ÖZET
Amaç: Yafllanma, sa¤l›kl› yafll›larda görülen kardiyovasküler yap› ve fonksiyon bozukluklar›na neden olan önemli bir olayd›r. Bu derlemede amac›m›z kardiyovasküler yap› ve fonksiyonlar üzerine yafllan-man›n etkisini özetlemektir. Ana bulgular: Arteriyal sertlikte artma sol ventrikül fleklini ve afterload›n› art›r›r. Sol ventrikül yap› ve fonksiyonlar›ndaki yaflla iliflkili olumsuz de¤ifliklikler, ejeksiyon rezervinde bozulma, diyastolik çapta art›fl ve diyastolik dolufl paternindeki de¤ifliklikleri içerir. Miyosit say›s›nda azalma ve subsellüler yap›larda bozulma ilerleyen yaflla belirginleflir. Yafll›larda egzersiz s›ras›nda kardiyovasküler fonksiyonlarda anlaml› de¤iflikler oldu¤u da gösterilmifltir. Sonuç: Yafllanma sonucu oldu¤u düflünülen kardiyovasküler sistemin yap› ve fonksiyonunda önemli de¤ifliklikler gözlenmek-tedir. Bu de¤ifliklikler ya adaptif yada erken preklinik hastal›k say›labilir, fakat klinik olarak aç›k dis-fonksiyon yoklu¤unda da oluflabilir.
Anahtar kelimeler: Yafllanma, Kardiyovasküler fonksiyonlar, Selçuk T›p Derg 2008; 24: 237-243
SUMMARY
CARDIOVASCULAR AGING
Aim: Aging is a major process that results in changes in cardiovascular structure and function in eld-erly people. The aim of this review to summarize the effect of aging on some aspects of cardio-vascular structure and function. Result: Increased arterial stiffness alters afterload and left ventricu-lar shape. Age related deteriorations in left ventricuventricu-lar structure and functions are impaired ejection reserve, increase in diastolic volume and an altered diastolic filling pattern. Reduction in the num-ber of myocytes and deterioration of subcellular structure are also remarkable with advanced age. Significant alterations in cardiovascular function during exercise are also demonstrated in elderly people. Conclusion: Significant changes have been noted in the structure and function of the car-diovascular system in older people that are considered to be the result of aging. These changes can be regarded as either adaptive or early preclinical disease, but they occur in the absence of clinical-ly manifest dysfunction.
Key word: Aging, Cadiovascular functions
M. Akif DÜZENL‹, Kadriye ZENG‹N
Selçuk Üniversitesi Meram T›p Fakültesi Kardiyoloji ABD, KONYA
Haberleflme Adresi : Dr. M. Akif DÜZENL‹
Selçuk Üniversitesi Meram T›p Fakültesi Kardiyoloji Klini¤i 42080 Akyokufl, Meram-KONYA e-posta: [email protected]
KARD‹YOVASKÜLER YAfiLANMA
‹kibin otuzbefl y›l›ndan sonra yaklafl›k her dört kifliden birinin 65 yafl veya üzerinde olaca¤› tahmin edilmektedir. Hastal›k yoklu¤unda, kardiyovasküler sistemin yap› ve fonksiyonla-r›nda yaflla iliflkili de¤iflikliklerin tan›mlanmas› kardiyovasküler yafllanma olay›n›n anlafl›lma-s›nda esast›r (1). Yafllanma olay› yafll›larda gö-rülen kardiyovasküler sistem de¤iflikliklerinin önemli nedenlerinden biridir. Yafll›l›k ile orta-ya ç›kan kardiyovasküler de¤ifliklikler ve klinik sonuçlar› Tablo 1’de sunulmufltur.
