Ankara Oniv Vet Fak Derg
42: 45-56, ı995
İMMÜNODEPRESANT
VE İMUNOSTİMULANTLAR
E. Baydan.
Immunosuppresants and Immunostimu\ants
Summary: The immun system effected by various positive and negative fac-tors in man and animals.
The purpose of this article was to discuss basic functional units of the immun system, classification, clinical application and general limitation of immunomodu-lators inmedicine.
Özet: Insan ve hayvanlarda immun sistem çeşitli fakıörlerden olumlu ve
olum-suz yönde etkilenmekıedir.
Bu makalede immun sistemin temelfonksiyonel birimleri, immünomodulatörle-rin sınıflandırılması, hekimlikıe klinik kullanımlan ve genel kullanım limitleri konu-sundan bahçedildi.
Giriş
İmmünoloji biliminin başlangıcı, önceleri sadece bağışıklık sisteminin tek fonksiyonu ol-duğu sanılan enfeksiyonlara karşı direncin anla-şılabilmesine yönelik girişimlerIc olmuştur de-nilebilir (20). Araştırmacılar tarafından 1960'lı yıllarda pek çok noktası sır olarak düşünülen immünolüji biliminin (24) tarihi aslında çok es-ki çağlara dayanmaktadır. Tarihte ilk olarak sı-ğırların çiçeğini insana bulaştırarak bu hastalığa karşı bağışıklık sağlandığını keşfeden Türkler bu bilimin öncüIcri arasındadır. Ancak, bu bi-lim dalının genel biyolojik fonksiyonlannın an-laşılması, organ transplantasyonlannda, oto-immunitede ve kanser oluşumundaki rollerinin anlaşılması ve daha aydınlatılması gereken pek-çok noktalannın bulunmasından dolayı nisbeten genç bir bilim dalıdır (44).
Canlı, doğduğu ilk günden beri pekçok
hastalık yapıcı etmenlere maruz kalma duru-mundadır. Nitekim bulaşıcı hastalıklar dünya-nın her tarafında çoğu zaman gerek insan ve ge-rekse hayvanlarda yaygın ölürnlerin nedeni olmuştur. Ancak günümüzde sıtma, verem, bu-laşıcı ishal, çiçek gibi bu tip hastalıklann bazı-lan gelişmiş olan ülkelerde nisbeten ortadan kaldınlmış olmasına rağmen, pek çok gelişmek-te olan ülkede ise halen sorun oluşturmaktadır. Keza, hayvanlarda şap, şarbon, brusella, sığır vebası kanatlılann Newcastle, Marek hastalığı bunun yanısıra paraziter invazyonlar (l, 15) her zaman yaygın ölümlere ve ekonomik kayıplara neden olmuştur.
• Yrd. Doç. Dr. A.Ü. VCleriner Fakültesi. Fannakoloji ve Toksikoloji Anabilim Dalı, Ankara.
Bugün bulaşıcı hastalıklann çoğu kısmen aşılarla kontrol altına alınması mümkün hale gelmiş dU11l:mdadır.Ancak yakın zamanda
in-sanlarda AIDS gibi henüz çözümlenememiş
(35) hastalıklann patlak vermesi tekrar immu-nolojinin önemini ve immun sistemin çeşitli mekanizmalarla korunma gereğini gündeme ge-tirmiştir. Çünkü, hastalıklardan korunma ve mücadelede başan şansı hastalığa neden olan etmenin etki şeklinin ve organizmanın buna gösterdiği tepkinin mekanizması tam anlaşıldı-ğında artacaktır.
Vücuda konjuktiva, deri gibi primer savun-ma bariyerierini geçerek giren mikroo:-ganizsavun-ma- mikroo:-ganizma-lann eliminasyonu sekonder (iç) savunma sis-temleri aracılığıyla olur (7). Bu aşamada, antijenin tanınması, bunlara karşı özel reaksi-yonlann hızlanması ve bunlann vücuttan temiz-lenmesi immun sistemin başlıca görevidir. Bu görevin yerine getirilebilmesi için;
1- Antijenin makrofajlara alınıp işlenmesi, 2- İmmun mesajın, immun sistemin effek-tör hücreleri olan T- ve B- lenfositlerine trans-feri ve bunlann o antijene özgü alt popülasyo-nun (klopopülasyo-nun) uyanlması,
3- Bu özgül lenfosit grubunun proliferas-yonu, farklılaşması ve olgunlaşması,
4- Özel antikorlann, interlökinlerin ve di-ğer bağışıklık mediyatörlerinin salıverilmesi,
5- Dokularda antikorlarla, diğer mediyatör-lerlc ve aktive edilmiş T-hücreleriyle reaksiyon oluşması, antijenlcrin yok edilmesi için poli-morf çekirdekli lökositler, makrofajlar ve
RES'in di~er hücreleri tarafından yerine getiri-len fagositoz olayı,
6- Ba~ışıklık cevabının lenfokinler, komp-leman sistemi, lizozornal enzimler, vazoaktif aminler ve kallikreinler tarafından güçlendiril-mesi gerekmektedir (5).
Bawşıklık sistemi vücudu antijenlere karşı hücresel ve hQmoral sistem aracılı~ıyla koru-maktadır. Hücresel aracılı immunitede makro-fajlar, lenfositler roloynamaktadır. Vitellus ke-sesinde primitif bir ana hücreden kaynaklanan kemik ili~nde bulunan pro-timosit ve pro-B lenfoid hücreleri T - ve B-lenfositleri yönünde farklılaşma geçirerek vücudun savunmasında roloynarlar.
Bakteri, virus, mantar ve protozoon gibi bazı etkenler do~rudan bir hücresel ba~ışıklıklı-~a neden olabilirken, bazı haptenler ise ancak malaofajlar tarafından fagositoza u~ratılıp iş-lemden geçirildikten sonra T-hücrelerine sunul-makta ve primer ba~ışıklı~ı başlatmaktadır. Makrofajlar içinde peptidlerine aynlan haptenin
bu bölümleri Majör Doku Uyumu Kompleksi
(Majör Histocompatability Cell, MHC)'ne
ba~-lanarak makrofaj yüzeyine taşınır ve
T-lenfositleri yüzeyinde bulunan reseptörler aracı-lı~ıyla tanınarak T-Ienfositlerinde klon tarzında ço~almaya neden olur. Bu arada T -lenfositleri immun cevabın modülatörleri sayılan
lenfokin-leri salgılayarak bunlar aracılı~ıyla
B-hücrelerinde humoral bawşıklıktan sorumlu an-tikor yapımı sa~lanır (5, 6, 44). Görüldü~ gibi T - ve B- hücreleri arasında bir işbirli~i söz ko-nusudur.
BaWşıklıkda rolü olan bir di~er lenfosit ise ne T- ve ne de B-'ye özgü reseptör taşımayan "düz" (nu II cells) tipleridir. Bunlann ço~u kompleman (C3) reseptörü ve antikora ait Fc reseptörleri taşır. Bunlann da katil hücreler (Killer cells, K) ve do~al katil hücreleri (natural killer cells, NK) olmak üzere iki çeşidi söz ko-nusudur (24).
