ÖZET
Hýzlý sikluslu bipolar bozukluklar yýlda dört veya daha fazla affektif atak olmasý ile tanýmlanýrlar. Depresyon dönemleri iki hafta, mani en az bir hafta ve hipomani ise dört gün süreli olmalýdýr. Bazý olgularýn daha hýzlý döngü göstermeleri olasýdýr. Hýzlý sikluslu bipolar bozukluklarýn etiyolojisinde sirkadiyen ritim deðiþiklikleri, melatonin salgýsýnda deðiþiklikler, ýsý ritminde de-ðiþimler ve hipotiroidi düþünülmektedir. Bu olgularýn tedavisinde geleneksel yöntemler genellikle etkin olmamaktadýr. Uygun tedavi yöntemleri karbamazepin, valproik asit, fototerapi, tiroid hormonlarý ve kalsiyum kanal blokerleridir. Bu yöntemler birbiri ile veya lityumla birlikte kullanýlabilir.
Anahtar Sözcükler: Hýzlý sikluslu bipolar bozukluklar, mela-tonin, sirkadiyen ritim deðiþiklikleri, karbamazepin, valproik asit, fototerapi.
KLÝNÝK PSÝKÝYATRÝ 1999;2:167-171
SUMMARY
Rapid Cycling Bipolar Disorders
Rapid cycling bipolar disorder is defined as four or more affective episodes yearly. Conventionally recognized the duration of a depressive episode is two weeks. The duration of mania is at least one week and for hypomania it is four days. But it possible that some cases show much faster patterns. Circadian rhythm disreg-ulations, melatonin secretion abnormalities, temperature rhythm disregulations and hypothyroidism might be involved in the pathogenesis of rapid cycling bipolar disorders. It is generally
unresponsive to conventional interventions. The treatment modalities of this disorder involve carbamazepine, valproic acid alone or combination with lithium, phototherapy and other treatments, such as thyroid hormones and calcium channel blockers.
Key Words: Rapid cycling bipolar disorders, melatonin, circadian rhythm disregulation, carbamazepine, valproic acid, photothe-rapy.
GÝRÝÞ
Bipolar bozukluðun genel toplumdaki sýklýðý %1 kadardýr. Süreðen bir hastalýk olarak kabul edilir. 20-30 yaþlarý arasýnda baþlar. Kadýnlarda 40'lý yýllarýn ortalarýnda ikinci kez pik yapar. Olgular hayat boyu 8-10 depresyon veya mani ataðý geçirirler. Hýzlý sikluslu olgularda bu sayý çok daha fazla olabilir. Olgularýn 2/3'ünde ataklar depresyon ile baþlar. Bipolar bozuk-luk olgularýnda ataklar arasýnda en uzun süre ilk iki atak arasýndadýr. Hastalýk süresi uzadýkça ataklar sýk-laþýr, süreleri de uzar.
Yýlda dört affektif atak veya daha fazlasýný geçiren olgular hýzlý sikluslu olarak adlandýrýlýrlar. Depresyon dönemi iki veya daha fazla hafta sürmelidir. Hipomani ise dört gün veya daha uzun süreli olmalýdýr. Manik atak için ise bir haftalýk süre koþulu vardýr. Atak sayýsý yýlda en az dört olmakla birlikte bazý olgularda bu sayý 20'ye dek çýkabilmektedir. Olgu hastaneye yatmýþsa süre koþulu aranmaz. Bu tanýma uyan olgular lityuma yeterli yanýt vermemektedir. Bu nedenle de hýzlý
sik-Nevzat YÜKSEL*
* Prof. Dr., Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, ANKARA
luslu olgular ayrý bir grup olarak ele alýnmaktadýr. Olgularýn hepsinde siklus yapýsý olmayabilir; ataklar rastgele biçimde ortaya çýkar. Bazý olgular gün içinde birçok kez kýsa süreli duygudurum deðiþiklikleri gösterebilirler. Bazý hýzlý siklus olgularý zaman içinde normal siklus ritmine dönebilir.
