GER‹ATR‹K GRUPTA OBEZ‹TE TEDAV‹
YAKLAfiIMLARININ TOKS‹KOLOJ‹K AÇIDAN
DE⁄ERLEND‹R‹LMES‹-II: OBEZ‹TE TEDAV‹S‹NDE
KULLANILAN ‹LAÇLAR
EVALUATION OF OBESITY TREATMENT
APPROACHES IN GERIATRIC GROUP FROM
ATOXICOLOGICAL ASPECT-II: ANTIOBESITIC
DRUGS
Gönül fiAH‹N
Hacettepe Üniversitesi Farmasötik Toksikoloji ANKARA Tlf: 0312 305 21 78 e-posta: [email protected] Gelifl Tarihi: 04/03/2007 (Received) Kabul Tarihi: 03/04/2008 (Accepted) ‹letiflim (Correspondance)
A
BSTRACTO
besity can be classified as a complex disease which contributes to poor mobility and variousdiseases in all stages of life. However, recent evidence shows that, in older adults, obesity is also associated with functional impairment and decreased quality of life in varying forms and degrees. The high prevalance of obesity in elderly people makes it an important clinical issue. Un-derstanding the aging process and the most common problems that the geriatric obese patients face is the first step in providing the best possible care for this fragile population. The heteroge-neity of obesity in older adults regarding its association with metabolic diseases and functional capacity, makes it a challenge to prevent weight gain and achieve weight loss. By developing and following a geriatric health plan, disorders and diseases can be diagnosed early enough to pro-vide medical or surgical intervention. This review will focus on the treatment of geriatric obesity by antiobesitic drugs and the possible toxicological outcomes.Key words: Geriatric obesity, Antiobesitic drugs, Toxicity.
Ö
ZO
bezite hayat›n tüm aflamalar›nda yetersiz fiziksel aktivite ve birçok hastal›¤a katk›da bulunankompleks bir hastal›k olarak s›n›fland›r›labilir. Son veriler yafll› bireylerde obezitenin farkl› fle-kil ve derecelerde fonksiyonel zay›flama ve yaflam kalitesinde azalma ile ilgili oldu¤unu göstermek-tedir. Yafll›larda obezitenin yüksek prevalans›, bu durumu klinikte önemli hale getirmekgöstermek-tedir. Yafl-lanma sürecini ve geriatrik obez hastalar›n s›kl›kla karfl›laflabilecekleri sorunlar› anlamak, bu sas popülasyon için en iyi bak›m›n sa¤lanabilmesinde ilk basamakt›r. Yafll› kiflilerde metabolik has-tal›klar ve fonksiyonel kapasiteyle obezitenin karmafl›k iliflkisi, kilo almalar›n›n önlenmesi ve kilo vermelerinin sa¤lanmas› aç›s›ndan oldukça sorunlu bir konu haline gelmektedir. Geriatrik sa¤l›k program›n›n gelifltirilmesi ve bunun izlenmesi ile kilo problemi erken teflhis edilebilir ve gerekli me-dikal tedavi uygulanabilir. Bu derlemede geriatrik obezitenin antiobezitik ilaçlar ile tedavisi ve bu-nun olas› toksikolojik sonuçlar› de¤erlendirilecektir.Anahtar sözcükler: Geriatrik obezite, Antiobezite ilaçlar›, Toksisite. P›nar ERKEKO⁄LU
Terken BAYDAR Gönül fiAH‹N
G
‹R‹fiK
ompleks hastal›klar ad› verilen bir grup hastal›¤›n içindeincelenen obezite, enerji kayna¤› olarak depolanan ya¤ dokusu çeflitli sa¤l›k sorunlar›na ve mortaliteye neden olabi-lecek flekilde afl›r› art›fl› olarak tan›mlanmaktad›r (1-3). Kli-nik de¤erlendirmede kiflinin ›rk›, etKli-nik kökeni, kas kütlesi, yafl›, cinsiyeti ve Beden Kitle ‹ndeksi (BK‹) de¤erinin yorum-lanmas›n› etkileyen di¤er faktörler de de¤erlendirilmektedir. Kas miktar› sporcularda oldu¤u gibi BK‹ de¤erinin yüksek ç›kmas› ve kas oran› yafll›larda oldu¤u gibi düflük olan kifliler-de BK‹ kifliler-de¤erinin düflük olmas› yan›lt›c› olabilir. Her ne ka-dar obezite kifliye özgü bir klinik durum olsa da toplumlarda gittikçe büyüyen ciddi bir sa¤l›k sorunu halini almaktad›r. Bunun nedeni, afl›r› vücut a¤›rl›¤›n›n ve obez kiflilerde özel-likle kar›n bölgesinde biriken ya¤›n özelözel-likle kardiyovasküler hastal›klar, diabetes mellitus Tip II, uyku apnesi, inme ve os-teoartrit gibi patolojilerin predispozisyon faktörü olmas›d›r. Obezite özellikle sosyoekonomik durumu düflük olan kifliler-de daha s›kl›kla görülmektedir (3).Günümüzde farkl› mekanizmalarla etki eden de¤iflik obe-zite ilaçlar vard›r. ‹fltah bask›lay›c›lar (anorektikler), kalori ya-k›c›lar, absorpsiyon blokörleri (karbo-blokörler ve ya¤-blo-körleri) ve di¤erleri (laksatifler, pürgatifler, diüretikler vb.) gibi birçok ajan obezitenin tedavisinde kullan›lmaktad›r. Yafll›larda bu ilaçlar›n kullan›m› ile ancak 4–5 kilo verilmesi mümkün olmaktad›r. Bunun yan›s›ra yafll›lar›n ekonomik ko-flular›n›n yetersiz olmas› bu ilaçlar› almalar›n› engellemekte-dir Farmakoterapinin obezitenin yafll›larda ciddi mortalite ve morbidite nedeni oldu¤u durumlarda kullan›labilece¤i belir-tilmektedir. Özellikle kullan›mda olan fentermin, orlistat, subitramin ve metformin gibi ilaçlar›n yafll›larda yan etkileri ve olas› ilaç etkileflmeleri bildirilmektedir. Ancak sibutramin, orlistat ve metformin ile ilgili birçok klinik çal›flma olmas›na karfl›n, ço¤unlukla bu çal›flmalarda 65 ve üzeri gruba yer ve-rilmemifltir (4, 5).
Bu derlemede antiobezite ilaçlar›n›n kullan›m›n›n yafll› bireylerde de¤erlendirilmesi, istenmeyen etkileri ve olas› ilaç etkileflmeleri aç›s›ndan hassas bir grubu oluflturmalar› nede-niyle “ilaç-ilaç ve ilaç-hastal›k etkileflimleri” konusu ele al›n-m›flt›r.
FENTERM‹N
Fentermin, 2-metil–1-fenilpropan–2-amin ve 2-metil-amfe-tamin yap›s›nda, amfe2-metil-amfe-tamin ve fenetilamin s›n›f›nda yer alan
bir ifltah bask›lay›c›d›r. ‹fltah bask›lay›c›lar›n ekzersiz, diyet ve davran›fl de¤iflikli¤iyle beraber k›sa dönem kullan›mlar›n›n kilo vermeyi sa¤lad›¤› bilinmektedir. Fentermin genelde cid-di olan kilo problemi obez bireylerde kullan›l›r. Dopamin, adrenalin ve noradrenalin sal›m›n› art›rarak etki eder. Fenter-minin yap›s› amfetaminlere benzedi¤i için ba¤›ml›l›k yapma potansiyeli vard›r (6, 7). ‹laç uykusuzlu¤a neden olabilece¤i için sabah al›nmas› önerilmektedir (8, 9).
Fenterminin yafll›larda kullan›m› ve güvenirlili¤i ile ilgi-li henüz yap›lm›fl bir çal›flma yoktur. Beden kitle indeksi 30–38 kg/m2olan ve yafllar› 56–63 aras›nda de¤iflen
postme-nopozal kad›nlarda yap›lan bir çal›flmada, fenterminin 9 ay kullan›m›n›n sonunda vücut ya¤ oran›n›n, abdominal ya¤ kit-lesinin, kalça ya¤ kitkit-lesinin, BK‹’nin azald›¤› ve bu kad›nlar-da lipoprotein profillerini düzeldi¤i belirlenmifltir (10). Fen-terminin yafll›larda kullan›m› ile ilgili k›s›tl› say›da vaka ra-porlar› bulunmaktad›r. Fentermin kullan›m› ile kilo veren 70 yafl ve üzeri bireylere ait bu vaka bildirimleri ise genifl ve kap-saml› çal›flmalar de¤ildir (11).
Anorektik ajanlar›n kalp kapakç›klar› üzerinde etkisinin incelendi¤i bir çal›flmada 15–84 yafl aras› (ortalama = 46,3 ± 10.8 y›l) hastalar›n kalp kapakç›klar›ndaki morfolojik de¤i-flimler nicel olarak belirlenmifltir. Ancak zaten yaflla artan kalp kapakç›k morfoloji bozukluklar›n›n anorektiklerden ne derece etkiledi¤i bu çal›flmada belirtilmemifltir (12).
1142 kifli ile yap›lan ve 19–81 yafl aras› obez hastalarda yap›lan bir baflka araflt›rmada, hastalar›n 369’una (20–76 yafl) deksfenfluramin, 338’ine (22–81 yafl) fentermin-fenfluramin kombinasyonu 1 y›l boyunca verilmifl ve araflt›rmaya kat›lan 431 bireye (19–81 yafl) herhangi bir ilaç verilmemifltir. Bu sü-re zarf›nda ve ilac› b›rakmalar›n› takip eden 14 ay boyunca klinik bulgular ve elektrokardiyogramlar (EKG) incelenerek hasta takibi yap›lm›flt›r. Fentermin-fenfluramin kombinasyo-nu verilen hastalar›n EKG’lerinde önemli bir de¤ifliklik sap-tanmam›flt›r. Ancak bu çal›flmada hastalar›n yafllar›na göre EKG de¤iflimleri spesifiye edilmemifltir (13).
Anorektik ajanlar›n pulmoner hipertansiyon ile iliflkisinin incelendi¤i bir baflka çal›flmada, ortalama yafl primer pulmo-ner hipertansiyon hastalar› için 47, sekonder pulmopulmo-ner hiper-tansiyon hastalar› için 53 olarak belirlenmifltir. Toplam 579 hastaya (205 primer pulmoner hipertansiyon hastas› ve 374 sekonder pulmoner hipertansiyon hastas›) fenfluramin, fenter-min, amfetamin ve di¤er anorektik ajanlar verilmifltir. Sadece fenfluraminin primer pulmoner hipertansiyon ile iliflkisinin oldu¤u bildirilmifltir (14).
