38
Girifl
Dünyada her üç kifliden biri hepatit B virusu (HBV) ile karfl›laflmaktad›r. Eriflkin yafltakilerde görülen akut HBV infeksiyonu %20 oran›nda klinik bulgularla seyreder ve %85-95 oran›nda virusa karfl› antikor oluflmas›yla sonlan›r (1-4). Akut fülminan karaci¤er yetmezli¤i etyolojisinden hepatit A virusu (HAV), hepatit C virusu (HCV), hepatit D virusu (HDV), hepatit E virusu (HEV, herpes simpleks vi-rusu (HSV), Epstein-Barr vivi-rusu (EBV) ve sitomegalovirus (CMV) gibi hepatotrop viruslar %70 oran›nda sorumludur (3-5). Akut hepatit B’nin seyri s›ras›nda fülminan karaci¤er yetmezli¤i geliflme oran› ise %1’dir (5). Akut viral hepatit s›ras›nda geliflen fülminan hepatit, kona¤›n virusa karfl› gösterdi¤i bir immün yan›tt›r (1).
Akut karaci¤er yetmezli¤i (AKY), sar›l›k ortaya ç›kt›k-tan sonra 1 gün-6 ay aras›nda geliflen bir ensefalopati tablo-suyla birliktedir (5). AKY’nin günümüzde kabul edilen n›mlamas› ve s›n›fland›rmas› O’Grady ve arkadafllar› (6) ta-raf›ndan 1993’te yap›lm›flt›r. Buna göre AKY, sar›l›¤›n bafl-lama süresine göre hiperakut, akut ve subakut olarak üçe ayr›l›r. AKY, sar›l›k belirdikten sonra 0-7. günlerde hipera-kut; 8-28. günlerde akut ve 29-48 günlerde subakut karaci-¤er yetmezli¤i olarak tan›mlanm›flt›r. AKY, klinik olarak fülminan karaci¤er yetmezli¤iyle özdeflleflmifltir. Baz› ol-gular 2-10 gün içinde AKY tablosuna girerek ölebilir. Has-talarda görülen ensefalopati, beyin ödemi, koagülopati ve kan amonyak düzeyinin yükselmesi önemli tan› kriterleridir (4,6). Tedavi, semptomatik ve destekleyici tedaviden ibaret-tir ve karaci¤er transplantasyonu bile yararl› olmayabilir
(1-7). Viral replikasyonu azaltmak için kronik hepatit B’nin ve immünosüprese hastalar›n akut alevlenmelerinin tedavisin-de lamivudin kullan›l›r (7-19).
Akut hepatit B tablosunda iken fülminan karaci¤er yet-mezli¤i geliflen iki olgu, hepatik ensefalopati, beyin ödemi ve koagülopati gibi, destek tedavisine ek olarak, antiviral bir nükleozid analogu olan lamivudinle de tedavi edildi. Hastalar, mortalitesi oldukça yüksek (%95) olan bu klinik tablodan ç›karak iyilefltiler. Takip sonucu her iki olguda da anti-HBs geliflti. Antiviral tedavileri üç ay devam eden ol-gular sunularak akut fülminan hepatit tedavisinde lamivudi-nin yeri gözden geçirildi.
Olgular
Olgu 1: Bir y›l önce gönüllü donör olarak bir yak›n›na kan verdi¤i s›rada HBV ve HCV aç›s›ndan negatif oldu¤u bilinen 29 yafl›nda erkek hasta, yüzündeki aknelere topik bir tedavi yapt›rd›ktan dört ay sonra akut viral hepatit ön ta-n›s›yla hastanemize sevk edilmiflti. Bulant›, kusma, halsiz-lik, gözaklar›nda sararma, idrar›n çay rengi olmas› ve sa¤ yan a¤r›s›yla birlikte serolojik olarak akut hepatit B tan›s› konulmufl olan hastan›n 20 gün içinde sar›l›¤›n›n geçme-mesi ve bilinç bulan›kl›¤› geliflgeçme-mesi üzerine hasta ileri takip ve tedavi için hastanemize yat›r›ld›.
