelemesinde karakteristik ‘Zellballen’ adaları bulunur. İmmünohistokimyasal olarak kromogranin, sinaptophysin, nöron spesifik enolaz (NSE) gibi nöroendokrin belirteçlerle boyanma gösterirler.
Tedavisinde transüretral rezeksiyon, kısmi ya da total sistektomi yapılabilir. Cerrahi öncesi hipertansiyon stabilizasyonu önemlidir71.
2.6.6 Melanositik Tümörler
2.6.6.1 Malign melanom
Mesanenin primer malign melanomu son derece nadirdir. Daha çok metastatik hastalık olarak kendini gösterir. Mesanedeki ektopik melanositlerden köken aldığı düşünülmektedir. Histopatolojisinde diğer organlarda görülen malign melanomlara benzer şekilde epiteloid, iğsi görünümde olabilirler. İmmünohistokimyasal olarak tümör hücrelerinde S100 ve HMB-45 pozitifliği tanı için önemli bir bulgudur. Tedavi seçenekleri cerrahi, radyoterapi, immünoterapi olabilirse de yaşam süresi ortalama 3 yıldır72.
2.6.6.2 Nevüs
Ekstradermal melanositik lezyonlar oral kavite, kolon ya da konjuktivada sıklıkla bulunabilirse de mesanede görülmesi son derece nadirdir 73.
2.6.7 Mezenkimal Tümörler
2.6.7.1 Rhabdomyosarkom
Üriner rhabdomyosarkom daha çok hayatın ilk beş yılında görülür. Mesane boynu ve trigon sık yerleşim yeridir74. Çocuklarda embriyonel tip daha yaygınken, yetişkinlerde pleomorfik tip yaygındır. Histopatolojik olarak; miksoid stroma zemininde küçük yuvarlak hücreli tümör hücreleri mevcuttur. Makroskobisinde polipoid olarak görülen embriyonel rhabdomyosarkomun botroid alt tipinde, yüzey epitelini çevreleyen tümör hücreleri kambiyum tabakası oluştururlar. Daha iyi prognozlu olması bakımından bu alt tipi tanımlamak önemlidir. İmmünohistokimyasal olarak tümör hücre nükleuslarında myogenin (myf4) ve myoD1 pozitifliği gösterilebilir1. Tedavi kemoterapidir. Gerekmedikçe cerrahi yaklaşım önerilmez75.
2.6.7.2 Leiomyosarkom
Ortalama görülme yaşı 52'dir. Kadınlarda daha sık görülür. Mesanenin üst kısmında görülme eğilimindedirler77. Histopatolojik olarak iğsi hücrelerin yaptığı iç içe geçmiş fasiküllerden oluşur. Sitolojik atipi derecesine göre düşük ve yüksek dereceli olarak sınıflandırılırlar1. Tedavisinde geniş radikal sistektomi önerilirse de erken saptanmış vakalarda parsiyel sistektomi de uygulanabilir77.
2.6.7.3 Anjiosarkom
Literatürde tanımlanmış mesanenin primer anjiosarkomları çok nadirdir. Bildirilen yayınlarda ortalama görülme yaşı 54'tür. Kanla dolu boşlukları çevreleyen atipik hücrelerden oluşur. İmmünohistokimyasal olarak CD31 ve CD34 gibi vasküler belirteçler pozitif boyanma gösterir. Tedavisi cerrahi olmakla birlikte radyoterapi ve kemoterapi eklenebilir78.
2.6.7.4 Osteosarkom
Sıklıkla 7.dekat erkeklerde görülür. Trigon bölgesinde yerleşirler. Histopatolojik olarak keçemsi (woven) kemik lamellerini döşeyen atipik hücrelerden oluşur. Epitelyal komponentinin olmaması ile sarkomatoid karsinom’dan ayrılabilir. Tedavi seçenekleri invazyon derinliğine göre elektrokoter, Bacille Calmette-Guérin uygulaması, kemoradyasyonlu ya da kemoradyasyonsuz radikal sistektomi olabilir79. 2.6.7.5 Malign fibröz histiositom
Az sayıda bildirilen vakalarda ortalama 60 yaş erkeklerde daha sık olduğu görülmüştür80. Mikroskobik olarak, belirgin ‘storiform’ pattern yapan atipik fibroblast ve pleomorfik hücrelerden oluşmuştur. Epitelyal komponentin olmaması ile sarkomatoid karsinom’dan ayrılabilir1. Tedavisinde lenfadenektomili radikal sistektomi ve adjuvan radyoterapi yapılır81.
