GER‹ATR‹ 2004, C‹LT: 7, SAYI: 1, SAYFA: 21 ÖZ
Bu çal›ßmada, diz osteoartritli hastalarda intraartiküler hyaluronan te-davisinin etkinli¤inin de¤erlendirilmesi amaçland›.
Tümü kad›n 21 diz osteoartritli hasta çal›ßmaya al›nd› ve bu hastala-r›n toplam 35 diz eklemine bir hafta aral›klarla toplam 5 kez sodyum hya-luronat (Orthovisc‚) uyguland›. A¤r› ve sertlik skorlar› WOMAC Oste-oartrit ‹ndeksi ve Likert skalas› ile belirlendi, diz ekleminin fleksiyon de-recesi goniometre ile ölçüldü. Ölçümler tedavi öncesinde elde edildi ve daha sonra tedavinin 5, 9, 16 ve 21. haftalar›nda tekrarland›.
‹ntraartiküler sodyum hyaluronat tedavisini takiben, gece a¤r› skoru hariç, tedavi etkinlik parametrelerinin tümünde h›zl› düzelmeler sa¤land›. Sadece 5 haftal›k tedaviye ra¤men, bu parametrelerdeki düzelmeler izlem süresince devam etti. Tedavi s›ras›nda hiçbir hastada sistemik bir yan et-ki ortaya ç›kmad›.
Sonuçlar›m›z, diz osteoartritli hastalarda intraartiküler hyaluronat uy-gulamas›n›n etkin ve emniyetli bir tedavi oldu¤unu ve bu hastalarda alter-natif bir yöntem olarak düßünülebilece¤ini göstermektedir.
Anahtar sözcükler: Diz osteoartriti, ‹ntraartiküler tedavi, Sodyum hyaluronat, WOMAC indeksi, Likert skalas›, Fleksiyon aç›s›.
ABSTRACT
The aim of this study is to evaluate the efficacy of intra-articular injection of hyaluronan preparation in patients with knee osteoarthritis.
Thirty-five knee of 21 female patients with osteoarthritis were included in the study. The patients were treated with five injections, once weekly, of sodium hyaluronate and were followed for 21 weeks. Efficacy was assessed by knee pain score and stiffness and flexion angle of knee. Knee pain score and stiffness was performed accor-ding to WOMAC osteoarthritis index and Likert scale. Flexion angle of knee was measured by goniometer in degrees. Measurements were obtained at baseline, and they were repeated at weeks 5, 9, 16, and 21.
Following the intraarticular hyaluronate therapy, there were rapid improvements in all efficacy parameters. Despite the duration on therapy is only 5 weeks, the improvements were generally sustained dur-ing the entire 21 weeks follow-up period. Systemic adverse reaction was not seen in patients.
Our findings suggest that intra-articular injections of sodium hyaluronate are generally well tolerated and may represent a valuable alternative approach to the treatment of patients with osteoarthritis.
Key words:Knee osteoarthritis, Intraarticular therapy, Sodium hyalu-ronate, WOMAC index, Likert scale, Flexion angle.
