Kronik Böbrek Hastalığına Bağlı Hiperparatiroidizmde Düşük Fostafın Etkisi

KRONİK BÖBREK HASTALIĞINA BAĞLI HİPERPARATİROİDİZMOE

OÜŞÜK FOSFATIN ETKİSİ

Dr. Şali Çağlar * / Dr. M elda Çağlar** Giriş

K ronik böbrek hastalıklarında ciddi b ir kom plikasyon olarak bilinen hiperparatiroidizm eski zamanlardan beri b ilin m ek ted ir1 - '.

Sekonder hiperparatiroidizmin meydana gelişindeki ola yların iyi bir şekilde öğrenilmesi yalnız ilim açısından değil aym zam anda üreminde görülen osteitis fibrozam n meydana gelm esini ön lem ek bakımından da büyük bir gelişmedir.

Böbrek hastalıklarında eksternal fosfat dengesini n orm alde tutabilmek için, kanda paratiroid horm on (P T H ) aktivitesinin a rt­ tığına dair güvenilir deliller elde edilm iştir ®-7. Bunda k ro n ik b ö b ­ rek hastalıklarında harap olan nefronla oranlı olarak kanda b iri­ ken fosfatın, P T H salgılanmasını arttıran tenbihin m eydana gel­ mesinde önemli yeri olduğu kabul ed ilir8. İle r i sürülen görüşe g öre böbrek hastalıklarında nefronun harap olm ası halinde, fo s fa t ıtra- hında bir azalma meydana gelir. Bu hal geçici olarak kanda fo s fa t birikmesi ile beraberdir. Itrah edilmem esi nedeni ile kanda yükse­ len fosfat, iyonize franksiyondaki kalsiyumu düşürerek, p aratiroid - bezinden hormon sekresyonunu arttırır. Paratiroid h orm on a k ti­ vitesinin artması, rezidüel nefronlarda fonksiyonel fo s fa t reabsorp siyonunu azaltmak suretile ekskresyonu artırır. Fosfatürinin a rt­ ması, plazmada artan fosfat konsantrasyonunu norm al değerlere getirerek iyonize franksiyondakinin norm ale dönmesini sağlar. P T H ise yüksek değerlerde kalır, aksi halde P T H 'n in düşmesi fo s fa tı y e ­ niden yükseltir. Kronik böbrek hastalığının seyri sırasında glome- rüler filtrasyon miktarının (G FR) düşmesi, fosfat dengesini n orm al­ de tutabilmek için, yukarda bahsi geçen kötü siklisun devam etm e­ sine sebep olur. Bu görüşe göre sekonder hiperparatiroidizm b ö b ­ rek hastalığının başlangıcında ortaya çıkar, daha sonra hastalıkla birlikte ilerleyici b ir seyir gösterir. Böbrek hastalığının seyri sıra­ sında hangi devrede ortaya çıktığı henüz anlaşılmıyan vitam in D * Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi N e jro lo ji B ö lü m ü Ö ğ re tim ü y esi

BESLENME ve DİYET DERGİSİ ₁₁ rezistansı kalsiyum reabsorpsiyonunu azaltmak sureti ile, sekonder hiperparatiroidizm in meydana gelmesinde etkin b ir başka fak tör olarak bilinir.

Buradaki çalışma ile önerilen bu görüş kontrol edilm iştir. Bu­ nun için normal m ongrel cinsi köpekler alınmış ve bunlarda nefron sayısı azaltılarak son devre böbrek yetm ezliği meydana getirilm iş­ tir. H er devrede böbrek fonksiyonlarına bakılmıştır. Bunun için iki grup köpek alınmıştır. Birinci grupta günde 1200 m g fosfat alan köpekler yer almıştır. İkinci grupta ise günde 150 m g altında fos­ fat alanlar yer almıştır. H er iki gruptada her devredeki böbrek fos­ fo r ekskresyonu kapasitesi ve P T H seviyelerine bakılm ıştır.