Yukarýdaki tanýmlama genel kabul görmekle birlikte hýzlý sikluslu olgularýn tanýmý ve tedavisi konusunda tam bir görüþ birliði bulunmamaktadýr. Genel kabul edilen görüþe göre hýzlý sikluslu olgular üç alt gruba ayrýlmaktadýr:
1. Sürekli olgular: Bu olgularda ataklar arasýnda nor-mal dönem olmamaktadýr. Belirtiler süreklilik gösterir. 2. Ultra hýzlý: Duygudurum ayný gün içinde veya saatler içinde deðiþkenlik gösterir.
3. Hýzlý: Bir yýl içinde iki veya daha fazla tam siklus (mani ve depresyon) izlenir. Ataklar da birbirini izler. Tüm bipolar bozukluk olgularýnda hýzlý siklus oraný %15-20 kadardýr. Hýzlý siklus olgularýnda bipolar I ve II eþit orandadýr. Önemli olarak bipolar bozukluk her iki cinste eþit oranda iken hýzlý siklus kadýnlarda çok daha fazladýr. Hýzlý siklus olgularýnýn %90'ý kadýndýr. Bazý olgularda hýzlý siklus baþtan itibaren vardýr. Bazýlarýnda ise daha sonra geliþir. Yüksek sosyo-ekonomik düzeyde olanlarda daha fazladýr (Bauer ve ark. 1996).
Bazý araþtýrmalara göre hýzlý siklus gösterenlerin aile-lerinde madde kullaným bozukluklarý hýzlý siklus gös-termeyenlerin ailelerine göre çok daha fazla bulun-maktadýr.
Bir araþtýrmada 687 majör depresyon olgusu geçmiþ öykülerine göre bipolar I, II ve unipolar olarak üç gruba ayrýlarak incelenmiþtir. Bu araþtýrmaya göre bipolar II olgularý bazý özellikleri ile bipolar I ve unipo-lar olguunipo-lar arasýnda yer almaktadýr. Ancak ailede bipo-lar bozukluk öyküsü, hastalýðýn baþlama yaþý ve hastalýðýn seyri açýsýndan bipolar I'e daha çok benze-mektedir. Hipertimik özellikler gösteren unipolar olgu-lar (tüm olguolgu-larýn %10.3'ü) bipoolgu-lar I ve II'ye benzerlik göstermektedir. Saf unipolar olgulardan ayrýlmaktadýr (Cassano ve ark. 1997). Hýzlý siklus yönünden bipolar I ve II arasýnda fark bulunmamýþtýr.
NEDENLERÝ
Hýzlý sikluslu bipolar bozukluk oluþumunda bipolar bozukluk etiyolojisinde ileri sürülen nedenler geçerli olmakla birlikte ek olarak bazý nedenler de olmalýdýr.
Hýzlý siklustaki ek etiyolojik nedenler için aþaðýdaki görüþler ileri sürülmektedir:
Duyarlýlaþma (kindling) görüþü: Bu görüþe göre atak gerçek veya beklenen bir olayýn ardýndan ortaya çýkar. Uyaranýn devamý ile duyarlýlýk giderek artar. Artýk çok küçük bir olayýn ardýndan ataklar tetik-lenerek yinelemeye baþlar. Ataklar yalnýzca sýklaþ-makla kalmaz, hastanýn dýþýndaki olaylardan da baðýmsýzlýk kazanýr.
Biyolojik Ritim Bozukluklarý
Aþaðýdaki gözlemler affektif hastalýklarda sirkadiyen ritim deðiþikliklerinin önemli olduðunu göstermekte-dir:
- Duygudurum bozukluklarýnda uyku bozukluklarý sýk olarak izlenmektedir.
- Toplam veya bir gecelik uyku deprivasyonu depres-yon olgularýnýn %60 kadarýnda remisdepres-yona neden olmaktadýr.
- Uyku deprivasyonu hipomani veya manide deðiþime neden olabilmektedir. Uyku depresojenik etki yapar. - Duygudurumda diurnal deðiþiklikler olmaktadýr. Depresyon olgularý sabahlarý kendilerini daha kötü hissederler.
- Mani ve hipomani ataklarý için en iyi belirleyicinin toplam uyku süresinde azalma olduðu düþünül-mektedir. Uyku süresi depresyon için iyi bir belirleyici deðildir (Leibenluft ve ark. 1996).
- Hýzlý siklus olgularýnda sirkadiyen ritim 24 saatlik döneme uymaz. Bu görüþe göre senkron olmayan serbest ritim ile normal ritim arasýnda etkileþme vardýr. Bu etkileþme mani ve depresyonun nedenidir. - Bazý hýzlý sikluslu olguda serbest ýsý ritmi (free-run-ning temperature rhythm) bulunmaktadýr.