Geliß: 25.01.2004 Kabul: 10.02.2004
Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Klinik ‹mmünoloji ve Romatoloji Bilim Dal›, ANKARA
‹letißim: Dr. Aßk›n ATEÞ, Kuzgun Sokak No: 60/12, Aßa¤› Ayranc› /ANKARA Tel: (0312) 427 62 32 • Fax : (0312) 311 43 37 • E-mail : [email protected]
ARAÞTIRMA-RESEARCH
Türk Geriatri Dergisi 7 (1): 21-24, 2004
Turkish Journal of Geriatrics
D‹Z OSTEOARTR‹TL‹
HASTALARDA SODYUM
HYALURONAT ‹LE
V‹SKOSUPLEMENTASYON
TEDAV‹S‹N‹N ETK‹NL‹Ú‹
THE EFFICACY OF
VISCOSUPPLEMENTATION THERAPY
WITH SODIUM HYALURONATE IN
PATIENTS WITH KNEE
OSTEOARTHRITIS
Dr. Aßk›n ATEÞ
Dr. Gülay KINIKLI
Dr. Murat TURGAY
Dr. Murat DUMAN
TÜRK GER‹ATR‹ DERG‹S‹ 2004, C‹LT: 7, SAYI: 1, SAYFA: 22
SODYUM HYALURONAT ‹LE V‹SKOSUPLEMENTASYON TEDAV‹S‹N‹N ETK‹NL‹Ú‹ G‹R‹Þ
Osteoartrit, genetik faktörler, lokal inflamasyon, eklem hare-ketsizli¤i, mekanik güçler ve biyokimyasal mekanizmalar›n etki-leßimi ile ortaya ç›kan ve eklem k›k›rda¤›nda yumußama ve hara-biyet ile karakterize olan en s›k görülen kronik romatizmal hasta-l›kt›r. Son y›llarda osteoartritin etyopatogenezi konusunda önem-li geönem-lißmeler olmuß ve olay›n yaßlanmaya ba¤l› k›k›rdak y›pran-mas›ndan öte, baßta k›k›rdak ve kemik doku olmak üzere tüm ek-lem yap›lar›n› etkileyen dinamik bir süreç oldu¤u anlaß›lm›ßt›r (1). Osteoartritin toplumdaki s›kl›¤›, ortalama yaßam süresinin uzamas›, obezitenin artmas› ve hareketsiz yaßam tarz›n›n yayg›n-laßmas› gibi nedenlerle giderek artmaktad›r. Amerika Birleßik Devletlerinde semptomatik diz osteoartriti s›kl›¤›n›n 55-64 yaß grubunda % 13 ve 65-74 yaß grubunda %17’den fazla oldu¤u bil-dirilmißtir. Kad›nlarda relatif risk, erkeklerden 2.6 kat daha fazla-d›r (2).
Eklem s›v›s›n›n elastoviskozitesi hyaluronik asit (hyaluronan) içeri¤ine ba¤l›d›r. Osteoartritte sinoviyal s›v›n›n elastikiyeti ve viskozitesi normalden daha azd›r. Osteoartritik eklemde elasto-viskozitede azalman›n nedenleri aras›nda hyaluronan molekül et-kileßiminde azalma, hyaluronan›n ortalama molekül a¤›rl›¤›nda azalma, eklemdeki hyaluronan konsantrasyonunda azalma, infla-matuvar olaya ba¤l› olarak olußan litik enzimler ve reaktif oksijen radikalleri arac›l›¤›yla hyaluronan›n y›k›m› say›labilir (3).
Hyaluronan, glikozaminoglikan ailesinin bir prototipidir. N-Asetilglikozamin ve glukronik asitin olußturdu¤u disakkarit bi-rimlerinden meydana gelen bir polisakkarittir. Hyaluronan, sino-viyositler ve kondrositler taraf›ndan sentezlenir ve sinoviyal s›v›, k›k›rdak, cilt ve umblikal kord ekstrasellüler matriksinde bulunur (4). ‹ntraartiküler hyaluronan›n yüzeyi ya¤lay›c› ve darbe emici özelli¤i vard›r. Birbirine komßu iki k›k›rdak aras›nda enerji depo ajan›d›r. Ayr›ca, hücre trafi¤ini kontrol eder ve sinoviyosit ile ya-k›n›ndaki sinir sonlanmalar›n›n etraf›nda viskoelastik bir kalkan olußturur. Bu özelliklerinden dolay› hyaluronan, osteoartritin te-davisinde sinoviyal eklemlere uygulanmak üzere kullan›lmakta-d›r. Bu tedaviye viskosuplemantasyon ad› verilmektedir. Bu yön-tem, patolojik sinoviyal s›v›n›n visköz ve elastik özelliklerini dü-zeltici rol oynar (3,5).
Bu çal›ßmada, diz osteoartritli hastalarda intraartiküler hyalu-ronan uygulamas›n›n etkinli¤i ve emniyetinin de¤erlendirilmesi amaçlanm›ßt›r.
GEREÇ VE YÖNTEM
Yaß ortalamas› 61.1 ± 9.3 y›l (35-75 y›l) ve ortanca izlem sü-resi 13 ay (6-36 ay) olan tümü kad›n 21 diz osteoartritli hasta ça-l›ßmaya al›nd› ve bu hastalar›n toplam 35 diz eklemine sodyum hyaluronat uyguland›. Tüm hastalarda vücut kitle indeksi, fonksi-yonel durum ve osteoartritin radyolojik evresi belirlendi. Vücut kitle indeksi, [a¤›rl›k (kg)/boy (m2)] formülü kullan›larak
hesap-land›. Fonksiyonel durum, hastalar›n günlük yaßam aktiviteleri esas al›narak belirlendi (6). Diz osteoartriti, radyografik olarak Kellgren-Lawrance evrelendirme sistemine göre s›n›fland›r›ld› (7).