Fenterminin kontrendike oldu¤u durumlar fentermin veya psödoefedrin gibi di¤er sempatomimetiklere hipersensi-tivite, hipertansiyon, hipertiroidizm, glokom, kalp-damar hastal›klar›, ba¤›ml›l›k öyküsü ve ajitasyon olarak bildiril-mektedir. Fentermin ile monoamin oksidaz (MAO) inhibitör-lerinin etkileflti¤i bilinmektedir. Fentermin guanadrel ve gu-anitidin ile beraber al›nmamal›d›r. Fentermin bu ilaçlar›n et-kinliklerini azalt›r. Fentermin furazolidon ile etkileflebilir. Se-lektif seratonin reseptör inhibitörleri (SSRI) ile etkileflip sero-tonin sendromuna neden olabilir. Fentermin kullan›m› hiper-tansiyonu ve kardiyovasküler sistem hastal›klar› olan kifliler-de kontraendike oldu¤u için bu riski tafl›yan veya bu hastal›k-lar› olan yafll› bireylerde kesinlikle kullan›lmamal›d›r. Ayr›ca yafll›larda s›kl›kla depresyona karfl› kullan›lan SSRI ve MAO inhibitörü alan kiflilerde kesinlikle kullan›lmamal›d›r; ölüm-cül olabilecek serotonin sendromu görülebilir (15, 16). Fentermin kullan›m›na ba¤l› yan etkileri flöyle s›ralamak mümkündür (8, 15-20):
• Psikolojik sorunlar (uykusuzluk, irritabilite, sinirlilik, konfüzyon, psikoz, yorgunluk hissi veya kendini çok iyi hissetme, seksüel dürtüde de¤iflim)
• Nörolojik sorunlar (motor fonksiyon de¤ifliklikleri, sakar-l›k)
• Kardiyovasküler sistem sorunlar› (kan bas›nc›nda yüksel-me, aritmi)
• Gastrointestinal sorunlar (bulant›, kusma, diyare, mide a¤r›s›)
• Dermatolojik sorunlar (deride k›zar›kl›k/ ac› hissi) • Di¤er sorunlar (a¤›zda kötü tat hissi)
Fenterminin yüksek doz al›m› ile ortaya ç›kabilecek ters (ad-verse) etkileri ise flöyle s›ralanabilir (8, 21):
• Psikolojik sorunlar (mental depresyon ve bunu takiben heyecanlanma hissi, rahats›zl›k hissi, konfüzyon, halüsi-nasyonlar, düflmanl›k hissi ve sald›rma, yorgunluk veya zay›fl›k hissi)
• Nörolojik sorunlar (konvülsiyonlar, tremor, afl›r› aktif ref-leksler, bafl dönmesi, bay›lma, titreme, sallanma) • Kardiyovasküler sistem sorunlar› (kan bas›nc›nda
yüksel-me, aritmi)
• Gastrointestinal sorunlar (ciddi bulant›, kusma, diyare, mide kramplar›)
• Dermatolojik sorunlar (deride k›zar›kl›k/ ac› hissi) • Di¤er sorunlar (atefl, h›zl› soluma).
S‹BUTRAM‹N
1-(4-klorofenil)-N,N-dimetil- α-(2-metilpropil)-siklobutane-metanamin yap›s›ndaki sibutramin 1990’l› y›llar›n sonunda Amerika Birleflik Devletleri’nde, ülkemiz ve di¤er Avrupa ül-kelerinde olarak kullan›ma girmifl bir antiobesitik ajand›r. G›da ve ‹laç Dairesi (FDA), 24 Kas›m 1997’de sibutraminin kullan›m›na onay vermifltir. Sibutraminin kimyasal yap›s› amfetamine benzemektedir (22-25). Sibutramin bir nörot-ransmitter gerial›m inhibitörüdür ve serotonin (%54.0), nore-pinefrin (%73.0) ve dopamin (%16.0) gerial›m›n› inhibe eder (23, 24). Sibutraminin dopamin aktivitesi üzerindeki k›s›tl› etkisi suistimal edilmesini k›s›tlayan en önemli etkendir. Bu etki hem s›çan hem de daha önce ba¤›ml›l›k öyküsü olanlar-da incelenmifl ve sibutraminin ba¤›ml›l›k yapma potansiyeli-nin olmad›¤› gösterilmifltir (26). Her ne kadar sibutramipotansiyeli-nin ba¤›ml›l›k yapma etkisi oldukça azsa da, günümüzde FDA ta-raf›ndan Schedule C-IV olarak s›n›fland›r›lan bir ilaçt›r (23, 24, 27). FDA taraf›ndan ilac›n piyasadan çekilmesine gerek görülmese de, sibutramin kullan›m›n›n obeziteden daha önemli ve sa¤l›kla ilgili tehlikeli sonuçlar do¤urabilece¤i be-lirtilmektedir. Bu nedenle “European Commitee of Proprie-tary Medicinal Products” risk/yarar de¤erlendirmesi yaparak ilac›n klinikte kullan›m›na izin vermektedir (28). Bu etkile-rine ra¤men hayvan çal›flmalar›nda sibutraminin antidepresan bir etkisinin olmad›¤› bulunmufltur. Sibutramin beyinde se-rotonin ve norepinefrin düzeylerini art›rarak etki gösterir ve özellikle seratonerjik etkisinin ifltah› etkiledi¤i düflünülmek-tedir. Sibutramin ve metabolitleri MAO’› inhibe etmezler ve de fenfluramin ve deksfen fluraminin aksine nörotransmitter sal›n›m›n› stimüle etmezler. Bunun yan›s›ra seratonerjik, do-paminerjik, muskarinik, histaminerjik, benzodiazepin ve NMDA reseptörlerine karfl› afiniteleri de yoktur. (23, 24).
Sibutramin normalde 10–15 mg/gün dozda kullan›lmak-tad›r. Kullan›m doz aral›¤› 5–30 mg’d›r. Ancak günde 15 mg’›n üzerindeki dozlar önerilmez. Doz titrasyonuyla ilgili kararlar al›n›rken kan bas›nc› ve kalp h›z›ndaki de¤iflimler dikkate al›nmal›d›r (22-25).
Sibutramin yeme al›flkanl›¤› bozuklu¤u olan (sürekli ye-mek yiyen, at›flt›ran, az ö¤ünde çok miktarda yeye-mek yiyen) ve düflük HDL düzeyleri olan kiflilerde etkin bir anti-obezitik ilaçt›r. Doygunluk hissi verir. Deney hayvanlar›nda yap›lan çal›flmalarda termojenesisi stimüle etti¤i görülmüfltür. ‹nsan-larda da termojenesisi stimüle etti¤i baz› araflt›r›c›lar taraf›n-dan gösterildiyse de, bu konudaki verilerin henüz çeliflkili ol-du¤u bildirilmektedir. Sibutramin yap›lan randomize
plase-bo-kontrollü çal›flmalar›n sonuçlar›na göre %5–10 kilo kayb› sa¤layabilmektedir. Sibutramin, kilo verme ve verilen kilo-nun korunmas›n› içeren obezite tedavisi için endikedir ve dü-flük kalorili bir diyetle birlikte kullan›lmal›d›r. BK‹ >30 kg/m2olan veya BK‹ >27 kg/m2olan hastalarda, ek risk
fak-törlerinin varl›¤›nda (örne¤in; hipertansiyon, diyabet, dislipi-demi gibi) önerilmektedir (9, 29-31).
Sibutramin gastrointestinal kanaldan (G‹K) iyi (%77) ab-sorbe olur. Daha sonra ilk geçifl etkisine u¤rar ve bu biyoya-rarlan›m›n› azalt›r. ‹laç pik plazma konsantrasyonuna 1–3 sa-at (ortalama 1,2 sasa-at) içinde ulafl›r. ‹lac›n besinlerle beraber al›m› pik düzeyleri ulafl›m zaman›n› azalt›r; ama etkinli¤ini de¤ifltirmez ve bu nedenle yemekle beraber veya yemeklerden sonra kullan›labilir. Sibutraminin yar› ömrü (t1/
2)de 1–16
sa-attir (ortalama 1,1 saat). Sibutramin sitokrom P450(CYP) gen
ailesinden 3A4 ile metabolize edilir ve iki aktif desmetile me-tabolitine dönüflür: monodesmetil metabolit 1 (M1) ve dis-desmetil metabolit 2 (M2). Sibutramin ve M1 ve M2 metabo-litlerinin plazma proteinlerine ba¤lanma yüzdeleri oldukça yüksektir ve bu yüzdeler s›ras›yla %97.0, %94.0 ve %94.0’d›r. Sibutramin ve bu metabolitleri hem ifltah› bask›larlar, hem de serotonin ve norepinefrin gerial›m›n› inhibe ettikleri için tok-luk hissini indüklerler. Bu iki metabolit pik plazma konsan-trasyonlar›na s›ras›yla 3 ve 4 saatte ulafl›r ve t1/
2’leri
sibutra-mine oranla uzundur. Yar›lanma süreleri s›ras›yla 14 ve 16 sa-at olarak bildirilmektedir. Bu iki metabolit daha sonra hid-roksile ve inaktif iki ayr› metabolite dönüflür: metabolit 5 (M5) ve metabolit 6 (M6). Metabolit 5 ve 6 idrarla ›trah edi-lirler (23, 24, 26, 32, 33).
Sibutramin ve metabolitlerinin fazla kilolu ve obez kifli-lerdeki farmakokinetikleri benzerdir. fiimdiye kadar elde edi-len s›n›rl› say›da veriye göre erkek ve kad›ndaki farmakokine-ti¤inin benzer oldu¤u bildirilmektedir. Sa¤l›kl› yafll› kifliler-de (61–77 yafl aras›) kifliler-de farmakokinetik profil gençlerkifliler-dekine (19–30 yafl aras›) benzemektedir. ‹naktif metabolitler olan M5 ve M6’n›n plazma konsantrasyonlar› yafll›larda daha fazla-d›r; ancak bu fark klinik olarak önemli de¤ildir (23, 24).
Sibutraminin yan etkilerinin gençlere oranla yafll›larda da-ha ciddi flekilde ortaya ç›kabilece¤i belirtilmektedir. Özellik-le zaten konstipasyon ve uykusuzluk probÖzellik-lemi olan yafll› po-pülasyonda bu yan etkileri ciddi sorun oluflturabilmektedir. Bunun d›fl›nda özellikle kardiyovasküler problemi olan yafll› hastalarda neden olabilece¤i kalp h›z› ve kan bas›nc› art›fl› önemli sonuçlar do¤urabilir. Sibutraminin dinlenme sistolik ve diastolik kan bas›nc›n› 2–3 mmHg ve kalp h›z›n› dakika-da 3–7 at›m art›rd›¤› üretici firma taraf›ndakika-dan belirtilmifltir.
Bu etkiler 30 mg dozlarda bulunmufltur. Sibutramin hiper-tansiyonu olan hastalarda kontraendikedir (23, 24, 34-36). Bunun d›fl›nda yafll›larda görülen hepatik yetmezlikde de si-butramin kullan›m› kontraendikedir. Orta derecede hepatik yetmezli¤i olan hastalarda tek doz sibutramin al›m›n› takiben aktif metabolitlerin biyoyararlan›m›n›n %24 daha fazla oldu-¤u bulunmufltur (23, 24).
