A. V. Vet. Fak. Derg.
32 (i) :131-146, 1985
BENZOTİYADIAZİNE GURUBUNDA:" HİDROKLOROTİ'I'AZID (ESinREX)
İLE MODERi\" DIORETIK İLAÇLARDAN FUROSEMİD (LASIX)'İN BEYAZ
FARELERDE DİÜRETİK ETKİ GÜÇLERi, DOZ-ETKİ İLİŞKİSı VE YA!\:
ETKı-LERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI ÜZERİ:\"DE ARAŞTIRMALAR*
İbrahim Pirinççiıle
*
Studies on the comparison of dose-effect interaction, diuretic and side effect of hydrochlorothiazide (Esidrex) in Benzothiadiazine group and furosemid (Lasix)
from modern diuretics in white mice
Summary: In this study, the diuretic effects, dose-effect interactioJls, toxic and side effects
~f
furosemid and hydrochlorothiazide, which are u.led as duiretic in human and animals, were investigated after they were examined pharmacologically and chemical!)' in the mice.In the study', 240 white mice were used as experimental animals. On the other hand, Izydrochlorothiazide (Esidrex) and furosimide (Lasix) were used as medicaments. Eight cages were constructed from stainless steel in such a way to serve the purpose proper!)', then three mice were put into each cage. Five cages were used as the experimental group and three cages were kept as the control group (see, pictures 1-2-3). The experimental mice to which .rood was not given, but were allowed to drink water ad libitum were given hydrochlorothi-azide and furosemide oral!;.: then their lırine were measured at the beginning of every hour during the experimeıztal period (from hydroclılorothiazide 0.001-0.01-0.1-1-10-100 mg/kg, from furosemid 8-16-32-64-128 mg/kg).
Af ter a time of five and twelve hours for furosemide and hydrochlorot-hiazide, respcctively, the levels of sodilım (~a +), potassiıım (K i) and chloride
(C1-) in total urine were ealculated as mg
%.
In Addition, the the side and toxic iffects were observed af ter hydrochlorothiazide and furosemide weregi-* Bu çalışma aynı adlı dokLOra tCl.indclı özetlenmiştir.
** Yr. Doç. Dr, F. C. Vetcrincr Fakültesi, Farmakoloji ,.c Teksigoloji Bilim Da-lı, Elazığ.
132 İBRAHiM PİRİNÇçi
given to mice in high dosage orally (from hydrochlorothiazide 400-600-800-i000 mg! kg, from furosemide 500-800- i000 mg! kg).
The fil1dings oj the research confirmed that furosemide had higher diure-tic and salurediure-tic e.ffects than those of hydrochlorothiazide (The maximum diuretic aııd saluı'etic effect dosage of iu rosemide was 32 mg /kg, the maximum diuretic and saluretic effect dosages oj h)'drochlorothiazide were 0.0 i-O. i and
ı-ıo
mg/kg, respectiuely). lt was also observed that the mice exhibited a very high degree oj' endıımnce against both of the diııretics.Özet: Bıı çalışmada insan ve ha)'vanlarda diüretik olarak kullanılan hidrokloroti)'a:dd ve furosemidin farmakol~jisi ve kimJ'ası gözden geçirildikten sonra, farelerde diüretik etki, doz-etki ilişkisi, yan ve toksik etkileri araştırıl-dı. Çalışmada, 240 adet beya;:;fare, ilaç olarak ise hidroklorotiya<.id (&id-rex) ile furosemid (Lasix) kullanıldı. Sekiz fare kafesi amaca uygun olarak paslanmaz saçtan yapılıp, her kqj'ese üç fare konuldu. Beş kafes deneme, üç kafes ise kontrol grubu olarak kullanıldı (Şekil 1-2-3). Y cm verilmeyen, fakat istediği kadar .lll içmesine nıüsade edilen farelere çeşitli dodarda
(hid-1'Okloroti,yazid'den O. 00 i-O . OL.. O. i-1.- i0- i00 mg! kg, furosemid' den 8- 16
- 32-64- i28 mg /kg) hidrokloroti)'azid ve furosemid per os verilerek,
idrar-ları her saat başı ölpildü.