Yirmi bir hastan›n toplam 35 diz eklemine bir hafta aral›klarla toplam beß kez molekül a¤›rl›¤› 1 milyon dalton ve ozmolalitesi 340 mOsm olan 2 ml (15 mg/ml) sodyum hyaluronat preparat›
(Orthovisc, ANICA-Therapeutics, USA) intraartiküler olarak uy-guland›. Enjeksiyon öncesinde ve enjeksiyon sonras› 5, 9, 16 ve 21. haftalarda de¤erlendirme yap›ld›. Tedavinin etkinli¤i diz ekleminin a¤r› ve sertlik skorlar› ve fleksiyon aç›s› ile de¤erlendirildi. A¤r› ve sertlik skorlar› WOMAC Osteoartrit ‹ndeksi ve Likert skalas› ile belirlendi (8,9) ve yok=1, hafif=2, orta=3, belirgin=4 ve ßiddetli=5 ßeklinde derecelendirildi. Diz ekleminin fleksiyon aç›s›, goniomet-re ile ölçüldü. Ayr›ca, her vizitte sistemik ve lokal yan etkiler kay-dedildi.
Sonuçlar, ortalama ± standart sapma olarak sunuldu. Korelas-yonlar, Spearman korelasyon katsay›s› ile test edildi. Ortalamalar, Wilcoxon testi kullan›larak karß›laßt›r›ld›. P<0.05, istatistiksel an-laml›l›k s›n›r› olarak kabul edildi
BULGULAR
Hastalar›n ortalama vücut kitle indeksi 34.2 ± 4.9 kg/m2
(26.6-47.6 kg/m2) bulundu. Fonksiyonel olarak, 13 hasta evre 2 (% 61.9)
ve 8 hasta evre 3 (% 38.1) olarak de¤erlendirildi. Osteoartritin rad-yolojik s›n›fland›rmas›nda, 32 dizde evre 2 (% 62.9) ve 13 dizde ev-re 3 (% 37.1) de¤ißiklikler saptand›.
Çal›ßma parametreleri aras›ndaki korelasyonlar Tablo 1’de görülmektedir. Fleksiyon aç›s›n›n, fonksiyonel evre hariç di¤er tüm parametreler ile anlaml› negatif korelasyon gösterdi¤i saptan-d›. A¤r› ve sertlik skorlar› fonksiyonel evre ile anlaml› olarak iliß-kili idi, ancak bu parametreler ile radyolojik evre aras›nda kore-lasyon saptanmad›.
Ortalama a¤r› ve sertlik skorlar› ile fleksiyon aç›s›n›n tedavi öncesi ve sonras› ortalama de¤erleri Tablo 2’de verilmißtir. Gö-rüldü¤ü gibi, intraartiküler sodyum hyaluronat tedavisini takiben, gece a¤r› skoru hariç, tedavi etkinlik parametrelerinin tümünde h›zl› düzelmeler sa¤land›. Sadece 5 haftal›k tedaviye ra¤men, bu parametrelerdeki düzelmeler izlem süresince devam etti. Ancak, tedavinin 21. haftas›nda tedavi etkinli¤inde önceki haftalara göre bir miktar azalma gözlendi. Tedavi s›ras›nda hiçbir hastada siste-mik bir yan etki ortaya ç›kmad›.
TARTIÞMA
Viskosuplemantasyonun etki mekanizmas› makrohomeostaz ve mikrohomeostazd›r. Patolojik eklemde düßük viskoelastisiteli ve düßük molekül a¤›rl›kl› hyaluronan›n varl›¤› söz konusudur.