İmmun sistemin denetimi genetik ve sant-ral sinir sistemi (S.S.S) yoluyladır. Genetik kontrol MHC gen kompleksi denilen bölgede yerleşmiş olan immun cevap (İmmun response, ir) genlerinin kontrolü altındadır. Bu genler ba-kımından kişiler arasında bulunan polimorfizim belirli allergenlere karşı neden baz~ bireylerin daha hassas oldu~unu açıklar (5). Immun sis-tem ile S.S.S. arasında karşılıklı bir etkileşim söz konusudur. Santral sinir sistemi doğrudan veya otonom sinir sistemiyle ilişkiye girerek; ya direkt innervasyon yoluyla ya da bir takım hormonlar ve nöromediatörler aracılı~ında
hu-moral yolla mesajlarını perifere ileterek immun sistem üzerindeki fonksiyonlarını yürütınekte-dir. Bugüne kadar yapılan çalışmalar lenfoid dokunun da di~er organlar gibi otonom inner-vasyona sahip oldu~nu, keza sıçanlarda yapı-lan çalışmalar lenf dokusunun peptideıjik
inner-vasyonunun da bulundu~u ortaya koymuştur
(20). Yapılan araştırmalar fizyolojik ve farma-kolojik düzeydeki progesteronun imm un siste-mi baskılayıcı bir etki yapu~ını göstermiştir (23, 62, 63, 70). Bunun gibi endojen ve eksojen faktörler tarafından etkisi .olumlu veya olumsuz yönde .de~işebilen immun reaksiyonlar (37, 38, 51, 55, 66) vücudu istila etmeye çalışan mikro-organizmalara ya da yabancı maddelere karşı savunma yapması bakımından yararlı, buna kar-şılık alleıjik reaksiyonlar, oto-immun hastalık-lar gibi vücutta geliştirdiği reaksiyonhastalık-lar yönün-den de zararlıdır (34). Antijenin vücuda girişine kadar istirahat halinde olan antijene özgü effek-tör lenfositler, antijenin vücuda girmesiyle kısa-ca önceden bahsedi~en bir seri ardışık immun reaksiyonu başlatır. Işte bu reaksiyon basamak-lan ilaçlar ve di~er ksenobiyq~ikler tarafından yönlendirilebilmektedir (61). üzellikle de len-fositlerin proliferasyonu, farklılaşması ve ol-gunlaşması aşaması bu immunomodülatörlere en duyarlı olan basamaktır. Bu nedenle antipro-liferatif yani antineoplastik ilaçlann bir kısmı
aynı zamanda en önemli immunomodülatör
ilaçlardır (34).
İmmunomodülasyon konusu son yıllarda
hızlı gelişmeler kaydetmiştir. çünkü insan ve veteriner hekimlikte kanser, oto-immun hasta-lıklann tedavisi ve organ transplantasyon tekno-lojisinde konunun büyük bir önemi vardır. Bu bakımdan ilaçlar ve di~er ksenobiyotiklerle im-mun sistem arasındaki etkileşmeleri inceleyen farmakoloji dalına ".immunomofarmakoloji" adı verilmektedir (34). Immunodulasyon terimi ge-nellikle immun sistemin aktive durumunun far-makolojik olarak idare edilmesini ifade etmek-tedir. Bu terim imm un cevaplann artrnasıyla karekterize olan immunostimülasyonu ve im-mun cevaplann azalmasını ifade eden imim-muno- immuno-depresyonu, antijenlere karşı normal bir immun cevabı kolaylaştırmayı ifade eden immunorestc;-rasyonu kapsar (8). Immunomodulasyon spesi-fik ve non-spesispesi-fik bir şekilde meydana gelebi-lir.
İmmunomodulatörlerin Sınıflandırılması İmmunomodülatörler genelolarak; biyolo-jik ürünler ve kimyasal ürünler (7) olmak üzere iki şekilde sınıflandınlmakla birlikte bu sınıf-landırma daha geniş bir şekilde de yapılabil-mektedir (5). (Tablo 1)
a- Fizyolojik ürünler b- Mikroorganizmalar
lMMONODEPRESANT VE 1MMUNOS11MULANTI.AR
c- Mikrobial orjinli ürünler
d- Mikrobiyal orijinli olmayan biyolojik ürünler
e- Sentetik bileşikler
Bu immunümodülatörler etkilerini ya dog-rudan dogruya ya da dolaylı yoldan immünolo-jik olarak aktif hücrelerde intraseliiller sİk1ik nükleotid düzeylerini degiştererek göstermekte-dirler. Son araştırmalarda fizyolojik ve sentetik immünomodillatörlerin etkilerini lenfosit membran reseptörleri üzerine etki ederek olu-turduklan belirtilmektedir. Bu da hücre içi sik-lik adenozİn monofosfat (cAMP) ve siksik-lik
gua-nozin monofosfat (cGMP) düzeylerinde
de~şikliklere neden olmaktadır; cAMP'yi artı-rarak etki edenler immünosuppresif, cGMP'yi artırarak etki edenler ise immünostimülatör etki oluştururlar. çogu immünomodülatörlerin he-def hücrelerdeki etkilerinin cAMP:cGMP ora-nıyla ilişkili oldugu düşünülmektedir (2,21).
İmmünodepresantlar
Bu başlık altında bazı aimmunodepresant-lardan örnekler verilmiştir.
Glukokortikoidler: Gerek beşeri ve ge-rekse veteriner hekimlikte geniş çapta
kullanı-lan immünodepresant maddelerdir (71). En
önemli klinik etkileri antiinflamatuar olanlardır. Geniş spektrumlu ve güçlü immunosuppresif
et-kinlik gösterirler. Bu etkileri T-ve
B-lenfositlerin antijeni tanımasını önleyerek degil fakat; immunositlerden fosfolipaz A2'yi inhibe eden lipokortin proteinin (lipomoduHn, makro-kortin) bırakılmasını sag1ayarak, lenfokin salgı-lanmasını ve dolayısıyla hücresel immunolojik reaksiyonun başlatı1masını önleyerek, lizozo-mal membranlan stabilize ederek vb. yollarla gösterir (44). Köpeklerde ve kedilerde oto-immun hastalıklarda, köpeklerin lupus eritemo-tozus olgulannda 2.2 mglkg doz da 1-2 hafta boyunca kullanıldıgında olumlu gelişmeler kay-dedilmektedir (11). Bununla birlikte alınan ce-vaplarda türler arası farklılıklar söz konusudur. Bu yönden kanatlılar ve atlardaki immun para-metreler üzerindeki etkileri tartışmalıdır (44).
Azotioprin (İmurek): Pürin antimetabo-liti olan sitotoksik bir ilaçtır. Beşeri hekimlikte immünodepresant olarak sık kullanılır (61). Ve-teriner hekimlikte ise bununla ilgili yapılmış denemeler vardır; Köpeklerde operasyon öncesi azotioprin 2.5 mglkg/gün dozunda prednizolon-la birlikte kombine halde 7 gün boyunca uygu-landıgında karaciğer enzim aktivitesindeki artı-şın yüksek olduğu tesbit edilmiştir (42).
47
Siklosporin A: İmmünosupresif ilaçlann en güçlüsüdür. T-hücrelerinin prodominant özelliklerini nonspesifik bir şekilde baskılar. Sistemik uygulaması nefrotoksikozise neden ol-maktadır. Buna karşı1ık deneysel çalışmalar sİk-losporin A'nın kornea transplantasyonu,
skleri-tis, vernal konjuktivit'e topikal olafak
uygulanabildigini göstermiştir (34). Tavşanlar-da yapılan bir denemede ise oluşturulmuş bir uveitis'in %2'lik oranda zeytinyagında hazırlan-mış siklospoıin A'dan 10 mikrolitre miktannda gözün dorsal limbusuna uygulayarak inhibe edildigi gösterilmiştir (32).Keza farelerde de-neyselolarak oluşturulan salmoneliozis olgu-lannın bastınıması amacıyla da kullanılmıştır (47).
Carregeenan (CGN): Carregeenan,
ti-musa bag1ı antijenlere immun cevaplan suprese etmektedir. Bu etkisini muhtemelen prostaglan-din sentezini inhibe ederek gösterir. Ancak, li-popolisakkaridler, poHvinil pirolidin, B. abortus gibi timusa bagımsız antijenler CGN'den etki-lenmez (48).