Sibutraminin yafll›larda görülebilecek olas› yan etkileri flöyle s›ralanabilir (23, 24, 37, 38):
• Psikolojik ve Santral Sinir Sistemi Etkileri: Sersemlik,
asteni, uyuma güçlü¤ü, anormal rüyalar/kabus görme, anormal durufl, duygusal dalgalanma, afl›r› heyecan, rahat-s›zl›k hissi, konfüzyon, k›sa dönemli haf›za kayb›, konufl-ma güçlü¤ü, anksiyete, bay›lkonufl-ma, depresyon, intihar dü-flüncesi, sinirlilik, geçici iskemik ataklar, manik reaksi-yonlar, tremorlar, Gilles de la Tourette sendromu, bafl a¤-r›s›, migren, boyun a¤a¤-r›s›, vazodilatasyon nedeniyle yüzde k›zarma
• Nörolojik Etkileri: Tutar›klar, parestezi, bafl dönmesi,
kas›lmalar, anormal görme, hemipleji
• Kardiyovasküler Sistem Etkileri: Kan bas›nc›nda
yük-selme, anjina pektoris, konjestif kalp yetmezli¤i, atriyel fibrilasyon, kalp at›m h›z›nda azalma, miyokardiyel en-farktüs, senkop, vasküler bafla¤r›s›, ventriküler taflikardi, ventriküler ekstrasistoller, ventriküler fibrilasyon, torsade de pointes
• Gastrointestinal Etkileri: Karaci¤er enzimlerinde
geri-dönüfllü art›fllar, barsak gaz›, bulant›, mide yanmas›, gas-troenterit, var olan hemoroidin fliddetlenmesi, mide ülse-ri, düodenal ülser, a¤›zda ülserasyon, gastrointestinal ka-nama, artm›fl salivasyon, kolesistit, kolelitiazis
• Dermotolijk Etkileri: Herpes simpleks, akne, ürtiker,
alopesi, dermatit, fotosensitivite, prurit
• Genitoüriner Etkileri: ‹drar yolu enfeksiyonlar› (akut
in-tertisyel nefrit, mezanjiokapiller glomerulonefrit), anor-gazm, ejekülasyonda gecikme, üriner retansiyon, hemate-mezis, dilde ödem
• Pulmoner Etkileri: Dispne, gö¤üs a¤r›s›, nazal
konjes-yon, solumun bozukluklar›, esneme
• Kas-iskelet Sistemine Etkileri: Bursit, artroz, artrit, s›rt
a¤r›s›, el, ayak, dirsek ve alt bacakta fliflme, bacak kramp-lar›
• Hematopoietik Sisteme Etkileri: Anemi, lökopeni,
lenfa-denopati, petefli, trombositopeni, anjiyoödem, anormal kanamalar veya ciltte morarmalar
• Enfeksiyonlarda Art›fl: Rinit, farenjit, sinüzit, öksürme,
larenjit, grip sendromu, bo¤az a¤r›s›, bronflit, atefl
• Dental Etkileri: Difl çürümeleri, periodontal hastal›k,
oral kandidiazis, a¤›zda rahats›zl›k hissi
• Di¤er Etkileri: A¤›zda garip tat hissi, ifltah art›fl›, a¤›z
kurulu¤u, kulak a¤r›s›, göz a¤r›s›, gözlerde fliflme, bafl a¤-r›s›, migren, boyun a¤a¤-r›s›, eklem/kas a¤a¤-r›s›, üflüme, titre-me, yüz, bo¤az, dudak, terletitre-me, periferik ödem.
Halen ilac› kullanan 9000 hastada yap›lan SCOUT (Sibut-ramine Cardiovascular Outcomes Trial) çal›flmas›nda sibutra-minin obeziteye ba¤l› geliflen kardiyovasküler komplikasyon-lar›n önlenmesinde fazla kilolu ve obezlerde etkili olup olma-d›¤› araflt›r›lmaktad›r. SCOUT çal›flmas›n›n Aral›k 2002’de planlanmas› bitmifl, fiubat 2003’de randomize edilen ilk has-tayla bafllam›fl ve randomizasyon 2005’in ortalar›nda bitmifl-tir. Tüm hastalar 3 y›l izlenecek ve çal›flma 2008 y›l›n›n orta-lar›nda bitecektir. Bu çal›flman›n kardiyovasküler hastal›¤› olan veya olma riski olan fazla kilolu ve obez kiflilerde sibut-raminin etkinli¤ini belirlemek ve ilac›n kendi oluflturabilece-¤i riskleri de¤erlendirmek aç›s›ndan önemli klinik sonuçlar verece¤i belirtilmektedir (39).
Özellikle sibutraminin geriatrik grupta kullan›m›nda çok dikkatli olmak gerekmektedir. Asl›nda 65 yafl üstü kullan›l-mas› önerilmemektedir, ancak kullan›lkullan›l-mas› gereken durum-larda da çok dikkatli olunmal›d›r (23). Sibutramin ile 65 yafl üzerinde obez hastalarda yap›lan çal›flma say›s› da fazla de¤il-dir. Sibutramin ile kilo verilme oran›n ve bunun endotelyal fonksiyonlar üzerinde etkisinin incelendi¤i bir çal›flmada, ko-roner arter hastas› obez 65 yafll› erkek ve 15 kad›n hastaya (n=80, yafl ortalamas›= 62±11 y›l) günde 10 mg sibutramin verilmifltir. Yafl ortalamas› 67±10 y›l olan 40 birey ise plase-bo alm›flt›r. 4 ayl›k tedavi sonunda hastalar›n vücut a¤›rl›kla-r› sibutramin grubunda %11.4±1.2 ve plasebo grubunda %2.2±1.3 azald›¤› saptanm›flt›r. Ayr›ca sibutramin kullanan hastalar›n endotel-ba¤›ml› brakiyel arter ak›fl-arac›l›kl› dila-tasyonlar›nda (FMD) ilk durumlar›na göre %8.9±2.4 ve pla-sebo grubuna göre ise %5.2±3.6 bir iyileflme sa¤land›¤› bil-dirilmifltir (40).
Sibutraminin yafll›larda kullan›m› gerekli ise, tüm siste-mik patolojilerde (renal yetmezlik, hepatik yetmezlik, kardi-yovasküler hastal›klar, varolan di¤er hastal›k durumlar›, bafl-ka ilaçlar›n kullan›m› dikbafl-kate al›n›p, yarar-zarar de¤erlendir-mesi yap›larak uygulanmas› gerekmektedir (23, 24). Sibutra-min ile etkileflen ilaç gruplar› ve hastal›klar s›ras›yla Tablo 1 ve 2’de gösterilmifltir.
ORL‹STAT
Orlistat; (tetrahidrolipstatin, 1-(3-hekzil–4-okzo-oksetan–2-il) tridekan–2-il-2-formilamino-4-metil-pentanoat) son y›l-larda piyasaya ç›km›fl anti-obezitik bir ilaçt›r. Obez veya afl›r› kilolu ve buna ba¤l› baflka hastal›klar› da olan hastalar›n teda-visinde hafif düflük kalorili bir diyetle birlikte endikedir. Di-yetle beraber al›nan ya¤lar›n absorpsiyonun önleyerek kalori al›m›n› k›s›tlanmas›n› sa¤lar. Gastrik lipaz› ve ba¤›rsakta trigliseritlerin y›k›m›ndan sorumlu olan pankreatik lipaz› in-hibe ederek etki gösterir. ‹ntestinal hidrolazlar, tripsin, pan-kreatik fosfolipaz A2, fosfoinositol spesifik fosfolipaz C, ase-tilkolin esteraz ve nonspesifik karaci¤er karboksiesteraz› inhi-be etmez. Çok düflük miktarda absorinhi-be oldu¤u için sistemik lipazlar› etkilemez. Lipaz inhibe olunca ya¤lar absorbe olabi-len serbest ya¤ asitlerine dönüflemez ve sindirilmeden at›l›r. Orlistat›n yap›s›ndaki β-lakton halkas› etkinli¤i için gerekli-dir. Bu halkan›n aç›lmas› etkinli¤ini ortadan kald›r›r (8, 41, 42).
Orlistat›n sistemik absorpsiyonu çok azd›r (%1.0). Pik plazma düzeyine 8 saatte ve ancak <5 ng/ml’e kadar ulafl›r. Yar› ömrü 1–2 saattir. ‹lac›n %99.0’› plazma proteinlerine ba¤l› olarak bulunur. Lipoproteinler ve albümin orsilat›n ba¤-land›¤› en önemli proteinlerdir. Orlistat›n küçük bir k›sm› eritrositlerde bulunur. Orlistat›n ana metabolizmas› gastroin-testinal duvarda gerçekleflir. Orlistat primer metabolit olan M1 ve de M3 ad› verilen iki metabolite hidrolize olur. M1 ve M3 aç›k β-lakton halkas› içerirler ve çok zay›f lipaz inhibitör etkileri vard›r. M1 ve M3 farmakolojik etki aç›dan önemsiz kabul edilirler. M1’in yar› ömrü 3 saat, M3 için ise t1/2=13,5
saattir. Obez hastalarda M1’in plazma düzeyleri artt›kça orsi-lat›n dozlar› da artar; ama M3’ün plazma düzeyinde bir de¤i-flim olmaz. Çocuklarla eriflkinlerin orlistat›n ve metabolitleri-nin plazma düzeyi ayn›d›r. Orlistat›n ana at›l›m yolu feçesle-dir (%97.0). ‹laç %83.0 de¤iflmeden at›l›r. Ayr›ca orlistat ve M1 ve M3 biliyer olarak da at›l›rlar. Vücut a¤›rl›¤› normal olan ve obez kiflilerde ilac›n at›l›m› farkl› de¤ildir (9, 42, 43). ‹laç yemeklerden önce 120 mg dozda günde 3 kez kulla-n›l›r. Daha yüksek doz kullan›m daha fazla etki göstermez. Orlistat yemeklerle beraber al›nan ya¤›n %30’unun emilimi-ni önler. Orlistata baflland›¤› ilk hafta fekal ya¤ at›l›m› olduk-ça yükselir; ilaç b›rak›ld›ktan sonra kontrol düzeylerine geri-ler. Hasta ilac›n etkisiyle geliflen fazla miktarda ve ya¤l› d›fl-k›lamadan rahats›z olaca¤› için, diyetle ald›¤› ya¤ oran›n› da azalt›r; bu da kilo vermeye yard›mc› olur (44-46).