Furosemid için 5 saat hidroklorotiyazid için i2 saatlik bir süreden sonra
top-lam idrar alınarak içindeki sodyum (Na'), potasyum (K ~) ve klor (Cl-) miktarları
%
mg ciıısinden hesap edildi. Ayrıca, farelere hidroklorotiyazid ve fi11'Osemid J'üksek dozlarda (hidroklorotiya<.id'den 400-600-800- i000 mg /kg, furosemid' den 500-800-. i000 mg /kg)per os verilerek, yan ve toksik etkileri gö'<.lendi.rurosemid'in hidroklorotiyazid' den çok daha yüksek bir diüretik ve sallI-retik etki meydana getirdiği, bulıınan bulgularla teyit edildi (Furosemid'in maksimum diüretik ve sabiretik etki dozu 32 mg jkg, hidroklorotiyazid'in ise diüretik etki do:u O.
oı-o.
i mg/kg, saluretik etki dozuı-ıo
mg/kg'dır). /~yrıca, farelerin her iki diüret(~e çok ıyi tahammül gösterdiği belirlendi.Giriş
Böbrekler kendilerine özgü renk ve karakteristik şekilleriyle lumbal (belaltı) bölgede bulunan ve peritonun müsaadesi nisbetinde, karın boşluğuna doğru sarkan vücudun ana ekskretorik bezlerindendir. Sığırlarda, böbrek fötüsten itibaren şekillenen ve az çok birbirlerine
BENZOTIYADIAZİl'<E GURUBUNDAN ... 133
girmiş durumdaki lob ve lobcuklar topluluğudur. Çok içerde yer
al-ması nedeniyle, rektal yolla sağ böbreğ(~ yaklaşmak daha güçtür.
(9,22).
tdrar, kanda başlayarak korteks, ic,~medulla ve dış
medullaa-lara paralel, farklı anatomik segmentleric belli sayıdaki ncfronlar
dü-zeyinde filtrasyon, reabsorbsiyon, ekskresyon işlcmleri sonucunda
olu-şur (22).
Böbreklerde idrar oluşumunu sağlayan esas fonksiyonel ünite
nefronlardır. Herbir böbrektc, hayvan türlerine göre değişik sayıda
nefron vardır. Nefron, glomerul, proksimal tubül, hcnk kıvrımı ve
distal tubül olmak üzere 4 bölümden ibarettir (8,13). Clomnuler
filtrasyon hızı sabit kalıp, tubüllerclen suyun reabsorbsiyonu
%
99'-dan %98'e düştüğü zaman, atılan idrarın lıacmi iki katı olur. Bu
n(~-denle, tubüllerden suyun reabsorbsiyonunu engelleyen ilaçlar kuvvetli
diüretik etki gösterirler (8, 13, 15) ve bunlara diüretik ilaçlar denir.
ElektrolitIer birikimi, glomeruler filtratın azalması ya da tubüler
reabsorbsiyonunun artası sonucu meydana gelir. Böbrek
Icmksiyonun-da elektrolit birikmesine neden olan bu bozukluklar
"Glomerulo-tubüler dengesizliklcr" diye isimlendirilir (5, 14). Glomeruler filtratı
yoğunlaştırmak veya seyreltrnek için yalnız iki tubülcr mekanizmaya
ihtiyaç vardır. Bunlar; aktif sodyum nakli ve tubükr hücrelerin
gc-çirgenliklcrindeki değişikliktir (5, 13, 14).
Proksimal tubüllerde, su, sodyum, potasyum, fosfat, klor ve
glu-kozun kantitatif reabsorbsiyonu meydana gelir. Bu durum,
glomeru-ler filtrat hacminin
%
20'ye kadar inmesine yol açar (I 3, 22).Henle kıvrımında su absorbsiyon oranı yaklaşık % 5 kadardır.
Bunun inici kolundan sodyum aktif bir şekilde reabsorbe edilir ve
bunu pasif olarak klor iyonları izler (5, 10, 13, 11, 22).
Distal tu büllerde aşağıdaki olaylar cereyan eder:
a) Karbonik anhidraz enziminin etkinliği sonucu idrarın
asit-leştirilmesi,
b) Potasyum ve sodyum iyonlarının yer değiştirmesi suretiyle
sodyumun lumendcn reabsorbsiyonu ve potasyumun lumune
salgı-Ianması,
134 ıBRAHIM PİRİNÇçi
d) Amonyak atılması (5, lA, 1:1, 16, 20, 22).
Tiyazid grubu diüretikler, benznıdisulfonamid molekülünden bir halka oluşması sonucunda meydana gelmiş gibi mütalaa edilebilir-ler. Bunlara "benzotiyadiazin türevleri" adı da verilir (I ,2). Diüretik etki güçleri civalı diüretikler, furosemicl ve etakrinik asit gibi henk kıvrımını etkileyen ilaçlarınkinden düşük, diğcr diüretiklerinkindcn ise fazladır. "İ trah edilen sodyum ifiltrasyona uğrayan sodyum" oranını yaklaşık
%
iO'a kadar çıkartabilirler (I, 2, i2, 13).Tiyazicl grubu diüretikler 3 gruba ayrılırlar:
i- Hidrojensiz tiyazidler: Bugün k1inikte kullanılan hidro-jensiz tiyazidler; klorotiyazid ve f1umetiyazid'dir.