2.6.7.6 Leiomyom
Mesanede en sık görülen benign mezenkimal tümördür. Üç ve altıncı dekatlar arasındaki kadınlarda görülür82. Düz kas hücrelerinden oluşan fasiküller yaparlar1. Tedavide transüretral rezeksiyon ya da lezyonun cerrahi olarak çıkarımı önerilir 82.
2.6.7.7 Hemangiom
Tüm mesane tümörlerinin % 0,6'sını oluştururlar. Sıklıkla 30 yaş altı erkeklerde görülürler83. Kavernöz, kapiller, arteriovenoz alt tipleri görülebilir. Embriyonik anjioblastik kök hücrelerinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Sitolojik atipi içermeyen hücrelerin döşediği vasküler yapılar mevcuttur1. Tedavisi; küçük lezyonlarda lezyonun çıkarımı, büyük lezyonlarda parsiyel sistektomidir83.
2.6.8 Hematopoetik ve Lenfoid Tümörler
2.6.8.1 Lenfoma
Mesanenin primer lenfomaları nadirdir. Orta yaşlı kadınlarda görülürler. En sık tipi MALT lenfomadır. Kas demetlerini zedelemeden birbirinden ayıran monoton görünümde küçük orta boy lenfositlerden oluşur. Tedavisi radyoterapidir84.
2.6.8.2 Plazmasitom
Literatürde bildirilmiş birkaç vaka vardır. Mukozal yüzeydeki plazma hücrelerinden köken aldığı düşünülmektedir. Histopatolojik olarak, belirgin nükleollü, egzantrik eozinofilk sitoplazmalı, diskoheziv tümör hücrelerinden oluşmaktadır. Derin kas tabakasına geçmemesi ile plazmositoid tip ürotelyal karsinom’dan ayrılabilir. Tedavisinde sistektomi, kemoterapi, radyoterapi, immünoterapi uygulanabilir85.
2.7. Mesane Tümörlerinde Prognostik Faktörler
Mesane kanserli hastalarda kısa dönem ve uzun dönemde rekürrens ve prognozu belirleyebilmek için ‘European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Genitourinary Group’ (GU) bir skorlama sistemi geliştirmiştir. Bu skorlama sisteminde patolojik evre, histolojik derece, tümör boyutu, tümör sayısı, eşlik eden CIS varlığı, rekürrens öyküsü gibi klinik ve patolojik parametreler kullanılmıştır86.
Tablo 2. Mesane Kanserlerinde Morfolojik Prognostik Ve Prediktif Faktörler.37
İnvaziv olmayan (non-invaziv) Papiller Tümörler Histolojik Derece
Tümör Boyutu Multifokalite
Papiller olmayan (non-papiller) ürotelin durumu- in situ karsinom varlığı Ürotelyal CIS
Primer ya da sekonder prezentasyon Multifokalite
Tipik tedaviye yanıtta başarısızlık İnvaziv Ürotelyal Karsinom
İnvazyon derinliği (patolojik evre) Lenf nod tutulumu
Prostat ve seminal vezikül tutulumu Histolojik tip
Histolojik derece
Lenfovaskuler invazyon Cerrahi kenar durumu
Multifokalite ve üretra veya üreterde CIS
2.7.1 Patolojik Evre
Mesane tümörleri evrelemesinde DSÖ 2002 TNM sınıflaması kullanılmaktadır1.