Bu olgularda günlük biyolojik ritim bozulmuþtur. Bilindiði gibi beden saati hipotalamusun suprakiaz-matik çekirdeðinde yer almaktadýr. Bu bezin temel görevlerinden biri pineal bezin melatonin salgýsýný düzenlemektir.
Ýnsan ve hayvanda ýþýk melatonin salgýsýný baskýlar. Normal oda ýþýðýnýn bile böyle bir etkisi vardýr. Bu nedenle bu hormon gece salgýlanýr. Suprakiazmatik çekirdek günün uzunluðunu (ýþýkla karþýlaþtýðý süreyi kaydederek) melatonin salgýsýný düzenler. Sirkadiyen ritmin farelerde genetik kontrol altýnda olduðu kanýt-lanmýþtýr.
Manide ritim, depresyona göre öne kaymýþtýr. Depresyon olgularýnda ise normal olgulara göre öne kaymýþtýr. Bu deðiþime baðlý olarak da mani ve hipo-manide melatonin salgýsý depresyon olgularýna göre 90 dakika kadar önce baþlar.
Bir görüþe göre melatonin salgýsý deðiþikliði hastalýðýn nedeni deðil sonucudur. Ancak bunun patojenik önemi olduðu kesindir. Affektif belirti oluþumuna katkýda bulunduðu kabul edilmektedir. Böyle bir ben-zetme insomnia için de yapýlmaktadýr. Ýnsomnia hem mani belirtisidir, hem de maniyi ortaya çýkarabilir. Hýzlý sikluslu olgularda faz deðiþimi önlenebilirse bunun terapötik etkisi olmasý beklenebilir. Parlak günýþýðý nokturnal melatonin salgýsýnýn amplitüdünü arttýrabilir. Ritim amplitüdünde artma, olguyu faz deðiþimlerine daha dirençli kýlar. Parlak günýþýðýnýn nokturnal melatonin salgýsýný stabilize etmesi bek-lenir. Bipolar bozukluk olgularýnýn antidepresanlara duyarlýlýðý düþünüldüðünde antidepresan ilaçlarýn bipolar bozukluk olgularýnda siklus ritmini deðiþtire-bileceði söylenebilir. Baskýn belirtinin depresyon olduðu siklotimik olgularda trisiklik antidepresanlar hipomaniyi iki katýna çýkarýr. Bipolar bozukluk için öncül belirtileri olan olgular trisiklik antidepresan et-kilerine daha duyarlý bulunmaktadýr.
Hýzlý siklus jet-lag sendromunun endojen formu gibi görülebilir. Bu klinik gözlemlerle de uyuþmaktadýr. Gerçekte bipolar bozukluk olgularý uzun yolculuklar-da risk altýnyolculuklar-dadýrlar.
Hipotiroidizm: Hýzlý sikluslu olgularýn önemli bir bölümünde hipotiroidizm bulunmaktadýr. Ancak hor-mon düzeyleri önemli ölçüde normal olan birçok olgu
da vardýr. Bipolar olgularda hipotiroidi oraný %32 olarak verilmektedir. Hýzlý sikluslu olgularda bu oran ise %31-92 arasýndadýr. Kadýnlarda hipotiroidi oraný ise erkeklere göre daha yüksektir. TRH testi hýzlý olgu-larý test etmede kullanýlabilir (Bauer ve ark. 1990). Týbbi hastalýklar ve ilaçlar: Tablo 1'de hýzlý siklus oluþumuna katkýda bulunan ilaçlar ve týbbi durumlar gösterilmiþtir. Klinisyen hýzlý siklus olgularýnda bu etkenleri araþtýrmalýdýr. Lityum hýzlý siklus oluþumu-na katkýda buluoluþumu-nabilir. Lityumun kesme hýzý belirti-lerin yinelemesinde önemli bir etkendir. Baldessarini ve arkadaþlarý (1996) lityum tedavisinde olan 161 bipolar olgu ile yürüttükleri araþtýrmalarýnda olgularý iki gruba ayýrarak ilacý hýzlý (1-14 günde) ve yavaþ (15-30 günde) keserek sonuçlarý incelemiþlerdir. Hýzlý kesilenlerde ortalama yineleme süresi (20.0±58 ay, 4.0±0.7 ay) beþ kat daha hýzlý bulunmuþtur. Benzer
bulgularýn bipolar II için de geçerli olacaðý kabul edilmektedir. Bu gözlemler lityumun hýzlý siklus oluþumuna katkýda bulunabileceðini göstermektedir. Klasik antidepresan ilaçlarla maniye dönüþme olasýlýðý %15-20 kadar verilmektedir. Refrakter olgu-larda bu oran çok daha yüksektir (%50 kadar). Antidepresan ilaçlarla hipomaninin ortaya çýkmasý ilacýn kesilmesini gerektirmez. Lityum dozunun art-týrýlmasý veya antidepresan dozunun azaltýlmasý yeterlidir.