2- Hidrojenli tiyazidler: Ana yapının 3. ve 4. pozisyonlarına iki Hi aton1lın ilavesi ilc tiyazidkrin "hidrojenli" grupları meydana gelir. Klorotiyazidlerin hiclrojenlcşmesi, hidroklorotiyazid'lcri mey-meydana getirir. flumetiyazid'in 3. ve 1. pozisyonlarına hidrojen a-tamlarının ilavesi ile hidroflumetiyazidler oluşur.
:)- Cçüncü pozisyonda hidrojenli tiyasidkr (12, i4, i 6).
Tiyazidler per os olarak kuııanılır. Mide-barsak kanalından ge-nellikle tam ve olducça süratli absorbe edilirler (I 3, i6). Tiyazid gru-bu diüretiklcrin küçük bir bölümü karaçiğIT yoluyla atılır. Büyük bölümü ise, etkili olduğu böbrek yoluyla vücut dışına çıkarılıdar. İdrara geçişleri hem gIomerulcr filtrasyan hem de tubüler ekstkres-yon ilc olur (I, 2, 221.
Tiyazid grubu diüretiklerin primer etki yerleri, distClJ tubüııerin proksimal kısımlarıdır. .-ıilüsyon segmenti adı Cıa verilen bu bölgede olan susuz sodyum reabsorbsiyonunu inlıilw ettikleri kabul edilmekte-dir.Distal tubüııerin distal kısımlarına sodyumdan zengin sıvının gel mesine neden olduklarından orada aldosteron kontrolu altında ya-pılan sodyum (Na!) ve potasyum (K ,) değişimini hızlandırıdar ve hu nedenle potasyum kaybında artma yaparlar. Oluşturdukları Iıi-pükakmi de, aldosteron salgılanmasını uyarak bu değişimin hızlan-masına yol açar (I 2, 13, 19). Diüretik ve natriüretik reaksiyonlar ilaç-ların sadece f~ırmakol~jik (izeiliklerine dayanmaktan ziyade, hasta 'organizmanın reaksiyon göstermesine de ba,ğlı olduğundan diüretik
etkinliklerini \'(~ reaksiyon derecelerini tayin etmek güçtür (I 2,
BENZOTİYADiAZiNE GURUBUNDAN ... 135
Tiyazid grubu ilaçların antihipertansif etkisi vardır. Klinik yönden yapılan incelemeler bu grup diüretiklerin kesin bir antihi-pertansil' etkisinin olduğ"unu ortaya çıkarmış ve direkt bir hipotansif etkisinin olabileceği de ileri sürülmüştür(3).
Tiyazidlerin en sık görülen yan etkilerinden biri sıvı ve' elek-trolit dengesini bozmaları ve hipokalemik alkaloz yapmalarıdır. Bunu önlemek için ilaçla birlikte, potasyum klorür verilmesi tavsiye edilir. Ayrıca, hiperkalsemi, hiperürisemi \'{~hiperürglis(~miye de sebep olabilirler (Il, 13, 16, 21).
Tiyazidlerin başlıca kullanılış yerleri; ödem, hafif ve orta dere-deki hipertansiyon olgularının ve karaciğer sirozunun tedavisidir. Ay-rıca, meme, pulmoner veya bronşiyal, serebral, ekstremite ve pre-menstrüel ödeme karşı da kullanılabilirler (13, 14, 23).
Modern diüretiklcrden furosemid ise, bir ortoklorosulfonamid Wrevidir. Bu diüretik, insanlara, köpeklere, sıçanlara ve farclere ağızdan uygulanışından sonra kana hızlı olarak karışır. Furosemid'iıı metabolize şeklinin, tiyazid grubu diüretiklerinkinden önemli bir üs-tünlüğü vardır. (4, 13, 14., 16).
Ödemli hastalarda, normal insanlarda, köpeklerde sıçanlarda yapılan deneyler, furosemid'in H2(), Na "',CI- atılmasını yükseltir-ken, potasyumun atılması üzerinde çok az daha az etkili olduğunu göstermiştir. "İtralı edilen sodyum
i
filtrasyona uğrayan sodyum" oranını % 40'a çıkartabilir. Belirgin derecede hipovalemi, dehidra-tasyon yapabilir (4, 13, 18).Furosemid'in etki yeri henle kulpunun çıkan koludur. Bu bölge-de, ~a" ve CL- iyonlarının reabsorbsiyonunu engelleyerek diüretik etkisini gösterirler (I 4, 15, 16).