1) BA⁄ DOKUSU SERTLEfiMES‹
Ba¤ dokusunu esnekli¤i temel olarak kollajen ve elastin içeri¤ine ba¤l›d›r. Her iki proteinde uzun ömürlüdür, ancak elastin sentezi genel-likle 25 yafl civar›nda kesilir, kollajen sentezi de yafl ile azal›r. Her iki proteinde de ço¤un-lukla serbest radikallerin ve glikosilasyonun oluflturdu¤u y›k›m nedeniyle bozulmalar olur. Serbest radikaller iyonize radyasyon ve oksidatif metabolizma ürünleri olarak üretilir-ler. Glikolizasyon ise flekerler ve aminler ara-s›nda enzim gerektirmeyen bir reaksiyon ile oluflur. Elastin kollajenden daha esnektir. An-cak elastin y›k›ld›¤›nda yeri kollajen ile doldu-rulur ve doku daha sert hale gelir. Kollajen y›-k›ld›¤›nda yeri yine kollajen ile doldurulur fa-kat bu zaman alabilir. Ayr›ca kollajen eskidik-çe oluflan de¤iflikliklere ba¤l› olarak
molekül-ler aras›nda çapraz ba¤lar oluflup doku sertli-¤ini art›r›r. Bu de¤ifliklikler arterleri, venleri ve miyokard› etkiler (2).
A. ARTER‹YAL DE⁄‹fi‹KL‹KLER
Çeflitli de¤erlendirme teknikleri kullan›larak hem sa¤l›kl› hem de hastalarda yafla ba¤l› da-mar sertli¤inde art›fl tan›mlanm›flt›r. Arter du-var›ndaki yafla ba¤l› histolojik de¤ifliklikler inti-mal kal›nlaflma (erken aterosklerotik lezyona benzer), damar düz kas hipertrofisi, internal elastik membranda fragmentasyon, kollajen miktar›nda artma ve kollajen lifleri aras›ndaki çapraz ba¤larda artma fleklindedir (3). Yafl ar-t›kça elastini y›kan elastaz aktivitesi de artar (1). Yafll›larda ayn› zamanda endotelde zede-lenme sonucu oluflan neointimal büyüme ce-vab› da belirgin flekilde artm›flt›r. Bu baz› yön-leriyle koroner müdahale sonras› oluflan ce-vaba benzer. Yafllanman›n etkisi distaldeki müsküler arterlerden çok proksimaldeki elas-tik arterlerde daha belirgindir. Yafllanma ile oluflan arteriyal sertleflmedeki temel molekü-ler mekanizma eritrosit, lökosit, iskelet kas› ve beyinde sitozolik serbest kalsiyum düzeyinde artma ve serbest magnezyum düzeyinde azalmad›r (4). Normalde ejeksiyon s›ras›nda at›m volümünün ço¤u torasik aort içinde de-polan›r. Aort sert oldu¤unda bu durum sistol s›ras›nda yüksek bas›nca neden olur (5,6). Artm›fl arteriyel sertlik afterload ve end sistolik
Yafllanma ile olan de¤ifliklikler Klinik sonuçlar›
‹letim sistemi Fibrozis 1° AV blok, hasta sinüs sendromu
Arter duvar› Kal›nl›k art›fl› Sistolik hipertansiyon, afterload art›fl›, nab›z bas›nc›nda geniflleme
Miyokard Azalm›fl kompliyans, miyosit kayb› Kardiyak performans olumsuz etkenlerden daha çabuk etkilenir.
Hücresel de¤ifliklikler Azalm›fl sarkoplazmik Ca+2ATPaz›, Ca+2 Miyokardiyal gevflemenin uzamas›,
sarkoplazmik retikuluma geri al›m›n azalmas› izovolümetrik relaksasyon zaman›n›n uzamas›
Sistolik fonksiyonlar Korunmufl
Diyastolik fonksiyonlar Erken diyastolik dolumun azalmas›, Azalm›fl E velositesi, E deselerasyon artm›fl geç diyastolik dolufl, miyokardiyal zaman›nda uzama, artm›fl A velositesi diyastolik velositelerde azalma
Venler Volüm de¤iflikliklerini tamponlama Hipovolemi ile kardiyak performans
etkisinde azalma, sabit arteriyal bas›nc›n kolayca bozulur, hipervolemi kalp yetmezli¤i sürdürülmesi yetene¤inde bozulma oluflturur.