TEDAVÝ
Bipolar bozukluðun klasik görünümünü gösteren olgularda lityumun etkinliði %60-80 kadardýr. Bipolar spektrumun tamamý düþünüldüðünde bu etkinlik %50 kadardýr (Calabrase ve ark. 1996). Lityum kesildikten
Tablo 1. Hýzlý siklus oluþumuna katkýda bulunan etkenler (Yüksel 1995)
Ýlaçlar Ýlaç dýþý etkenler
Trisiklik antidepresanlar Elektrokonvülsif terapi
Diðer antidepresanlar Gebelik
Siproheptadin Post-partum dönem
Lityum Multipl skleroz
L-dopa Serebral sarkoidoz
Monoamin oksidaz inhibitörleri Grave's hastalýðý
Dibenzepin Subaraknoid kanama
Östrojen Serebrovasküler hastalýk
D- amfetamin Ailesel yatkýnlýk
Kadýnlar Hipotiroidi
sonra olgularýn yarýsý 10 hafta içinde yinelemektedir. Böyle bir yinelemede maninin ortaya çýkma olasýlýðý depresyona göre daha fazladýr.
Hýzlý siklus olgularýnýn lityuma yanýt verme olasýlýk-larý deðiþik araþtýrmalarda %20-40 kadar verilmekte-dir. Ayný anda ilaç ve alkol kötü kullanýmý olmasý yanýt olasýlýðýný azaltmaktadýr. Hýzlý siklus oluþumuna katkýda bulunabileceðinden bu olgularda antidepre-sanlar kesilmelidir. Diðer etkenler de araþtýrýlmalýdýr. Hýzlý siklus olgularýnda karbamazepin önemli bir seçenektir. Lityuma yanýt vermeyen olgularýn %65 kadarý karbamazepine yanýt vermektedir.
Diðer bir seçenek de sodyum valproattýr (VPA). Lityum ve karbamazepine yanýt vermeyen olgularýn %60-80 kadarý valproata yanýt vermektedir. Bu ilaç mani tedavisinde FDA tarafýndan 1995 yýlýnda onaylan-mýþtýr. Karbamazepin ve valproatýn antimanik etki-sinin antikonvülzan etkisinden baðýmsýz olduðu kabul edilmektedir. Bu ilaçlardan birine yanýt alýnmasý veya alýnmamasý diðerine yanýt için belirleyici deðildir. Karýþýk belirtiler veren olgularda etkinliði ise %90'a dek çýkmaktadýr. Depresyondaki önleyici etkisi daha düþüktür. Lityum ile kombinasyonda antidepresan etkisi artar. Bu özelliði nedeni ile antidepresan ilaçlar-la manik ataðý provoke oilaçlar-lan olguilaçlar-larda özellikle öneri-lir. Divalproex oral yükleme dozu ile baþlandýðýnda antimanik etkinlik lityuma göre daha çabuk baþla-maktadýr (Keck ve ark. 1996, Bowden 1995, Guay 1995, McElroy 1991, Kruger ve ark. 1996).
Lityuma yanýt vermeyen olgularda tedavinin nasýl sürdürüleceði konusunda bir algoritm bulunmamak-tadýr. Bazý olgular karbamazepine bazýlarý ise valproa-ta iyi yanýt verir. Klinisyen kendi deneyimlerine göre hareket etmelidir.