TABLO 11. Çal›ßma parametreleri aras›ndaki korelasyon matriksi. Radyolojik Vücut AA¤r› SSertlik FFleksiyon evre kitle sskoru skoru aç›s›
indeksi Fonksiyonel r=0.451 r=0.125 r=0.549 r=0.409 r=-0.266 evre p<0.01 p>0.05 p=0.001 p<0.05 p>0.05 r=0.061 r=0.104 r=0.258 r=-0.469 Radyolojik p>0.05 p>0.05 p>0.05 p<0.01 evre Vücut kkitle r=0.399 r=0.086 r=-0.465 indeksi p<0.05 p>0.05 p<0.01 A¤r› sskoru r=0.620 r=-0.419 p<0.001 p<0.05 Sertlik sskoru r=-0.442 p<0.01
TÜRK GER‹ATR‹ DERG‹S‹ 2004, C‹LT: 7, SAYI: 1, SAYFA: 23 THE EFFICACY OF VISCOSUPPLEMENTATION THERAPY WITH SODIUM HYALURONATE
Viskosuplemantasyon ile düßük viskoelastisiteli hyaluronan, yük-sek viskoelastisiteli suplemantasyon materyali ile takviye edilir. Bu, makrohomeostaz olarak adland›r›l›r (3). Hücre ve duyarl› lif-lerin olußturdu¤u mikroçevre, mikrohomeostaz evresini olußturur. Sinoviyal dokunun bu hücresel elemanlar› elastovisköz s›v› ile çevrilidir. Elastovisköz hyaluronan s›v›s›, lenfoid hücreler ve fib-roblastlar›n hücre membran aktivitesini artt›r›r. Makrofaj ve gra-nülosit migrasyonu, fagositoz ve prostaglandin sal›n›m› ise inhi-be edilir. Patolojik eklemdeki düßük elastovisköziteli ve düßük konsantrasyonlu hyaluronan, yüksek elastovisköz ve konsantras-yonlu hyaluronon viskosuplemantasyon materyali ile de¤ißtirilin-ce, hyaluronan sentezleyen hücreler sentezi stimüle eden yeni bir mikroçevre ile çevrelenir. Yeni sentezlenen hyaluronan kademeli olarak viskosuplemantasyon materyalinin yerini al›r ve eklemin mikrohomeostaz›n›n restorasyonu sa¤lan›r. Viskosuplemantas-yon sonras›nda, eklem a¤r›s›nda azalma ve enjekte edilen visko-suplemantasyon ajan›n›n eklem içinde kal›m süresinden çok daha uzun süre devam edebilen eklem mobilizasyonunda art›ß ortaya ç›kar. Sonuç olarak öne sürülen hipotez, viskosuplementasyon ile homeostaz›n geçici restorasyonunun, hyaluronan sentezleyen hücreler için normal mikroçevrenin olußturulmas› sonucu ekle-min normal hyaluronan içeri¤inin uzun süreli olarak restore edil-mesini sa¤lamas›d›r (3).
Bu çal›ßmada, 21 osteoartritli hastan›n toplam 35 diz eklemi-ne birer hafta arayla 5 kez intraartiküler sodyum hyaluronat en-jeksiyonunu takiben, hastalar tedavinin etkinli¤i aç›s›ndan 21 haf-ta süreyle izlendiler. Çal›ßmam›zda, oturmak, ayakhaf-ta durmak, düz yolda yürümek ve merdiven inip ç›kmakla a¤r› skorlar›nda, eklem sertlik skorunda ve fleksiyon derecesinde 5. haftada ortaya ç›kan ve izlem süresince devam eden anlaml› düzelmeler gözlendi. Sa-dece gece a¤r› skoru tedaviden anlaml› olarak etkilenmedi. Bu bulgular, viskosuplemantasyon tedavisinin uzun süreli etkinli¤ini göstermektedir. Ancak, tedavinin 21. haftas›nda yap›lan de¤erlen-dirmede tedavi etkinli¤inde k›smi bir azalma gözlenmesi (etkinlik parametrelerindeki düzelmenin tedavi öncesine göre hala istatis-tiksel olarak anlaml› olmas›na ra¤men), tekrarlanan enjeksiyonla-ra gereksinim aç›s›ndan hastalar›n daha uzun süre izlenmesi ge-rekti¤ini düßündürmektedir.