Araştırma Yönetimi ve Araçları

Çalışmada m ongrel cinsi sıhhatli köpekler kullanılmıştır. Bu nun için önce, deneyler sırasında devam lı kalacak sistostomi tüpü konulmuştur. Bu işlem aşağıdaki şekilde yapılm ıştır.

Köpeğe, 30 mg/kg. nembutal intravenöz yolla verildikten son­ ra ameliyat masasına alınmış, göbeğin 10 cm aşağısından başla­ mak ve simfisis pubise kadar devam etmek üzere b ir insizyonla ka­ rın boşluğuna girilm iştir. Mesane bu insizyon yerinden dışarı çı­ kartılarak fundus kısmında b ir kısım doku çıkartılm ıştır. Buraya deneyler süresince devamlı kalan ve iritan olmayan b ir tüp yerleş­ tirilm iştir. Ameliyat sırasında b ir kısım fundus dokusunun çıkar­ tılm ış olması mesane hacmini küçültüğünden tüp vasıtası ile daha doğru ve tam idrar toplama imkanı elde edilm iştir.

Bu ilk müdahaleyi müteakip bir haftalık beklemeden sonra ilk kontrol çalışmaları yapılmıştır. Bu çalışmada, kreatinin kle- rensi, fosfat klerensi, tübüler fosfat reabsorpsiyon (T R P ) ve plaz­

ma paratiroid hormon (P T H ) seviyelerine bakılm ıştır. K on trol çalışmasından sonra, ikinci b ir müdahale ile yandan 12. kostamn hemen altında kostaya paralel 10-15 cm lik b ir insizyon yapılarak, bir taraf böbreği, renal arter ve dallan disseke edilerek görünür hale getirilm iştir. Hilusta böbreğe giren renal artel dallarından üç tanesi bağlanmak suretile böbrekte nefronlar %70 oranında azal­ tılm ıştır. İkinci müdahaleden sonra bir haftalık stabilizasyon dev resi için beklenildikten sonra ilk çalışmalar aynen burada da tekrar edilmiştir. Bu çalışmadan sonrada normal böbrek üzerinde yapılan aynı müdahale ile nefron sayısı %70 oranında azaltılmıştır. B öb­ rek fonkisyonlarm a bu seviyede de bakılmış ve sonra böbreklerden b ir tanesi çıkartılm ıştır. Böylece geriye kalan az sayıdaki nefronu

12 HİPERPAZATÎROİDİZMDE DÜŞÜK F O S FA TIN E T K İS İ ile bir böbrek bırakılmıştır. Son çalışmalar da bu devrede y a p ıl­ mıştır. Yukarda bahsedildiği gibi her cerrahi müdahaleden sonra, deneyler için bir haftalık toparlanma ve stabilizasyon devresi ta­ nınmıştır. Çalışmalarda (G FR) sırası ile 60 dan 40-20-5-10 m g/kg a düşmüştür. Çalışmalar iki gurup hayvan üzerinde uygulanm ıştır. 1. gurubta günlük 1200 mg fosfat, 1600 m g kalsiyum ih tiva eden köpek diyeti kullanılmıştır. Bu guruptaki köpeklerin günlük d iye­ tin tamamını alıp almadıkları yakından takip edilm iştir. 2. gurup köpeklere ise %20 protein, °/o70 karbonhidrat, %10 yağ ih tiva eden eşit değerdeki kalori verilmiştir. Ancak ikinci grubta b irin ci gurub- tan farklı olarak günlük fosfat 15C mg olarak verilm iştir. H e r b ir köpekte 5-8 hafta arasında devam eden deneyler süresince aynı d i­ yet muhafaza edilmiştir.