Belli lnşlı yan etkileri şunlardır: H iperürisemi, hiperglisemi ve reverzibl sağırlıktır. Ayrıca, kalsiyum ve magnezyum atılmasını tiyazidlerin aksine artırmalarıdır (4, 13).
Akut böbrek yetmezliğinde, akut akçiğer ödemi hallerinde, kara-ciğer sirozuna bağlı ödemlerde ve diğer ilaçlara cevap vermeyen ref-rakter ödem olgularında kullanılır (13, 23).
Diürez mekanizması üzerinde çeşitli araştırmalar yapılmış ise de, bu iki önemli diüretik üzerinde kantitatif sistemik bir çalışma yapıimamıştır. Bu çalışma ile, hidroklorotiyazid ve furosemid'in
güve-136 iBRAHİM rlRiNççi
nilir bir yöntemle doz etki ili~kilerinin tayini ve bir standarta göre nisbi diüretik güçlerinin belirlenmesi amaçlanmıştır.
Materyal ve Metot
Bu ara~tırmada deney hayvanı olarak 240 adet beyaz hıre ve ilaç olarak benzotiyadiazin grubundan hidroklorotiyazid (Esidex) ile modern diüretiklerdcn furosemid !Lasix) kuııanıldı.
Lipschitz ve ark. (I 7) tarafından modifiye edilen bir yöntem kuııanılarak farclerde furosemid ve hidroklorotiyazid'in diüretik aktivi tesi, doz-etki ilişkileri karşılaştırılmalı olarak araştırıldı.
Kontrol ve deneme gruplarının ülçü silindiri içinde biriktir;l-rilmiş olan idradardaki sodyum ve pot"syum miktarları flame-foto-metrede tesbit edildi. Ayrıca, idrarda mevcut olan l\aCI miktarı ise doymu~ K2Cr04 ve O.i :\'AgNO, solusyonları ile beııi miktar (I veya 2 ml) idaral' üzerinde titre edilerek saptandı.
Şekil 1,2 ve 3'de görüldüğü gibi, 8 fare kafesi amaca uygun ola-rak paslanmaz saçtan yapılıp, her kafCse üç fare konuldu. Dışkıyı tutmak için fare kafesinin içine gayet ince paslanmaz tel örgü yer-lqtirildi. Erkeklik ve dişiliğine bakılmaksızın, ortalama ağırlıkları
Şekil ı.Fare kafesinİn önden görünüşü (The "ppearance of mice cage from the front)
BENZOTiYADİAZiNE GURUBUNDAN... . 137
Şekil 2. Fare kar,-sini.n içten görünüşü (The :ıppearanee of nıice eage fr0ın the incid,')
Şekil 3. Toplanan idrann öj,;ü silindirİ içinde görünüşü (The appearance of the colleeted mine in the measuring eylinder)
138 iSRAHiM PİRİNC;çi
40 gr olan beyaz fareler karışık olarak deneme karesine konuldu. Beş
kafcs deneme, üç kafcs ise kontrol grubu olarak kullanıldı.
Furosemid için 8-16-32-64- i28 mg /kg dozlarının herbiri,
orta-lama ağırlıkları 40 gram olan [arl'lere göre hesap edilip, her doz
için ayrı ayrı solusyonları hazırlandı.
Aynı şekilde Esidrex içİn de 0.001-0.01-0.10-1-10-100 mg/kg
dozlarının herbiri, ortalama ağırlıkları 40 gram olan [arclere
gö-re hesap edilGi. Her dÜL:için ayrı ayrı solusyonlar hazırlandı.
Yirmidört saat yem \"erilmeyen, [akat istediği kadar su işmesine
sine müsade edilen 3'lü hayvan gruplarına ağız yoluyla % 0.9 NaCl
solusyonundan deneme gruplarına 5 ml
/i
00 g, kontrol gruplarına ise5 mg/kg dozunda verildi. Daha sonra deneme gruplarına
[urosemid'-den 8-16-32-64-128 mg/kg, hidroklorotiyazid'den
0.001-0.01-0.1-1-10-100 mg /kg dozunda lıazırlanan solusyonlardan ağızdan
verile-rek idarar atılımı ölçü silindiri içinde furosemid için 5 saat,
hidrok-lorotiyazid için 12 saat süre içinde her saat başı ölçüldü. Tüm deneyler artırmalı tesbitIere dayandırıldı.