duvar stresini art›rarak sol ventriküler hipert-rofisi geliflimine yol açar. Sa¤l›kl› gençlerde distale olan ak›m dalgas› daha yavafl oldu-¤undan, ejeksiyon tamamlanana kadar yans›-yan dalgalar›n aort köküne ulaflmas› engel-lenmifl olur. Aorttan perifere do¤ru seyreden ak›m dalgas› sertleflmifl aortta damar duvar›-na ve dallanma noktalar›duvar›-na çarparak geri dö-ner ve aortik kök bas›nc›nda de¤iflikliklere ne-den olur. Bu durum artan aortik kök bas›nc› ile miyokardiyal kontraksiyon aras›nda uyum-suzluk oluflturur. Bu uyumuyum-suzluk sonucu mi-yokardiyal hipertrofi uyar›l›r (7).
B. M‹YOKARD‹YAL DE⁄‹fi‹KL‹KLER Moleküler de¤ifliklikler
Yafllanm›fl miyokardda fonksiyonel anormal-likleri oluflturan moleküler de¤ifliklikler enerji korunmas›n› sa¤layan adaptif kompensatuvar de¤ifliklikleri gösterebilir. Bu de¤ifliklikler; sar-koplazmik retikulum Ca-ATPaz pompa aktivi-tesinde azalma ve sarkoplazmik retikulum Ca-ATPaz proteinlerinde azalmay› içerir (8). De-neysel kan›tlar bu de¤iflikliklerin izovolümet-rik relaksazyonunda uzamaya neden oldu¤u-nu göstermifltir. Buoldu¤u-nun yan› s›ra hayvan çal›fl-malar›nda kalp hücrelerinde lipofuksin pig-ment birikmesi, apoptotik faktörlerin uyar›-m›nda de¤iflmeler, kök hücre kay›plar›, DNA oksidasyonu, proteinler aras›nda uygunsuz çapraz ba¤ oluflumu ve somatik mitekondri-yal genomun de¤iflmesi gösterilmifltir (9). Hücresel de¤ifliklikler
Histolojik veriler yafl art›fl›yla beraber sol vent-rikül kitle art›fl›n› destekleme e¤ilimi gösterme-mektedir. 30-70 yafllar aras›nda ventriküller miyositlerinin yaklafl›k %35’ini kaybederler. Bunun nedeni henüz bilinmemektedir. Ancak yafl art›fl› ile kapiller yo¤unlukta azalma ol-maktad›r. Bunun sonucunda oluflan iskemi miyosit kayb›n›n nedeni olabilir. Miyosit kayb›-na ra¤men tart›flmal› olmakla birlikte ventrikül kitlesinde önemli de¤iflme olmaz. Bu canl› ka-lan miyositlerin kompansatuvar olarak volüm-lerini art›rmalar› ile sa¤lan›r (3). Buna ilaveten katekolaminler, anjiotensin II, endotelin, transforming büyüme faktör-b ve fibroblast büyüme faktör gibi büyüme uyaranlar›n›n
ak-tivasyonuda miyokard hücreleri, damar hüc-releri ve onlar›n hücre d›fl› matriks’lerini etkile-yebilir (1).
Morfolojik de¤ifliklikler
1. Sol ventrikül hipertrofisi: Sol ventrikül kitle-sinde yaflla iliflkili art›fl oldu¤u tart›flmal› bir ko-nudur. Framingham çal›flmas›nda tüm popü-lasyonda yaflla iliflkili olarak sol ventrikül kitle-sinde anlaml› art›fl bulunmuflken, baz› çal›fl-malarda bu art›fl gösterilememifltir (10,11). Kitle art›fl› ortalama miyosit boyu büyümesi ile ilgilidir. Yafll›lardaki sol ventrikül kitle art›fl› ar-teriyal sertlikle veya efllik eden di¤er hastal›k-larla iliflkilendirilmifltir. Dolay›s› ile miyokardiyal kitle art›fl› miyokard›n kendi yafllanmas›ndan çok efllik eden faktörlere ba¤lanm›flt›r. 2. Sol ventrikül çaplar›: Yafl ile ba¤lant›l› sol ventrikül çap art›fl› da tart›flmal›d›r. Ancak yafl-l›larda sol ventrikül geometrisinde önemli de-¤ifliklikler olur. ‹nterventriküler septum ile aort aras›ndaki aç› daral›r (12).