Ayrıca fosfatı azaltılmış diyetle beslenerek sekonder hiperpa- ratiroidizmden korunmuş olan beş köpekte bu d efa ve gastrik tüb yolu ile verilen 600 mg fosfatın kısa etkileri araştırılm ıştır. Son ça­ lışmada 3 kontrol klerens periyodundan sonra fo s fa t verilm iş ve her biri birer saatlik olmak üzere beş klerens çalışm ası daha ya­ pılmıştır. Çalışmalar sırasında az fosfat alan köpeklere 1200 mg/24 saat fosfatlı diyet verilerek bu durumda fo s fa t ekskresyonu P T H seviyelerine bakılmıştır. GFR, eksojen kreatinin klerensi yolu ile ölçülürken fosfat klerensine de bakılm ıştır. H e r devredeki çalışm a­ da en az üç 15-45 dakikalık periyodlar elde edilm iştir. P T H seviyesi jugular vene konan kateterlerle alınmış ve radio im m ünoasey yolu ile13 kreatinin, Bonsnes ve T ou ssk y10, fosfat G o m o r i12, kalsiyum otomik absorpsiyon spektrofotom etre, iyonize kalsiyum da anaer- obik şartlarda elektrod kullanılarak tayin ed ilm iştir l2.

Bulgular

1200 mg fosfat alan gruba ait bulgular Tablo 1 de g österilm iş­ tir. Her iki böbreğin yerinde normal durumda iken yapılan çalış­ malarda ortalama GFR 64/ml/dk, T R P %91 P T H 40 ü olarak tesbit edilmiştir. Renal arter dallarım bağlamak suretile m eydana g etiri­ len parsiyel infaktüsten sonra GFR 38 ml/dk, düşmüş T R P %90 ve PTH 70 ü ye yükselmiştir. Karşı taraftaki böbreğin parsiyel infak- tüsünden sonra ise GFR 16 ml/dk ve T R P 60’a düşerken, P T H 150 ü ye yükselmiştir. Parsiyel olarak infarkte edilen b öb reklerden b iri­ nin çıkarılmasından sonra GFR 5 ml/dk, % 8 e düşerken P T H 730 ü yükselmiştir.

Tablo 2 de düşük fosfatlı diyetteki köpeklerden b iri üzerinde yapılan çalışmalardan bir örnek görülmektedir. Burada G F R deki

BESLENME ve DİYET DERGÎSÎ 13 azalma, norm al fosfat alan guruplardakine çok yakın b ir benzerlik gösterirken, T R P ve P T H seviyelerinde önemli fark lılık la r dikkati çekmiştir. Düşük fosfatlı diyetteki gurupta, nefron sayısındaki azalma ile birlikte GFR azalırken, T R P hala %90 nun üzerinde ve

P T H seviyesinde ise herhangi bir artm a tesbit edilm em iştir.

Şekil 1, düşük ve 12C0 mg fosfat alan guruplarda T R P ve GFR seviyelerini gösterm ektedir; şekilde de görüldüğü gibi, 1200 m g fos­ fat alan gurupta GFR azalması ile oranlı olarak. P T H seviyesi yüksel­

miş, T R P ise azalmıştır.

Şekil 2 de düşük fosfatlı ve 120C mg/gün fosfatlı diyetteki grup­ larda PTH seviyelerine ait sonuçlar görülm ektedir. 1200 mg/gün fosfat alan gurupta GFR azalırken, P T H oranlı olarak yükselmiştir. Buna karşılık, düşük fosfat alan grupta GFR çok düşük değerlere gelmesine rağmen, T R P ve PTH seviyelerinde herhangi bir değişik­ lik olmamıştır.

Düşük fosfat alan gruptaki 3 köpekte, yukarda tarif edildiği gibi bir defada gastrik tüp yolu ile 600 mg fosfat verilm iş ve bunun T R P ve P T H aktivitesi üzerine olan etkisi araştırılm ıştır. Buna ait bulgular Tablo 2 de gösterilm iştir. Fosfat ahırımdan önce, GFR 12,5 ml/dk, T R P 9ö89,6, P T H 53 ü iken, foslat alımından sonra serum fosfatı tedricen yükselmiş, iyonize kalsiyum seviyesi ise resipsal ola­ rak azalmıştır. T R P de önem!i düşme P Î H ’de önem li yükselme tes­ bit edilmiştir.

