Ankeıra Univ Vt:t Fak Derg. 49,197-201,2002
KetaminIMedetomidio-Aoasthesie
bei der Maus
Nuh KILIÇ.,
JuHa HENKE
2iChınırgısche Abteilung dcr tieriirztlichcn Fakultiit dcr Adnan Menderes Üniversit,iı. Aydın;' Instıtut nıl' Experimenteııe Chinırgie, TU :vtünchen
Zusammcnfassung: In der vorliegender Arbeit wurde die Kombination von Ketamin und Medetoıııidin Wl' An~isıhesıe bei Mauscn hınsiehtlich ihrer Wirkııngen und Ncbenwirkungen untersuehı. Die Mausc (n=20) crhaltcn i00 mg/kg Kelaının (Ndrkeıan@ID. Chassoı) und D25 mg/kg Medetomidin (Domilor@. Smith-Kline Beeehem) mit ei ncı' Mischspriııe ınıraperııoııeai. ,\III.krdem wurde notfaıımiiBig bei lebensbedrohlichen Siluaıionen (Temperatıırabf<ııı. stark crnicdrigte Aıemfreljuen/. drohendes Kreis!<ıufvcrsagen) Aıipamezol (Anıisedan@. Pfizer) bei alien Ticrcn intraperitoneai eingeseııl. Zur Auswertung bmen folgenci<: klınischc I',ırameıer: Atemfreljucnz. Pulsfrequenz. periphere Sauerstoflsiiııigung. Körperkerııtemperatur. i\ııalgesıe une! Amısıhesıetiei'c. Die klinisehe lJntersuehungen ıeigten. daf.ldiese Art der Aniisthesic bei :vt~iusen geeignet isı. ehınırgısehc Eiııgrıllc durch/unihren und dabei eine bestımmte Sieherheit dureh die Tcilantagonisierung dcr atemdepressiven Wirkungcn dcs \!Iedeloııııe!ın gt:w,ihrlcistcl. Als aufLilllgste Nebenwirkung zeigte sich eine ausgepriigte Bradikardie und Hypotherınie.
Schlüsselwörter: Aıüislhesıe. ketamin. mausen, medetomidin
Farelerde ketaminimedetomidin
anestc~r;isi
Özet: Bu çalışmada. kelanıin-medetomidin anestezısinin farelerde etkıleri ve yan etkileri araştırıldı. Farelert: (n=2()) ıek hır enJektorle i()() mg/kg ketamin (Narkeran@ID. Chassot) ve 0.25 mg/kg medetomidin (Domitor@. Smıth Klınc Beechenı) ıııtrcıperitoneal olarak enjekte edildi. Ayrıca. anestezi esnasında ortaya çıkan yaşanıı tehdit t:den durunılarda (hıp<Jınmı. soluıııım frekansının (,ok azalması. dolaşım kollapsı) acilen tüm hayvanlarda intraperitoneal olarak atipcmazol (Antised;ın@. PI'ı!er) uygubndı. Anesıezi esnasında şu klinik parametreler de~erıendirildi: solunum ve kalp frekansı, perifer 0, saııırasyüını. VUCUI ısısı. an,djezik t:tkı ve ant:stezi derinli~i. Sonuç olarak, bu ((ir anestezi farelerde cerrahi operasyonları uygulamak için uygun hıı/undu ve medciomidinin oluşturdu~u soluıııım depresyonunun atipemazal ilc antagonıse edilebilmesi güvenli bir anestezi k kombinasyon olarak dcğcrkndirildi. Bu kombinasyonun oluşturduğu en ünemli yan eıki bradibrdi ve rektal ısıda göriilen düşüş olmuştur.