3. ‹letim sistemi: Yafll›larda tüm iletim sistemin-de elastik ve kollajen doku art›fl› olur. Sinoatri-yal nod civar›ndaki ya¤ dokusu art›fl› bazen nodu atriyal kas dokusundan tamamen ay›ra-bilir. Sinoatriyal noddaki pacemaker hücre sa-y›s› 60 yafltan 75 yafla kadar % 10 azal›r. Aor-tik ve mitral annulus ile santral fibröz cisim-den oluflan kardiyak iskelette de¤iflik derece-lerde kalsifikasyon geliflebilir ve bazen de bu kalsifikasyon atriyoventriküler nodu ve iletim yollar›n› etkileyerek de¤iflik derecelerde blok-lara neden olabilir (1).
Fonksiyonel de¤ifliklikler
1. Sistolik fonksiyonlar: Sol ventrikül sistolik fonksiyonlar› göreceli olarak korunur. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda, kardiyak debide veya at›m volümünde istirahatte yaflla iliflkili de¤ifliklik olmaz ( 13,14).
2. Diyastolik fonksiyonlar: Sistolik fonksiyonla-r›n aksine diyastolik fonksiyonlarda belirgin de¤ifliklikler olur.
Transmitral ak›mlar: Artan yaflla birlikte afla-mal› ve ilerleyici flekilde E dalga amplitüdü-nün azald›¤› ve A dalga amplitüdüamplitüdü-nün art›¤›
gösterilmifltir (15). 30-70 yafllar› aras›nda sol ventrikül erken doluflunda yaklafl›k %50 azal-ma olurken geç doluflta %40 artazal-ma olur (16,17). Ayr›ca mitral E deselerasyon zaman› uzar, sol atriyum genifller. Tüm bu bulgular kardiyovasküler hastal›klardan ve hemodina-mik parametrelerden ba¤›ms›zd›r ve 70 yafl›n üzerinde sa¤l›kl› insanlar›n %85’de vard›r. Diyastolik miyokardiyal h›zlar: Diyastolde mit-ral kapak civar›ndan doku Doppler ile al›nan miyokardiyal h›zlarda, yafll›larda belirgin azal-ma gözlenir. Doku Doppler ile ölçülen miyo-kardiyal E’/A’ oran›nda da yaflla birlikte belir-gin azalma gözlenir (18,19). E’/A’ oran›nda azalma 5. dekatta oluflurken E/A oran›nda azalma 7. dekatta oluflur.
Sol ventrikül kompliyans›: Sol ventrikül bas›nç-hacim iliflkileri ile de¤erlendirilen sol ventrikül diyastolik sertli¤i yafl ile art›fl gösterir (3).Yaflla iliflkili sol ventrikül diyastolik fonksiyonlar›nda-ki bozukluklar yafll› populasyonundafonksiyonlar›nda-ki kalp hastal›¤› bulgular›n›n erken görünümü olabi-lir. Zamanla oluflan sol ventrikül diaystolik yet-mezli¤i yafll›larda geleneksel kalp yetyet-mezli¤i tedavisine yetersiz cevab›n sebebini aç›klaya-bilir.