.FK-506: Yeni bir immünosupresif ajan-dır. Insülin sentez i üzerinde herhangi bir olum-suz etkisi olmadıgından diabetli otoimmun has-talarda kullanılmaktadır (14).
Köpeklerde immünosupresif olarak 0.16
mglkg/gün dozunda Lm yolla kullanılır (43). Deneysel veya sagaltım amacıyla kullanı-lan immünodepresantkullanı-lann dışında çeşitli çevre-sel ve beslenme faktörleri immun sistem üzerin-de etkili olabilmektedir. Örnegin; hayvanlarda önemli zehirlenmelere neden olan Lantana ca-mara'nın koyunlara 200 mglkg/gün hesabıyla
110 gün süreyle verilmesi halinde dalak, retikü-lo-endotelyal hücrele.rin non-spesifık fagositik hücre aktivitesinde belirgin bir azalmanın oldu-ğu ve böyle hayvanlarda kene infestasyonlanna daha fazla bir duyarlılık mevcut oldugu belir-lenmiştir (25). Ayn bir deneysel çalışmada ben-zer sonuçlar otlayan sığırlarda sıklıkla yaz sendromu veya toksikozise neden olan çayır otu toksinlerinin ve endofitin etkisiyle farelerde gözlenmiştir. Farelerde solunumda artış, serum prolaktin ve alkalen fosfataz düzeyinde düşme, immun fonksiyonlarda azalma kaydedilmiştir. Ancak büyük hayvanlarda yapılmış benzer bir çalışma yoktur (19).
Avrupa'da pek çok bölgede beslenmede
yaygın olarak kullanılan proteinden zengin bir baklagil olan fasülye (Phaseolus vulgaris)'nin civcivIerde B.abortusla yapılan denemelerde Bursa fabricius, dalak ve timus agırlıgında ve büyüme hızında bozulmalar, IgM, IgG titreleri, total beyaz kan hücreleri ve lenfosit sayısında
belirgin bir azalma yaptığı kaydedilmiştir (41). Azaımanın muhtemel nedeni bitkinin yüksek düzeyde protein ve fitat içermesindedir. Bunla-ra bağlı olaBunla-rak şeker ve amino asitlerin barsak sisteminde taşınmasında bozulmalar meydana gelir. Özellikle fitatl ar immun sistem için önemli unsurlar olan vitaminler, iz elementler, bakır, çinko gibi divalent katyonlan bağlayarak biyoyararlanımlarını düşÜlÜrler (41).
İnsan ve hayvanlarda zararlı etkileri olduk-ça iyi bilinen mikotoksinlerden aflatoksinlerin safra kesesi hiperplazisi, hepatik nekroz, ikte-rus, hemoraji hepotosellüler neoplasi gibi bili-nen toksik etkilerinin yanı sıra aflatoksinler güçlü bir immünosupresif etkiye de sahiptirler. Bu etkileri antijene spesifik gibi görünmektedir. Aflatoksinlerin etkisinde RNA polimeraz inhi-bisyonu, lizozomal enzim inhiinhi-bisyonu, RES in-hibisyonu ve spesifik immünolojik sistemlerin inhibisyonu söz konusu olur (50). Aflatoksinle-rin bu etkileri civcivlerde toksik olmayan 0.3-1 mg/kg gibi dozların 6 hafta uygulanmasıyla gö-IÜlmekte ve bu dozda hücresel aracılı immüni-tede de belirgin bir azalma olmaktadır (26, 27, 37). Benzer bulgular civcivlerde 0.5-2 ppm'lik kronik okratoksikozis olaylannda (60) ve 6 gün 2 mg/kg T-2 toksini verilen civcivlerde gözlen-miştir (73). Kanatlılarda mikotoksinlerle konta-mine yiyeceklerin tüketilmesi belli infeksiyöz hastalıklara ve koksidiozise karşı direnci düşür-mektedir (30, 40).
Sanayileşme ve tanmsal alanda gelişme sürecine bağlı olarak gelişmiş ve gelişmekte olan ülkeler sürekli bir şekilde atıklarıyla çevre-yi kirletmektedirler (29). çoğu güçlü immüno-supresif bileşik olan bu kontaminantlann başın-da poliklorbifeniller, polibrombifeniller, polisiklik aromatik hidrokarbonlar, triklorodit-hiokarbamatlar, DOT, dieldrin, karbaril, karbo-furan, metil paratiyon, mancb, klordan, hekzak-lorobenzen gibi halojenli hidrokarbonlar, klorlu, fosforlu ve karbamat grubu pestisidler, kurşun, kadmiyum, nikel, krom, bakır gibi ağır metaller, organometaller çevresel kirteliciler olarak sürekli immun sistemi etkilemektedirler (3, 13, 22, 33,56, 68). Deniz kirlenmesini önle-mek amacıyla kullanılan tributiltin (TBT) de deniz ürünlerinde makrofaj aktivitesinde düş-meye neden olmaktadır (52). Keza sentetik pretroid olan spermetrin ise farelerde hücresel aracılı immüniteyi deprese eder (67).
Hayvanlarda yukanda sayılan
kontami-nantların dışında stres (9, 53) ve ortam ısısı da immun sistemi etkileyen diğer önemli çevresel faktörler arasında yer alır. Ancak stresde etki-lenme olayın şiddetine ve sürecine göre değişir. Genellikle düşük derecede ve kısa süreli olan
stres etmenı ımmun sistemi uyan cı nitelikte, buna karşılık şiddetli derecede ve uzun süreli olan ise immun sistemi baskılayıcı olarak etki eder. Stres etkisinde vücuna artan sempatik ak-tiviteye bağlı olarak sırasıyla kortikotropin salı-verici faktör, adrenokortikotropik hormon sevi-yesi ve glukokortikoid sentezi artmaktadır; sonuçta immun sistemde baskılanma meydana gelir. Keza kortikotropin salıverici faktördeki artma sonucunda lüteinizan hormon seviyesin-de düşme ve üremeseviyesin-de bozukluklar gÖlÜlür (5). Benzer şekilde ortam ısısında oluşan değişiklik-ler özellikle bu"ısı değişiklikdeğişiklik-lerine çok duyarlı olan türlerde, Omeğin; balıklarda immun sis-temde depresyona neden olmaktadır. Kedi ba-lıklannda yapılan denemelerde 11-23 oClik gi-bi düşük ısıdaki sularda yaklaşık 24 saatlik bekletmenin sonunda B-ve T-lenfosit aktivite-sinde 3-5 hafta devam eden bir düşüklük kayde-dilmiştir (10).
Immunostimülantlar
X-kromozomuna bağlı agammaglobuline-mi, ağır kombine yetmezlik, hematopoietik hi-poplasi gibi primer; kronik ağır enfeksiyonlar ve neoplastik hastalıklar gibi katabolizmayı ar-tıran sekonder hastalıklara bağlı olarak gelişen immun yetmezliklerin düzeltilmesi amacıyla ~ullanılan ilaçlar bu gruba girmektedir (34). Isoprinosin (Inosipleks, methiisoprinol), tiya-bendazol, levamizol, imuthiol, avridin, malcik anhidr-divinil et~r (MYE), NP[ 15392, adjuant-lar, sitokinler (lnterferonlar, interleukinler ve kolon stimüle edici faktör) ve bazı vitaminlenn (Yil. A, E, c) immünostimülant etki gösterdiği bildirilmektedir. Bunlardan özellikle veteriner hekimlikte en çok levamizol, tiyabendazol, av-ridin (CP, 20961), inosiplcks kullanım alanı bulmaktadır (44).