Hastan›n fizik muayenesinde bilinç bulan›kl›¤›, gözak-lar›nda ve ciltte sararma, derin inspiryumda 1 cm hepato-megalisi vard›. Yat›r›ld›¤› günün gecesinde ensefalopatiye giren hastada çekilen beyin tomografisi (BT) ile beyin öde-minin geliflti¤i saptand›. Yap›lan laboratuvar tetkiklerinde kan flekeri 65 mg/dl (N: 70-120), kan üre azotu 5 mg/dl (N: 7-18), IgG 14.76 gr/lt (N: 8-17), IgA 2.66 gr/lt (N: 1-4.9), IgM 1.11 gr/lt (N: 0.5- 3.2), total protein 4.7 mg/dl (N: 6.4-8.2), albümin 2.9 mg/dl, globülin 1.8 mg/dl, total bilirübin 18.1 mg/dl, direkt bilirübin 9.6 mg/dl, ALT 230 IU/lt (N: <42), AST 348 IU/lt (N: <40), LDH 690 IU/lt, GGT 56 IU/lt (N: 15-85), alkalen fosfataz 275 IU/lt (N: 50-136), kan Klimik DergisilCilt 16, Say›:1 l2003, s:38-40
Akut Fülminan Hepatit B Tedavisinde Lamivudin:
‹ki Olgu Sunumu
Fatma S›rmatel
1, Öcal S›rmatel
2, Sibel Hocao¤lu
1, Özgür Da¤l›
1(1) Gaziantep Üniversitesi, T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, Kolejtepe-Gaziantep (2) Harran Üniversitesi, T›p Fakültesi, Radyodiyagnostik Anabilim
Dal›, fianl›urfa
10. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Kongresi (15-19 Ekim 2001, Adana)’nde bildirilmifltir.
Özet: Lamivudin, kronik hepatit B tedavisinde de kullan›lan bir nükleozid analogu olup antiviral bir ajand›r. Akut hepatit B tablosunda iken geliflen, fülminan karaci¤er yetmezli¤i olan iki hastaya, destek tedavisiyle birlikte antiviral ajan (lamivudin 100 mg/gün) da verildi. Mortalite oran› oldukça yüksek olan akut fülminan karaci¤er yetmezli¤inden ç›kan hastalar tamamen iyilefltiler. Akut fülminan viral hepatit tedavisinde lamivudin kullan›lmas› literatür bilgilerinin ›fl›¤›nda tart›fl›ld›.
Anahtar Sözcükler: Akut hepatit B, fülminan hepatit, lamivudin.
Summary: Lamivudine in the treatment of acute fulminant hepatitis B. Report of two cases. Lamivudine is a nucle-osid analogue and antiviral agent, which is used in the treatment of chronic hepatitis B. Two patients who developed ful-minant hepatic failure during acute hepatitis B infection were given antiviral agent (lamivudine 100 mg/day) together with supportive treatment. Two patients cured completely from acute fulminant hepatic failure of which has a high mortality ra-te. Usage of lamivudin in the treatment of acute viral fulminant hepatitis was discussed according to previous literature.
Klimik DergisilCilt 16, Say›:1 39
amonyak düzeyi 134 mmol/lt, protrombin zaman› 24.2 sa-niye (kontrol 15 sasa-niye), a-fetoprotein 11.6 ng/ml (N: 0-8.5), ferritin 1 051 ng/ml (N: 15-400), total IgE 144.4 gr/lt (N: 0-100), C3c 0.439 gr/lt (N: 0.5-0.9), C4 0.093 gr/lt (N: 0.10-0.40) bulundu.
Serolojik hepatit göstergelerinden anti-HAV IgG ve an-ti-HEV IgG pozitif; anti-HCV ve anti-HDV negatifti. Has-tan›n baflvurmadan bir ay önceki HBsAg, HBeAg ve anti-HBc IgM’i pozitif iken; fülminan hepatit geliflti¤inde, HBsAg, anti-HBe, anti-HBc total ile birlikte düflük titrede olmak üzere anti-HBs de pozitif (15 IU/ml) bulundu. He-patit etkeni olabilecek di¤er viruslara iliflkin göstergeler (anti-HSV IgM, anti-CMV IgM ve anti-EBV IgM) negatif-ti. Hastaya klinik ve laboratuvar bulgular›yla evre 3 AKY tan›s› konuldu ve proteini k›s›tlanm›fl diyet, laktüloz, norf-loksasin, taze plazma, dengeli elektrolit ve s›v› replasman› biçimindeki destek tedavisine ek olarak antiviral tedavi (la-mivudin 100 mg/gün) baflland›. Hastan›n bilinci aç›ld› ve yat›fl›n›n 21. günü salahla taburcu edildi. Takibinin üçüncü ay›nda anti-HBs titresi 500 IU/ml olarak bulundu.