C. VENÖZ DE⁄‹fi‹KL‹KLER
Kan volümünün yaklafl›k %80’ni venöz yatak-tad›r ve kalbin preload›n›n en iyi flekilde sa¤-lamas›nda görev al›rlar. Merkezi dolafl›mdaki kan volümün bir de¤ifliklik oldu¤unda venler minimal bas›nç de¤iflikli¤i ile merkezi dolafl›-ma kan sa¤layarak merkezi dolafl›m›n düzenli bir flekilde devaml›l›¤›n› sa¤larlar. Yafl art›fl›yla venöz damarlarda da sertleflme olur. Venöz sertleflme geliflince, özellikle kan volümünde veya da¤›l›m›nda de¤ifliklik oldu¤unda kardi-yak preload›n uygun flekilde sa¤lanma yete-ne¤i bozulur. Öryete-ne¤in s›rtüstü yatar pozis-yonda iken ayak elevasyonu yap›ld›¤›nda ve-ya tersi uzun süre ave-yakta kal›nd›¤›nda kardi-yak preloadda belirgin de¤ifliklikler olur (2). 2) NÖRO-HUMORAL DE⁄‹fi‹KL‹KLER A. SEMPAT‹K S‹STEM DE⁄‹fi‹KL‹KLER‹ Yafll›larda ß reseptör uyar›s›na cevap azalm›fl-t›r. ß reseptör say›s›n›n yafl art›fl› ile azald›¤›na dair bilgiler çeliflkilidir. Baz› araflt›rmalarda
or-ta derecede bir azalma oldu¤u, baz›lar›nda ise de¤iflme olmad›¤› bulunmufltur. Ancak ß reseptör aktivitesinde azalma çal›flmalar›n or-tak sonucudur. Sonuçta reseptör uyar›lmas›-na cevapta azalma yafll›larda kronotropik ve inotropik cevab› azaltmaktad›r (1).
B. VAGAL DE⁄‹fi‹KL‹KLER
Ayn› dozlarda verilen atropin, yafll›larda kalp h›z›n› gençlerden daha az art›r›r. Bu yafll›larda bazal vagal tonusun daha az olmas› ve atro-pin ile vagal tonus kald›r›ld›¤›nda kalp h›z›nda daha az bir artma oluflturabilmesiyle aç›klana-bilir. Yafll›larda kalp h›z› de¤iflkenli¤i azalm›fl-t›r. Normalde kalp h›z› de¤iflkenli¤inin düflük amplitüdlü bölümü sempatik sistem, yüksek amplitüdlü bölümü parasempatik sistem tara-f›ndan kontrol edilir. Yafll›larda her iki bölü-mün etkinli¤i de azalm›flt›r. Hatta sa¤l›kl› erifl-kinlerde kalp h›z› de¤iflkenli¤inin kayb› fizyo-lojik yafllanma belirteci olarak önerilmifltir (2,20).
C. REN‹N-ANJ‹OTENS‹N-ALDESTERON S‹STEM‹
Yafll›larda istirahat renin ve anjiotensin düzey-leri düflüktür ve aya¤a kalkmaya cevap olarak oluflan renin ve anjiotensin düzeylerindeki ar-t›fl azalm›flt›r. Bu durumdan ß reseptör uyar›-s›na cevab›n azalmas› sorumlu olabilir. Korti-kotropin ile uyar›lan aldesteron cevab› yaflla azalmaz. Bu da böbreklerin ß reseptör uyar›-s›na cevab›n›n azald›¤›n› destekler. Buna kar-fl›n vazopresin düzeyleri yaflla beraber artar ve yafll›lar serum ozmolarite art›fl›na gençler-den daha yüksek vazopresin düzeyi ile cevap verirler (2).
D. N‹TR‹K OKS‹T
Hem iletim hem de direnç damarlar› endotel hücrelerinde yafl art›fl› ile nitrik oksit üretimin-de azalma olur. Artan yaflla birlikte serbest ra-dikal temizleyen sistemlerde oluflan bozulma nedeniyle ortamda serbest radikaller artar, bu da üretilen nitrik oksitin h›zl› y›k›lmas›na ne-den olur. Sonuçta vazodilatör cevap bozulur (2).
3) EGZERS‹ZDE OLAN DE⁄‹fi‹KL‹KLER Yafl egzersiz esnas›nda kardiyovasküler
fonksi-yonlar› önemli ölçüde etkilemektedir. Efor s›-ras›nda yafll›larda oluflan önemli de¤ifliklikler flekil 1’de sunulmufltur.