Levamizol: Yeteriner hekimlikte bir an-telmentik olarak çok iyi bilinen levamizol (71) başlangıçta sadece immun sistemin hücresel aracılı bölümünü uyardığı tahmin edilirken bu-gün aynı zamanda T -hücreleri aracılığıyla se-konder olarak IgG antikor cevabını da artırdığı ve gecikmiş duyarlılığa neden olduğu kaydedil-miştir (65) Levamizol immünostimülatör etkisi-ni primer hücresel immun cevabı artırarak
gös-termesinin yanısıra, T-lenfositlerde DNA
sentezini artırarak dolayısıyle mitojenlere proli-feratif cevapları güçlendirerek de göstermekte-dir (12). Bu etkilerinden dolayı veteriner he-kimlikte doğumuna iki hafta kalmış olan gebe ineklerde yapılan levamizol uygulamalanyla doğan yavrularda ölüm oranının azaldığl,canlı ağırlık kazancında artış olduğu(l8),hayvanlarda mastitis oranında düşme(2) görüldüğü kaydedil-miştir. Levamizol bu etkilerini antclmentik
do-lMMONODEPRESANT VE lMMUNOSl1MULANTLAR
zun (7.5 mg/kg) altındaki miktarlarda (2-2.5 mg/kg) haftada bir kez olmak üzere 5-6 kez ve-ya ardışık 2-3 gün uygulamayla göstermektedir (2l). Levamizol aynca romatoid artrit, sistemik lupus eritomatosuz, viral hastalıklar, kronik sta-filokok infeksiyonlan gibi çeşitli hastalıklarda etkili bulunmuştur (45, 57, 64). Viral ve bakte-riyel antijenlere (IBR, BHV, B. abortus S. 19, Clostridial aşılar gibi) immun cevabı degiştire-bilmektedir (16). En önemli yan etkisi, parazit-lerde ilaca karşı bir direnç ve hayvanlarda gra-nülositopenidir.
Avridin (20961): Bir lipoidal amin olan avridin interferon üretimini aktive eder (9). E.coli ve P. multocida üzerinde bakterisidal et-kili oldugu yapılan araştırmalarda gözlenmiştir. Bu etkisini 2.5 mg/kg dozlarda gösterir. Yüksek dozlarda (10 mg/kg) bu etkisi azalmaktadır. Av-ridin, deksametazonun (0.04 mg/kg) immuno-supresif etkisini geri çevirir (9). Avridin tedavi-si akut inflamasyona cevabı ve geçici ateş oluşturur (9).
Maleik Anhidr-Oivinil Eter (MVE):
Maleik anhidr-divinil eter bir kopolimerdir. Hayvanlarda immünoregülatör kapasitesi var-dır. Bu bileşik ve benzer polimerleri T-, B-, m akrofaj ve NK hücre fonksiyonunu regülc ederek antitümör aktivitesi gösterir. Aynca in-terferon üretimine etki ederek antiviral etkinlik de gösterirler. Viral aşılar ve tümör hücrelerin-de adjuvant olarak etki ehücrelerin-der (44).
Tiyabendazol (TBZ): Tiyabendazol
ev-cil hayvanlarda genelolarak antelmentik amaç-la kulamaç-lanılmaktadır (44). Bunun yanısıra düşük dozlarda immun cevabı da değiştirir. Yüksek dozlarda (50-100 mg/kg) etkili değildir. Ardışık 5 günde 20 mg/kg/gün dozunda oral yoldan bu-zağılara verildiğinde B.abortus aşısına karşı an-tikor titrelerinde bir azalma belirlenmiştir (44). Tiyabendazol'un glukokortikoidle tedavi edilen immunosüpresif hayvanlarda 2-20 mg/kg gibi düşük dozlarda etkili olması (31) bunun stresH hayvanlarda da kullanılabilecegi fikrini vermiş-tir (53). çünkü, stres anlannda plazma kortizol düzeyinde bir artma söz konusudur. Bu da len-fosit ve nötrofil fonksiyonunda bozulmaya ne-den olur.
İsoprinosin (ISO): İsoprinosin sentetik immunomodülatör ajandır(44).Antiviral etkinli-ği bulunan isoprinosin,viruslann DNA ve RNA replikasyonunu inhibe eder. Hücresel aracılı immüniteyi artırarak mitojen ve antijenlere T-hücre proliferatif cevaplan oluşturur (34).
Mycobacterial fraksiyon (BCG): Bu
konuda önemli yer tutan BCG, canlı M. bovis'in
49
attenue edilmiş suşundan hazırlanmıştır. Tüber-küloza karşı rezistans oluşturma ve çeşitli anti-jenlere immun cevabı değiştirme (adjuvant) et-kisi vardır (17). Humoral ve hücresel aracılı immüniteyi aktive eder (69). Hayvan modelle-rinde BCG tedavisi ile tümöre karşı direncin arttıgı gösterilmiştir (54). Skarifikasyon veya lokal injeksiyonlar ile melanorna, akut
lenfosi-tik leukomada başan elde edilmiştir (34).
BCG'de preparasyon tipi ve tedavi süresi
teda-vinin sonucu yönünden önemlidir (28). Bu
BCG'nin makrofaj üzerindeki aktivitesini değiş-tirir. Genellikle de tedavi bir anti bl astik kemo-terapi ile bir arada yapılır (34).
Vitaminler ve Mineraller: Hayvan ve
insanlarda vitamin ve minerallerden yoksun beslenme immun sistemde belirgin bozuklukla-ra neden olur. Bu bakımdan en önemli vitamler ViLA, E ve C'dir. Vitamin A yetersizligi in-feksiyona duyarlılık oranı ve infeksiyonun kalış süresi gibi faktörleri etkilemektedir (58). Vita-min A yetersizliğinde kanatlılarda lenfoid doku belirgin şekilde etkilenmektedir (59). Sigara içen ve bu vitaminden yetersiz diyetle beslenen bireylerde kanser insidansının oldukça yüksek olduğu gözlenmektedir (73).
İnsan ve hayvanlann beslenmesinde esan-siyel olan vitamin E ve selenyum ise biyolojik membranlan lipid peroksidasyonuna karşı koru-maktadırlar (73). Vitamin E yağda eriyen güçlü bir antioksidandır. Selenyum ise eritrosit bütün-lüğünün sağlanmasında rolü olan glutasyon pe-roksidazın aktivitesi için gereklidir. Glutasyon peroksidazın görevi, hidrojen peroksit ve lipid hidroksidleri azaltmaktır (39). Keza vitamin E ve selenyumun farclerin diyetlerine katılmasıy-la infeksiyonkatılmasıy-lara dirençde bir artma kaydedil-miştir. Vitamin E ve selenyum eksikliğinde mi-tojenik uyanya lenfosit cevabı, NK hücrelerinin sitotoksik aktivitesi, antikora bağlı hücre sito-toksisitesi azalmaktadır. Ekstrasellüler askorbat (ViLC) leukosit membranlannı oksidatif hasar-dan koruyarak immünostimülan etki yapar (4). Vitamin C'nin dimetilamin ve aminopirin gibi sekonder aminlerden in vivo nitrolanmayla olu-şan nitrozaminlerin kanserojen etkilerine karşı koruyucu olduğu iddia edilmektedir (72). Ek-siklikleri diğer vitaminlerde olduğu gibi immun sistemi olumsuz etkiler.
İmmunomodülatörlerin
Kullanımla-rını Sınırlandıran Faktörler
çoğu immunomodülatörlerin tesadüfen
keşfedilmeleri ve aşağıda sıralanan durumlar-dan dolayı kullanımlan sınırlıdır.
1- İmmunomodülatör etki her hücre tipine spesifik değildir.