T – Primer tümör
TX Primary tümör saptanamadı T0 Primer tümör kanıtı yok
Ta İnvaziv olmayan (non-invasiv) papiller karsinom Tis İn situ karsinom: "yassı (flat) tümör"
T1 Tümör epitel altı (subepitelyal) bağ dokuya geçmiş T2 Tümör kasa geçmiş
T2a Tümör yüzeyel kasa invaze (iç yarı) T2b Tümör derin kasa invaze (dış yarı) T3 Tümör perivezikal dokuya geçmiş
T3a Mikroskobik olarak
T3b Makroskobik olarak (ekstravesikal kitle)
T4 Tümör: prostat, uterus, vagina, pelvik duvar, abdominal duvardan herhangi birine invaze
T4a Tümör prostate, uterus veya vagina'ya invaze T4b Tümör pelvik duvar veya abdominal duvara invaze
N – Bölgesel lenf nodu
NX Bölgesel lenf nodları değerlendirilemedi N0 Bölgesel lenf nodu metastazı yok
N1 Çapı 2 cm veya daha az olan tek lenf nodunda metastaz
N2 Çapı 2-5 cm arası tek lenf nodu veya 5cm'i geçmeyen multipl lenf nodları N3 Çapı 5 cm'den büyük olan lenf nodu metastazı
M – Uzak metastaz
MX Uzak metastaz değerlendirilemedi M0 Uzak metastaz yok
M1 Uzak metastaz Evre 0a Ta N0 M0 Evre 0is Tis N0 M0 Evre I T1 N0 M0 Evre II T2a,b N0 M0 Evre III T3a,b N0 M0 T4a N0 M0 Evre IV T4b N0 M0
Herhangi bir T N1, N2, N3 M0 Herhangi bir T Herhangi bir N M1
Şekil 5. DSÖ 2002 TNM evrelemesi, şematik diagram (Cheng L., A.Lopez-Beltran,
Maclennan G. ve ark. Neoplasm of the Urinary Bladder Ed: Bostwick D., Cheng L. Urologic Surgical Pathology. Sf:280, Mosby Elsevier, Philadelphia, USA, 2008.)
En önemli prognostik faktör T ile belirtilen invazyon derinliğidir1. Lebret ve ark.'nın87 605 hastada yapmış oldukları bir çalışmaya göre; invaziv olmayan (non-invaziv) papiller karsinom (Ta) grubundaki hastaların yaklaşık % 50'si rekürrens gösterirken % 25'i invaziv hastalığa ilerler.
Lamina propriyaya invazyon yapmış fakat muskularis propriyayı geçmemiş tümörler T1 olarak değerlendirilir. Lamina propria invazyonunun anlaşılması tanjansiyel kesitler veya tümör adalarına eşlik eden ‘Von Brunn’ adalarının varlığı gibi sebepler nedeniyle güç olabilir. İnvaziv olmayan (non-invaziv) adalarda görülebilecek ince duvarlı damarların bazal membrana paralel dizilim yapması gibi bulgular tanıya yardımcı olur. Ayrıca invazyona sıklıkla belirgin inflamatuar yanıt eşlik eder2. Muskularis mukoza’nın ötesini infiltre eden tümörler (T1 ve daha ileri evre) yüksek progresyon oranına sahiptirler. T1 tümörler % 80 rekürrens, % 60 progresyon gösterirler, 10 yıllık sağ kalım oranları % 35 civarındadır, lenfatik
ve/veya vasküler invazyon varlığında 5 yıllık sağ kalım oranları % 44 olur1. Baltacı'nın derleme çalışmasına göre; transüretral rezeksiyon (TUR) tedavisine BCG tedavisi eklendiğinde rekürrens oranı % 30 azaltılır, progresyon geciktirilir88. Yapılan çalışmalarda subepitelyal bağ dokuya invazyonun milimetrik ölçüsünün de önemli olabileceği ortaya konmuştur. İnvazyon derinliğinin 1,5 mm'den fazla olduğu T1 tümörlerde 5 yıllık progresyonsuz dönem % 67; invazyon derinliğinin 1,5 mm'den az olduğu durumlarda ise bu oran % 93'tür 2.
Muskularis propriyaya invaze olan tümörler iç yarı kısma ve dış yarı kısma invaze olmalarına göre T2a ve T2b olarak değerlendirilirler. İnvazyon derinliği santimetre cinsinden de ölçülebilir, bu durumda sınır olarak 3 cm kullanılır2.
Perivezikal yumuşak dokuya invazyon T3 olarak değerlendirilir. TNM sisteminin önerdiği mikroskobik (T3a) ve makroskobik (T3b) olarak tutulum ayırımı tartışmalıdır2.