TABLO 1

Düşük ve 1200 mg Fosfatlı Diyetle Beslenen Köpeklerde Seri H a­ linde Nefron Azalmasının GFR, TRP, PTH Üzerine Olan Etkileri.

GFR TRP PTH A — 64 Ml/dk 91 «& 40 U 4 — 37 " " 90 " 70 " 2 — 16 " " 60 " 150 " 3 — 5 " " 8 " 730 " B — 61 " " 99 " 28 " 1_ 4? „ „ 97 " 41 " 2 — 1.8 " " 99 " 42 " 3 __ 12 " 98 " 36 "

A — 1200 mg/gün fosfat alan köpekteki seri çalışmalar B — Düşük fosfatlı diyet alan köpekteki seri çalışmalar

HİPERPAZATİROlDİZM DE DÜŞÜK F O S F A T IN E T K İS İ

100

80

40

20

80

60

40

20

BESLENME ve DİYET DERGİSİ ₁₅

G F R m I /' ti

16 H ÎPERPAZATİRO İDİZM D E DÜŞÜK F O S F A T IN E T K İS İ

TABLO 2

Düşük Fosfatlı Diyetle Sekonder Hiperparatiroidızim den K o ­ runmuş Olan Köpeklerde Oral Yolla B ir Defada €00 m g Fosfat V e ril­ mesinin TRP ve PT H Üzerine Olan Tesirleri.

GFR TRP P T H K ontrol 7,8 Ml/dk 82,5 % 55 ü Deney 7,7 " " 15,6 " 200 " Kontrol 12,9 " " 88,2 " 47 " Deney 12,4 " " 16,2 " 130 " K ontrol 16,7 " " 98,2 " 57 " Deney 15,6 " 27 " 250 " Kontrol = K ontrol çalışması.

Deney = 600 m g fosfat verilm esinden sonraki çalışm a.

Düşük fosfat alarak sekonder h ip erparatioridizm d en korunan iki köpeğe bir hafta süre ile 1200 m g fosfa t ve rile rek y a p ıla n çalış­ malarda ortalama G FR 11 ml/dk, T R P %99 ve P T H 45 ü olan d e­ ğerler, 1200 mg/gün fo s fa t’tan sonra, T R P %42 düşmüş, P T H ise 600 ü yükselmiştir.

Tablo 3 de düşük ve 1200 mg/gün fo s fa t olan k ö p e k lerd e her devrede tesbit edilen plasma fosfat ve total kalsiyum d e ğ e rleri gös­ terilmiştir. H^r iki gurupta fosfat seviyeleri yakın d e ğe rler g ö s te rir ­ ken düşük fosfat alan gurupta kalsiyum son d evreye k adar ön em li olacak şekilde yükseklik gösterirken, son devrede bu ö z H lik k ay­ bolmuştur.

TABLO 3

1200 mg ve 150 mg Fosfatlı Diyetle Beslenen Köpeklerde Değişik Seviyelerde Serum Kalsiyum ve Fosfat Değerleri.

Fosfat K alsiyu m 1200 mg PO 150 mg irC 1200 m g 150 m g Kontrol 4,7 m g % 4,5 m g 0/q _{10,4 m g % 10,2 m g %} 1 4,0 » » 3,8 » » _9,5 » » 10,6 » » 2 4,5 » » 3,9 » » 9,9 » » 11,5 » » 3 6,4 » » 4,2 » » 10,1 » » 10,7 » » Tartışma

K ron ik böbrek hastalıklarında, fonksiyon gören rezidü el nefron- lar solüt ekskresyonu bakımından önem li adaptasyon g ö sterirler.