Tablo i: lnununomodula!örlerin sınıflandınlması
Madde Orijin Yapı Varsayılan Kaydedilen Terapötik
etki modeli immUnolojik eL. uygulama!ar Fizyolojik
Immunomodulatörler
Timik Faktörler Timus bezi Proteini Lenfosit resep- T-Ienfosit Insanlarda T- hücre epitelya! Polipeptid !örleriyle etki- lerin gelişme ve restorasyonu hücreleri leşim cAMP/cGMP olgunlaşmasının
düzenlenmesi düzenlenmesi
Glukokortikoidler Adrenal Steroidal Fosfolipaz inhibis- Yangısel aracılı Otoimmun hasl. lar-korteks yonu, PG sentezi- immunolojik olay- ın tedavisinde
nin inhibisyonu; . lann depresyonu arzı,ı edilmeyen,
lenfosit ve makro- yangı ve şokun
faj sentezinde azalma bastınlmasında opioid peptidler Nörohipo- Peptid Lenfosiı resepıör- lnununolojik
ce-fizler leriyle spesifik vapların
stimü-(endorfinler) etkileşim. lenfosiı lasyonu. T-ve B-Adrenal me- proliferatif cevap- hücre co-operas-dullada (enke- larında arlış. T- yonun kolaylaş falinler) hücre rozet şekil- tınlması
lenmesinde azalma
Inıerferonlar Lenfositler Protein Hücre membran re- Antikor üretiminin Viral infeksiyonla-diğer leuko- sepıörlerine bağ- bastınlması la. ncoplastik
siller. fib- lanma/proıein sen- vakalar
roblastlar tezi. viral replikas-yonunun inhibisyonu. hücre büyüme siklu-sunda yavaşlarna Inıerleukin-I Monosit! Protein
(lenfosit ak- Makrofaj T-hücreler --- ---
----tiviıe edici tarafından IL-2'
faktörler. IL-I) nin üretim
Interleukin-2 T-lenfosit Proıeinein
(T -hücre büyüme glikopro- .--- T-hücre -- ---- ---
---faktörü. IL-2) tein proliferasyon
Laktoferrin Ekzokrin Bir iyon PG'in senıezinin Müköz membran-bczler. bağlayıcı inhibisyonu larda bakteriyel
nötrofiller proıein etkilere korunma.
NK aktivitesinde değişme. Mikrobial orijinli Immunomodula ıörler
Bacillıus Makrofajların Non-spesifik mak- Tümörlerde.
Calmete fagosilik ve oksi- rofaj ve spesifik non-spesifik
Guerin (B C G) datif kapasiıele- lenfosit aracılı immunomodulasyoJl
rinde arlış immuniıe adjuvant etki .
Corynebacterium Lizazamal enzim- T-ve B-hücre akti- Deneysel
Anu-Parvum lerin ekzosiıozisi viıesinde artıŞ. tümöral aktivite,
(Propionibac- ilc anıikor senıezinde viral. bakteriyel
terium acnes artış. lenfDsil ve protozeer
sitoıoksisiıe artışı hastalıklara non-spesifik direnç. klinikte uygun değil
Bordeıella --- --- Difıeri toksoidi Adjuvant
pcrıusis ilc birlikte antikor
kompenenıleri düzeyinde artış.
makrofaj aktivite-sinde düzelme
lMMÜNODEPRESANT VE lMMUNOSTIMULANTLAR 51
Nocardia N. rubra Farelerde hwnoral
türevieri NWSM ve hücresel aracılı
(Nocardia'nın immWlİtenin
stirnü-sudaeriyen lasyonu, malaofaj
mitojeni) aklivitasyonu
Brucella abortus RES'in nonspesifik Farelerin akciğer
kompenentleri uyarılması ile an- kanserlerinde
tivİral aktivite ve interferon üretimi, antitümoral aktivi-te
Bacillus subti!is Mononükleer
fago-kompenentleri sitozu ve T-Ienfosit
leri uyarır.
Klebsiella Gliko- in vitro ve in vivo Kronik bronşitte,
pneumoniae protein kemotaksis artışı, onkolojide
komponentleri kompleksi süperoksit
jeneras-yonunun makrofaj-larda !izozim bırakılmasım etki-ler. Antibakteriyel ve immunostimü-lant etki
Candida albi- NK aktivitesinin
cans Fungal indüksiyonu,
mak-(inaklive edilmiş) rofaj aktivasyonu,
hücresel aracılı si-totoksisitede deği. şiklik, T-bağımlı antikor üretimi Immunomodulalör olarak mikrobi-yolojik ürünler:
Cyclosporin A Fungus Polipeptid Lenfositlerde mito- Organ ve doku
Topypladiwn zisin inhibisyonu, transplantasyonu
inflatwn, supresör T
.hücre-Trichoderma ler rölatif olarak
polysporum etkiye dirençlidir.
Antijenlere immun cevabın baskılan-ması
Bestatin Streptomyces dipeptid IL-2 bırakılması, NK Immunostimülas- Meme, mide, kolon. olivoreticuli ve T.hücre aktivite- yon rektum
kanserlerin-sinde artış de
Lentinan Fungal, glukoz T-hücre effektör Antitümör etki, Kanser immünote-Lentinus edo molekülü fonksiyonun güçlen- bakteriyel enfek- rapisi
des mesi, PG sentezinin siyonlara direnç
inhibisyonu
Muramyl dipep- Mycobacterial peptido Esas olarak hwnoral Immunostimü1as- Kanser kemoterapi-tid (MDP) hücre duvarı glikan immuniteyi (B-Ienfo- yon, bazen paro- si (antitümör
ak-sit aracılığıyla), doksal olarak tivite makrofajları doğru-
immunosupres-dan stimüle eder yon
Trehalose Mycobacterial glikolipid Makrofajları aktive Antitümoral
akli-dimycolate hücre duvarı eder vite (toksik)
(TDM, Cord faktör)
Tuftsin tetrapeptid Makrofaj ve nötro- Immunostimülas- Insanlarda klinik lil akti vi tcsinde yon kanser olaylarında
artış ve hay. deneylerinde
Ubiquinone.8 E. coli ve apolar li- Lenfosit membranla- Immunostimülas-diğer bakteri pid nnda aktif madde- yon, bakteriyel lerin hücre nin bırakılmasımn infeksiyonlara duvarı, endo- düzenlenmesi karşı farelerin
toksinin aktif korunması
Bakteri endo- Gr. (-) Polisaklca- Lenfosil/makrofaj lmmwıostimülas- kanser immunotera-toksini bakteriler rid, lipid- hücre membranıarı yon veya rapisi sarkom ve
A (immun ile etkileşim, intra immwıodepres- kedi meme kanseri aktivite- selUler siklik nük- yon
den sorumlu leotidlerin düzeyle-rinde değişim Mikrobial
ori-jinli olmayan biyolojik immu-nomodulatör1er
Sapaninler Bitki Glikozid yUzey aktif madde Hücresel aracılı ağız ve ayak olarak antijenleri immwıiteyi dü- hastalıklar (FMD) immun sistem hücre- renler aşılannda ve diğer
lerine hazırlar aşılarda adjuvant
olarak kullanılır
Vitamin C Nötrofil oksidasyo- antikora bağımlı Besinlerde
supp-nunda artış hücresel sitotoksi- Iement olarak site artışı
Vitamin A Selenyumda oldu- Besiıderde
supp-ğu gibi lement olarak
Vitamin E Humoral immun Besinlerde
supp-(u-tokoferol) cevapta artıŞ lement olarak
Selenyum Koyun eritrositle- Besinlerde
supp-rinde antikor tit- lement olarak resinde artış
Sentetik lmmu-nomodulatörler
Isoprinosine Purin=ino- Hücre içi cGMP Lenfosit ve mak- insanlarda akut sin komp- ayarlanması rofajların effektör viral ensafalo
leksi fonksiyonlarının myelitis, subakut
stimulasyonu. NK skJerosis, AIDS. aktivitesinde artıŞ üst solunum
yolla-n iyolla-nfeksiyoyolla-nları NPT 15392 Purine isoprinosinde oldu- isoprinosinde 01- Vet. Hek. Ineklerin
ğu gibi duğu gibi viral yada strese
bağlı solunum yolla-rı hastalıklayolla-rı, anti-viral olarak 8-Bromogunosine Purine Hücre içi eAMP: B-Ienfosit
tarafın-nukleosid cGMP düzenlen- dan
immunoglobu-benzeri mesı lin oluşumu,
lenfo-sit proliferasyonu-nwıa in vitro artırıl-ması
Adenin Purine Farelerde humaral Antiviral ajan
arabinoside nukleosit ve hücresel aracılı olarak kullanılır.
benzeri immwıitenin stimu- immumodulatör
ola-lasyonu SRBC'ye rak kullanılmaz cevapta artıŞ,
yük-sek dozlarda imm. suppress.