Kontrol grupları da, deneme gruplarında olduğu gibi 5 ve 12
saat süre içindeki toplam idrar miktarları hesap edilip ve aritmetik
ortalamaları alınarak Na -'-,K -'-,Ci- iyonları yönünden aynı analizlere
tabi tutuldu.
Denemeden sonra [arclere yem ve su ad libitum verildi. Beş
gün-lük bir aradan sonra ikinei deneme yapıldı.
Ayrıca, farelere furosemid ve hidroklo)"')tiyazid'den <.-e~itljdo::lar
(Fuı osemid\ic: :'110.-800-1000mg /kg, hidroklorotiazid'den 400-600
-800 -1000 mg/kg) ağızdan verilip yan ve toks'k etkileri gözlenerek
araştırıldı.
Bulgular
Furosemid \ e hidroklorotiyazid ile elde edilen karşılaştırılmalı
değerler Tabı .. i'de gösterildi. Bu değerlerden ,d.:aşıla.ap.;ı uzere [a-reler ile )oaı-:,II"ndeneylerde hidroklorotiyazid'in, [urosemid'in aksine belirli bir aktivi te seviyesine eriştikten sonra dozdaki artma ile daha "'üksek bir değere çıkmadığı saptandı.
Tablo i ve i-2-3-4 numaralı gra[ikler değerlendirildiğinde,
BENZOTİYADİAZfNE GURUBUNDAN ... l.39 Tablo
ı.
Fardcrc peros verilen hidroklorotiyazid ilc furosemid'in diür~tik vc saluretiket-ki güçleri ile doz-ctki ilişkilerinin karşılaştırılmalı olarak değcrlendirilmcsi.
Verilcn preparatlar Boşaltım maddelcri
tdrar
i
Na+ K+ Ci -- ._---Furoscmid (pcros) ml %mg %mg %mg 8 mg/kg 0.8 59 65 219 16 " 1.0 69 56 217 32 " 2.5 89 67 231 64 " 2.5 75 57 225 128 " 2.3 81 67 219 Kontrol 0.4 30 92 128 Hidroklorotitazid (peros) 0.001 m~\/kg 1.0 82 112 186 0.01 1.2 68 118 170 0.1 " 1.1 59 122 182 1.0 " 1.0 54 100 193 10 " 0.8 65 136 123 100 " 0.6 59 141 154 Kontrol 0.8 60 112 145 0/0 mg 100 90 80 70 60Na
50 ~O 10 20 10 / J i / / i i i / i / i Na.1/ i.iFllfOIPmid Na-aIIllml t-)Hidr olclorol;yazid 1/ axıt 001 QI 10 100 OOZtmgllcg)Grafik 1- Fardere per os olarak vcrilen furoscmid ile hidroklorotiyazid'in sadyum (Na+) atılımı üzcrine etkisi
(Thc eITccts of furosemide and hydrochlsrorhiazide orally given on 50dium (Na+) excre-on in micc.)
10 100 Doz (mgl kg) ~.-IFl¥~mid x-alıiımı 1-)Hidroklotoliyazid' °ohmg 200 190 180 170 16 1~
"
100 120 110"
100 90 80 70 6 50 'O 30 :; 10 QOO1 001 01Grafik II- farekrc per p<:s os olarak verilen furosemid ilc hidroklorotiyazidin potasyum
(K+j atılımı üzerine etkisi.
(The effects of furosemide and hydroclılorollıiazİ:ie orally gl\'cn on poıassium (Ki')
excretion in micc':; .10 mg '00 350 300 250 220 200 170 ISO 1ıo
.~-cı / / Cr/ 100 50 t--)FurosMi:! Cr alılımı l-IHidro/(lo;.ofiyriıid ., 10 0001 (){)1 OJ 10 100 Dot rmg/kJ)Grafik 1I1- Farelere per os olarak verilen furosemid ilc hidroklorotiyazid'in klor (CI') atılımı üzerine (,tkisi.
(Th<: cffeets of furosemidc and hydroehlorothiazide orally gıven on ehloride (CI-)
BENZOT1YAD1AZ1NE GURUBUNDAN ...
mıı
ı
! :ı 7.5 "~, " 2 15 i i i">' ~ .. ' ..~.~
0.5 .f!>O ~ (--.l.Curospmul HıO aftJıml i..,. -}f-,'ido;;'lorotiYaIKt
141
-_._---_.