Olgu 2: Sonradan HBsAg-pozitif oldu¤u ö¤renilen efliyle sekiz ay önce evlenmeden HBV infeksiyonuna ilifl-kin herhangi bir tetkik yapt›rmayan ve bir ay önce akut he-patit B tan›s›yla klini¤imizde yat›p ç›km›fl olan 26 yafl›nda-ki erkek hasta, sar›l›¤›n›n artmas›, bilinç bulan›kl›¤› ve el-lerinde titreme nedeniyle tekrar baflvurmas› üzerine AKY tan›s› konularak yat›r›ld›.
Eflinin yap›lan tetkiklerinde, 20 yafl›nda bir bayan oldu-¤u ve serolojik olarak HBsAg, HBeAg ve HBV-DNA’s›n›n pozitif oldu¤u (viral yük 128 000 kopya/ml) saptand›.
Hastan›n laboratuvar ve fizik muayene bulgular› O’Grady ve arkadafllar› (3)’n›n tan›mlamas›na göre evre 2-3 AKY tablosu olarak de¤erlendirildi. Hastan›n laboratuvar tetkiklerinde açl›k kan flekeri 70 mg/dl, kan üre azotu 17 mg/dl, total protein 6.38 mg/dl, albümin 3.7 mg/dl, total bi-lirübin 13.9 mg/dl, direkt bibi-lirübin 8.6 mg/dl, ALT 610 IU/lt, AST 1 542 IU/lt, GGT 155 IU/lt, alkalen fosfataz 502 IU/lt, protrombin zaman› 23.6 saniye (kontrol 14 saniye), kan amonyak düzeyi 130 mmol/lt bulundu. IgG 9.6 gr/lt (N: 8 -17), IgA 2.4 gr/lt (N: 1-4.9), IgM 1.5 gr/lt (0.5-3.2), total IgE 103.3 gr/lt (N: 0-100), C3c 1.535 gr/lt (N: 0.5-0.9), C4 0.232 gr/lt (N: 0.10-0.40) idi. Hastan›n serolojik tetkiklerin-de anti-HAV IgG, HBsAg, HBeAg, anti-HBe, anti-HBc IgM ve anti-HBc IgG pozitif bulundu. Di¤er viral hepatit göster-geleri (anti-HCV, anti-HDV, anti-HEV IgM, anti-HSV IgM, anti-CMV IgM ve anti-EBV IgM) negatifti. Abdominal ult-rasonografide portal ven cidar› belirginleflmifl, karaci¤er pa-rankim ekosu kabalaflm›fl olarak saptand›. Hastaya proteini k›s›tlanm›fl diyet, norfloksasin, laktüloz, taze plazma, denge-li s›v› ve elektrodenge-lit replasman›ndan oluflan destek tedavisiy-le birlikte antiviral tedavi (lamivudin 100 mg/gün) verildi. Hasta, yat›fl›n›n 17. gününde uygun destek ve antiviral ajan tedavisi alt›nda salahla taburcu edildi. Hastan›n yatarken PCR ile belirlenen HBV-DNA yükü, 228 000 kopya/ml iken daha sonra 5 000 kopya/ml olarak saptand›. Taburcu olduk-tan sonra üçüncü ayda anti-HBs geliflti¤i sapolduk-tand›.
Her iki hastan›n AKY tablosunun bafl›nda ve sonunda yap›lan otoantikor tetkikleri (ANA ve anti-ds-DNA) negatif olarak bulunmufltur. Her iki hastada da lamivudin 100 mg/gün toplam üç ay kullan›lm›flt›r. Hastalar takiplerinin alt›nc› ay›nda tamamen iyileflmifl durumdad›rlar.