BESLENME ve DİYET DERGÎSİ ₁₇

Bu adaptasyon genel olarak ekskresyon yapan ünitelerin azalması halinde, fonksiyon gören nefronun solüt ekskresyon kapasitesinin artması şeklinde görülür. B öyle b ir adaptasyon ilerlem iş böb­ rek hastalıklarında fosfatın regülasyonunu s a ğ la r7. Rezidüel nefronlarda, fosfat reabsorpsiyonunun azalmasında en büyük ro l P T H ’a aittir. Harap olan nefronlar dolayisiyle, fosfa t ekskresyonu azalarak kanda geçici olarak yükselm ektedir. B irçok araştırıcının inanışa göre, kanda yükselen fosfat iyonize fransiyondaki kalsi­ yumu düşürerek, paratiroid glanda etki etm ekte ve burada horm on sekresyonunu attırm aktadır. İle r i sürülen bu form ü le göre, k ro­ nik böbrek hastalıklarında görülen hiperparatiroidizm , fosfa t den­ gesini norm al de tutabilmek için b ir adaptasyon mekanizmasıdır. Çalışmamızda bu görüşü destekliyen bulgular elde edilm iştir. 1200 mg fosfat alan köpeklerde nefron sayısı azaldığından, GFR azal­ ması ile birlikte, fosfat ekskresyonunda ve P T H de artm a U.sbit edilm iştir. Düşük fosfat oian gurupta ise nefron sayısı ve G F R ’ın azalması, fosfat ekskresyonunda ve P T H seviyelerinde önem li deği­ şiklikler meydana getirm em iştir. İşte bu bulgular, ilerlem iş böb­ rek hastalıklarında görülen sekonder hiperparatiroidizm in fosfat kontrol sistemi ile vakın ilgi gösterdiğini düşündürmüştür. Bu­ nunla beraber, yukarda önerilen mekanizma bu hastalarda m ey­ dana gelen sekonder hiperparatiroidizm in muhtemelen tek nedeni değildir. Ayrıca böbrek hastalığının hangi devrede meydana geldiği henüz bilinm iyen vitam in D rezistansınında meydana gelm esi gastro intestinal kalsiyum absorpsiyonunun azalmasına ve dolaysile ekst- raselüler kalsiyum azalmasına neden olm aktadır. Bu da paratiroid bezi için kuvvetli b ir uyarı olmakta ve horm on sekresyonunu arttır­ maktadır. N efron harabiyeti olm akla beraber, artan P T H sekresyo- nu nedeni ile, kan fosfat seviyesinin norm alde tutulması, GFR m 20-30 ml/dk ya düşmesine kadar devam eder. GFR ın bu seviyeye düşmesinden sonra maksimal kapasitedeki ekskresyon, fosfa tı nor­ mal değerlerde tutmaya yeterli olmamaktadır.

Bu çalışmada, böbrek hastalıklarında sekonder hiperparatiro­ idizmin meydana gelmesinde, vitam in D rezistansının en önemli etken olm adığı ortaya çıkmıştır. Iiğer bunun önemli rolü olsa idi İ200 m g fosfat alan gurupta da sekonder hiperparatirodizm m ey­ dana gelecekti. Halbuki çalışmada ilerlem iş böbrek hastalıklarına rağmen düşük fosfatlı diyetteki köpeklerde sekonder hiperparati- zoidizm meydana gelmemiştir. H ipofosfatem i meydana getirilerek kemikte deminerilizasyon meydana gelmesini önlemek bakımından, diyetteki fosfatı, azalan G FR'la oranlı olarak azaltarak negatif fos­

18 HİPERPAZATİRO İD İZM D E DÜŞÜ K F O S F A T IN ETKİSİ fatı meydana getirm iyecek şekilde a za lttığım ızd a s e k o n d e r hiper- paratiroidizm le birlikte kem ikte d em in erilizasyon a da m an i olun­ muştur.