Literatürde bir k›sm› plasebo kontrollü ve bir k›sm› steroid veya non-steroid antiinflamatuvar ilaç (NSA‹‹) enjeksiyonlar› ile karß›laßt›rmal› olarak intraartiküler hyaluronik asit tedavisinin et-kinli¤inin de¤erlendirildi¤i çok say›da çal›ßma bulunmaktad›r. En kapsaml› çal›ßmalar›n birinde, Petrella ve arkadaßlar› 120 oste-oartritli hastay› dört gruba ay›rm›ßlar ve birinci gruba
Nahyaluro-nate ve plasebo, ikinci gruba NSA‹‹ (diklofenak ve misoprostol) ve Nahyaluronate, üçüncü gruba NSA‹‹ ve plasebo, dördüncü gruba ise plasebo vermißlerdir (10). A¤r› skoru (VAS skalas›), a¤-r›, sertlik ve fonksiyon parametrelerinde (WOMAC indeks) ve fonksiyonel performanstaki en iyi düzelmeler birinci ve ikinci grup hastalarda elde edilmiß, Nahyaluronate’›n istirahat a¤r›s›n›n azalmas›nda NSA‹‹’lar kadar etkili oldu¤u ve fiziksel aktivite s›-ras›nda ortaya ç›kan a¤r›n›n azalmas›nda ise Nahyaluronate’›n plasebo ve NSA‹‹’lardan daha üstün oldu¤u bildirilmißtir (10). Non-steroid antiinflamatuvar ilaçlarla yap›lan bir di¤er karß›laß-t›rmal› çal›ßmada, hyaluronan uygulanan hastalarda a¤r›, sertlik ve fonksiyon parametrelerinde daha belirgin düzelme gözlenmiß-tir (11).
Grecomoro ve arkadaßlar› 2 ay, Dixon ve arkadaßlar› ise 6 ay süreli plasebo kontrollü çal›ßmalarda, diz osteoartritinde intraarti-küler hyaluronik asit enjeksiyonu ile spontan, yük alt›nda ve yü-rümekle a¤r› parametrelerinde k›sa bir sürede baßlayan ve çal›ßma sonuna kadar devam eden anlaml› düzelme saptam›ßlard›r (12,13). Di¤er plasebo kontrollü çal›ßmalarda da benzer olumlu sonuçlar elde edilmißtir (14-16). ‹ntraartiküler hyaluronan ile el-de edilen olumlu etkiler sael-dece a¤r› ve eklem skorlar›na k›s›tl› el- de-¤ildir, ayn› zamanda fleksiyon derecesinde de anlaml› düzelmeler gözlenmißtir (15-17). Ancak, Karlsson ve arkadaßlar›n›n 210 diz osteoartritli hastada iki hyaluronan bileßi¤ini (Artzal‚ve Synvisc‚)
plasebo ile karß›laßt›rd›klar› çal›ßmas›nda; a¤r›, sertlik ve fonksi-yon parametrelerindeki düzelme aç›s›ndan hyaluronan gruplar› ile plasebo grubu aras›nda anlaml› farkl›l›k saptanmam›ßt›r (18). Le-ardini ve arkadaßlar› ile Leopold ve arkadaßlar›n›n intraartiküler hyaluronan ile kortikosteroid enjeksiyonlar›n›n etkinli¤ini karß›-laßt›rd›klar› çal›ßmalar›nda, a¤r› ve eklem fonksiyonlar›n›n her iki grupta da anlaml› olarak düzeldi¤i, ancak iki grup aras›nda fark olmad›¤› bildirilmißtir (19,20).
Frizziero ve arkadaßlar›, intraartiküler hyaluronan uygulad›k-lar› hastalarda a¤r›, aktif ve pasif hareket ve fleksiyon derecesi gi-bi parametrelerin yan›s›ra, alt›nc› ay›n sonunda yapt›klar› artros-kopik de¤erlendirmede sinoviyum ve kartilaj lezyonlar›nda da morfolojik ve histopatolojik düzelme gözlemißlerdir (21).
Yap›lan çal›ßmalarda diz osteoartritli hastalarda hyaluronan ile viskosuplementasyon tedavisinin olumlu etkisi gösterilmiß ol-makla beraber, bu tedavinin uzun süreli etkinli¤i ve tekrarlanan enjeksiyonlara gereksinim konular›nda kußkular vard›r. Neustadt ve arkadaßlar›n›n 76 hastada, Kolarz ve arkadaßlar›n›n ise 108 hastada yapt›klar› çal›ßmalarda, olumlu etkilerin en az 1 y›l sürey-le devam etti¤i bildirilmißtir (22,23).