Orlistat›n genelde gastrointestinal yan etkileri vard›r. Yan et-kiler ilaca ilk baflland›¤›nda oldukça fliddetlidir; tedavinin de-vam›nda azal›r. Orlistat çok fazla ya¤ içeren bir ö¤ünle birlik-te al›nd›¤›nda, gastroinbirlik-testinal yan etkiler artabilir. Klinik araflt›rmalarda yan etkilerin yar›s›ndan fazlas›n›n bir haftadan k›sa sürede geçti¤i bulunmufltur, fakat baz› yan etkiler 6 ay-dan daha uzun sürebilir. Orlistat›n yan etkileri flöyle s›ralana-bilir (47):
• Gastrointestinal etkiler (steatorhea [ya¤l› ve c›v›k d›flk›la-ma], artm›fl d›flk›lama, abdominal kramplar, ya¤l› leke-lenme)
• Ya¤da çözünen vitaminlerin malabsorpsiyonu (Bu neden-le A, D, E, K içeren multivitamin tabneden-letneden-lerinin ilaç kulla-n›m›ndan iki saat önce al›nmas› önerilir)
Orlistat›n neden oldu¤u fekal inkontinans yafll› hastalarda daha belirgin flekilde ortaya ç›kabilir. Bunun nedeni yaflla be-raber hem eksternal hem de internal sfinkter fonksiyonlar›n›n azalmas›d›r (48, 49). Özellikle 64 yafl üstü erkeklerde gençle-re oranla fekal inkontens daha s›k görülür ve s›kl›¤› üç ile yedi aras›ndad›r (50, 51). Ancak yafll›larda konstipasyon fekal in-kontinansa göre daha s›k rastlanan bir sorundur (erkeklerde %26.0, kad›nlarda %34.0) ve bu da orlistat›n konstipasyon problemi olan yafll› hastlarda yararl› olabilece¤ini göstermek-tedir. (52). Yap›lan bir randomize kontrollü çal›flmada orlis-tat›n yan etkileri aç›s›ndan gençlerle yafll›lar aras›nda bir fark olmad›¤› bulunmufltur (53).
Orlistat kullan›m› ile vücut a¤›rl›¤›ndaki azalma kifliden kifliye göre de¤iflir. Kullanan kiflilerin %54.8’inin vücut a¤›r-l›¤› %5’den fazla azalm›flt›r; fakat verilen tüm kilo vücut ya-¤›ndan de¤ildir. Kullananlar›n %16.4–24.8’inde vücut a¤›r-l›¤›n›n %10’undan fazla bir azalma olmufltur. ‹lac›n kullan›-m› b›rak›l›nca, verilen a¤›rl›¤›n yaklafl›k %35.0’› geri al›nabi-lir. Vücut a¤›rl›¤›ndaki bu düflük azalmaya ra¤men, Tip II di-yabet riski %37 azal›r. Tip II didi-yabet hastalar›nda, orlistat ile sa¤lanan kilo kayb›, metabolik kontrolde de düzelmeye efllik eder. Bu durum oral hipoglisemik ilaçlar›n dozunu azaltmaya olanak sa¤layabilir ya da azalt›lmas›n› gerektirebilir. Al›nan günlük ya¤ üç ana ö¤üne bölünmelidir (42). Orlistat Tip II diyabet bafllamas› riskini plasebo ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda %37.0 oran›nda azaltmaktad›r. Ayr›ca orlistat tedavisi gören hastalarda plaseboya k›yasla metabolik risk faktörleri anlaml› olarak azalm›flt›r. BK‹ de¤eri yüksek olan adolesanlar orlistat ile tedavi edildiklerinde BK‹ de¤erleri plasebo grubuna göre daha fazla azalmaktad›r. Ayr›ca plasebo ile
karfl›laflt›r›ld›¤›n-da orlistat grubunkarfl›laflt›r›ld›¤›n-dakilerin ya¤ kütlesi azalm›fl, bel ve kalça çevresi dikkate de¤er bir flekilde küçülmüfltür (54).
Orlistat ile ilgili olarak 65 yafl ve üzerinde yap›lm›fl ve ila-ca bu grubun gençlerle ayn› yan›t› verip vermedi¤ini gösteren veri çok azd›r. (47). Ancak randomize kontrollü klinik bir ça-l›flmada orlistat›n yafll›larda gençlerdeki kadar kadar etkili ol-du¤u bulunmufltur (53, 55). 40–70 yafl aras› BK‹ de¤erleri 30–50 kg/m2 aras› olan 339 hastada yap›lan bir çal›flmada,
plaseboya (n=169 kifli; ortalama yafl=52.5±7.4) göre orlista-t›n (n=170 kifli; ortalama yafl=52.0±7.5) daha fazla kilo veril-mesini sa¤lad›¤›, ancak HDL-kolesterol ve trigliseritler aç›-s›ndan iki grup aras› bir fark olmad›¤› bulunmufltur (56).
Orlistat ile etkileflen ilaç/ilaç gruplar› ve hastal›klar s›ra-s›yla Tablo 3 ve 4’de sunulmufltur.
METFORM‹N
Metformin (N,N-dimetilimidodikarbonimidik daimid) bi-guanid yap›s›nda antidiyabetik olarak kullan›lan bir antihi-perglisemik ilaçt›r. Di¤er biguanid yap›s›ndaki fenformin ve buformin yan etkilerinden dolay› piyasadan çekilmifllerdir. Metformin Amerika Birleflik Devletlerinde en çok reçetelenen antidiyabetiktir ve dünyada en çok reçetelenen ilaçlardan bi-ridir. 2006 y›l›nda yaklafl›k 35 milyon kez reçetelenmifltir. Biguanidler karaci¤erde depolanan glikozun sal›n›m›n› azal-t›rlar. Ayr›ca aminoasit ve ya¤lardan glikoz üretimini azalt›r-lar ve glikozun vücutta kullan›m›n› art›r›razalt›r-lar. Etkili olabilme-leri için pankreasta Langerhans adac›k hücreolabilme-lerinin az da olsa etkin olmas› gerekmektedir. Piyasadaki tek formu “Metfor-min” etken maddeli ilaçlard›r (57–59).
Metformin FDA’den 1994 y›l›nda onay alm›flt›r. S›k› yet ve sulfonilüreler etkili olamazsa kullan›lmal›d›r. Tip II di-yabette tek bafl›na diyet ve fiziksel egzersiz ile hiperglisemi-nin kontrol edilemedi¤i zaman kan flekerini azaltmak amac›y-la diyet ve egzersize ek oamac›y-larak, Tip I diyabette ise glisemik kontrolü iyilefltirmek amac›yla insülin tedavisine ek olarak, polikistik over sendromunda insülin rezistans›n› k›rmak ve hiperinsülinemiyi önlemek amac›yla kullan›l›r. Metforminin hipoglisemi oluflturma tehlikesi yoktur. Metformin insülin rezistans› olan kiflilerde ve fliflman hastalarda ilk ilaç olarak kullan›labilir. Metformin ayr›ca non-alkolik steatohepatit (NASH) ’de kullan›lmaktad›r (60).
Metforminin do¤rudan etki mekanizmas› bilinmemekte-dir. ‹lac›n protein kinaz-AMP’yi aktive ederek hem açl›k, hem de postprandiyal insülin konsantrasyonlar›n› azaltt›¤›
düflünülmektedir (61). Metformin hepatik glikoneojenezi azalt›r, gastrointestinal kanaldan glikoz absorpsiyonunu azal-t›r, sirküle olan hepatik glikoz miktar›n› azalt›r ki bilindi¤i üzere bu glikoz vücuttaki ikinci büyük glikoz kayna¤›d›r. Ayr›ca metformin insüline hassasiyeti art›r›r; periferal glikoz al›m›n› ve yararlan›m›n› yükseltir. Metformin ya¤ ve glikoz metabolizmas›nda önemli bir rolü olan hepatik AMP-aktive protein kinaz aktivitesini stimüle etti¤i belirtilmifltir. Met-forminin moleküler hedefi henüz bilinmemektedir (62).
Aç karna al›nan metforminin biyoyararlan›m› %50-60’t›r. Tek oral doz metformin al›m›nda (500 ve 1500 mg, 850 ve 2550 mg) artan doz-etki aras›nda do¤rusal bir iliflki bulun-mamaktad›r. Bunun nedeni ›trahdaki de¤iflimden çok absorp-siyondaki azalmad›r. Metforminin besinlerle birlikte al›m› absorpsiyonunu hem azalt›r, hem de az miktarda geciktirir. Metforminin 850 mg uygulanmas›nda da¤›l›m hacminin 654±358 L oldu¤u bildirilmifldir. Metformin plazma protein-lerine çok az miktarda ba¤lan›r ve zamanla eritrositlerde biri-kir. Metformin hepatik biyotransformasyona u¤ramaz, bugü-ne dek herhangi bir metaboliti bulunmam›flt›r. Safraya at›l-maz. Renal klerensi kreatininin klerensinin 3.5 kat›d›r ve bu tübüler sal›n›m ile at›ld›¤›n›n bir göstergesidir. Oral al›m› ta-kiben ilac›n %90.0’› 24 saat içinde böbreklerle at›l›r ve plaz-ma t1/
2’si 6.2 saattir. Kanda eliminasyon t1/2’si 17.6 saattir ve
bu da eritrositlerin da¤›l›mlar›nda önemli bir kompartman oldu¤unun bir göstergesidir. Metformin ile yap›lan kontrollü farmakokinetik çal›flmalarda yafll›larda genç hastalara oranla ilac›n t1/
2’sinin uzad›¤›, plazma total klerensinin azald›¤›,
Cmax’›n art›rd›¤› bildirilmifltir. Bu de¤iflimin nedeninin yafl-la beraber renal fonksiyonyafl-lardaki azalma oldu¤u belirtilmek-tedir. Metformin 80 yafl ve üzeri yafll›larda hastan›n yaflla be-raber böbrek fonksiyonlar›nda önemli bir de¤ifliklik oluflma-m›flsa kullan›lmal›d›r; aksi takdirde metformin uygulamas›n-dan kaç›n›lmal›d›r (63, 64).
Metforminin yan etkileri flöyle s›ralanabilir:
• Gastrointestinal etkiler (a¤›zda madeni tat, bulant›, kus-ma, diyare, midede rahats›zl›k hissi)
• Dermatolojik etkiler (ürtiker)
• Di¤er (halsizlik, kilo kayb›, laktik asidoz [zay›fl›k, yor-gunluk, rahats›zl›k hissi, kas a¤r›s›, nefes almada güçlük, midedede beklenmedik bir rahats›zl›k hissi, üflüme, ser-semlik, kalp at›fllar›nda ani azalma veya bozulma], hipog-lisemi)
Metforminin geriatrik kullan›m› hakk›nda yeteri kadar veri yoktur. Yap›lan klinik kontrollü çal›flmalara yeteri kadar geriatrik hasta dahil edilmedi¤i için, bu grubun ilaca, gençle-re gögençle-re farkl› cevap verip vermedi¤i bilinmemektedir. Metfor-minin ana ›trah yolu böbreklerdir ve yaflla beraber böbrek fonksiyonlar›nda azalma oldu¤u için ilaç yafll›larda daha dik-katli kullan›lmal›d›r. Geriatrik hastalarda doz belirlemede çok dikkatli olunmal›, bu hastalar›n böbrek fonksiyonlar› ya-k›ndan takip edilmeli ve bu hastalar maksimum doz metfor-min ile titre edilmemelidir (63).
Metformin ile etkileflen ilaç gruplar› ve hastal›klar s›ras›y-la Tablo 5 ve 6’da sunulmufltur.