Özet

Çalışmalarımızda, çok ilerlem iş böb rek hastalığın a karşın dü­ şük fosfatlı diyete alınmak suretile, sekonder h ip e rp e ra tiro id izm e mani olunmuştur. İlerleyen böbrek hastalığında, solü t ekskresyon kapasitesinin artması ile b irlikte P T H seviyesinde artm a meydana gelmiştir. PTH deki artm a tübüler fo s fa t reabsorp siyon u n u inhibe ederek kan fosfat değerini norm ale getirirken , d iğ e r ta ra fta n kem i­ ği etkileyerek onda bazı değişiklikler m eydana g etirm e k ted ir.

Hastalığın erken devrelerinde G FR la ora n lı o la ra k fo s fa t alı­ mı azaldığından sekonder hiperparatiroidizm ön len eb ilm ek ted ir. Uzun süre devam etmiş böbrek yetm ezlik lerin d e, y erleşm iş olan sekonder hiperparatiroidizm i düşük fo s fa tlı d iyete a larak ortadan kaldırmak mümkün olm am ıştır.

K A Y N A K L A R

1. Follis, R. H ., and D . A . Jac k 'o n , R en a l o ste o m a la c ia a n d ostei- tis fibrosa in adults. M ed. J. 72 : 232 1943.

2ı G ilm our, J. R. T h e P a r a ty ro id G la n d s a n d S k e le to n in R e n a l D isease, O x fo rd U n iv ersty P ress, Inc, N e w Y o r k . 1947.

3. Stanbury, S. W . A zotaem ic ren al osteodystrophy. B rit. M e d . B u ll. 13 :57 1957.

4. Pollak, V. E „ A . F. Schneider, G . F reu n d , a n d R . M . K a r k C lıro n ic renal diseas? w ith secondary h y p e rp a ra th y fo id is m A r c h . In te rn . M ed.

103 : 200 1959.

5. Kleem an, C. R., O. Better, S. G . M assry , a n d M . H . M a x w e ll. D iv a - lent ion m etabolism an d osteodystrophy in ch ron ic r e n a l fa ilu r e . Y a le B iol, M ed. 40 : 1. 1967.

6. Slatopolsky, E., 'L. G ra d o w sk a. C. K ashem sant, R. K e H n e r, C. M a n le y , and N.S. Bricker. The control o f phosphate ex cretion in u re m ia . J. Clin. Invest. 47 : 1965, 1966.

8. Briçken1, N . S., E. Slatopolsky. E. Reiss, a n d L . V . A v io li. C a lciu m , phosphorus ,and bone in ren al d İ3ea?e a n d tra n sp la n ta tio n A rc h . Intern. M ed, 123 : 543. 1969.

9. Cchultze, R. G., H . S. Shapiro, an d N. S. B ric k e r. S tu d ie s o n the control o f sodium excretion in exp erim en tal u rem ia. J. CJin. Invest. 48 : 869. 1969.

BESLENME ve D İYET DERGİSİ ₁₉ 10. Bonsnes, R. W ., and H . H. T aussky. O n the colorim etric d e te rm

i-nation of creatinine b y the Jaffe reaction, J. Bion. Chem . 158 : 581. 1948. 11. G om ori, G. A . m odification o f the colorim etric ph oph orus d e ter-

m ination fo r use w ith the phof belectric colorim eter. J. L a b . Clin. M ed. 27 : 955. 1942.

12. M oore, Ev W . Ionized calcium in n orm al serum , ultrafiltcates, an d w h o le blo o d determ ined b y ion -exch an ge electrodes. J. Clin. Invest.

49 : 318, 1970.

13. Berson, S. A . R. S. Yalo\v, G. D. A u rb a c h , an d J. T. Potts, Jr, I m - m unoassay of bovin e and h um an p arath y ro id horm one. Proc. Nat. A cad. Sci- U .S .A . 49 : 613 1963.