Levamizole Imidazol Lenfosit ve makro- Lenfosit prolife- Insan ve hayvan-fajın cGMP sentezi- rasyonu, lenfokin larda kanser. kronik ni kolaylaştırır üretimi, makrofaj brusellozis üst solu-fonksiyonunda dü- num yolları hastalık zelmc, PMNL'in ları, aşıları güçlen-kemotaksik ceva- dirrnek için adjuvant bında artış ve benzeri.
RF-20061 Inllamasyon ye- Insan, Vet. Hek.'da
lMMÜNODEPRESANT VE lMMUNoS11MULANTLAR 53
bileşikleri lam asyon u pro- Bardorellia bronehi
(Depo adj.) voke eder ve septiel!, Pasreurella
kompleman yol- hemolytiea, P. mul-ağıru dilzenler tocida Tip B ve E
(hemorajik septise-mi), E. coli vb. pek çok aşının yapısına girer
Dekstransillf at Polianyon cGMP'de artıŞ Makrofajlar ilze- Adjuvant olarak rine direkt etki, çeşitli aşılarla sitotoksik ve
sitos-tatik etki artışı
Yağ Mineral Katyonik yüzey ak- Humoral immuni- Gilçlil adjuvant
Emills;;onlan yağ tif ajanları ve tenin
stimillasyo-(RA, reund's (mycobac- protein antijenle- nu, antijenin emi-Incomplate terium ih- rin hirdofobik kı- liminin geciktiri
1-Adjuvant tiva eder) sımlarına immun mesi
cevapları düzenler
LipolOmlar fosfolipid Lenfokin ve nons- Adjuvant olarak
pcsifık adjuvant-lann taşınmasına yardım eder
Sentetik poli- Purin veya Viral oluşumlann Interferon üretimi Toksik
etkilerin-nilkleotidler pirimidin taklidi den dolayı klinikte
(Poly I:C. Poly alt ilnite- kullanımı sınırlıdır.
A:U) leri
CP-20961 Li~id Interferon oluşumu Adjuvant olarak
(Avridin) amın Infuluenza veya
Venezuella equine encephalomyelitis virus aşısında kullanımı
Azotioprin Purin antimetaboli- Immunosuppresyon O.
transplantasyo-(Imurek) ti (sitotoksik) nunda
Muromonab CD3 Monoklonal Immunoantagonist lnım unosuppresyon O.
transplansyo-(Orthoclone antikor (sitotoksik-T len- nunda
OKTI) fosit yapımının
bozulması)
Metotreksat Folat antimetaboli- lnımunosuppresyon Otoimmun
hastalık-ti (sitotoksik) larda
Siklofosfamid Sitotoksik etki lnımunosuppresyon Antineoblastik
(toksik olduğundan seyrek kullanılır)
Klorambusil Sitotoksik lnımunosuppresyon Antineoblastik
~-Ienfositleri Behçet hastalığı. zerinde) sistemik lupus
erirematoZlls.
TBZ Benzimida- LevamilOlde oldu- Doza ve zamana Deneyselolarak
LOL ğu gibi bağlı olarak Im. Vet. Hekimlikte
stimulatör veya kullanılmakta Im. depresor etki
Imumiol lnım unostim ul atör. Deneyselolarak
(sodyum dietil (T-Ienfosit fonksi- Vet. Hekimlikte
dithio karbamat) yonunda artış. IL-2 kullanılmakta
artışı. lenfosit blastogenesis artı-Şı)
2- Uygun olmayan dozlar arzu edilmeyen sonuçlar doğumlabilir.
3- Hedef hücrenin büyüme siklusu ile im-münomodülatör etkinin çeşitliliğinden dolayı ilaç alınma zamanı kritiktir.
4- İstenmeyen etkiler yaygındır.
5- İmmünomodülatörlcre cevapta bireysel farklar önemlidir.
6- Oto-imm un hastalıklarda veya immun yetmizliklerin sağaltımında olayın şiddetlenme riski söz konusu olabilir.
7- Bazı immünomodüialörlerin uzun süreli etkileri henüz yeterince bilinmemektedir (8, 45, 61).
Öneriler ve Sonuç
Günümüzde bcşeri ya da vctcriner hekim-lik alanında immünomüdülatörlerin klinik kul-lanımlan yukanda sayılan sınırlandıncı faktör-lerden dolayı henüz çok yaygın değildir (6). Bu nedenle adı geçen ilaçlar yeterli araştırmalarla kanıtlanmadıktan sonra hastalığın tedavisi için spesifik ilacın ycrine konulamaz. Aksi bir uygu-lama ancak zaman kaybına neden olur. Bununla birlikte özellikle subklinik,kronik vcya bazı
oto-immun vak'alarda immun sistem modülc
edilerek tedavide başan kazanma şansı olabilir (61). Bunun en önemli avantajı klinik yönden oldukça değerli olan bazı kemotcrapötik ajanla-nn daha ciddi hastalıklarda kullanım ömürlerini uzatmak olacaktır.
Kaynaklar
i. Adachı, K. (1993). Immunosuppresion in dogs naıurally in. feeıed with babesia gibsoflS. J. Vet. Med. Sci. 55:503.505.
2. Anderson, J.e. (1984). Levamisole and boyine masıilis.
Vet. Rec. 114:138.140.
3. Anderson', D.P.: ı,alıd Dlxon, O.W. (1989). Suppresion
of anıibody producing eeIJs in rainbow ırow splun seeıioflS exposed lo cooper in vilro. J. Aquat. Anim. Health. 1:57.61.
4. Anderson, R. (1984). The immUflomodulaıory anı. inflammaıory and anıi aIJergie properıies of aseorbaıe. Adv. Nutr. Res. 6:19.
5. Anon. (1985). The Merck ManuaL. Teşhis.Tedavi El Kitabı.
Türkçe i. Baskı. Merck Yayıncılık, Istanhul.
6. Anon. (1993). Bovıne immunizalion guidelines. JAVMA. 203:238.242.
7. Aydın, N. (1976). Immunosıimulasyon ve immunosıimu. lafı/lar. Istanbul Cniv. Vet. Fak. Derg. 2:57.71.
8. Bardana, E. (1985). Reeenı developmenıs in immUflomadu. laıory ıherapy. J. Allergy Clin.lmmuno!. 75:423.437.
9. Blecha, F. (1988). Immunomoduiaıion: A meaflS of disease prevefl/ion in sıressed livesıoek. J. Anim. Sci. 66:2084.2090.
10. Bly, J.E. and Clem, W. (1991). Temperaıure medialed proeesses provenlion in slressed livesıoek. Vet. Immunol. Im.
munopathol. 28:365.377.
i i. Booth, N. and McDonald, L.E. (1982). "Veıerinary Pharmaeology and Therapeuıies" Fifth Edt. The lowa State Universty Press/Ames.