Bu ilaçlarýn hiçbirine yanýt vermeyen veya tolere ede-meyen olgularda bu ilaçlarýn kombinasyonu denen-melidir. Ancak bu tür kombinasyonlarda VPA düzeyi karbamazepin ile enzim indüksiyonuna baðlý olarak hemen düþmektedir. Ayrýca VPA proteine baðlanma yerlerinde karbamazepin ile yer deðiþtirir. Bu da tok-sisite olasýlýðýný arttýrýr. Dikkatli olunmalýdýr. Karýþýk belirtiler gösteren olgularýn VPA'dan yararlanma olasýlýðý daha fazladýr. Ýlaç seçerken gözönüne alýn-malýdýr.
Kalsiyum kanal blokerleri: Uygulanmakta olan tedaviye eklenmesi halinde yanýt olasýlýðý artmaktadýr. Olgular arasýnda tedaviye yanýt farklýlýklarý olabile-ceði düþünülerek gerektiðinde denenmelidir.
Nimodipin bir kalsiyum kanal inhibitörüdür. Yaðda çözünürlüðü yüksektir. Antidopaminerjik ve antikon-vülzan etkisi verapamilden fazladýr. Hýzlý sikluslu olgularda etkindir. Bazý araþtýrmalarda ultra hýzlý olgularda yüksek oranda etkin olduðu ileri sürülmek-tedir (Pazzaglia ve ark. 1993).
Magnezyum aspartat hidroklorü magnezyumun kalsiyum antagonisti olarak iþlev görmesi nedeni ile hýzlý siklus olgularýnda denenmiþtir. Deneysel çalýþ-malarda lityum yerine kullanýlmýþtýr. Çalýþmalar henüz yeterli deðildir. Bir çalýþmada magnezyum aspartat 40 mEq/gün dozunda, olgularýn yarýsýnda, en az lityum kadar etkin bulunmaktadýr. Bu nedenle lityumun etkin olmadýðý olgularda denenebilir veya onun etkinliðini arttýrabileceði ileri sürülmektedir (Chouinard ve ark. 1990). Ancak araþtýrmalar henüz yeterli deðildir.
Nöroleptikler diðer bir seçenektir. EKT, dirençli veya yanýt alýnamayan olgularda diðer bir seçenek olabilir. Tedaviye yüksek doz tiroksin eklemek bir seçenek ola-bilir. Bazý olgularda yanýt alýnabilmekle birlikte ciddi bir endokrinolojik sorun oluþturmaktadýr. Ayrýca bu konunun yeterince araþtýrýldýðý da söylenemez (Bauer ve Whybrow 1990). Ýki yýllýk izlemede Afflelou ve arkadaþlarýnýn (1997) altý olguluk serilerinde iki olgu tam, iki olgu kýsmi remisyon göstermiþtir.
Standart tedavilere yanýt vermeyen disforik özellikler gösteren olgular klozapine yanýt verebilmektedir (Suppes ve ark. 1992). Tedaviye atipik antipsikotik ilaçlarýn eklenmesi terapötik etkiyi arttýrabilmektedir (Novac 1998).
Hýzlý siklus olgularýnda parlak ýþýk tedavisi de diðer önerilen bir yöntemdir. Ayný ilacý almakta olan olgu-larda üç ay süre ile duygudurum izlenerek parlak ýþýðýn sabah, öðle ve akþam saatlerinde uygulan-masýnýn etkileri incelenmiþtir. Hýzlý sikluslu bipolar olgularda öðlen saatlerinde uygulanan parlak ýþýk diðerlerine göre daha etkin bulunmuþtur (Leibenluft ve ark. 1995).
Hýzlý sikluslu olgularda lityuma kolin eklenmesi tera-pötik etkiyi arttýrabilir. Bir araþtýrmada kolin altý olgu-da lityuma eklenerek denenmiþtir. Bu araþtýrmaolgu-da kombinasyon ile duygudurum belirtilerinde önemli ölçüde azalma saðlanmýþtýr (Stoll ve ark. 1996). SONUÇ
Bipolar bozukluðun taný ve tedavisinde az çok bir görüþ birliði bulunmakla birlikte bu görüþ birliði hýzlý
Afflelou S, Auriacombe M, Cazenave M ve ark. (1997) Administration of high dose levothyroxine in treatment of rapid cycling bipolar disorders. Review of the literature and initial therapeutic application apropos of 6 cases. Encephale, 23(3):209-217.