TABLO 22. Tedavi etkinlik parametrelerinin bazal ve izlem süresindeki ortalama de¤erleri.
Bazal 5. HHafta 9. HHafta 16. HHafta 21. HHafta
Sabah sertli¤i skoru 2.6 ± 1.0 1.4 ± 0.8a 1.5 ± 1.1a 1.8 ± 0.8b 1.9 ± 1.0c
Güniçi sertlik skoru 3.0 ± 0.9 1.4 ± 0.5a 1.5 ± 1.2a 1.1 ± 0.8a 2.1 ± 1.0b
Toplam sertlik skoru 5.6 ± 1.0 2.9 ± 1.2a 3.1 ± 2.2a 2.9 ± 0.6a 4.0 ± 1.8a
Gece a¤r› skoru 2.0 ± 1.4 1.0 ± 0.4 1.3 ± 0.8 1.5 ± 1.3 1.7 ± 1.1
Otururken a¤r› skoru 3.8 ± 1.2 1.6 ± 0.8a 2.0 ± 1.0a 1.7 ± 0.7b 2.8 ± 1.0c
Ayakta a¤r› skoru 2.4 ± 1.2 1.4 ± 0.5a 1.9 ± 1.1c 1.7 ± 1.1c 2.1 ± 1.1
Düz yolda yürürken a¤r› skoru 3.0 ± 0.9 1.5 ± 0.7a 1.7 ± 1.1a 1.6 ± 1.0b 2.6 ± 1.3c
Merdiven inip-ç›karken a¤r› skoru 4.1 ± 1.0 2.0 ± 0.9a 2.0 ± 1.1a 2.7 ± 0.9b 2.9 ± 1.2c
Toplam a¤r› skoru 15.3 ± 3.9 7.6 ± 2.5a 9.0 ± 4.3a 9.2 ± 3.9b 12.2 ± 4.5c
Fleksiyon aç›s› (∞) 98 ± 9 105 ± 8a 107 ± 11a 108 ± 8a 104 ± 11d
TÜRK GER‹ATR‹ DERG‹S‹ 2004, C‹LT: 7, SAYI: 1, SAYFA: 24
SODYUM HYALURONAT ‹LE V‹SKOSUPLEMENTASYON TEDAV‹S‹N‹N ETK‹NL‹Ú‹ Sonuç olarak, pahal› bir tedavi olmas›na karß›n
viskosuple-mantasyon diz osteoartritinin tedavisinde oldukça etkili ve emni-yetli bir yöntem olarak görülmektedir. Literatürdeki veriler, k›sa süreli hyaluronan enjeksiyonlar›n›n osteoartritin uzun süreli kont-rolünü sa¤lad›¤›n› düßündürmekle beraber, enjeksiyonlar›n tekra-r›na gereksinim olup olmad›¤›n› belirlemek için daha uzun süreli çal›ßmalara gereksinim vard›r.
KAYNAKLAR
1. Karaaslan Y. Romatizmal hastal›klar tedavi el kitab›. MD Yay›nc›l›k, Ankara, 2003; pp 34-44.
2. Maurer K. Basic data on arthritis: knee, hip, and sacroiliac joint, in adults aged 25-74 years: United States. 1971-1975. National Center for Health Statistics Series 11-Number 213. DHEW Publ. No. (PHS) 79-1661. Washington (DC): Public Health Service, US Government Printing Office: 1979.
3. Balazs EA, Denlinger JL. Viscosupplementation: A new concept in the treatment of asteoarthritis. J Rheumatol 1993; 20 (Suppl 39): 2-9. 4. Scott JE. Hyaluronan, multum in parvo. Eur J Rheumatol Inflamm
1995; 15: 3-8.
5. Balazs EA. The physical properties of synovial fluid and the special role of hyaluronic acid. In: Helfet A, ed. Disorders of the Knee. Se-cond edition. JB Lippincott. Philadelphia, 1982; pp 61-74. 6. Hochberg MC, Chang RW, Dwash I, Lindsey S, Pincus T, Wolfe F.