R‹MONABANT
Obez bireylerde vücut a¤›rl›¤›n›n ve obeziteye ba¤l› semp-tomlar›n azalmas›n› sa¤layan bir kannaboid-1 reseptör anta-gonistidir. Endokannaboid sistem (EC) kannabinoid reseptör-leri (CB1reseptörleri), endokannabinoidler ve bunlar›n
sente-zinde ve degredasyonunda görev alan enzimlerden oluflan bir sistemdir. Endokannobinoidler nucleus accumbens’te dopa-min sal›m›n› art›rarak yeme güdüsünü harekete geçirirler. CB1reseptörlerinin bitkisel veya endojen kannabinoidler ile
farmakolojik stimülasyonu tok hayvanlarda bile yemek yeme-yi stimüle etmektedir (65). ‹lk selektif CB1 reseptör
antago-inistinin uygulan›fl› yiyecek tüketimi ve taba¤a al›nan yiyece-¤in tüketilmesinde önemli azalma sa¤lam›flt›r. Daha sonra ri-monabant sentezlenmifltir. Riri-monabant›n 7 gün süre ile kul-lan›m› obez ve fazla kilolu erkeklerde açl›k hissini, yiyecek tü-ketimini ve kiloyu azaltm›flt›r (65, 66). Rimonabant G›da ve ‹laç Birli¤i (FDA)’nden henüz onay almam›flt›r. 2006 y›l›nda Avrupa Komisyonu, Avrupa Birli¤i’ne üye 25 ülkede rimona-bant›n sat›fl›na izin vermifltir. ‹laç henüz ülkemizde sat›lma-maktad›r. Üretici firma ilac›n sigara içmenin b›rak›lmas›, madde ba¤›ml›l›¤›n›n önlenmesi ve haf›zay› kuvvetlendirme için de kullan›labilece¤ini önermifltir. Ancak FDA bunu red-detmifl, Avrupa Komisyonu ise ilac›n kullan›m› için verilen izinde ilac›n sadece obez bireylerde kilo vermek için kullan›-labilece¤ini belirtmifltir (67-69).
Rimonabant yüksek in vitro permeabilite gösterir. Aç karna 20 mg dozda rimonabant kullan›m› ile 2 saatte maksi-mum plazma konsantrasyonuna ulafl›r ve sabit durum plazma konsantrasyonuna ulaflmas› 13 gün al›r. Popülasyon farmako-kinetik analizlerinin sonuçlar›na göre kilo art›fl› rimonabant›n sabit durum e¤ri alt›nda kalan alan› (AUC) etkilemez. Ayr›ca sigara içimi ilac›n farmakokineti¤ini etkilememektedir. Kilo art›kça ilac›n Cmax’›n›n azald›¤› belirlenmifltir. Aç karna
al-ma veya ilac› çok ya¤l› bir yemekle alal-ma ilac›n Cal-max ve AUC’lerini s›ras›yla %67 ve %48 art›r›r. Rimonabant yüksek oranda (>%99.9) plazma proteinlerine ba¤lan›r. ‹lac›n perife-ral da¤›l›m hacmi kullanan bireyin kilosuyla ilgilidir. Obez bireylerde da¤›l›m hacmi normal kiloda olanlara oranla daha yüksektir. ‹lac›n in vitro olarak CYP3A4 ve amidohidrolaz ile biyotransfromasyona u¤rad›¤› gösterilmifltir. ‹lac›n sirküle olan metabolitlerinin herhangi bir farmakolojik aktivitesi yoktur. ‹lac›n metabolitleri safra ile at›l›r. Rimonabant›n an-cak %3’ü idrarla at›l›r; al›nan dozun %86’s› de¤iflmemifl ilaç ve metabolitleri olarak feçesle at›l›r. Obez kiflilerde ilac›n t1/
2’si obez olmayanlara göre daha uzundur. Obezlerde t1/2’i
16 gün iken, normal kilolu bireylerde 9 gündür (70). Rimonabant›n yan etkileri flöyle s›ralanabilir (70, 71) : • Santral sinir sistemi etkileri (depresyon, ruh hali
de¤iflik-likleri, anksiyete irritabilite, sinirlilik, uyku bozuklukla-r›, uykusuzl›k, parasomnia, panik semptomlabozuklukla-r›, öfkelen-me, intihar düflüncesi, agresivite, agresif davran›fllar, halü-sinasyonlar, haf›za kayb›, bafl dünmesi, letarji, hipoastezi) • Gastrointestinal etkileri bulant›, kusma, diyare)
• Vasküler etkileri (atefl basmas›)
• Dermotolijk etkileri (prurit, hiperhidroz, gece terlemele-ri)
• Pulmoner etkileri (h›çk›r›k)
• Kas-iskelet sistemine etkileri (tendonit, kas kramplar›, kas spazmlar›)
• Enfeksiyonlarda art›fl (üst solunum yolu enfeksiyonlar›nda artma, gastroenterit, grip)
Rimonabant›n CB1 reseptörleri üzerindeki antagonistik
etkisinin özellikle hassas bireylerde santral sinir sisteminde multipl skleroz (MS), Alzheimer, amiyotrofik lateral skleroz (ALS), Parkinson ve Huntington gibi nörodejeneratif hasta-l›klara neden olabilece¤i belirtilmektedir (72).
Rimonabant ile yap›lan 4 klinik çal›flma (Rimonabant in Obesity, RIO) devam etmektedir: RIO-Kuzey Amerika, RI-O-Avrupa, RIO-Lipids, RIO-Diyabetes. Bu çal›flmalara 18 yafl üzeri fazla kilolu veya obez toplam 6 000 kifli kat›lmakta-d›r ve Rimonabant›n bu çal›flmalarda 20 mg dozda kullan›l-maktad›r ve plaseboya göre ortalama 5 kg azalma sa¤lamakta-d›r. fiu ana dek önemli bir bir yan etki saptanmam›flt›r; fakat CB1reseptörlerinin vücuttaki yayg›n da¤›l›m› göz önüne
al›-n›rsa yeme eylemi d›fl›ndaki birçok di¤er sistem üzerine olas› etkileri bulunabilir (65, 66).
Rimonabant›n Cmax ve AUC de¤erleri yaflla artmaktad›r. Yap›lan popülasyon farmakokinetik analizine göre (18–81 yafl
aras›) 75 yafl›ndaki bir kiflinin Cmax ve AUC de¤erleri 40 ya-fl›ndaki bir kifliye göre s›ras›yla %21 ve %27 artmaktad›r. Ri-monabant›n 75 yafl üzerindeki hastalar için etkinli¤i ve güve-nirli¤i tam olarak bilinmedi¤i için 75 yafl üstü kullan›lmas› önerilmez. Hafif hepatik yetmezlik rimonabant›n farmakoki-neti¤ini etkilemez, orta derece hepatik yetmezli¤in rimona-bant›n farmakokineti¤i üzerindeki etkinli¤i bilinmemekte-dir. Ayn› flekilde hafif renal yetmezli¤in rimonabant›n farma-kokineti¤ini etkilemedi¤i bilinmektedir. Ancak k›s›tl› veriler ›fl›¤›nda orta derecede renal yetmezli¤in rimonabant›n AUC’sini %40 art›rd›¤› belirtilmektedir. Yaflla beraber geli-flen ciddi renal veya hepatik yetmezli¤i olan kiflilerde rimona-bant kullan›lmamal›d›r (70).
Rimonabant özellikle CYP3A4 ile metabolize olan ilaçlarla, CYP3A4 inhibitörleriyle (ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, telitromisin, klaritromisin, nefazodon) ve CYP3A4 indükleyicileriyle (rifampisin, fenitoin, fenobarbital, karba-mazepin, St John’s Wort) bir arada al›nmamal›d›r. CYP3A4 inhibitörleri ilac›n AUC’sini ortalama %104 (%40-%197) ar-t›r›rken, CYP3A4 indükleyicileri ilac›n plazma konsantrasyo-nunu azaltarak etkinli¤ini düflürür. Rimonabant›n in vitro olarak hafif CYP2C8 inhibisyonu yapt›¤› belirtilmektedir. Bu nedenle CYP2C8 ile metabolize olan ilaçlarla (ibuprofen, paklitaksel, torasemid, repaglinid) bir arada al›nmamal›d›r (70, 73).
Sonuç olarak, yafll›larda kilo vermenin yararlar› flöyle s›rala-nabilir:
• Obezitenin beraberinde getirdi¤i hastal›klar azal›r. Özel-likle diyabet, hipertansiyon, uyku apnesi, NASH ve hi-perlipideminin düzelmesinde kilo vermenin büyük rolü vard›r (74, 75). Özellikle normoglisemi sa¤lanarak mikro-vasküler hastal›klar ve dislipidemi ve hipertansiyon önle-nerek makrovasküler hastal›klar›n önlenmesi bireyin daha kaliteli bir hayat sürmesini sa¤lar (76).
• Yular›da s›ralananlar baflta olmak üzere hastal›klar› önle-mek için kullan›lacak olan ilaçlar›n tüketimi azal›r. Bu hem yafll›da bu ilaçlar›n kullan›ma ba¤l› olarak ortaya ç›-kabilecek komplikasyonlar› azalt›r, hem de sosyo-ekono-mik aç›dan fayda sa¤lar (74).
• Yaflla beraber kilo art›fl› baz› çal›flmalar›n sonuçlar›na gö-re özellikle kemik mineral dansitesinde art›fl sa¤lamas› ve osteoporoz riskini azaltarak kalça kemik k›r›klar›n› önle-mesi aç›s›ndan faydal› olabilir. (77). Hastan›n kendine gü-veni artar, psikolojisi düzelir ve topluma daha yararl› ola-bilir (74).
Tablo 1— Yafll›larda s›kl›kla kullan›lan ilaçlar ve sibutraminin etkileflmesi (23, 24, 37) Etkileflen ‹laç ve ‹laç Gruplar› Sonuç
Sibutramin-MAO ‹nhibitörleri (Selejin)
Sibutramin- SSRI/SNRI’lar (Venlafaksin, Duloksetin, Sitalopram, Fluoksetin, Sertralin, Paroksetin)
Sibutramin-TSA’lar (Amitriptilin, Amoksapin, Klomipramin, Desipramin, Doksepin, Imipramin, Nortriptilin, Protriptilin, Trimipramin)
Sibutramin-Migren ilaçlar› (Sumatriptan, Almotriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Zolmitriptan, Ergolinler )
Sibutramin- Meperidin Sibutramin- Dekstrometorfan Sibutramin-Simvastatin
Sibutramin-Antikoagülanlar (Varfarin, Tiklopidin, Klopidogrel, Pentoksifilin, Aspirin)
Sibutramin- Efedrin/Psödoefedrin
Sibutramin-Opiodiler
Sibutramin- CYP3A4 inhibitörleri (Simetidin, Ketokonazol, Eritromisin, Troleondamisin, Siklosporin)
Sibutramin- CYP3A4 indükleyicileri (Rifampisin, Makrolid antibiyotikler, Dekstrometazon, Fenitoin, Karbamazepin, Fenobarbiton)
Serotonin Sendromu (Sibutramine bafllanmadan en az 2 hafta önce MAO inhibitörü kullan›m›n› b›rakmak gerekmektedir)
Serotonin Sendromu Serotonin Sendromu
Serotonin Sendromu
Serotonin Sendromu Serotonin Sendromu
Simvastatin sibutriminin Cmax ve AUC’sini hafif azalt›r.