‹rdeleme
Fülminan karaci¤er yetmezli¤inin nedenleri aras›nda ilk s›ray› viral hepatitler (%70) al›rken, ikinci s›rada ilaçlar (en s›k olarak asetaminofen) yer al›r. Akut hepatit B’de FKY geliflme oran› kiflinin immün cevab›na ve virusun virülans›-na ba¤l›d›r. Tüm akut HBV infeksiyonlar›nda di¤er hepatot-rop viruslar›n›n süperinfeksiyonu %10 oran›nda görülür-ken, FKY tablosu söz konusu oldu¤unda HDV ile koinfek-siyon veya süperinfekkoinfek-siyon oran› %50’dir (4).
Bizim iki olgumuz da, akut hepatit B klinik tablosunda iken hepatik ensefalopati tablosu göstermifltir. Bu durum immünolojik cevapla ilgili olarak ele al›n›rsa ilk olgumuz-da AKY ortaya ç›kt›¤› s›raolgumuz-da antikor geliflmesi varken, ikin-ci olgumuzdaki anti-HBs yan›t› üçüncü ayda görülmüfltür. Bu durum literatürde de belirtilen de¤iflken sonuçlarla uyumludur (3,5,12).
Sarocco ve arkadafllar› (12)’n›n 377 akut fülminan he-patit olgusunda yapt›¤› incelemede %52 olguda sadece an-ti-HBc IgG pozitif bulunmufltur. Jacyna ve Thomas (1), se-rumda viral klirensin olabilece¤ini ve HBsAg’nin kaybol-mas›na ra¤men immün yan›t sonucu AKY geliflti¤ini gös-termifltir. Baz› kronik hepatit B olgular›nda karaci¤er doku-sunda HBV olmas›na ra¤men, serumda düflük titrede de ol-sa anti-HBs ol-saptayan çal›flmalar, mutant sufllar›n varl›¤›na dikkat çekmektedir (13,14). ‹lk olgumuzda da AKY s›ras›n-da serums›ras›n-da HBV-DNA’s› negatif bulunmufl, ancak dokus›ras›n-da araflt›rma yap›lamam›flt›r. Hastan›n HBsAg’si pozitifken Tablo 1. Akut Karaci¤er Yetmezli¤inde Akut Viral
Hepatitler (4)
• AKY’lerin %70’inin nedeni akut viral hepatitlerdir. • Viral hepatitlerin %70’inden HBV sorumludur. • Akut viral hepatit s›ras›nda fülminan hepatit
geliflme oran›: HAV %0.1, HBV %1, HCV %0.1, HDV %5-20, HEV %2, gebelerdeki HEV infeksiyonu (özellikle üçüncü trimestrde) %20-40
• Akut HBV infeksiyonunun %10’u, HDV koinfeksiyonuyla birliktedir. • HBV’ye ba¤l› AKY’nin %50’sinde HDV
koinfeksiyonu veya süperinfeksiyonu sorumludur.
Tablo 2. Fülminan Karaci¤er Yetmezli¤inin Komplikasyonlar› (4)
• Hepatik ensefalopati
• Beyin ödemi (intrakraniyal hipertansiyon) • Koagülopati (hemoraji, gastrointestinal veya
intraserebral) • Hipoglisemi • Hipokalemi • Asid-baz de¤ifliklikleri • ‹nfeksiyonlar • Böbrek yetersizli¤i • Hipotansiyon • Solunum yetmezli¤i • Akut pankreatit
40 Klimik DergisilCilt 16, Say›:1
düflük titrede anti-HBs pozitifli¤i de görülmüfltür. Bu du-rum AKY tablosunun immünolojik olarak ortaya ç›kmas›y-la aç›kç›kmas›y-lanabilir. Nitekim her iki olgumuzun da total IgE ora-n› normalden yüksek bulunmufltur. Biz hastalar›m›za stero-id vermedik; semptomatik tedavi ve HBV’nin bask›lanma-s›yla cevap ald›k. Her iki olguda da serolojik olarak di¤er hepatotrop viruslara ba¤l› bir infeksiyon saptanmad›. ‹nfek-siyonu, ilk olgumuzun cilt bak›m›ndan, ikinci olgumuzun eflinden ald›¤› düflünülebilir.