The American College of Rheumatology 1991 revised criteria for the classification of global functional status in rheumatoid arthritis. Arth-ritis Rheum 1992; 35: 498-502.
7. Kellgren J, Lawrance J. Atlas of Standard Radiographs: The Epide-miology of Chronic Rheumatism. Blackwell Scientific. Oxford, 1963.
8. Bellamy N, Buchanan WW, Goldsmith CH, Campbell J, Stitt L. Va-lidation study of WOMAC: A health status measure for measuring clinically important patient relevant outcomes following total hip or knee arthroplasty in osteoarthritis. J Orthop Rheumatol 1988; 1: 95-108.
9. Likert R. A technique for measurement of attitudes. Arch Psychol 1932; 140: 44-60.
10. Petrella RJ, DiSilvestro MD, Hildebrand C. Effects of hyaluronate sodium on pain and physical functioning in osteoarthritis of the knee: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Arch Intern Med. 2002; 162: 292-298.
11. Altman RD, Moskowitz R. Intraarticular sodium hyaluronate (Hyal-gan) in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee: A ran-domized clinical trial. J Rheumatol 1998; 25: 2203-2212.
12. Grecomoro G, Martorana U, Di Marco C. Intra-articular treatment with sodium hyaluronate in gonarthrosis: A controlled clinical trial versus placebo. Pharmatherapeutica 1987; 5: 137-141.
13. Dixon ASJ, Jacoby RK, Berry H, Hamilton EBD. Clinical trial of int-ra-articular injection of sodium hyaluronate in patients with oste-oarthritis of the knee. Curr Med Res Opin 1988; 11: 205-13. 14. Bragantini A, Cassini M, De Bastiani G, Perbellini A. Controlled
single-blind trial of intra-articularly injected hyaluronic acid (Hyal-gan) in osteo-arthritis of the knee. Clin Trials J 1987; 24: 330-340. 15. Corrado EM, Peluso G, Gigliotti S, et al. The effects of
intra-articu-lar administration of hyaluronic acid on osteoarthritis of the knee: A clinical study with immunological and biochemical evaluations. Eur J Rheumatol Inflamm 1995; 15: 47-56.
16. Carrabba M, Paresce E, Angelini M, Re Ka, Torchiana EEM, Perbel-lini A. The safety and efficacy of different dose schedules of hyalu-ronic acid in the treatment of painful osteoarthritis of the knee with joint effusion. Eur J Rheumatol Inflamm 1995; 15: 25-31.
17. Isdale AH, Hordon LD, Bird HA, Wright V. Intraarticular hyalurona-te (Healon“); a dose ranging study in rheumatoid arthritis and oste-oarthritis. J Drug Dev 1991; 2: 93-9.
18. Karlsson J, Sjögren LS, Lohmander LS. Comparison of two hyaluro-nan drugs and placebo in patients with knee osteoarthritis. A control-led, randomized, double-blind, parallel-design multicentre study. Rheumatology 2002; 41: 1240-1248.
19. Leardini G, Mattara L, Franceschini M, Perbellini A. Intraarticular treatment of knee osteoarthritis. A comparative study between hyalu-ronic acid and 6-methyl prednisolone acetate. Clin Exp Rheumatol 1991; 9: 375-381.
20. Leopold SS, Redd BB, Warme WJ, Wehrle PA, Pettis PD, Shott S. Corticosteroid compared with hyaluronic acid injections for the treat-ment of osteoarthritis of the knee. A prospective, randomized trial. J Bone Joint Surg Am 2003; 85-A(7): 1197-1203.
21. Frizziero L, Govoni E, Bacchini P. Intra-articular hyaluronic acid in the treatment of osteoarthritis of the knee: Clinical and morphologi-cal study. Clin Exp Rheumatol 1998; 16: 441-449.
22. Neustadt DH. Long-term efficacy and safety of intra-articular sodium hyaluronate (Hyalgan) in patients with osteoarthritis of the knee. Clin Exp Rheumatol. 2003; 21: 307-311.
23. Kolarz G, Kotz R, Hochmayer I. Long-term benefits and repeated tre-atment cycles of intra-articular sodium hyaluronate (Hyalgan) in pa-tients with osteoarthritis of the knee. Semin Arthritis Rheum. 2003; 32: 310-319.