Amıhtar kelimelcr: anestezi. fare. ketamin, medetomidin
Einlcitung
Die unen'iünschte Hypotherrnie İst YOl' allem bei kleinen Ticren wic Nagern und Ziervögeln, cine dcr hau-figsten Ursaehen [Ür Tadesnille wahrend ader nach Nar-kase (5.7) Die kIeinen Ticrc verlieren schncll Warme, da ıııit abnehmcnder Gröf.\c die Körperoberflachc im Ver-halınis wl' Körpermasse zunimmt. Besondcrs gehen Ralten und Mausc ühcl' ihren unhehaarten Schwanz, die Snhlen und die Ohren Körpcrwarrne ah. i\uch kann die Applikation von nicht crwarmten Infusionslösungen wah-rend dcr Operation die Körpcrtcmperatur beeintrachtigen (21.22). Auch beİ ordnungsgemaBern [insatz yon An-asthelika kommt es cbenfalls zum Abfall dcr Körper-ternperatur, da Regulationsmechanismen wie Ziııcrn und Piloerekıion verhindert werden. Wird dcr ganze ProzcB früh/eıtig dureh den Moniıoring erkan nt und ent-,preehend gegengesteucrt, i,t die Prognose allerdings günsıig (5,10). Eine unter dcr Norm liegendc Körper-ıemperatur verursaeht reduzierte
Metabolisierungs-lcistung dcr Leber. verminderte Nierenfuııkııon und ge-ringere Herzaktivitat (1,9.1 1,23).
Ketamin ist ein ehemİseh den Halluzinogenen na-hestehendes Pheneyclindcriyat und erzeugı cine di s-soziatiye Anasthesie. einen Zustand. İndem die Ticrc von ihrer Umgebung abgeküppclt erscheinen. ohne daU cin normaler Sehlafzustand cintritl. Diese gcht nııt einer aus-gcpragtcn Analgesie cinher. die gcgcnüber somatischcn Schmcrzen starker als gegenüber viszeralen Sehmerzen ausgepragt ist. Ketamin verursacht als alkiniges Narkosc-miltel eine Stimulation des Herz- Kreislauf-Sysıems. wobci Herzfrequenı und miııIerer BJuıdruek ansteigen. Einc dosisabhangige Atemdepression naeh Keıarningabc ist zu verzeiehnen, die mit eharaktcristischen f\nderungen des Atemrhythmus einhergehen kann. Neben Phasen Illii
vertieften Atemzügen und Abnahme dcr Fn:yuenz sowie kurzzeitigcn apnoeisehen Phascn ıcigen sieh auch Phasen mit scufzerartigen Inspirationen (4,23) Ketamin hewirkt
I')X Nuh Kılıç - Julia HCl1kc
kc ine Muskdrdaxation, sondem führt im Gegenteil zu erhöhtem Muskdtonus und zu toniseh klonisehen Kramp-kn sowie unkontrollierten Spontanbewegungen, was die Koınbinaıion mit einer ımıskdrelaxierend und sedati" wirkenden Substan/, erforderı' Dal' Or kommen
U,-Adrenore/epıoragonisten, Benzodiazepine sowie Phe-nothiazine in Frage (4.5.6,21),
Medetomidin gilt pharmokologiseh als potenter. se-lekti"er und spezifiseher (X,- !\drenorezcptor-I\gonist so\\ohl des zentralen als auch des peripheren :'-Jer-vensystems (20), Die Wirbmg von Mcdetomidin tritt n~ıch intraveni\scr, intramuskulllrer und subkutaner Ap-plikation cin, wahrend cine orak Verabreiehung wegcn des starken Erstc-Phasc-Metabolismus in dcr Leber nieht /,Lım gcwOnsehten Erfolg führt (16, i 8), Dureh Stimula-ıion pra- und postsynaptischer cx,-I\drenorezeptoren im Zentralnervensystenı soll die Substanz cine Sedation, Muskclrelaxation und I\nalgesie bewirken (ı 7 -20), Die durch Medetomidin bewirkte Anxiolyse, Sedation und /\nalgesie ist dosisabhangig und halt,ie naeh Tierart zwi-sehen einer und eineinhalb Stunden an, Bei höheren Do-sicnıngen verlangert sieh ,iedoch nur die Wirkdauer, aber nicht die Sedationstiek (3, 17,19), Medetomidin ist für Huııcl und Katze zugelassen. dcr Einsatz ist aber aueh bei Haus-. Labor und Wildtieren beschrieben (6,111), Bei al-!ciniger ;\nwendung von Medetomidin bci Mausen bildet sich eıne gute Sedation bei einer Dosierung von 10-