Akut viral hepatitlerin AKY’deki rolleri Tablo 1’de, AKY’de hastan›n klinik tablosuna efllik eden komplikas-yonlar Tablo 2’de görülmektedir. Bizim iki olgumuzda da hepatik ensefalopati, hipoglisemi, koagülopati, asid-baz de-¤iflikli¤i ve hipotansiyon vard›. Olgular›n yak›n ve sürekli takibiyle beklenen bu komplikasyonlar hayat› tehdit edecek boyutlara gelmeden semptomatik tedaviyle önlendi.
AKY’de kesin tedavi karaci¤er transplantasyonudur. Ancak transplantasyon yap›lamayan hastalarda sa¤ kalma oran›, hiperakut, akut ve subakut AKY’de s›ras›yla %36, %7 ve %14 olarak de¤iflir (6). Olgular›m›z›n transplantas-yon flans› yoktu. Klinik olarak yo¤un destek tedavisiyle bir-likte viral klirensin de sa¤lanmas› aç›s›ndan antiviral tedavi bir arada kullan›ld›. Her iki hasta da antiviral ilaç kullan›-m›yla belirgin bir viral yük azalmas› ve klinik düzelme gös-terdi. Biz hastaya barsak dekontaminasyonu aç›s›ndan ki-nolon grubu (norfloksasin) antibiyoti¤i tercih ettik. Yap›lan bir hayvan çal›flmas›nda kinolonlar›n karaci¤er hücre yeni-lenmesine yard›mc› oldu¤u da saptanm›flt›r (20).
Klinik takipte, hastalar›n akut hepatik ensefalopatileri-nin mutlaka de¤erlendirilmesi gerekir. Mental ve motor de-¤ifliklikler evrelendirilerek nörolojik olarak izlenmeli ve destek tedavisiyle geliflebilecek komplikasyonlar önlenme-lidir. Bizim iki olgumuzun da evresi 2-3 aras› olarak tan›m-land›. Geliflen beyin ödeminde mannitol tedavisinden olum-lu sonuç al›nd›.
Akut hepatit B’de AKY geliflti¤i zaman hastalar 2-10 gün içersinde kaybedilebilir. AKY ne kadar geç geliflirse beyin ödemi görülme olas›l›¤› da o aranda azd›r. Ensefalo-pati AKY’nin üç tan› kriterinden biri olup acilen tedavisi gerekir. Hastalar›m›z›n beyin ödemleri AKY gelifltikten sonraki birinci ve dördüncü günlerinde görüldü. Beyin öde-minin tan›s› klinik bulgular ve BT ile do¤ruland›. AKY’de beyin ödemi geliflmesi ilk haftada olmufl, ancak belki de yo-¤un destek tedavisiyle antiviral ajan›n bir arada kullan›lma-s› mortaliteyi önlemifltir.
Lamivudin halen kronik hepatit B tedavisinde kal›c› ce-vab› art›ran ve viral repliksyonu önleyen bir ajand›r (7-17). Al-Taie ve arkadafllar› (9) asemptomatik maligniteli hasta-larda geliflen akut hepatit B’de lamivudin kullanarak viral klirensi azaltm›fl, kemik ili¤i transplantasyonu yap›lan has-taya yard›mc› olmufltur. Rosci ve arkadafllar› (7) 68 yafl›n-daki bir hastada fülminan hepatit nedeni olan HBV’yi lami-vudin kullanarak bloke etmifltir. Yoshiba ve arkadafllar› (8) dokuz akut fülminan hepatit olgusunda interferon ve lami-vidun kullanarak %71 düzelme saptam›flt›r.
Lamivudinin akut hepatit hepatit B tedavisinde kullan›-m› s›n›rl›d›r. Literatürde kemoterapi alan asemptomatik ol-gularda ortaya ç›kan AKY’de viral yükü azalt›p remisyon sa¤lad›¤› bildirilmifltir (2,11,18,19). Manegold ve arkadafl-lar› (11), HIV-pozitif bir olguda antiretroviral tedavi s›ras›n-da lamivudin tes›ras›n-davisiyle HBV aktivasyonunu önlemifltir.