__
.._----0001 001 0.1 10 IJO Dc:!ımglkg)
Grafik ıv- Farelerı' per os olarak verilen furosemid ile hidrok1orotiyazid'in idrar alılımı üzerine <,Ikisi.
(The effects of furosemide and Iıydrochlorothiazidc orally givcn on urinary cxcretjon in micc)
misli artırdığı halde potasyumu hiç artırmadığı, buna karşılık
hidrok-lorotiyazid'in ise kontrol grubuna göre idrarı 1.5, sodyumu 1.4, kloru
1.5 ve potasyumu 1.3 misli artırdığı görüldü.
Farelere hidroklorotiyazid ve furasemid yüksek dozlarda
veril-diğinde aşağıdaki bulgular elde edildi.
a) Hidroklorotiyazid verildiğinde; spotan hareketlerde azalma,
solunum güçlüğü, karın kaslarında kontraksiyonlar, yürürnede
güç-lük, vücutta kasılma ve sıtta kamburlaşma belirlendi.
b) Furosemid verildiğinde ise; kuyrukta sertleşrne, eksitasyon,
arka tarafta yarı felç, solunum güçlüğü, klinik konvulsiyonlar,
kuyru-ğunu "S" şeklinde dikleştirme, dengesiz bir yürüme görüldü (Şekil
rr"
142 İBRAHİM PİR1NÇçl
Şekil 4-. 800 mg /kg dozda furosemid verilen farede arka bacaklarda oluşan yarı felç (Semi- paralysig occuring in the back Icgs of mie," giveıı fmosemid in a dose of 800 mg /kg)
Şekil 5. BOOmg/kg dozda furosemid verilen farede oluşan kuyruk dikleşmcsi . (The tail erecling in mice given furosemid in a dosı: of 800 mg/kg)
BENZOTİYADİAZİNE GURUBUNDAN ...
Tartışına ve Sonuç
143
Diürctik ilaçlardan tiyazid grubu diüretikler ile modern
diüre-tiklerden furosemid, son yıllarda, çeşitli nedenlere bağlı olarak
olu-oluşan ödemlerin sağıtımında önemli bir yer tutarlar. Gerek insan
hekimliğinde ve gerekse veteriner hekimlik'te çok kullanıJan bu iki
diüretiğin farmakolojik etki güçleri, doz-etki ilişkisi, yan ve toksik
etkilerinin karşılaştırılmalı olarak araştırılması için bu çalışma
ya-pılmıştır.
Tiyazid grubu diüretikler distal tubülün proksimal kısmına
et-kiyerek, distal tubüllerin distal kısımlarına sodyumdan zengin sıvının
gclmesim~ neden oldukları araştırıcılar tarafından bildirilmiştir (2,i2, 1
=,
19). Distal tubülün kısmına sodyumdan zengin gelen sıvı içerisinde
reabsorbsiyonu engellenmiş olan sodyumun bir kısmı ilk basamakta
idrara geçer (I 2,i3). Böylece, tiyazid grbu diüretikler küçük
dozlar-da sodyum (1\£1+) atılımını artırmış olurlar. Distal tubülün distal
kısmında yapılan sodyum-potasyum değişimi aldosteron hormonunun
kontrolunde olmaktadır (5, 14, 22, 24, 25).
Farclere hidroklorotiyazid yüksek dozlarda verildiğinde distal
tubülün distal kısmında sodyumdan zengin sıvı daha çok
olacağın-dan, reabsorbsiyonları engellenmiş olan sodyumun (Na+) büyük
kısmı burada aldosteron hormunun kontrolünde potasyum ile değişi~
mini yapar( 5, 14,22,24,25). Bu değişim, meydana gelen hipokalemi
(I I, i2, i3, 19). ile daha da hızlandığından yüksek dozlarda (100
mg /kg) potasyum (K') atılımı en üst düzeye Çıkar. Açıklamaya
ça-lışılan bu mekanizmadan dolayı, hidoklorotitazid küçük dozlarda
sodyum (Na -i-) yüksek dozlarda (K!) potasyum atılımını artırır.
Böylece, çalışmalarda elde edilen sonuçlar bazı araştırıcıların (I, 2,
13, 14, 19, 24) görüşleri ile benzerlik halinde bulunmuştur.