ı
00 pg/kg s,e, aus, AuBerdem bewirkt es bei einer Dosİs von 300 pg/kg den Verlust des Stellrcflexes, Dabei ist ein aus-gepragter Temperaturabfall zu ver/eiehncn (8),Die bedeutendsten Nebenwirkungen dcr CX,- Adre-norezeptor-Agonisten sind ihrt: Effektc aul' das Herz-Kreislauf-Systt:m, Dureh Angriff dcr Pharmaka an
CX2-Re/eptoren periphercr GcfllLk kommt es zur Vaso-koııstriktion und damit zu cinem initiakn Blutdnıek-~ınstieg, Dicser wird von einem zentral vermiltelten Abfall des Dnıekes gefolgt. Dauer und Starke dieser Schwankungen variieren abhangig von der Art des Phar-makon, dcr AppJikationsweise und der Tierart (I O, 12- i7), Aıipcıııazol wird ıur !\ntagonisierung s()wohl t:iner me-detomidin-induzierter Sedation und damit verbundenen Nebencffekte bei Haus- und Laborticren als aueh einer xylazin-induziertt:n Sedation eingesetzt (10,12,20),
Ziel dcr vorliegenden Studien soll es sein, dit: Kom-binaıionen von Ketamin und Medt:tomidin hinsiehtlieh ihrer kliniseht:n Einsaıımögliehkeiten bei Mausen zu un-tersuehen,
Material und Methoden
fOr das Versuehsvorhaben werden insgesamı 20 ausge/Oehtete NMRI-Mause mit Gewiehten zwısclıcn 33 58 g eingesetzt. Die Mause sincl bei kon\'t:nıioneller Hal tung in cincm klimatisierten Raum bt:i einer Temperatur von 20-23"C und eint:n rclativen Luftkuehte von 60-7()'Y, in Makrolon@-Kllfigen Typ III in Gruppen zu l'wei bis seehs Ticren gehalten, Die Einstrt:u wird zweiıııa!
wii-chentlich sowit: naeh Bedarı' gewechsclt. Trink wasser aus Flaschentranken und Futter (Altromin 1324, Alleinfuııcr-mittel für die Haltung von Ratte und Maus, Fa,Allroıııin) stehen ad libitum ıur Verfügung, In deııı fcnsterJn.;eıı Raum wird dcr Tag-Nacht-Rhythmus liber cin auto-matisches Bcleuehtungsprogramm geregelt, in dem je-weils 12 Stunden Lieht und Dunkelheit abwechscln,
Die Mause (n=20) erhalten 0,25 mg/kg KM Me-detomidin (Domitor@, Pfizer GmhH. Karlsruhe) und
ıon
mg/kg Ketamin (Narketan@ lO, Chassol i\G, Raveııs-burg), Die Suhstanzen werden geırennı aufgemgen und ansehlief3end in einer Misehspritze genıischt. Dıe ln-,iekıion erfolgte bt:i alien Mausen intraperitonea!.Naeh Iniektion dcr Anasthetika werden dıe Tiere İn den Makrolonkafİg zurOekgesetzt und untersueht. wann ein Ausfall des Stcllreflexes festwstellen isi. Die Zeil ab Injektion bis zum Ausfall des Stellrellexes wird aLS Ein-sehlafzeit notierL Nach Erlösehen des Stellrellexes werden dit: Tiere auf cine Wiirmeplatte in Seiıenlage ge-bracht und Augt:nsalbe appliz.iert. Im Ansehlurı daran wird das Pulsoximder (BioX™ Handoxiınetcr 3775. Fa, Oh meda, Erlangen) an cine dcr Hinterpfoten angclegt. Zu den Zeitpunkten 5-95' werden alle LO Minuten die kli-nisehen Parametn (Herz- und Atemfrequenı, periphere SauerstolIsattigung sowie die rekıale Körpertenıperatur) und dt:r Reflexstatus (Stellrelkx. Zwischenzeheııreflexe vome und hinten) ermittelt, Iki den Vcrsuehstieren er-l'olgt:n Messungt:n so Iange, his dcr Sıellreflex wicder vorhanden ist. Dicser Wert wİrd danaeh als Aufwachzeİt im Protokollblatt vermerkt.