Sibutramin ve metabolitleri plazma proteinlerine yüksek oranda ba¤land›klar› için, varfarin gibi antikoagülanlar› plazma proteinlerine ba¤land›klar› noktalar-dan ay›r›rlar ve bu ilaçlar›n etkisinin artmas›na ve kanamalara neden olurlar. Sibutramin efedrin/psödoefedrin gibi so¤uk alg›nl›¤›, dekonjesyon ve öksürük için kullan›lan ilaçlarla bir arada al›nd›¤›nda hastan›n kan bas›nc› ve kalp at›m h›z› yükselece¤i için bu ilaçlar bir arada kullan›lmamal›d›r.
Serotonin Sendromu
Sibutraminin plazma düzeylerini art›rabilir. Sibutramini di¤er enzim inhibitör-leriyle de bir arada kullan›rken dikkatli olmak gerekir. Eritromisinin sibu-traminin metabolitlerinin (M1 ve M2)plazma konsantrasyonlar›n› s›ras›yla %23 ve %10 art›rd›¤› belirlenmifltir. Ayr›ca simetidin de sibutraminin metabolitlerinin plazma düzeylerini ve Cmax’lar›n› belirgin bir flekilde art›r›r. Sibutraminin plazma düzeylerini azaltabilirler. Sibutramini di¤er enzim inhibitörleriyle de bir arada kullan›rken dikkatli olmak gerekir.
Tablo 2— Yafll›larda görülen hastal›klar ve sibutraminin etkileflmesi (23, 24, 78) Sibutramin-Hastal›k Sonuç
Sibutramin- Karaci¤er Yetmezli¤i Sibutramin- Renal Yetmezlik Sibutramin- Pulmoner hipertansiyon Sibutramin- Kardiyovasküler hastal›klar
Sibutramin- Glokom Sibutramin- Hipotiroidizm Sibutramin- Safra kesesi tafllar›
Sibutramin- Kognitif/Motor performans
Sibutramin-Psikolojik sorunlar Sibutramin-Kanama problemleri
Sibutramin-Dental problemler Sibutramin-Tutar›klar
Sibutramin ciddi karaci¤er yetmezli¤inde kontraendikedir. Hafif-orta karaci¤er yetmezli¤inde M1 ve M2 metabolitlerinin AUC’leri artaca¤› için dikkatle kullan›lmal›d›r.
Sibutramin ciddi böbrek yetmezli¤inde kontraendikedir. Hafif-orta böbrek yetmezli¤inde M1 ve M2 metabolitlerinin AUC’leri artaca¤› için dikkatle kullan›lmal›d›r.
Pulmoner hipertansiyonu olan geriatrik hastalarda sibutramin kontraendikedir.
Sibutraminin hipertansiyon, angina pectoris, atriyel fibrilasyon, konjestif kalp yetmezli¤i, miyokard enfarktüsü, supraventriküler taflikardi, senkop, torsade de pointes, vasküler bafla¤r›s›, ventriküler taflikardi, kalp at›m h›z›nda art›fl ve kalp durmas›na neden olma riskleri oldu¤u için kardiyovasküler hastal›¤› olanlarda çok dikkatli kullan›lmal›d›r.
Sibutramin midriyazise neden olabilece¤i için dar aç›l› glokomu olanlarda dikkatli kullan›lmal›d›r. Hipotirodisi olan geriatrik hastalarda sibutramin kontraendikedir.
Kilo verme safra kesesi tafllar›n›n oluflumunu h›zland›raca¤›ndan veya oluflmufl tafllar›n ters etkilerini art›raca¤›ndan safra kesesi tafl› olan sibutramin dikkatle kullan›lmal›d›r. Sibutramin kullan›m› safra kesesi tafl› oluflumun art›rabilir.
fiu ana dek sibutraminin kognitif/motor performans› etkiledi¤ine dair veri olmasa da SSS etkileyen her ilaç gibi sibutraminin de bu etkiyi oluflturma potansiyeli oldu¤u için zaten azalm›fl kognitif/motor performans› olan geriatrik grupta sibutramin dikkatli kullan›lmal›d›r.
Sibutraminin depresyona neden olma riski oldu¤u için depresyonu olan veya depresyona yatk›nl›¤› olan yafll› hastalarda dikkatle kullan›lmal›d›r.
Sibutraminin spontan kanamalara ve ekimozlara neden olabildi¤i bildirilmifltir. Bu nedenle özellikle Varfarin gibi antikoagülan kullanan (trombozlu, atriyel fibrilasyonu olan, derin venöz trombozu olan, pulmoner embolizmi olan, antifosfolipid sendromu olan ve yapay kalp kapak盤› tak›lan) hastalarda kullan›lmamad›r.
Sibutramin kullan›m› yafll› hastalarda zaten var olan a¤›z içi ve dental problemleri art›rabilir. Sibutramin difl çürüklerine, periodontal hastal›¤a, oral kandidiazise ve a¤›zda rahats›zl›k hissine yol açabilir. Sibutraminin kullan›m› ile %0.1 oran›nda tutar›klara rastlan›ld›¤› için tutar›k öyküsü olan yafll› hastalarda kullan›lmamald›r.
Tablo 3— Yafll›larda s›kl›kla kullan›lan ilaçlar ve orlistat›n etkileflmesi (25, 27, 43, 47, 79) Etkileflen ‹laç ve ‹laç Gruplar› Sonuç
Orlistat- Siklosporinin
Orlistat-Betakaroten suplementleri Orlistat-Vitamin E asetat suplementleri Orlistat-Vitamin D suplementleri Orlistat-Kalsifediol/Kalsitriol/Dihidrotaflisterol/ Dokserkalsiferol/Ergokalsiferol Orlistat-Vitamin K suplementleri Orlistat-Pravastatin Orlistat-Antidiyabetikler (Sulfonilüreler ve ‹nsülin)
Orlistat›n siklosporinin plazma düzeylerini azaltabilir. Bu nedenle bu iki ilaç bir arada al›nmamal›d›r. Orlistat›n beta-karoten suplementlerinin absorpsiyonun %30 azalt›r.
Orlistat›n Vitamin E asetat suplementlerinin absorpsiyonun %60 azalt›r.
Orlistat›n Vitamin D suplementleri üzerine etkisi tam bilinmemekle birlikte, absorpsiyonunu azalta-bilece¤i bildirilmektedir.
Orlistat›n Vitamin D türevleri üzerine etkisi tam bilinmemekle birlikte, absorpsiyonunu azaltabilece¤i bildirilmektedir.
Orlistat kullan›m› ile vitamin K absorpsiyonu azalaca¤› için, kronik stabil dozlarda varfarin kullanan hastalar›n orlistat kullan›m› esnas›nda koagülasyon parametreleri yak›ndan takip edilmelidir. Herne kadar Vitamin K besinsel düzeyinin bir göstergesi olan osteokalsin düzeyleri orlistat kullan›m› ile de¤iflmese de, orlistat›n Vitamin K’n›n düzeylerin etkiledi¤i belirtilmektedir. Vitamin K absorpsiyonun-daki de¤ifliklerin varfarin tedavisini etkileyebileyece¤i düflünülmektedir.
Orlistat pravastatinin plazma konsantrasyonlar›n› (%30), biyoyararlan›m›n› ve farmakolojik etkisini art›r›r.
Orlistat kullan›m› direkt olarak sülfonilürelerin ve insülinin metabolizmas›n› etkilemez. Ancak orlistat kullan›m›yla diyabetin metabolik kontrolü daha iyi sa¤lanabilece¤i için, bu ilaçlar›n dozlar› hekimin önerisine göre azalt›labilir.
Tablo 4— Yafll›larda görülen hastal›klar ve orlistat›n etkileflmesi (25, 27, 42, 43, 47, 79) Orlistat-Hastal›k Sonuç
Orlistat-Renal yetmezlik Orlistat-Hepatik yetmezlik Orlistat-Hipotiroidizm
Orlistat-Kalsiyum oksalat nefrolitiazis/ ihiperoksalüri
Orlistat-bulumia nervosa/Anoreksia nervosa Orlistat-Kronik malabsorpsiyon sendromu Orlistat-Safra kesesi fonksiyonlar›n›n azalm›fl olmas› (örne¤in, kolesistektomi) ve kolelitiazis
Orlistat-Fekal inkontens
Orlistat›n minimal absorpsiyonu olsa da renal yetmezlikte doz ayarlamas› yap›lmal›d›r. Orlistat›n minimal absorpsiyonu olsa da hepatik yetmezlikte doz ayarlamas› yap›lmal›d›r. Orlistat hipotiroidizm gibi organik nedenlerle fazla kilolu/obez olan bireylerde kullan›lmamal›d›r. Baz› hastalarda orlistat kullan›m›yla üriner oksalat düzeyleri artmaktad›r. Bu nedenle orlistat kalsiyum oksalat nefrolitiazis ve ihiperoksalürisi olan kiflilerde kullan›lmamal›d›r.
Orlistat yeme durum bozukluklar›nda suistimal edilebilece¤i için kontrendikedir.
Orlistat›n kendisi de malabsorpsiyona neden olabilece¤i için özellikle malabsorpsiyonu olan yafll› hastalarda kontrendikedir.
Orlistat kullan›m›yla kilo verilmesi ve safra fonksiyonlar› h›zlanaca¤›ndan orlistat özellikle safra fonksiyonu azalm›fl kiflilerde kulan›lmamal›d›r. Ayr›ca orlistat safra kesesi tafllar›n›n oluflumunu h›zland›rabilir.
Orlistat fekal inkontense neden olabilece¤i için özellikle bu durum gözlenen hastalarda (s›kl›kla erkek hastalarda) kullan›lmamal›d›r.
Tablo 5— Yafll›larda s›kl›kla kullan›lan ilaçlar ve metforminin etkileflmesi (63, 80, 81) Etkileflen ‹laç ve ‹laç Gruplar› Sonuç
Metforminin-Sufonilüre türevi antidiyabetikler
Metformin-‹nsülin
Metformin-Katyonik ilaçlar (amilorid, digoksin, morfin, prokainamid, kinin, kinidin, ranitidin, trimetoprim, vankomisin) Metformin-Benzofibrat/klofibrat Metformin-Lityum Metformin-Vitamin B12 Metformin-Antikoagülanlar Metformin-Furosemid Metformin-Kortikosteroidler Metformin-Simetidin Metformin-Estrojenler Metformin-Fenitoin
Metformin ve sulfonil ürelerin kombine kullan›m› ile hipoglisemi oluflabilece¤inden, kan flekeri dü-zeyi uygun aral›klarla kontrol edilmelidir.
‹nsüline ba¤›ml› oynak kan flekeri olan diyabetiklere kan flekeri düzeyinin stabilizasyonunu temin amac›yla metformin uygulanmas›, iki ilac›n uygun oranlar›n›n saptanmas› sürecinde hipoglisemi oluflmas› riskine karfl› hastanelerde yap›lmal›d›r.
Katyonik ilaçlar renal tübüler sal›n›m ile at›ld›klar› için teorik olarak metformin ile renal tübüler tafl›-y›c›lar için yar›fla girebilir.
Benzofibrat ve klofibrat metforminin etkinli¤ini art›rabilir. Lityum tuzlar› glikoz tolerans›n› azaltabilirler.