Uterus, vagina ve prostat gibi komşu organ tutulumu T4a, pelvik duvar veya abdominal duvar tutulumu T4b olarak değerlendirilir2.
Stein ve ark.89 1054 hasta üzerinde yapmış oldukları bir çalışmada muskularis propriyaya invaze olan tümörlerde (T2) 10 yıllık rekürrensizlik oranını % 87 bulurlarken, perivezikal yağ dokuya mikroskobik invazyonu olan tümörlerde (T3a) bu oranı % 76, makroskobik perivezikal yağ dokusuna invazyonu olan tümörlerde (T3b) % 61, diğer organ metastazı yapmış tümörlerde ise (T4) % 45 olarak saptamışlardır. Dinçel ve ark.90 T3a ve T3b mesane tümörlerini karşılaştırdıkları çalışmalarında; lenf nodu metastazı olmayan T3a ve T3b tümörler arasında prognoz açısından anlamlı bir fark bulmamışlardır.
Yüksek histolojik dereceli ve yüksek evreli mesane tümörlerinin yaklaşık dörtte birinde sistektomi materyallerinde lenf nodu metastazı tespit edilir91. Lokal ve metastatik rekürrens için en önemli prediktif faktörler, patolojik evre ile birlikte lenf nodu durumudur. Yeterli pelvik lenf nodu diseksiyonu yapılmadığı durumlarda, çoğunlukla sistektomiden 2-3 yıl sonra, lokal rekürrens gelişebilir; lokal rekürrens geliştikten sonra sağ kalım 15 aya kadar düşer92. Herr ve ark93 yapmış oldukları çalışmada sistektomi materyallerinde doğru bir lenf nodu durumu değerlendirmesi yapabilmek için en az 9 lenf nodunun incelenmesi gerektiğini saptamışlardır.
2.7.2 Histolojik Derece
Mesane tümörlerinin histolojik değerlendirilmesi için ilk kabul edilen sistem 1973 yılında DSÖ'nün önerdiği sistemdir. Bu sisteme göre ürotelyal tümörler; papillom, Derece 1 karsinom, Derece 2 karsinom ve Derece 3 karsinom olmak üzere 4 kategoriye ayrılmıştır. Hücresellikte artma, nükleer kalabalıklaşma, hücresel polarizasyonda bozulma, bazalden yüzeye doğru olan maturasyonun kaybı, nükleer pleomorfizm, düzensiz hücre boyutu, nükleer kromatin ve şekilde değişiklikler, anormal mitotik figur ve dev hücrelerin varlığı gibi bulguların miktarı ile tümörün histolojik derecelendirilmesinin yapılmasını önermektedir 2.
DSÖ tarafından 1998 yılında invaziv olmayan (non-invaziv) papiller ürotelyal neoplaziler için yeni bir sınıflama geliştirilmiştir. Bu sistem ile, invaziv olmayan (non-invaziv) papiller ürotelyal neoplaziler; papillom, düşük malign potansiyelli papiller ürotelyal neoplazi (DMPPÜN), düşük dereceli invaziv olmayan (non-invasiv) papiller ürotelyal karsinoma, yüksek dereceli invaziv olmayan (non-(non-invasiv) papiller ürotelyal karsinoma olmak üzere 4 katagoriye ayrılmıştır ve 2004 yılında aynı sistem kabul edilmiştir94.
Tablo 3. DSÖ 1973 ve daha sonraki sınıflamaların karşılaştırılması (94).
DSÖ 1973 DSÖ/ISUP 1998 DSÖ/ISUP 2004
Papillom Papillom Papillom
Derece 1 karsinom DMPPÜN DMPPÜN
Derece 2 karsinom Düşük dereceli invaziv olmayan (non-invasiv) papiller ürotelyal karsinom
Düşük dereceli invaziv
olmayan (non-invasiv) papiller ürotelyal karsinom
Derece 3 karsinom Yüksek dereceli invaziv olmayan (non-invasiv) papiller ürotelyal karsinom
Yüksek dereceli invaziv olmayan (non-invasiv) papiller ürotelyal karsinom
Derecelendirme sisteminin prognoza etkisi özellikle pT1 tümörler için geçerlidir. Daha yüksek evreli tümörlerde histolojik derecede çoğunlukla yüksek beklendiğinden, histolojik derece bağımsız bir prognostik faktör olarak
düşünülmemiştir1. Papilom’larda rekürrens ve progresyon oranı en düşüktür. DMPPÜN'de rekürrens riski vardır fakat progresyon riski düşüktür. Düşük ve yüksek dereceli invaziv olmayan (non-invaziv) papiller ürotelyal karsinomalarda progresyon ve mortalite riski vardır37.