12. Brunner, CJ. and Muscoblat, e.e. (1980). Immunam.
oduiaıory el/eeıs of levamisole. JA VMA. 176: 1160.1162.
13. Burton, J.L., Mallard, B.A. and Mowat, D.N.
(1993). Effeeı of supplemenıal ehromium on immune respofIS' es of periparıurienı and early laelaıion dairy eows. J. Anim.
Scİ.71:1532.1539.
14. Caroll, P.B., Goncalves, A.A., Boschero, A.C., Tzakls, A.G., Slazil, 1'.E. and Afwater, ı.(199\).
EI/eeı of langerlıans. Transplant. Proe. 23:337.339.
15. Chabaudie, N. and 8owland, C. (1992). EI/eeı of hypo.
derma A, an enzyme secreled by Hypoderma linealum (lflSecl
oesıridae) on ıhe bovin immune sysıem. Vet. immuno!.
Im-munopatho!. 31:167.177.
16. Confer, A.W. (1981). The in vivo el/ecı of levam~çole on
phyıolıaemagglwinin slimulaıion of Iymphocyıes in normal
and Marek's disease virus inocuiaıed ehicK.eflS. Res. Vet. Scİ.
30:243-245.
17. Dabom, C.J. and Grange, J.M. (1993). HNıAlDS and its implieaıions for ıhe conırolaf animal ıubercu/osis. Br.
Vet. 149:405-417.
18. Dempande, A.R., Gujar, M.B. and 8annallkar,
AS. (199 I). Passiye ıransfer of same immunologieal aeıivi-ıies in newborfl ealves from levam~ÇQle Irealed dams. Indian
Vet. J. 68:614.620.
19. Dew, R.K., 8ossoneuaull, G.A., Gay, N., 8ollng, J.A., Cross, RJ. and Colnen, D. (1990). The effect of the endophyte (Acremonium coenophialum) and assoeiat-ed tmin (s) of tall fescue on serum liter response to immuni-sation and spleen cell now cytometry analysis and response to mitogens. Vel. Immuno!. Immunopatho!. 26:285.295.
20. Dizdar, Y. (1993). Sıres, sanıral sinir s~çlemi ve immun sis.
lem Sendrom. 5:10-21.
21. Euzeby, ı.(1986). Levamisole. Rev. Med. Vet. 137:499. 22. Falsal, M., Week s, B.A., Vogelbeln, W.K. and
Hu~~elt, RJ. (1991). Evidence of aberraıian of ıhe nalu-ral cyıoıoxie ee/l aelivily in Fundulus heleroditus (Pisces cy-prinodanıidae)from Ihe Elizabeıh River Virginia. Vet.
Immu-no!. Immopathol, 29:339.351.
23 !-lerning, M.W. and Gamble, H.R. (1993). COflSe"
quences of dose.dependenı immunosuppresion by proges/e.
rone on parasilie worm burdens in lams. Am. J. Vet.Res.
54:1299-1302
24. Fudenherg, H.H. and Whllten, H.D. (1984). Immu.
nosıimuialion.' Syfl/heıic and biological modulalors of immu. niıy. Ann. Rev. Phannacol. Toxicol. 24:147-174.
25. Ganal, G.N. and Jha, GJ. (1991). lmmunosuppresion
due lo chronie LAnlana camara L ıoxicily in sheep. Indian J.
Exp. Biol. 29:762.7M
26. Ghoch, R.C. and Ch au han, H.V.S. (1991). Suppre.
sion of humoral immuflllY by purified af/aıoxin B i in broiler ehieks. Indİan J. Anim. Sci. 61: 19-23.
lMMÜNODEPRESANT VE tMMlJNOSl1MlJlANTlAR
27. Ghosh, R.C., Chauhan, HoV.s. and .lha, G ..I.
(1991). Suppresion of ceIl mi!dialed immunity by purified af-laloxin Bl in broiler chicks. Vet. Immuno\. Immunopatho\. 28: 165.172.
28. Gioldonl.Grassl, G., and Grassi, C. (1985). Bacıeriaf
Producıs. Immwıomodulaıion agenls. Int. Arch. Allergy.
App\. Immun. 76:Supp\. I.pp. 119.127.
29. Goldberg, DoR., Yulll, T.M. and Burııerss, E.Co
(1990). Mortali/iy from duckJ.Wildlife Dis. 26:299.306. 30. Hegazy, S.M., Azzam, A. and Gabal, M.A. (1991).
Interacıion of naıural/y occuring aflaıoxins in poulıry feed and immunosaıion againsı fowl cholera Poult. Sci. 70:2425-2428.
3 i. Kaeberle, M.L. and Roth, J .A. (1984). Effecıs of TBZ
on deXOmi!lhasON! induced suppression of lymphocyıe and
N!uJrophil funclion in caılle. Immunopharmacology. 8: 129-136.
32. Kaswan, R.L., Kaplan, H,J., and Martin, C.L.
(1988). TopicaIly applied cyelosporin for modulaıion of
in-duced immunogenin uveiıis in rabbiıs. Am. J. Vet. Res.
49:1754.1759.
33. Kataley, J.R. and Ban.el, S,J. (1978). Immunological
sıudies in caıtle exposed lo polybrominaıed biphenyls. Envi. ron. Health Pers. 23:75-82.
34. Kayaalp, O. (1989). 'Tıbbi FarmakaloJi" Cilt 1, 5. Baskı. Feryal Matbaası, ANK.
\
35. Kıtchıng, R.P. (1993). Tuberculos~, and AIDS deadly combinaıion. Br. Vet. J. 149:403.416.
36. Kımbalı, P.M. and Kerman. (1991). Eryıhropoieıin: A
poıenıial immunomodulaıor? Transplant. Proc. 23:336.
37. Kuhlman, Go, Roth, J.Ao, and ~Issen, S. (1991).
Ef-fecıs of a/[a.Keıoisocaproaıe on adrenocorıicoıioprin
In-duced suppression of Iymphocyl in sheep. Am. J. Vet. Res.
52:388.392.
38. Kuwaraka, M. (1993). Immunoıhemoıherapy and relaıed TNS inducıion in mice. J.Vet. Med. Sei. 55:471.473.
39. Lessard, M., Yang, W.C., Elliott, G.S., Rebar, AoH., Vleet, J.F., Deslauriers, N., Brlsson, G.J. and Schultz, R.D. (1991). Ce/lular immuN! responses in pigs fed A vilamin E and selenium deficienı. J. AnUn. Sei. 69:1577.1582.
40. Marijanovic, D.R., Holt, P., Norred, W.P.A., Bac-on, C.W., Woss, K.A., Stancel, P.C. (1990).
Immu-nosuppresive effecıs of fusarium moniliformi! com cultures in chickens Poult. Sei. 70: 1895.1901.
41. Marzo, F., Tosar, A. and Sandıtrıan, S.
(l991).lnflu-en ce of feeding a raw ku/ney bean diel (phasealus vulgaris L.) on ıhe immune funclion of growing chiekens. ~utr. Res. 11:239-250.
42. Mınamı, T., Watanabe, T., Muto, M., Wakao, Y., Suzukı, T. and Takahashı, Mo (1993). Preliminary re-sulls of shorl-lerm combinaıion immunosuppresion of izori. loine, azoıhioprine and prednisolone wiıh prelrealmi!nııo ca. niN! kidney ıransplanıaıion. J. Vet. Med. Sci. 55:409.414.
43. Mori, T., Nagata, K., Ishda, T., Sasakı, T., Nıre, H., Hamada, Ko, Ohamı, H. and Kırıno, T. (1993).
FK.506:A N!W immunosuppresive agenls, farled lo reduce
cerebral vasospasm after experimental subarachnoid hemor. rhage. J. Vet. Med. Sei. 55:581.586.