Metformin Vitamin B12’nin emiliminii azaltabilir. Bu nedenle sürekli tedavi gören hastalar›n B12
vitamini düzeyleri y›lda bir kez ölçülmelidir.
Antikoagülanlarla etkileflebilece¤inden birlikte kullan›ld›klar› durumlarda antikoagülan dozunun ye-niden ayarlanmas› gerekebilir.
Furosemid metforminin renal klerensini etkilemeden plazma ve kan Cmax’›n› %22 ve kan AUC’sini %15 art›r›r.
Kortikosteroidler metformine antagonistik etki göstererek dozun yeniden ayarlanmas›n› gerektire-bilirler.
Simetidin ile beraber metformin kullan›m› metforminin plazma ve tam kan düzeylerini %60 ve AUC düzeylerini %40 art›rm›flt›r.
Estrojenler hiperglisemiye neden olabilecekleri için metforminin oluflturaca¤› kan glikoz kontrolünü ortadan kald›rabilirler. Bu nedenle metfromin ile beraber estrojen preparatlar› kullanan hastalar›n kan glikozlar› yak›ndan takip edilmelidir. Ayr›ca estrojenler b›rak›l›p metformin tek bafl›na kullan›lma-ya bafllan›rsa hastada hipoglisemi geliflebilece¤i için hasta kullan›lma-yak›ndan takip edilmelidir.
Fenitoin hiperglisemiye neden olabilece¤i için metforminin oluflturaca¤› kan glikoz kontrolünü orta-dan kald›rabilir. Bu nedenle metfromin ile beraber fenitoin kullanan hastalar›n kan glikozlar› yak›n-dan takip edilmelidir. Ayr›ca fenitoin b›rak›l›p metformin tek bafl›na kullan›lmaya bafllan›rsa hastada hipoglisemi geliflebilece¤i için hasta yak›ndan takip edilmelidir.
Tablo 5— Yafll›larda s›kl›kla kullan›lan ilaçlar ve metforminin etkileflmesi (Devam›) Etkileflen ‹laç ve ‹laç Gruplar› Sonuç
Metformin-Tiroid hormonlar›
Metformin-Nikotinik asit
Metformin-Kalsiyum kanal blokörleri
Metformin-‹zoniazid
Metformin-Sempatomimetikler
Tiroid hormonlar› hiperglisemiye neden olabilecekleri için metforminin oluflturaca¤› kan glikoz kon-trolünü ortadan kald›rabilirler. Bu nedenle metfromin ile beraber tiroid hormon preparatlar› kulla-nan hastalar›n kan glikozlar› yak›ndan takip edilmelidir. Ayr›ca tiroid hormonlar› b›rak›l›p metformin tek bafl›na kullan›lmaya bafllan›rsa hastada hipoglisemi geliflebilece¤i için hasta yak›ndan takip edil-melidir.
Nikotinik asit hiperglisemiye neden olabilece¤i için metforminin oluflturaca¤› kan glikoz kontrolünü ortadan kald›rabilir. Bu nedenle metfromin ile beraber nikotinik asit kullanan hastalar›n kan glikoz-lar› yak›ndan takip edilmelidir. Ayr›ca nikotinik asit b›rak›l›p metformin tek bafl›na kullan›lmaya bafl-lan›rsa hastada hipoglisemi geliflebilece¤i için hasta yak›ndan takip edilmelidir.
Kalsiyum kanal blokörleri hiperglisemiye neden olabilecekleri için metforminin oluflturaca¤› kan gli-koz kontrolünü ortadan kald›rabilirler. Bu nedenle metfromin ile beraber kalsiyum kanal blokörleri kullanan hastalar›n kan glikozlar› yak›ndan takip edilmelidir. Ayr›ca kalsiyum kanal blokörleri b›rak›-l›p metformin tek bafl›na kullan›lmaya bafllan›rsa hastada hipoglisemi geliflebilece¤i için hasta yak›n-dan takip edilmelidir.
‹zoniazid hiperglisemiye neden olabilece¤i için metforminin oluflturaca¤› kan glikoz kontrolünü or-tadan kald›rabilir. Bu nedenle metfromin ile beraber izoniazid kullanan hastalar›n kan glikozlar› ya-k›ndan takip edilmelidir. Ayr›ca izoniazid b›rak›l›p metformin tek bafl›na kullan›lmaya bafllan›rsa has-tada hipoglisemi geliflebilece¤i için hasta yak›ndan takip edilmelidir.
Sempatomimetikler hiperglisemiye neden olabilecekleri için metforminin oluflturaca¤› kan glikoz kon-trolünü ortadan kald›rabilirler. Bu nedenle metfromin ile beraber sempatomimetik kullanan hastalar›n kan glikozlar› yak›ndan takip edilmelidir. Ayr›ca sempatomimetikler b›rak›l›p metformin tek bafl›na kul-lan›lmaya bafllan›rsa hastada hipoglisemi geliflebilece¤i için hasta yak›ndan takip edilmelidir.
Tablo 6— Yafll›larda görülen hastal›klar ve metforminin etkileflmesi (63, 82-84) Metmorfin Hastal›k Sonuç
Metformin-Renal yetmezlik
Metformin-Hepatik yetmezlik
Metformin-Kardiyovasküler sistem hastal›klar›
Metformin-Diyabet
Metformin-Depresyon Metformin-Dehidratasyon Metforimni-Hipoglisemi
Metformin-Akut/Kronik metabolik asidoz
Serum kreatinin düzeyinin [1.5 mg/dL (erkeklerde), 1.4 mg/dL (kad›nlarda)], yüksek oldu¤u organik ve fonksiyonel böbrek yetmezliklerinde metformin kullan›lmamal›d›r. Metformin böbrek bozuklu¤u olanlarda laktik asidoza sebep olabilece¤inden kullan›lmamal›d›r. Böbrek fonksiyon-lar› bozuk olan yafll› diyabetiklerde dikkatle kullan›lmal›d›r.
Metformin a¤›r karaci¤er yetmezliklerine kullan›lmamal›d›r.
Metformin kardiyovasküler kollaps, konjestif kalp yetmezli¤i ve yak›n zamanlarda geçirilmifl miyokard enfarktüsü gibi hipoksik durumlar› olan hastalarda kullan›lmamal›d›r. Ayr›ca metformin angiografilerden önce kullan›lmamal›d›r.
Metformin, asidoz (ketosidoz, laktik asidoz), enfeksiyon ya da gangren gibi komplikasyonlar gösteren diyabetiklerin tedavisi ve diyabetik prekoma ve koma, tek ilaç olarak insüline ba¤l› diyabetin tedavisnde kullan›lmamal›d›r.
Metformin depresif kiflilerde kullan›lmamal›d›r.
Yafll›larda s›kl›kla rastlanan dehidratasyonda metformin kullan›lmamal›d›r.
Metformin kan glikozunu daha da düflürece¤i için hipoglisemiklerde kullan›lmamal›d›r. Metformin diyabet ketoasidozu dahil, akut ve kronik metabolik asidozda hem komatöz, hem de komatöz olmayan yafll›larda kullan›lmamal›d›r.
K
AYNAKLAR1. Rana JS, Nieuwdorp M, Jukema JW, Kastelein JJ. Cardiovas-cular metabolic syndrome - an interplay of, obesity, inflamma-tion, diabetes and coronary heart disease. Diabetes Obes Metab 2007; 9: 218-32.
2. Dominguez LJ, Barbagallo M.The cardiometabolic syndrome and sarcopenic obesity in older persons. J Cardiometab Syndr 2007; 2: 183-9.
3. World Health Organization Technical report series 894: “Obe-sity: preventing and managing the global epidemic”. World Health Organization, Geneva 2000, pp: 20-29.
4. State of Arkansas. The Impact of Obesity: Economics, Health, Prevention & Treatment. Presented by Obesity Task force, 2000. Available online at: http://www.brfss.arkansas.gov/pdf/ obesity_report.pdf. Eriflim Tarihi: 31.03.2008.
5. Chau D, Cho LM, Jani P, St Jeor ST. Individualizing recom-mendations for weight management in the elderly. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008; 11: 27-31.
6. Giri M. Medical management of obesity. Acta Clin Belg 2006; 61: 286-94.
7. Dixon JB. Weight loss medications--where do they fit in? Aust Fam Physician 2006; 35: 576-9.
8. Bray GA, Greenway FL. Current and potential drugs for treat-ment of obesity. Endocr Rev 1999; 20: 805-75.
9. Bray GA. Drug treatment of obesity. Rev Endocr Metab Di-sord 2001; 2: 403-18.
10. Cordero-MacIntyre ZR, Lohman TG, Rosen J, et al. Weight loss is correlated with an improved lipoprotein profile in obe-se postmenopausal women. J Am Coll Nutr 2000; 19: 275-84.
11. Frank A. The long-term management of obesity with continu-ing pharmacotherapy. Obes Res 2004; 12: 1821-7.
12. McDonald PC, Wilson JE, Gao M, et al. Quantitative analysis of human heart valves: does anorexigen exposure produce a dis-tinctive morphological lesion? Cardiovasc Pathol 2002; 11: 193-209.
13. Gardin JM, Schumacher D, Constantine G, Davis KD, Leung C, Reid CL. Valvular abnormalities and cardiovascular status following exposure to dexfenfluramine or phentermine/fenflu-ramine. JAMA 2000; 283: 1703-9.
14. Rich S, Rubin L, Walker AM, Schneeweiss S, Abenhaim L. Anorexigens and pulmonary hypertension in the United States: results from the surveillance of North American pulmonary hypertension. Chest 2000; 117:870-4.
15. Craddock D. Anorectic drugs: use in general practice. Drugs 1976;11: 378-93.
16. Vivero LE, Anderson PO, Clark RF. A close look at fenflura-mine and dexfenflurafenflura-mine. J Emerg Med 1998; 16: 197-205.
17. Campbell ML, Mathys ML. Pharmacologic options for the tre-atment of obesity. Am J Health Syst Pharm 2001; 58: 1301-8.
18. Ioannides-Demos LL, Proietto J, Tonkin AM, McNeil JJ. Sa-fety of drug therapies used for weight loss and treatment of obesity. Drug Saf 2006; 29:277-302.
19. Sachdev M, Miller WC, Ryan T, Jollis JG. Effect of fenflura-mine-derivative diet pills on cardiac valves: a meta-analysis of observational studies. Am Heart J 2002; 144: 1065-73.
20. Glazer G. Long-term pharmacotherapy of obesity 2000: a revi-ew of efficacy and safety. Arch Intern Med 2001; 161: 1814-24.
21. Weissman NJ. Appetite suppressants and valvular heart disea-se. Am J Med Sci 2001; 321: 285-91.
22. Ballantyne CM. Increasing prevalence of obesity and clustered cardiometabolic risk: can treatment of the underlying cause re-verse the trends? Crit Pathw Cardiol 2007; 6: 41-5.
23. http://www.abbott.com.tr/urunler/pdf/reductil_10 _mg_kap-sul.pdf. Eriflim Tarihi: 31.03.2008.