2.7.3 Yaş ve Cinsiyet
Mitra ve ark.'nın95 1994 ürotelyal tümörü inceledikleri vakada tümör, nodal evre, lenfovasküler invazyon, cerrahi sınır durumu, yaş, cerrahi öncesi intravezikal tedavi alma, kemoterapi tedavisi almalarına göre eşleştirildiklerinde erkek ve kadınlar arasında prognoz açısından farklılık bulamamışlar fakat eşleştirme yapmadıklarında kadınlarda prognozun belirgin derecede daha kötü olduğunu bulmuşlar, bunu da kadınların tanı anında daha yüksek evreye sahip olmalarıyla ilişkilendirmişlerdir. Rieken ve ark.'nın96 yapmış oldukları çalışmada; invaziv olmayan (non-invaziv) ürotelyal karsinom’lu hastalarda kadınlarda kanser ilişkili mortalite açısından düşük risk saptarlarken, ileri yaşın yüksek risk oluşturduğunu tespit etmişlerdir.
2.7.4 Histolojik Tip
Küçük hücreli karsinom, sarkomatoid karsinom, ‘nested’ varyant, mikropapiller karsinom, lenfoepitelyoma benzeri karsinom kötü prognozla ilişkili olabilmektedir1. Skuamöz veya glandüler differansiyasyonun prognozla ilişkisi net değildir. Skuamöz karsinom ve adenokarsinom ‘pür’ olduğunda ise yüksek evreli olma eğilimindedirler fakat evre aynı olduğunda ürotelyal karsinom ile prognostik farklılık yoktur37.
2.7.5 Lenfovasküler İnvazyon
Lenfovasküler invazyonu belirlemek retraksiyon artefaktları nedeniyle güç olabilir. Artefaksiyel olanı gerçek invazyondan ayırmada işe yaramayabilirse de CD31, CD34 ya da Faktör 8a gibi vasküler belirteçler kullanılabilir97. Lenfovasküler invazyonun prognoza etkisi tartışmalıdır. Lotan ve ark.98 yapmış oldukları çalışmada sistektomiye giden hastalarda lenfovasküler invazyonun, rekürrens ve azalmış sağ kalım ile ilişkisi olduğunu bulmuşlardır.
2.7.6 Tümör Boyutu
Cheng ve ark.99 pT2 tümörlerde tümör boyutunun metastaz ve kanser spesifik sağ kalım açısından prediktör olarak kullanılabileceğini göstermişler, eşik değeri 3 cm olarak belirlemişlerdir.
2.7.7 Multifokalite
Ürotelyal malignitelerde multifokalite sık rastlanan bir bulgudur. Multifokalitenin monoklonal mi oligoklonal mi gerçekleştiği henüz anlaşılamamış olmakla birlikte iki teorinin de mümkün olabileceğine dair görüşler mevcuttur2.
2.7.8 Cerrahi Sınır Durumu
Üreteral anastomotik cerrahi kenar pozitifliği, üst üriner trakt rekürrensi için önemli bir prediktördür, fakat sağ kalım ile ilişkisi net gösterilememiştir100.
2.7.9 Diğer
Sjödahl ve ark101 yapmış oldukları çalışmada ürotelyal tümörleri moleküler özelliklerine bakarak Ürobazal A (UroA), Ürobazal B (UroB), ‘Squamous cancer cell–like’ (SCCL) ve ‘Genomically unstable’ (GU) olmak üzere 4 alt tipe ayırmışlardır. ÜroA tümörleri iyi prognozla, ÜroB ve SCCL tümörleri kötü prognozla ilişkilendirmişlerdir.