Furosemid ise Henle Kulpunun asenden kısmında. olduğu gibi,
distal ve proksimal tubüller üzerine de etki (4, 14, 16) ederek,
hidro-klorotiyazid'e nazaran sodyum (Na t) re absorbsiyon u üzerinde
çok daha fazla engeııeyici etki gösterirler (I 5). Sonuçlar bölümünde
de belirtildiği gibi, furosemid sodyum atılımını 3 misli artırdığı halde,
potasyum atılımını hiç artırmamıştır. Buna karşılık,
hidrokloroti-yazid sodyum atılımını 1.1 misli, potasyum atılımını ise 1.3 misli
artırdığı Tablo i ilc Grafik i ve 2 'de görülmektedir. Furosemid
144 İBRAHfM PİRİNÇçİ
reabsorbsiyonunun engellenmesini daha çok yaptığından ötürü,
distal tubüllerde büyük bir ozmotik basınç oluştururlar (15).
Furosemid'in sodyum atılımını artırıp, potasyum atılımını
artır-maması onun etki mekanizması ile ilgili olarak, distal tubülün
dis-tal kısmında yüksek bir ozmotik oluşmasından ileri geldiğine dair
görüş, daha önee yapılan çalışmalarda da (5, 14, 15, 22, 25)
görül-mektedir. Deneylerle elde edilen bulgular çeşitli araştırıcıların (4,
i2,i5,i6) elde ettikleri bulgularla benzerlik göstermektedir.
Yukarıda açıklanmaya çalışılan mekanizmalara bağlı olarak
hidr.Jklorotiyazid idararı ve idrardaki kloru 1.5 misli artırdığı halde,
[urosemid idrarı 6.2, idardaki kl0rürü 2 misli artırdığı Tablo i ile
Grafik 3 ve 4 de görülmektedir. Oysa bazı araştırıcılar (7) tarafından
iyi bir diüretik bileşiğin sıçanlarda idrarın 24 saatte, kontrol
sıçan-larınkinden en az i.;5 misli fazla idrara neden olan bileşik olarak,
kötü bir bileşiğin ise 24 saatte kontrolden I.i5'den daha çok olmayan
idrara neden olan bileşik olarak tanımlanıışlardır. Yapılan bu
ta-nıma göre furosemid ve hidroklorotiyazid iyi bir diüretik bileşik
ola-rak kabul edilebilirler.
Furosemid uygulanan farelerde boşaltılan klor miktarlarının,
atılan sodyum ve potasyumun toplam miktarlarından büyük olduğu
gösterilmiştir (6). Tablo i ile Grafik 1,2 ve ::3 incelerıdiğinde
orga-nizmadan atılan klor miktarının, sodyum ve potasyumun toplam
mik-tarlarından fazla olduğu görülmekte ve bu deneylerde saptanan
bul-gularır literatür ..\'kilerle (6) eşdeğer anlam ifade ettiği kolaylıkla an-laşılmaktadır.
Farelerde furosemid ile diüresiz elde edilirken,
hidrokloroti-yazid verilmesi ile daha fala bir diüretik ve saluretik etkinin elde
elde edilmediği 11idroklorotiyazid ilc diürezis elde edilirken
fruro-semid verilmesi ile daha fazla diüretik ve saluretik etkinin elde edil-diği deneylerle belirlendi. Elde edilen bu sonuçlar, bazı araştırıcıların
(6,7) bulgularını doğrulamaktadır.
Bu iki diüretik ilaç üzerinde yapılan çalışma sonucunda elde
edilen 5ulguların, veteriner hekimlik'~e çeşitli nedenlere bağlı olarak
oluşan ve sık görülen ödemlerin en iyi şekilde sağıtılması için
kullanı-lacak olan diüretiğin seçiminde yaLnlı olacağı kanısına
BENZOTİYADİAZINE GURUBUNDAN ...
Kaynaklar
145
1- Baer, j.E., Leidy, H.L., BROOKS, A.V. and Bayer, K.H. (1959). The physio!ogical dispositirJll of clı!orothia~ide (Dil/ril) in ılıe dog..1. Pharmacol. and Exp. Therap., 125: 295-302.
2- Baer, j.E., Russo, H.R. and Bayer, K.H. (i959). Saluretıc actlUlry qf Iıylroclıloroılııazide
(6-;lıloro-7,sulfaıl!yl-3,4-dhvdro- i,2,4-beıızothiadıa:iııe- I, I-dioxıde) in ıhe dog. Proc. Soc. Exp.Bi.)1. lVicd., 100: 442 -446.
3-. Beavers, W.K. and Blackmore, W.P. (I 958). Effecl oj clıloıotlıia.:ide 011. mscular
re-a,tlViry. I'roc. Sac. Exp. Biol. :'vled., 98: i33- i35.