24. http://www.rxabbott.com/pdf/meridia.pdf. Eriflim Tarihi: 31.03.2008
25. Uwaifo GI, Arioglu E. Obesity. Available online at: http://www.emedicine.com/med/topic1653.com. Last Upda-ted: Jun 19, 2006. Eriflim Tarihi: 31.03.2008.
26. Schuh LM, Schuster CR, Hopper JA, Mendel CM. Abuse liabi-lity assessment of sibutramine, a novel weight control agent. Psychopharmacology 2000 Jan;147(4): 339-46.
27. Dunham DB, Savaske SA. Obesity: An Update. Pharmacother Pers (J Pharma Society Wisconsin) 1999; Nov/Dec:17-23. Available online at: http://www.pswi.org/professional/pharma-co/obesity.pdf. Eriflim Tarihi: 31.03.2008
28. Ryan DH. Clinical use of sibutramine. Drugs Today (Barc) 2004; 40: 41-54.
29. Luque CA, Rey JA. Sibutramine: a serotonin-norepinephrine reuptake-inhibitor for the treatment of obesity. Ann Pharma-cother 1999; 33:968-78.
30. Weiss D. How to help your patients lose weight: current the-rapy for obesity. Cleve Clin J Med. 2000; 67:739, 743-6, 749-54.
31. A review of the metabolic effects of sibutramine. Filippatos TD, Kiortsis DN, Liberopoulos EN, Mikhailidis DP, Elisaf MS. Curr Med Res Opin. 2005; 21: 457-68.
32. Hind ID, Mangham JE, Ghani SP, Haddock RE, Garratt CJ, Jones RW. Sibutramine pharmacokinetics in young and el-derly healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 1999; 54: 847-9.
33. McNeely W, Goa KL. Sibutramine. A review of its contributi-on to the management of obesity. Drugs 1998; 56: 1093-124.
34. Heusser K, Engeli S, Tank J, et al. Sympathetic vasomotor to-ne determito-nes blood pressure response to long-term sibutrami-ne treatment. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92 :1560-3.
35. Birkenfeld AL, Schroeder C, Pischon T, et al. Paradoxical effect of sibutramine on autonomic cardiovascular regulation in obe-se hypertensive patients--sibutramine and blood pressure. Clin Auton Res 2005; 15: 200-6.
36. Gaciong Z, Placha G. Efficacy and safety of sibutramine in 2225 subjects with cardiovascular risk factors: short-term, open-label, observational study. J Hum Hypertens 2005; 19: 737-43.
37. Information for Health Specialists. Reductil (Sibutramine Hydrochloride) capsules Data Sheet. Medsafe New Zealand Medicines and Medical Services Safety Authority. Available online at: http://www.medsafe.govt.nz/profs/datasheet/r/Re-ductilcap.htm. Eriflim Tarihi: 31.03.2008.
38. Meridia Side Effects and Drug Interactions. RxList. The Inter-net Drug Index.. Available online at: http://www. rxlist.com/cgi/generic/sibutramine_ad.htm. Last updated: 2008 Eriflim Tarihi: 31.03.2008.
39. James WPT. The SCOUT study: risk-benefit profile of sibut-ramine in overweight high-risk cardiovascular patients. Eur Heart J 2005; 7 Suppl;L 44-48.
40. Shechter M, Beigel R, Freimark D, Matetzky S, Feinberg MS. Short-term sibutramine therapy is associated with weight loss and improved endothelial function in obese patients with coro-nary artery disease. Am J Cardiol 2006; 97:1650-3.
41. Drent ML, van der Veen EA. Lipase inhibition: a novel concept in the treatment of obesity. Int J Obes Relat Metab Disord 1993; 17: 241-4.
42. http://www.rxlist.com/cgi/generic/orlistat_cp.htm. Last upda-ted: 2008. Eriflim Tarihi: 31.03.2008
43. Xenical Prospectus. Available online at: (http://www.roc-he.com.tr/roche/content/urunlerimiz/obezite/alt01.asp. Eriflim Tarihi: 31.03.2008.
44. Xenical (Orlistat) ®. Physicians’ Desk Reference (PDR). Thom-son PDR, 2006.
45. Acharya NV, Wilton LV, Shakir SA. Safety profile of orlistat: results of a prescription-event monitoring study. Int J Obes (Lond) 2006; 30: 1645-52.
46. Heck AM, Calis KA, McDuffie JR, Carobene SE, Yanovski JA. Additive gastrointestinal effects with concomitant use of oles-tra and orlistat. Ann Pharmacother 2002; 36: 1003-5.
47. Xenical (Orlistat Capsules). Available online at: http://www.fda.gov/cder/foi/label/1999/20766lbl.pdf. Eriflim Tarihi: 31.03.2008.
48. Jameson JS, Chia YW, Kamm MA, Speakman CT, Chye YH, Henry MM. Effect of age, sex and parity on anorectal function Br J Surg 1994; 81: 1689-1692.
49. Marcello PW, Barrett RC, Coller JA. Fatigue rate index as a new measurement of external sphincter function Dis Colon Rectum 1998; 41:336-343.
50. Campbell AJ, Reinken J, McCosh L. Incontinence in the
el-derly: prevalence and prognosis Age Aging 1985; 14:65-70.
51. Talley NJ, O’Keefe EA, Zinsmeister AR, Melton LJ, III. Pre-valence of gastrointestinal symptoms in the elderly: a popula-tion-based study Gastroenterology 1992; 102: 895-901.
52. Schaefer DC, Cheskin LJ. Constipation in the elderly Am Fam Physician 1998; 58: 907-914.
53. Hauptman, J, Lucas, C, Boldrin, MN, Collins, H, Segal, KR. Orlistat in the long-term treatment of obesity in primary care settings. Arch Fam Med 2000; 9: 160-167.
54. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjöström L. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care. 2004; 27: 155-61.
55. Segalq KR, Lucas C, Boldrin M, Hauptman J. Weight loss ef-ficacy of orlistat in obese elderly adults Obes Res. 1999; 7:26S.
56. Swinburn BA, Carey D, Hills AP, et al. Effect of orlistat on cardiovascular disease risk in obese adults. Diabetes Obes Me-tab. 2005; 7: 254-62.
57. Clinical Guidelines Task Force, International Diabetes Federa-tion. In: Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: Inter-national Diabetes Federation, 2005, pp: 35-38.
58. McIntosh A, Hutchinson A, Home PD. Clinical guidelines and evidence review for Type 2 diabetes: management of blo-od glucose. Sheffield: University of Sheffield. 2001; 62–5.
59. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes–2007. Diabetes Care 2007; 30: S4–S41.
60. U.S. Food and Drug Administration FDA Approves New Di-abetes Drug.; Available online at: http://www.fda.gov/bbs/to-pics/ANSWERS/ANS00627.html. Press release December 30, 1994. Eriflim Tarihi: 31.03.2008.
61. De Silva NK, Helmrath MA, Klish WJ. Obesity in the adoles-cent female. J Pediatr Adolesc Gynecol 2007; 20: 207-13.
62. Zhou G, Myers R, Li Y, et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest 2001; 108: 1167-74.
63. http://www.fda.gov/cder/foi/label/2003/21202scf008_glucop-hage_lbl.pdf. Eriflim Tarihi: 31.03.2008.
64. Chu CK, Chang YT, Lee BJ, Hu SY, Hu WH, Yang DY. Met-formin-associated lactic acidosis and acute renal failure in a type 2 diabetic patient. Chin Med Assoc. 2003; 66: 505-8.
65. Curioni C, André C.Rimonabant for overweight or obesity. Cochrane Database Syst Rev 2006; 4:CD006162.
66. Rowland NE, Mukherjee M, Robertson K. Effects of the can-nabinoid receptor antagonist SR 141716, alone and in combi-nation with dexfenfluramine or naloxone, on food intake in rats. Psychopharmacology 2001; 159: 111-6.
67. Cahill K, Ussher M. Cannabinoid type 1 receptor antagonists (rimonabant) for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2007; 4:CD005353.
68. Maldonado R, Valverde O, Berrendero F. Involvement of the endocannabinoid system in drug addiction. Trends Neurosci 2006; 29: 225-32.
69. Deadwyler SA, Goonawardena AV, Hampson RE. Short-term memory is modulated by the spontaneous release of endocan-nabinoids: evidence from hippocampal population codes. Be-hav Pharmacol 2007; 18: 571-80.
70. Acomplia Annex 1. Summary of Product Characteristics. Ava-ilable online at: http://www.emea.europa.eu/humandocs/ PDFs/EPAR/acomplia/H-666-PI-en.pdf. Eriflim Tarihi: 31.03.2008.
71. European Medicines Agency Accomplia must not be used in patients on antidepressants or major depression. European Me-dicines Agency. Press Release. London 19, July 2007. Availab-le online at: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs /EPAR/acomplia/32982607en.pdf. Eriflim Tarihi: 31.03.2008.
72. Kim AH, Kerchner GA, Choi DW. Blocking Excitotoxicity. Chapter 1 in CNS Neuroprotection. Marcoux FW and Choi DW, editors. Springer, New York. 2002, pp 3-36.
73. Klaassen C. Casarett and Doull’s Toxicology: The Basic Scien-ce of Poisons VI. Bask›, McGraw-Hill Companies Inc, USA, 2001, p. 133-224.
74. Rössner S. Obesity in the elderly--a future matter of concern? Obes Rev 2001; 2: 183-8.
75. Lawrence VJ, Kopelman PG. Medical consequences of obesity. Clin Dermatol 2004; 22: 296-302.
76. Nutrition Subcommittee of the diabetes care advisory commit-tee of diabetes UK. The implantation of advice for people with diabetes. Diabet Med 2003; 20: 786-807.
77. Villareal DT, Apovian CM, Kushner RF, Klein S; American Society for Nutrition; NAASO, The Obesity Society. Obesity in older adults: technical review and position statement of the American Society for Nutrition and NAASO, The Obesity So-ciety. Obes Res 2005; 13: 1849-63.
78. Wynn RL. Sibutramine (Meridia)--dental considerations for a new weight control drug. Gen Dent. 1998; 46: 332-5.
79. Zhi J, Moore R, Kanitra L, Mulligan TE. Pharmacokinetic eva-luation of the possible interaction between selected concomi-tant medications and orlistat at steady state in healthy sub-jects. J Clin Pharmacol 2002; 42: 1011-9.
80. Somogyi A, Stockley C, Keal J, Rolan P, Bochner F. Reducti-on of metformin renal tubular secretiReducti-on by cimetidine in man. Br J Clin Pharmacol 1987; 23: 545-51.
81. Glucophage Side Effects and Interactions. Available online at: http://www.rxlist.com/cgi/generic/metformi_ad.htm. Eriflim Tarihi: 31.03.2008.
82. Eurich DT, McAlister FA, Blackburn DF, et al. Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and he-art failure: systematic review. BMJ 2007; 335:497.
83. Bressler R, Johnson DG. Oral antidiabetic drug use in the el-derly. Drugs Aging 1996; 9: 418-37.
84. Goo AK, Carson DS, Bjelajac A. Metformin: a new treatment option for non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Fam Pract 1996; 42: 612-8.