Tüm bu prognostik ve prediktif faktörleri göz önüne aldığımızda mesane kanserlerinin patoloji raporlanmasında kullanılması gereken parametreler Tablo'4 de gösterilmiştir.
Tablo 4. Mesane Kanserinde Patoloji Raporunda Belirtilmesi Gereken Değişkenler37.
Biyopsi/Transüretral Rezeksiyon (TUR) Sistoprostatektomi/ anterior ekzenterasyon Zorunlu Tercihe Bağlı (Opsiyonel) Zorunlu Tercihe Bağlı (Opsiyonel)
Histolojik tip
(ürotelyal,skuamoz..v.b.)
Tümör konfigürasyonu (papiller, ülseratif, solid. v.b.)
Histolojik tip (ürotelyal, skuamöz v.b.)
Tümör konfigürasyonu (papiller, ülseratif, solid v.b.)
Histolojik derece (DSÖ
2003/ISUP) Belirgin lenfovasküler invazyon
Histolojik derece (DSÖ 2003/ISUP)
Belirgin lenfovasküler invazyon
Patolojik evre (Sadece pTa, pT1 ve pT2)
Ürotelyal displazi Patolojik evre (pT ve pN
durumu) Multifokal tümörler
Muskularis propria
varlığı ya da yokluğu Diğer benign, proliferatif, inflamatuar bulgular ya da tedavi değişiklikleri
Ürotelyal CIS varlığı ya
da yokluğu Ürotelyal displazi Prostat tutulumu
-Direkt yayılım -Stromal invazyon olmadan prostatik duktus ve asini tutulumu -Stromal invazyonlu prostatik duktus ve asini tutulumu Diğer benign, proliferatif, inflamatuar durumlar ya da tedavi değişiklikleri
Komşu iç organların doğrudan tutulumu (anterior ekzenterasyon spesimenlerinde) CIS için cerrahi kenar durumu (negatif ve pozitif cerrahi kenarlar belirtilmeli)
İnvaziv karsinom için cerrahi kenar durumu (negatif ve pozitif cerrahi kenarlar belirtilmeli)
İnvaziv ürotelyal karsinomların çoğu; normal ürotel-displazi-in situ karsinom-invaziv kanser spektrumu şeklinde çok aşamalı olarak gelişir. Kromozomal yapılarına bakıldığında; düşük dereceli invaziv olmayan (non-invaziv) papiller karsinomlar diploid iken, yüksek dereceli invaziv olmayan (non-invaziv) papiller karsinom, in situ karsinom ve invaziv karsinomların anöploidik olduğu görülür. Ürotelyal karsinom tümörigenezisinde; p16 kaybının hem papiller hem de yassı (flat) lezyonlarda ilk olay olduğu kabul edilir. Tp53 gen inaktivasyonu düşük dereceli papiller karsinomlarda gözlenmezken, in situ karsinom ve invaziv karsinomlarda saptanır. Fibroblast büyüme faktör 3 (FGFR 3) gen mutasyonu ise düşük dereceli papiller karsinomlarda gözlenirken, ürotelyal karsinom ve in situ karsinom da saptanmaz. Myc, HRAS ve PTEN gibi diğer onkogen ve tümör baskılayıcı genler de tümörigenezisde rol oynadığı düşünülen faktörlerdendir102,103.
Şekil 6. Mesane Karsinomalarında Tümörigenezis (Halling K., Urothelial Carcinoma Ed: Leonard D., Molecular Pathology in Clinical Practice, sf 280, Springer, 2007.)