A. AEROB‹K KAPAS‹TE
Aerobik kapasite kalp hastal›¤› olmadan da yafl›n ilerlemesine ba¤l› olarak azal›r. Bu kardi-yak fonksiyonel rezervde azalma, çal›flan kas-lara kan redistribüsyonunun azalmas›, kas ünitesi bafl›na O2 ekstraksiyonunun azalmas›
yan›nda vücut ya¤ kitlesinin artmas›, kas kitle-sinin azalmas› gibi periferik faktörlerde ba¤l› olabilir (1). Oksijen uptake’i kardiyovasküler sistem kapasitesini de¤erlendirmek için s›k kullan›lan bir yöntemdir ve maksimal kardiyak outputun yans›mas› olarak kullan›l›r. Yafl art›fl› ile ilerleyici bir azalma gösterir ve otuzlu yafl-lardan itibaren her dekatta yaklafl›k %10 düfler (21).
B. KALP HIZI
‹stirahat kalp h›z›nda yafl art›fl› ile olan de¤iflik-likler önemsiz iken egzersizde kalp h›z›nda
ilerleyici düflme görülür. On yafl›ndan sonra her y›l için yaklafl›k bir vuru azal›r (21). Kalp h›z›ndaki düflme hastal›klar veya fizik kondis-yonla iliflkili de¤ildir. Azalma muhtemelen iler-leyen yafla ba¤l› olarak iletim sistemindeki ba¤ dokusu de¤iflikliklerine ve sinoatriyal noddaki pacemaker hücre say›s› azalmas›na ba¤l›d›r. Bu istirahatte intrinsik sinüs nod h›z›nda önemli derecede azalma ve egzersiz boyunca sempatik sinir sistem sitümülas-yonuna kronotropik cevab›n bozulmas› ile sonuçlan›r
C. S‹STOL‹K FONKS‹YONLAR
Yafll›larda egzersizde kardiyak outputun ölçül-dü¤ü çal›flmalar›n ço¤unda kardiyak out-putun her dekatta yaklafl›k 1.2 l/dak düflme e¤iliminde oldu¤u gösterilmifltir. Yafll›larda, inotropik ve kronotropik ß adrenerjik uyar›n›n azalmas›, damar sertli¤inin artmas› ve diyas-tolik fonksiyonlar›n bozulmas› yüzünden pik egzersizde at›m volümü indeksi düfler. Artm›fl afterload, azalm›fl aortik impedans ve artm›fl
sol ventrikül duvar stresi yüzünden pik egzer-sizde ejeksiyon fraksiyonuda düfler (3). Vazodilatör ajanlar›n yafll› sa¤l›kl› insanlara verilmesi ile sistemik vasküler resiztans›n end diastolik ve end sistolik volümlerin azald›¤› egzersiz ve istirahat boyunca ejeksiyon frak-siyonunun artt›¤› gözlenmifltir.
D. D‹YASTOL‹K FONKS‹YONLAR
Yafllanma hem izometrik hem de aerobik eg-zersiz s›ras›nda diyastolik dolufl paramet-relerinde belirgin de¤iflikliklere neden olur. Egzersiz s›ras›nda diyastolün k›salmas› ve yafla ba¤l› sol ventrikül diyastolik fonksiyonlar›nda bozulma dolufl h›zlar›nda önemli azalmaya neden olur (3).
Sonuç olarak; Yafll› populasyonda yafllanma süreci, kardiyovasküler sistemde saptanan de¤ifliklikler için major faktördür. Arteriyel sis-tem sertleflmesi zamanla oluflan sol ventrikül geometrisi ve afterloaddaki de¤iflikliklerden sorumludur. Sol ventrikül sistolik fonksiyonun-da de¤ifliklik olmamas›na ra¤men sol vent-rikül diyastolik fonksiyonunda önemli de¤iflik-lik görülmektedir. Hastal›kla iliflkisiz, do¤-rudan yaflla iliflkili de¤iflikliklerin bilinmesi önemlidir. Çünkü yafllanman›n hangi kar-diyovasküler sorunlara zemin haz›rlad›¤›n› ve bunlar›n nas›l önlenebilece¤ine dair bize bilgi verir. Bunun yan›nda yafll›larda tedavi edici ifl-lemlerde nelere dikkat etmemiz gerekti¤ini bilmemizi sa¤lar.
KAYNAKLAR
1. Lakatta EG, Sollott SJ. Perspectives on mammalian cardiovascular aging: human to molecules. Comperative Biochemistry and Physiology. 2000; 132; 699-721.