4- Beeker, K. (I 973). Lasix-a slandart dmg jiil' tlıe indl/ction of diuresis. The Bluc Book for
the Vct~ri~ary Profession, 23: 24-30.
5- Bayer, K.H. and Baer, j.E. (1961). Plıy.<ıological basisfor ılıe acıioıı oj newer dıurttic ageuls. Pharmacol. Rev., 13: 5ı7-362.
6- Bonin, W., Hajdu, P. and Musehaweek, R. (1973). Experiıııen'al inuesligalioııs iııto tlıe ejfecls offiıroseıııide 011 urilıGlY sali e,ereliaıı. Tlıe Blue Book for the Veterinary
Profc_~si-on, 22: 134 140.
7- Cummings, j.R., Haynes, j.D., Lipehuek, L.M. and Ronsberg, M.A. (1960).
SeIJuenlial probabiliıy ratio mdıodfor detecliııg compo!ıııds willz diımeti; actiuiı)' ın rats ..1. Phar-macol. Exp. Therap., 128:114-418.
8- Dökmeei, I. !l975). Farl/zako!oxi Ders Noılan. 1'.0. Vet. Fak. Yay., 1'.0. Elazığ Vet. Fak. Basımevi, Elazığ.
9- Erençin, Z. (1971). Özel HiJtoloji. A.C.Vct. Fak. Yay. :\"0: 268, A.Ü.Basıfficvi,
An-kara.
10- Erkol, M. (1%6). Orgaular Fi.':,)iolojisi. A.O.Vet. Fak. Yay. 1\'0: 198, A.Ü.Basımevi, Ankara.
i 1- Ford, R.V. (1960). Com/ıarative sludie, of tlıe ııe:ı:er duireıics. Ann. N.Y.Acad. Sci., 88: 809-814.
12- Fuehs, M., Moyer, j.H. and Newman, B.E. (1960). Humaıı clinical plzamıacology of ıhe newer diureıics: Bcıı::othidia.:iııe mıd Plıtlıalinıidin~: Ann. "'.Y. Acad. Sci., 88 (ArtA):
79:)-80H. .
i 3-- Kayaalp, O. (1978): Rasyoııal Teda;;i Yöllüııdeıı Tıbbı Fan/ınkoloji. Garanti Basımevi, Ankara.
14- Kaymakçalan, Ş. and Kayaalp, O. (1976). Tıbbi Farmako!oji. A.Ü.Basımevi, Ankara.
15- Kazancıgil, A. (1978). Fi::;':ıloji cilı lL. Güven Kitapevi Yayınları, Ankara, P. ii-.187. (Guytorı, A.C.'nin I\iedical l'lıysiology adlı kitabından çeviri).
16-- Koyuneuoğlu, H. (ı 98:)). Famtakoloji Derslcri iı.Serme! Matbaası, İstanbuL.
17- Lipsehitz, W.L., Hadidian, Z. and Kerpesar, A. (1943). Bioassay of diureıics. J.
Pharmaeol. E"p. Therap., 79: 97.1 LO.
18- Martz, B.L. (ı 962). A diureıic as."!V III.itizilıg ııormal sııbjecls. elin. Plıarmacol. and The-rap., 3: 340-344.
146 İBRAHtM ptRtNÇçi
19- MATBESON, N.A. and Mortan, T.N. (1958). Diureıic aclion of chloroıhiazidt.
Laneel. 1: 1195-1199.
20- Özkazanç, A.N. (1979). Farmakoloji Ders Notlan. F.O. Vet. Fak. Yay., F.O.Elazığ Vel. Fak. Basımevi, Elazığ.
21- Özkazanç, A.N. ve Ceylan, S.(1974). Veluincr Farmakoloji. A.O.Vel. Fak. Yay. 1\0:
308, A.O.Basımevi, Ankara.
22- Ruckebusch, Y. (1977). Physiologie Pharmacologie Thera/Jllelique animales. Emoncıoirc renaL. Maloine S.A. Editeur Paris. P. ı-xet 1--424 (P.105-1 i i).
23- Ruckebusch, Y. (1977). Physiologie Pharmacologie Therapeuıique aııimales. La
medica-23- Ruckehusch, Y. (1977). Pysiologie Pharmacologie T/ıerapıutique animales. La medica-tion diureıique. Maloine S.A. Edileur Paris, P.
ı-x
et 1--424 (P.289-293).24- Rutledge, R., Barrett, W.E. and Plwner, A.J.(1961). The comparative diuret;c ac-tiviry of some aııaloqııes of C)'c/openıhiazide (Navidrex). Fed. Proe., 20: 409--410.