2.8.1. AEG -1
‘Metadherin’ (MTDH) olarak da bilinen ‘Astrocyte elevated gene’ (AEG)-1 ilk olarak fetal astrosit hücrelerinde ‘human immunodeficiency virus (HIV)-1-inducible’ ve ‘tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) inducible’ olarak klonlanmıştır104. AEG-1, 64 kDa ağırlığında lizin ve serinden zengin 582 aminoasitten oluşan bir protein kodlayan gendir. İmmünfloresan ve immünohistokimyasal çalışmalarla değişik hücre tiplerinde; perinükleer, sitoplazmik, nükleer ‘rim’, nükleoler, diffüz nükleer boyanma şekillerinde tespit edilmiştir105. ‘Ha-ras’ ve ‘PI3K/Akt’ yolakları, ‘nuclear factor-κB’ sinyal yolağı, ‘ERK/mitogen-activated protein kinase’ ve ‘Wnt/B-katenin’ yolakları ve ‘Aurora-A kinase’ sinyal yolağı gibi sinyal yolaklarında multifonksiyonel bir role sahiptirler. Tümör transformasyonunda, apoptazdan kaçışta, invazyonda, anjiogenezde ve metastazda rolü olduğu düşünülmektedir. Hepatosellüler karsinom, skuamöz hücreli özafagus kanseri, safra kesesi, meme ve böbrek parankim (renal cell) karsinomlarda, küçük hücreli dışı akciğer, prostat, gastrik ve kolorektal karsinomlarda, gliom, melanom, nöroblastom ve osteosarkom gibi kanserlerde kötü prognostik faktör olabileceğine dair yayınlar mevcuttur106. Onkojenik Ha-ras PI3K yolağını aktive ederek, c-myc'i uyarır, c-myc uyarı artışı AEG-1 ekspresyonu artışına neden olur. AEG-1, NF-κB yolağını aktive ederek adezyon moleküllerinin artışına sebep olur107. AEG-1 overekspresyonu ayrıca B-kateninle ilişkide olan bir transkripsiyon faktörü olan LEF-1 'in ekspresyonunu arttırır105.
Şekil 7. MTDH (AEG-1)'in tümör proliferasyonu, tümör sağ kalımı, tümör
invazyonu, kemoresistans ve metastazdaki rolü.105
Yang ve ark108, yapmış oldukları çalışmada kasa invazyon yapmamış mesane kanser hastalarının yaklaşık yarısında AEG-1 overekspresyonunu ve bunun tümör derecesi ve progresyonu ile ilişkisini göstermişler ve kasa invazyon yapmayan mesane tümörlerinde progresyon belirteci olarak AEG-1'in kullanılabileceğini düşünmüşlerdir. Sarkar ve ark.'nın109 yapmış olduğu derleme çalışmasında düşük boyanma şiddeti gösteren mesane kanserli hastalarda 5 yıllık kümülatif sağ kalım oranı % 92,3 iken, boyanma şiddetinin yüksek olduğu hastalarda bu oranın % 81,3 olarak bulunduğu belirtilmiştir.
2.8.2 APC
‘Adenomatous polyposis coli’ (APC), çok sayıda protein bağlanma bölgesi içeren, temelde sitoplazmada yerleşen, aynı isimli genin ürünü olan büyük bir iskelet
proteinidir. Tümör baskılayıcı olarak tanımlanmış olmakla birlikte mikrotübül organizasyonu, hücre motilitesi, akson migrasyonu, hücre polaritesi oluşumu, adhezyon gibi diğer biyolojik mekanizmalarda da görevleri vardır110. B- katenine bağlandığında B-katenini fosforiller ve WNT sinyal yolağının negatif regulasyonunu sağlar. APC gen mutasyonu ile WNT sinyal yolağı durdurulamaz ve tümör hücre proliferasyonuna neden olur. APC nükleer lokalize sinyaller de içerdiğinden nükleusta da tespit edilebilir, nükleer APC fazla B-katenini sitoplazmaya taşır111. APC'nin B-katenin ile olan ilişkisinde APC'nin merkez bölgesinde dağılmış 3 adet aktin bağlanma bölgesi önemlidir. APC mutant da olsa tek bir aktin bağlanma bölgesinin varlığı neoplaziden korunmada önemlidir119.
Şekil 8 . APC'nin şematik görünümü.
(http://web.stanford.edu/group/nusselab/cgi-bin/wnt/apc )
B- katenin T hücre faktörleri olarak bilinen (Tcf) DNA bağlayıcı proteine bağlanarak transkripsiyon artışına, dolayısıyla tümor oluşumuna yol açar. B-katenin ekspresyonu tekrarlayıcı Tcf bağlanma bölgeleri içeren promotorlerin aktivitesini arttırır, APC ekspresyonu bu promotor ativiteyi baskılar112.