55
44. Mulcahy, G. and Qulnn, P,J. (1986). A review of immu.
namodulalors and ıheir applicaıion in veıerinary mi!dicine. J.
Vet. Pharmaeo\. Therap. 9:119.139.
45. Mulcahy, G., Quinn, P. J. and Hannan, J. (1991).
The effecı of isoprinosine and levamisole on facıors role and ıo proıeclion of calves againsı respiraıory disease. J. Vet. !'harmaco\. Therap. 14:156.169.
46. Murasugi, A., Tanaka, S., Komlyama, N., Iwata, N., Klno, K., Tsunoo, H., and Sakuma, S. (1991).
Molecular eloining of a cDNA a gen encoding an immuno
modulalory proıein, Lng Zhi-B, from a fungus gonoderma lu. cidium. J. Bio\. Qıem. 266:2486.2493.
47. Muthukukkumar, S. and Muthukkaruppan, V.R.
(1988). Effecı of cyelosporin.A on muriN! experimi!ntal sal. moneIlosis. Comp. Imm. Mierobia\. Infeel. Dis. 4:153.161.
48. Nachlmatha, K., Masillamany, P.R. and Padmana-ban, V.D. (1991). Effecı of carrageenaan on humoral and proıeclive immune responses of chicks vaccinaled wi/h New. casıledisease virus. Vel. Immuno!. Immopatho\. 28 :81.87.
49. Onurna, M., Yasutomi, Y. and Yamamato, M.
(1989). Chemoıherapy and immunoıherapy of bovine leuco.
sis. Vel. Immuno!. Immunopatho!. 22:245.254.
50. Padmanaban, V.D. (1989). Role of aflaıoxins as immuno. modulaıors. J. Toxieol.Toxin Reviews. 8:239.245.
51. Poffenborııer, E.M., Olson, P.N., Chandler, M.L., Seim, H.B. and Varman, M. (1991). Use ofadull dog serum as subslilue for colosırum in ıhe neonalal dog. Am. J.
Vet. Res. 52: 1221.1224
52. Rlce, C.D. and Wceks, B.A. (1989). Influence of Iribu. ıyııin in vi/ro acıivaıion of oysıer ıoadflSh macrophages. J.
Aqual. AnUn. Health. 1:62-68.
53. Roth, J.A., Kaeberle, M.L., and Hubbard, R.D.
(1984). A/lernpıs LOuse 'fBZ lO improve ıhe immune response in dexomi!ıhasone Irealed or slressed ca/lle. Immunophama.
cology.8:121.128.
54. Rullen, V.P., Misdorp, W., Gauthier, A., Estrada,
M., Mialot, J.P., Arodi, A.L., Rullerman, G.K. and Weyer, K. (1990). Immunological aspecls of mam. mary lumors in dogs and cals. A survey mcluding own sıud.
ies and perlinenı lileraıure. Vel. Immuno\. Immunopath.
26:211.225.
55. Sasmal, N.K. and Sınha, P.K. (1984). Acquired immu. nily lo Eimi!ria leneIla inlasolocid Irealed chickens. Vet. Par.
asiıo\. 15:1.9.
56. Schrank, C.S., Cook, M.E. and Hansen, W.R.
(1990). Immune response of mal/ard ducks, Irealed wiıh im. munosuppresive agenls: Anıibody response lo eryıhrocyıes and in vivo response LOphyıohemaglutinin. J. Wildlife Dis. 26:307.315
57. Scott, P.R. (1988). Resolution of mulıiple cuıaneous mas. locyıomas in afrisian sıirkfollowing Irealmi!nı wiıh levami. sole. Vet. Ree. 122:18.19.
58. Sljstma, S.R., Rombout, J.H.W.M., West, C.E., and Zipp, A..J. (1990). Viıamin A deficieny irnpairs cylo-loxic T.lyrnphocyyıe acııvily in Newcasıle d~,ease virus in. fecıedchickens. Vet. Immuno\. Immunopatho\. 26: 191-201.
59. Sijtsma, S.R., Romhout, .I.H.W.M., Kiepurskl, A., West C.E., and Zipp, A..J. (1991). Changes in Iyrnphold organs and blnod Iymphoeyıes induced by vilamin A deficiencyand Newcasıle disease virus infecıion in chick. ens. Dev. Comp. Immuno\. 15:349.356.
60. Singh, G.S.P., Chauhan, H.VS., Jha, GJ. and Slngh, K.K. (1990). Immmunosuppresion dU/! to chronıc ochroıoxicosis in broiler chicks. 1.Comp. Path. 103:399.410. 61. Spreafico, F. (1985). Problems and cJuıl/egen in the use of
Immunomndulator agents. Int. Arch. AlIergy App!. Imm. 76:
Supp. 1 pp. 108.118.
62. Stephenson, D.C. and Hangen, PJ. (1990). Induclion
by progesıeron of immunosuppresive activity in uıerine secre.
lions of overiectomized ewes. Endocrinology. 126:3168.
3178.
63. Stephenson, D.C., Hansen, P.J., Newton, G.R., Bazer, F.W. and Low, B.G. (1989). Inhibiıion of Iym. phocyl prolijeraıion lry uıerine fluid from the pregnanı ewe.
Bio!. Reprod. 41:1063.1075.
64. Sulcova, A. and Gulda, O. (1989). The immunomodula.
tors levamisole, muramyl dipeptilk and adamanıylamiLie di. peptiLie antagonise the anıianxiety effect of diazepam. Activ. Nerv. Super. 31:111.113.
65. Symoens, J., Resonthal, M., Brabander, M. and Goldstein, G. (l979).lmmwıo regulation with levamisole.
Springer Semin. Immunopatho!. 2:49.68.
66. Thomas, C.B., Mettler, J., Sharp, P., Kostenbad. er, JJ. and Schuldz, R.D. (1990). Mycoplasma bovis suppresion of boyine Iymphocyıe response to phytohemagluıi. nin. Yet. Immuno\. 1mmunopatho\. 26:143.155.
67. Tomang, R.K., Gupta, M.K., Chauhan, H.V.S. and Tlwary, B.K. (1988). In vivo immwıosuppresion by synıhetic pyrethroiLi (CypermLthrin) pesıicUk in mice and goals. Yet. Immuno!. Immunpatho!. 19:299-305.
68. Trust, KA., Miller, M.W., Ringelman, J.K. and Onne, I.M. (1990). Effects of ingested lead on anıibody production in mal/ards. J. WiJdlife Dis. 26:316-322.
69. Vanselow, B.A. (1987). The application of adjllYanls lo veterinary mLdicine. Vet. Bull. 57: 881.896.
70. Watson, E.D. and Zanecorky, H.G.
(1990).lmmlUlos-upresive properıies of follicular fluiLi from preovulatory horse fol/icies. 1.Reprod. Fert. 89:627.632.
71. Yamamolo, A., Utsumi, E., Sakane, T., Kawarata. ni, T., Hashlda, M. and Sezaki, H. (1987). EnJuınced
absorbtion of salicylic aciLi and sulfanilaniLi by the syntheıic immunomodulalor levamisole in rats. Int.J.Pham.39:255.261.
72. Zengll, H. ve Ercan, ZS. (1990). Fiziksel ve /cimyasal çevre ile ilaç etkileşimleri. i. Baskı. Türk Tabipler Birliği Yayını, Ankara.
73. Zlprin, R.L. and Elissalde, M.H. (1990). Effect ofT.2
to:cin on resistance lo systemic Salmnnel/a typ1Umurium in. fection ofnewly Juıtched chickens. Am. J. Yet. Res. 51:1869.
1872.