Die Atemfrequt:nz wird dureh Auszahlen dcr Atem-bt:wegungen der Tiere Ober cine Mimlte fcstgesıellt. Puls-frequenz und periphere Sauerstoffsattigııng werden duch das Anlegen des Pulsoximeıers regi slrıert. Die Be stimmung der Körperkerntemperatur erfolgı liber cin rektal eingeführtes clektronischt:s Thermometer (Ma ximalthermomett:r, Modell 5198. Hartınann) mit einem MeBbereieh von 32,0 bis 43,0, Zur Bestimmung der An-asthesietiefe \Yerden Stellreflex und Zwischenzehenreflex OberprOfL Dcr Stdlrdlex gilt so lange als posiıiv, wie
Ankara Üniv Yeı Fak Dcrg. 49. 2002 J<)<)
sich die Tiere selbsUindig aus dcr Rückenlage in 13auch-tıgc drchen können. Der Zwischenzehenreflex ist positiv, wenn das Zwieken mit einer MoskitokIcmme in den Zwi-schenzehenbereich cin Zueken dcr GlİedmaL\e bewirkt.
Es werden zu jedem Messzeitpunkt dcr Mittelwert und Standardfehler bestimmt. Für aııe untersuchten Pa-rameter werden dcr arithmetische Mitlelwert, dcr Me-dianwert und dİe Standardfehler berechnet. Unterschiede an den einzelnen MeBparameter werden mit Hilfe von t-Tesı für abhangige Stichproben errechnet. Aıle Aussagcn sollen zum 5% Signifikanz-Niveau getestet werden (24).
Ergchnisse
Tmtz der exogener Warmezufuhr sinken die Tcm-peraıur bei alien Ticren bis zum Versuchsende signifikant ulHer dem Referenzbereieh.
LS Min P.1. ist werst cin Abfaıı dcr Atemfrequenz gegenüber den Ausgangswerten
w
verzeichnen. Im Ver-lauf schwanken die Werte standig im Referenzbereieh.Nach einem dramatischen Abfaıı dcr Pulsfrequenz bleihen die Werte wahrend der Verlauf fast beim 170 Minute und damit Iİegcn hochsignifikant unter dem Rc-fcrenzbercich.
Die peripherc SauerstolTsattigung liegt wiihrend des ganzen Verlauf signifikant unter dem Rcferen/bcreich (Siche Tabeilc ı)
Fast 5 Minute nach dcr Injektion dcr Anastheıika faııt der Steıırelex bei aııen Ticren aus. Die Dauer des Steııreflex-Ausfaııs ist 75 Mimlle (Sİehe Tabeııe 2).
Diskussion
Über die Anwendung von Medetomidin bei Na-getieren und seİne Auswirkungen auf das Herz Kreıslauf und Atemsystem steht derzeit nur sehr wenig Literatur wr Verfügung. Dies gilt İnshesondere für scine An wendung als Narkosebestandteil zur Er/.iclung einer Aıı-gemeİnanasthesie.