APC gen mutasyonu herediter ve sporadik kolon kanserlerinde, gastrik kanserlerde, hepatoblastom’da saptanmış olup birçok tümörün patogenezi ve progresyonundaki rolü araştırılmaya devam etmektedir113.
Bilgrami ve ark.114 çalışmalarında; APC metilasyonunun invaziv yüksek dereceli ürotelyal karsinomlarda daha fazla olduğunu bulmuşlardır. Maruyama ve ark.120 bu bulguların yanı sıra papiller olmayan (nonpapiller) büyüme paterni ile de ilişkisini göstermişlerdir. Kastiritis ve ark115 ise yapmış oldukları çalışmada APC mutasyonu ile lenf nod tutulumu ve hastalıksız yaşam süresi arasında ilişki bulmuşlar ve APC mutasyonunun ürotelyal karsinomlardaki kötü prognostik etkisini göstermişlerdir .
2.8.3 B-katenin
WNT sinyal yolağının, embriyonik gelişim sırasında doku tipinin belirlenmesi gibi fizyolojk rolü yanı sıra; tümör oluşumu, büyümesi ve metastazı gibi patolojik durumlarda da rolü vardır. B-katenin bu yolağın ana düzenleyicisidir. B-katenin kromozom 3'ün kısa kolunda p21 bandı üzerinde yer alır. İntersellüler adezyon ve sinyal iletiminde görevleri vardır. Normal hücrelerde E-kadherinle birlikte plazma membranına tutunur ve APC kompleksiyle düşük seviyelerde tutulmaya çalışılır. Yolağın herhangi bir aşamasında olan mutasyonla B-katenin degrade olamaz, nükleusta birikmeye başlar ve transkripsiyon faktörlerini uyararak tümör oluşumuna yol açar. Birçok çalışmada yüksek nükleer B-katenin birikiminin kötü prognozla ilişkisi gösterilmiştir116,117.
WNT/B-katenin yolağı c-myc, siklin D1 (CCND1), metalloproteinaz gen MMP7 gibi birçok genin aktivasyonuna yol açar. WNT sinyal yokluğunda GSK3β, APC ve Axin/Conductin'den oluşan kompleks katenini fosforiller, fosforile B-katenini β-TrCP içeren ubiquitin-ligaz kompleksi tanır ve B-katenini parçalar. WNT faktör Frizzled reseptörüne bağlandığında GSK3β inaktive olur ve B-katenin stabilizasyonu sağlanır, B-katenin önce sitoplazmada birikir, sonra nükleusa transloke olur, nükleusta TCF/LEF transkripsiyon faktörleriyle heterodimerize olur118. B-katenin geninin (CTNNb1) kendisinde oluşan mutasyonlarla B-katenin β-TrCP ilişkisi bozulur ve B-kateninin APC ile regulasyonu gerçekleşmez119.
Şekil 9. WNT sinyal yolağında B- kateninin rolü.
(http://www.jyi.org/issue/beta- catenin-mediated-wnt-signaling-as-a-marker-for-characterization-of-human-bone-marrow-derived-connective-tissue-progenitor-cells/)
WNT/B-katenin sinyal yolağının mesane kanserleri oluşumundaki rolü ile ilgili olarak özellikle üzerinde durulan mekanizmalar; APC geni hipermetilasyonu ve E-kadherini kodlayan CDH1 geninin hipermetilasyonu ya da mutasyonuyla oluşan E- kadherin’in azalmış ekspresyonudur. Bu mekanizmalar ile bozulan yolak sonucu B-katenin/TCF aktivitesi artar ve bu da karsinom oluşumuna yol açar118. Maruyama ve ark.120 yapmış oldukları çalışmada E-kadherin’i kodlayan CDH1 geni hipermetilasyonunu mesane kanserli hastaların yaklaşık 1/3'ünde saptamışlar, bunun papiller olmayan (nonpapiller) büyüme paterni ile ilişkisini göstermişler ve ayrıca bu hastalarda sağ kalımı belirgin derecede daha düşük bulmuşlardır.
Kastiritis ve ark.nın115 çalışmasında invaziv ürotelyal karsinomlarda azalmış B- katenin boyanmasıyla sağ kalım süresi anlamlı oranda daha yüksek bulunmuştur.