Sonuç olarak, destek tedavisi ve lamivudin kullan›m›-n›n her iki hastam›z›n da iyileflmesinde yararl› oldu¤u kan›-s›nday›z. Bu ba¤lamda lamivudin, akut fülminan hepatit B tedavisinde bir seçenek olabilir. Bununla birlikte dirençli sufllar›n geliflmesi riski nedeniyle lamivudinin akut hepatit B olgular›nda kullan›lmas› için kapsaml› çal›flmalara gerek-sinim vard›r.
Kaynaklar
1. Jacyna MR, Thomas HC. Viral hepatitis. In: Zuckerman AS, Thomas HC, eds. Viral Hepatitis. Scientific Basis and Clinical Management.Edinburg: Churchill Livingstone, 1993:185-205 2. Santantonio T, Mazzola M, Guiseppe P. Lamivudine is safe and effective in fulminant hepatitis. Br J Hepatol 1999; 30:551-3
3. Batur Y. Fulminan karaci¤er yetersizli¤i. In: K›l›çturgay K, Badur S. Viral Hepatit 2001. Ankara: Viral Hepatitle Savafl›m Derne¤i, 2001:335-73
4. Mert A. Akut karaci¤er yetmezli¤i. Klin Geliflim 1999; 12:1073-82
5. Lee WM. Acute liver failure. N Engl J Med 1993; 329:1862-72 6. O’Grady JG, Schalm SW, William R. Acute liver failure.
Re-difining the syndromes Lancet 1993; 324:273-5
7. Rosci MA, Rapicetta C, Argentini C, et al. Favorable outcome of hepatitis caused by a putative fulminant HBeAg-negative variant of HBV by early treatment with lamivudine [Abstract]. J Hepatol 1999; 30 (Suppl 1): 265
8. Yoshiba M, Sekiyama K, Inoue K. Treatment of hepatitis in fulminant viral hepatitis [Abstract]. J Hepatol 1998; 28(4, Pt 2): 749A
9. Al-Taie OH, Mörk H, Gansel AM, Wilhelm M, Weissberich B, Scheurles M. Prevention of hepatitis flare-up during chemot-herapy using lamivudine: case report and review of literature. Ann Hematol 1999; 78(5):247-9
10. Hassanein T, Hart ME, Monson P, Chatfield ER, Hwang S. Lamivudine improves the cholestatic phase of acute hepatitis B infection [Abstract]. J Hepatol 1998; 28 (4, Pt 2): 727A 11. Manegold C, Hannoun C, Wymiol A, et al. Reactivation of
he-patitis B virus replication accompanied by acute hehe-patitis in patients receiving highly active antiretroviral therapy. Clin In-fect Dis2001; 32(1):144-7
12. Sarocco G, Magocna S, Rosina F, et al. Serological markers with fulminant hepatic failure in persons positive for hepatitis B surface antigen. A world epidemiologic and clinical survey. Ann Intern Med 1988; 108: 380-83
13. Wright TL, Mamish D, Combs C, et al. Hepatitis B virus and apperant fulminant non A non B hepatitis. Lancet 1992; 339:952
14. Proenza J, Friedenberg F, Rothstein K, et al. Lamivudine tre-atment of chronic hepatitis B and post liver transplant for ful-minant hepatitis B. Gastroenterology 1997; 112(4): A1362 15. Jarvin B, Fould D. Lamividune. Drugs 1999; 58(1):101-41 16. Mungan Z, Ökten A, Yalç›n S, Badur S. Fulminan ve
subful-minan karaci¤er yetmezli¤inde viral faktörler. ‹nfeks Derg 1990; 4:159-65
17. Caraceni P, Wan Thiel DH. Acute liver failure. Lancet 1995; 345:163-9
18. Iki S, Urabe A. Prevention and treatment of the side effects of cancer chemotherapy. Gaz To Kagahu Ryoho 2000; 27(11): 1635-40
19. Clarc FL, Drummond MW, Chambers S, Chapman BA, Patton WN. Successful treatment with lamivudine for fulminant reac-tivated hepatitis B infection following intensive therapy for high grade non Hodgkins lymhoma. Ann Oncol 1998; 9:385-7 20. Kaita DE, Assy N, Galthier T, et al. The beneficial effects of
ciprofloxacin on survival ana hepatic regenerative activity in a rat model of fulminant hepatic failure. Hepatology 1998; 27(2):533-6