Baldessarini RJ, Tondoo L, Faedda GL ve ark. (1996) Effects of the rate of discontinuing lithium maintenance treatment in bipolar disorders. J Clin Psychiatry, 57(10):441-448.
Bauer MS, Calabrese J, Dunner DL ve ark. (1996) Multisite data reanalysis of the validity of rapid cycling as a course modifier for bipolar disorder in DSM-IV. Am J Psychiatry, 151(4):506-515.
Bauer MS, Whybrow PC (1990) Rapid cycling bipolar affective disorder. II. Treatment of refractory rapid cycling with high-dose levothyroxine: a preliminary study. Arch Gen Psychiatry, 47(5):435-440.
Bauer MS, Whybrow PC, Winokur A (1990) Rapid cycling bipo-lar affective disorder. I. Association with grade I hypothy-roidism. Arch Gen Psychiatry, 47(5):427-432.
Bowden CL (1995) Predictors of response to divalproex and lithium. J Clin Psychiatry, 56(Suppl 3):25-30.
Calabrase JR, Fatemi SH, Kujawa M ve ark. (1996) Predictors of response to mood stabilizers. J Clin Psychiatry, 56(Supll 1): 245-315.
Cassano GB, Akiskal HS, Savino M ve ark. (1997) Proposed subtypes of bipolar II and related diorders: With hypomanic episodes (or cyclothymia) and with hyperthymic temparement. J Affect Dis, 26(2):127-140.
Chouinard G, Beauclair L, Geiser R ve ark. (1990) A pilot study of magnesium aspartate hydrochloride (Magnesiocard) as a mood stabilizer for rapid cycling bipolar affective disorder patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 14(2):171-80.
Guay DR (1995) The energing role of valproate in bipolar disorder and other psychiatric disorders. Pharmacotherapy, 15(5):631-647.
Keck PE, Nabulsi AA, Taylor JL ve ark. (1996) A pharmacoeco-nomic model of divalproex vs. lithium in the acute and pro-phylactic treatment of bipolar I disorder. J Clin Psychiatry, 57(5):213-222.
Kruger S, Braunig P, Young LT (1996) Biological treatment of rapid-cycling bipolar disorder. Pharmacopsychiatry, 29(5):167-175.
Leibenluft E, Turner EH, Feldman-Naim S ve ark. (1995) Light therapy in patients with rapid cycling bipolar disorder: pre-liminary results. Psychopharmacol Bull, 31(4):705-710. Leibenluft E, Albert PS, Rosenthal NE ve ark. (1996) Relationship between sleep and mood in patients with rapid-cycling bipolar disorder. Psychiatry Res, 63(2-3):161-168. McElroy SL, Keck PE Jr, Pope HG ve ark. (1991) Correlates of antimanic response to valproate. Psychopharmacol Bull, 27(2):127-133.
Novac A (1998) Atypical antipsychotics as enhancement ther-apy in rapid cycling mood states: a case study. Ann Clin Psychiatry, 10(3):107-111.
Pazzaglia PJ, Post RM, Ketter TA ve ark. (1993) Preliminary controlled trial of nimodipine in ultra-rapid cycling affective dysregulation. Psychiatry Research, 49(3):257-272.
Stoll AL, Sachs GS, Cohen BM ve ark. (1996) Choline in the treatment of rapid-cycling bipolar disorder: clinical and neuro-chemical findings in lithium-treated patients. Biol Psychiatry, 40(5):382-388.
Suppes T, McElroy SL, Gibert J ve ark. (1992) Clozapine in the treatment of dysphoric mania. Biol Psychiat, 32(3):270-280. Yüksel N (1995) Duygudurum Bozukluklarý. Ruhsal Hastalýklar, Ankara, Hatiboðlu Yayýnevi.
KAYNAKLAR sikluslu bipolar bozukluklar için geçerli deðildir. Gerek tanýmlama gerekse de etiyolojide deðiþik görüþler bulunmaktadýr. Sirkadiyen ritim deðiþiklikleri, ýsý rit-minde bozukluklar, hipotiroidizm etiyolojide önemli
olan etkenlerdir. Bu olgularda ilk seçenek karba-mazepin veya valproat olmalýdýr. Bu yöntemler gerek duyulduðunda lityum ve diðer tedavi yöntemleri ile kombine edilebilir.