Da Medetomidin durch seinen spe/.ifischen Antago-nisten Atipemazol voll antagonisierbar ist, gi1L das Inıer-csse bei der Suche nach geeigneten Kombinaııons-moglichkeiten für das vorIiegende Studic, UI1l hei cincm eventucııen Narkosezwischenfaıı oder sogar zur Ver-kürzung der Nachschlafphase antagonİsiercn zu könncn. Eine schneııc Beendigung der Narkosc nach Abschluss eincr schmerzhaften Manipu!ation ist vor alkm bei dcr
Tabelle I. verlauf dcr klınischen Parameter vor- und w~ihrend dcr Aıüisıhesie. Phase (Mın.) Körpertemperaıur Atemfrequenz
P.1. X:tSx X:tSx O IBasiswert) 37,44:tO.14 175.9:t 1'80 5 36,48:tO.32 181,8:t 13.25 15 35.74:tO.40* i63.4:t 12.66 25 35.8hO.55" i72,2:t i 1'51 35 35,66:tO.7 i" i71,2:t i2,44 45 35.72:tO.7 i '" 173.8:t 16.39 55 35.78:tO.77* 175.2:t16.63 (,5 36,84:tO.55
ı
68,29:t i0.53 75 36,84:tO.69 155.14:t19,48 S5 36.75:tO.5 i i65,50:t32.2 i 95 34.80:tO.60"'" in,
OO:t2 i .00 (n=20) ~ p<O.05 signifikanıer Cnıerschied zum Basiswert '" p<O.O i sıgnifikanter Umerschıed 7.llm BasiswertPulsfrequenz X:tSx 40:t18.13 i 9 i .6:t2I,06"'* i56,4:t8.56* * i67.9:t6.77"" i 59.0:t8.99*~ i 73.3:t23.32*'" i 76.8:t i 6.32** i91.2:t9,99~* i 20.6:t17.5*~ 2 iO.2:t26.68** i 72.5:t8.50"* !'erıphere 0,S;iıııgung X:tSx 95.5:tO.58 n.9:t 1'98~" n.3:t2.27~' 76.1:t1,51", 79.3:t2.60" 76.8:t2.mv: 84.6:t1. i 5'" S4.2:t1.87"''' 83.7:t3.12'8 79.0:t5.33"" 83.0:t 7.00"'"
Tabelle 2. Zeitpunkte und Dauer des Ausfalls dcr untersuchıcn Reflexe. Angaben von Zeiıpunkı und Dauer in Minulen (Mlttelwcrl miı Stanoardfchler)
Ausgefallener Retlex Slellref1cx ZZR vome ZZR hınıen Maus (n=20) Zciıpııııkt des Ausralls Dauer (Min) 4. l:t 0.9 75':t15.6 5.3:t4.8 3L6:t i7,5 i2:t
ı
O.ı
25:t8.1 ZZR: Zwisclıenzchenretlex::ııııı Nuh Kılıç - lulia Henkc
Beohachıungszcitraumes lassen auf die Aushildung ciner milderen Atcmdepression sehliessen. Dhasmana und Miı. arbeiter (2) vermulen, daB es bei Nagern unln Ketamin-[influB zu cinem MiBverhaltnis zwisehen Lungenventila-lion und -perfusion kommL was LU einer Ver~inelenıng des p02 fühn. Nach Zomow (25) kiinntc auch Dex-medeıomidin einen ahnlichen Effekı haben
Mit einer gewissen Sehwankungen hleiben die Werte der peripheren Saucrstoffsaııigung in aııen Grup-pen unler dem Rcferenzbereich. Ihr Maximum erreichen sie am Ende der Narkose im Mittel miı 83G,f,. Die
Er-kU:irung für das Absİnkcn eler pcriphcren Sauer. stolTsalıigung liegt neben der Atemdepr,:s~ion m der in. ilialen peripher vasokonsırikliven Wirkung des Me. detomidin.
Dcr beobachtetc deuıliche Pulsfrequen/.abl'aıı İst LU
erwarten. a,-Adrcnozeptor-Agonisıen sind elafür bekannt. daB sic zn einer erheblichen Redukıion eler Herzl'requenı führen (15,
ı
8).Die sedativc Kompenenıe eler Mcclctoıııielin/ Keıamin-Komhinaıion ist sehr ausgepr~igl. Aıle Tiere sind ausgezeichneı relaxiert und ıeigıen keinc Reaktioncn aul' das sehmerzhafte Manipulationen.
Dic analgeıische Wirkung dcr Medetomidin/ Keıamin-Kombination scheinı aufgrund der hei den Sclımerzreizen beobachteten Reaklionen nir griissere und sehr schmerzhafte chirurgischc EingriITe nicht aus. reichencl zu sein. Nevalainen ct aL.(12) beobaclııen naeh Gabe von 0,5 mg/kg Medeıomidin und 40 mg/kg Ke-tamin 30-40 minutenlang cine milde Aıüisthcsie.