2. Rooke GA. Cardiovascular aging and anesthetic implications. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2003; 4; 515-23
3. Oxenham H, Sharpe N. Cardiovascular aging and heart failure. The European Journal of Heart Failure. 2003; 5; 427-34
4. Benetos A, Waeber B, Izzo J. Mitchell G, Resnick L, Asmar R. et all. Influence of age, risk factors and cardiovascular and renal disease on arteriyal stiff-ness: Clinical application. AJH. 2002; 15; 1101-8 5. Bulpitt CJ, Rajkumar C, Cameron JD. Vascular
compliance as a measure of biological age. J Am Geriatr Soc. 1999; 47; 657-63
6. Yin FCP, Ting C-T. Compliance changes in physio-logical and pathophysio-logical states. J Hypertension. 1992; 10; S31-S33 (suppl)
7. Olivetti G, Melissari M, Capasso JM, Anversa P. Cardiomyopathy of the aging human heart. Myocyte loss and reactive cellular hypertrophy. Circ Res. 1991; 68; 1560-8
8. Tate CA, Taffet GE, Hudson EK, Blaylock SL, McBride RP, Michael LH. Enhanced calcium uptake of cardiac sarcoplasmic retikulum in exer-cise-trained old rat. Am J Physiol. 1990; 258; H431-H435
9. Park S-K, Prolla TA. Gene expression profiling stud-ies of aging in cardiac and skeletal muscles. Cardiovasc Res. 2005; 66; 205-12
10. Dannenberg AL, Levy D, Garrison RJ. Impact of age on echocardiographic left ventricular mass in a healthy population (the Framingham Study). Am J Cardiol. 1989; 64; 1066-8
11. Kitzman D, Scholz D, Hagen P, Ilstrup D, Edwards W. Age related changes in normal human hearts during the first ten decades of life. Part II (Maturity): A quantitative anatomic study of 765 specimens from subjects 20 to 99 years old. Mayo Clin Proc 1988; 63:137 –46
12. Swinne CJ, Shapiro EP, Jamart J, Fleg JL. Age-asso-ciated changes in left ventricular outflow tract geometry in normal subjects. Am J Cardiol 1996; 78:1070 –3.
13. Lakatta EG. Cardiovascular aging in health. Clin Geriatr Med 2000; 16:419 –44.
14. Chen CH, Nakayama M, Nevo E, Fetics BJ, Maughan WL, Kass DA. Coupled systolic-ventricu-lar and vascusystolic-ventricu-lar stiffening with age: implications for pressure regulation and cardiac reserve in the elderly. J Am Coll Cardiol 1998; 32:1221 –7. 15. Schirmer H, Lunde P, Rasmussen K. Mitral flow
derived Doppler indices of left ventricular diastolic function in a general population; the Tromso study. Eur Heart J 2000; 21:1376 –86.
16. Wei J. Age and the cardiovascular system. N Engl J Med 1992; 327:1735 –9.
17. Kuo LC, Quinones MA, Rokey R, Sartori M, Abinader EG, Zoghbi WA. Quantification of atrial contribution to left ventricular filling by pulsed Doppler echocardiography and the effect of age in normal and diseased hearts. Am J Cardiol 1987; 59:1174 – 8.
18. Sohn DW, Chai IH, Lee DJ, Kim HC, Kim HS, Oh BT Assessment of mitral annulus velocity by Doppler tissue imaging in the evaluation of left ventricular diastolic function. J Am Coll Cardiol 1997; 30:474 –80.
19. Lee S, Park S, Choe S. Age-associated changes in parameters of mitral annular dynamics assessed by pulsed Doppler myocardial imaging. J Am Coll Cardiol 2000;Suppl 40.
20. Stratton JR, Levy WC, Caldwell JH, Jacobson A, May J, Matsuoka D. et al. Effects of aging on car-diovascular responses to parasymphathetic with-drawal. J Am Coll Cardiol 2003; 1:2077– 83 21. Malbut-Shennan K, Young A. The physiology of
physical performance and training in old age. Cor Art Disease 1999;10:37 –42.