Die vorgesteıııe, teil anıagonisicrhare i\naes-thesieform wurde beim Meerschweinehen ohne Konı-plikationen eingeseızl. Sic zeigte cine ausreiehende Sehmerzaussehallung uncl hervorragende Muskclrelaxa-tion. Exogene Warınezul'uhr bleibt wiihrencl der An-asıhesie notwendig.
An~isthesie von Nagern cin wesenılicher Aspekı, da bei diesen Tierarten aufgrund ihrer im Verhaltnis wr Kör-perınasse kıcinen Körperoberl1aehe die Gel'ahr dcr schnellen Auskühlung sUirker gegeben ist (6).
Da wahrend dcr rein experimentellen Narkosestudie keine chirurgisehen Eingriffe durchgeführt wurden, be-ruhıe die Beurteilung der Narkosetide aul' dcr Cberp-rühıng der Rel1exaktivitat. Zur Bcstimmung der An-~isthesietiefe werden bei den Mausen, ebenso wic bei an-deren Laborticren, versehicdene Reflexe, wie Stellreflcx. Lwisehenzehenrel1ex übcrprül't. Bedeutsam ist dcr Um-sıaml. dass der Wegl'all des Zwisehenzehenref1exes an dcr Hintergliedmasse in allen Gruppen spater eintı'at und von kürzerer Dauer war als an der Vordergliedma13e.
Das ilaupıaugenmerk bei dcr Narkose von Nagern liegı ::ıuf der Kiirpertemperatur, die ohne exogenc War-mezufuhr unler ümstanden dramatiseh absinkt (3.5,21). Ein Körpertemperaturabl'all wahrend der Narkose ist zum
emen dureh eıne Dampfung des
Thermo-reguJ:ıtionszentrums dureh die Anasıhetika bedingt, Zllm anderen rehien wahrend dcr Allgemeinanasthesie spon-tane Muskclbewegungen, die Muskelspannung und das Muskelziııern. In vorliegender Narkoseunıersuchung wurde lrol? exogener Warmezufuhr dureh cine War-meplatte cin durchschnittliehes Ahsinken dcr Körper-ıemperatur um 2 bis 2.5"C gemessen. Erklarbar ist dies durdı die Wirkung des Medeıomidins an den a,-Rezeptoren, wahrscheinlieh auch dureh die Kombinaıion miı Kcıamin, das bei Ratten ebenfalls einen dosis-ahhangigen Ausfall der Thermoregulation hewirkt (9.11.11,16.17). Paddleford und Echardt (14) weisen daraul' hin, dass bei slabilcm Blutelruek ein bradykareler lusland bis ıu einer gewissen Gren/e ohne Folgen hicibI. da eler imıııohilisiertc Kiirper ohnehin einen dcutlieh re-duıierten Sıollwechsel hat. Um dicsen lebens-bedrohenden Zustand der Hypothermie abzuwenden, wire! versucht, durch Antagonisierung mit anderen An-listhesickompenenten e!ie Fahigkeit dcr Tiere zur Ther-Illogulation wiederherzustellen.
Es isı zuerst cin Abfall der Ateml'requenz gegenüher dem Ausgangswerı ZLIverzeichnen. Im Verlauf schwan-ken die Werle im Rcferenzbcreich. Die Nebenwirkunııenc dcr Medetomidin/Keıamin-Kombinaıion aul' das respira-ıorisclıe System sind ausgeprligı (3,5,10, i3,16). Dies kann .iedoeh nichı aus dem Abl'all der Ateml'requenz ge-selılossen werden. Dicser resulticrt aus einer pra-aıüisıheıiseh crhöhtcn Atemfrequenz aufgrund dcr Auf-regung der Ticre. Sowohl dcr Ahl'all der Ateml'rcqucnz als auch dcr Ahfall der Sauersıofl'sattigung wahrend dcr
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