Ö Z E T
A m a ç : Mikroalbüminüri diyabetik nefropatinin er-ken bulgusudur. Bu retrospektif çal›flmada, Diabe-tes Mellituslu hastalarda mikroalbüminüri geliflimi ve ilerlemesinde rol oynayan faktörler araflt›r›lm›fl-t›r.
Hastalar ve yöntem: Diabetes mellitus tan›s› olan toplam 66 hasta (48 kad›n, 18 erkek, yafl ortala-mas›:62,5 ± 10,3 y›l) çal›flmaya dahil edildi. Hasta-lar idrar albumin at›l›m› esas al›narak, normoalbü-minürik ve mikroalbunormoalbü-minürik olmak üzere iki gruba ayr›ld›. Hastalar›n 5 y›l önceki laboratuar verileri el-de edilerek, böbrek hastal›¤› varl›¤›n› ve belirteçle-rini tayin etmek amac›yla güncel verilerle karfl›lafl-t›r›ld›.
B u l g u l a r : Bafllang›çta 51 hasta normoalbüminü-rik, 15 hasta mikroalbuminürik idi. 5 y›l sonunda normoalbüminürik hastalar›n %16’s›nda mikroal-büminüri, %2’sinde makroalbüminüri geliflti. Mik-roalbüminürili grubun %40’› normoalbüminüriye gerilerken, %7’sinde makroalbüminüri geliflti. Regresyon analizi albüminüri progresyonunun en önemli belirleyicisinin HbA1c oldu¤unu gösterdi (p:0,034).
S o n u ç : Normoalbüminürik diyabetik hastalarda HbA1c beflinci y›l albüminüri de¤erini tahmin et-mede en önemli parametredir.
Anahtar kelimeler: Diyabet, diyabetik nefropati, glisemik kontrol, mikroalbuminüri.
MICROALBUMINURIA DEVELOPMENT AND RELATED RISK FACTORS IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES ABSTRACT
Aim: Microalbuminuria is an early sign of diabetic nephropathy. In this retrospective study we investiga-ted the factors that playing role in development and progression of microalbuminuria in patients with di-abetes mellitus.
Patients and methods: A total of 66 diabetes pati-ents (48 females/18male, age 62.5 ± 10.3 years) we-re included. Patients wewe-re grouped as normoalbumi-nuric and microalbuminormoalbumi-nuric based on baseline rea-dings of urinary albumin excretion. Available labora-tory data from five years before was compared with current data to determine the presence and predic-tors of renal disease.
Results: At baseline there were 51 normoalbumi-nuric and 15 microalbuminormoalbumi-nuric patients. After 5 ye-ars, in the normoalbuminuric group 16% developed microalbuminuria and 2% progressed to macroal-buminuria. In the microalbuminuric group, 40% regressed to normoalbuminuria and 7% progres-sed to macroalbuminuria. Regression analysis de-termined HbA1c as the most significant predictor of albuminuria progression (p=0.034). Conclusion: In diabetic normoalbuminuric patients HbA1c is the most important parameter for estimating the fifty year albuminuria value.
Tip 2 Diyabetli Hastalarda Mikroalbüminüri
Geliflimi ve ‹liflkili Risk Faktörleri
Fikret Yener
1, Ak›n Dayan
2, Gül Babacan Abanonu
3, Sabri Sami Bulgurlu
2,
Ifl›k Gönenç
2, Refik Demirtunç
41. Şırnak Güçlükonak Merkez Sağlık Ocağı, Aile Hekimi Uzmanı; Şırnak.
Key words: Diabetes, diabetic nephropathy, glyce-mic control, glyce-microalbuminuria.
G‹R‹fi VE AMAÇ
Diabetes mellitus (DM) dünyada yayg›n görülen kro-nik bir hastal›kt›r ve komplikasyonlar› ile birlikte önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Dünya Sa¤l›k Örgütü günümüzde 180 milyondan fazla insa-n›n DM oldu¤unu ve bu say›insa-n›n 2030 y›l›nda iki kat›na ç›kaca¤›n› tahmin etmektedir (1). Sonuç olarak diya-bete ba¤l› komplikasyonlar›n da artaca¤› aflikârd›r. Diyabetin önemli komplikasyonlar›ndan biri diyabetik nefropatidir. Diyabetik nefropatinin habercisi olan mikroalbüminüri (MAU) hastalarda düzenli idrar tet-kikleri yap›larak takip edilmektedir. MAU görülen DM hastalar›n›n %20-40’›nda nefropati geliflir ve yaklafl›k %20’sinde son dönem böbrek yetmezli¤i ortaya ç›-kar. MAU diyabetik nefropatinin oldu¤u gibi kardiyo-vasküler olaylar›n ve mortalitenin de habercisidir (2,3). MAU aflikâr proteinüriye ilerledikçe ve albümi-nüri düzeyi artt›kça komplikasyonlar›n ortaya ç›kma riski de artmaktad›r (4).
Yak›n zamana kadar ilerleyici ve geri dönüflümsüz ol-du¤u düflünülen MAU erken ve etkin tedavi ile düzel-tilebilmektedir (5). MAU düzeltilince renal ve kardiyo-vasküler olaylar da azal›r ve diyabetik hastalar›n ya-flam kalitesi artar.
Son zamanlarda normoalbüminürik DM hastalar›nda da renal yetmezlik rapor edildi¤i görülmektedir (6,7). Bu nedenle mikroalbüminürik hastalar›n yan› s›ra nor-moalbüminürik hastalarda da risk faktörlerini belirle-mek önem kazanm›flt›r. Diyabetik nefropati aç›s›ndan hastalar›n takibinde kullan›lacak MAU d›fl›nda haber-ci belirteçlere ihtiyaç bulunmaktad›r ve bu konuda araflt›rmalar sürmektedir (7,8).
Bu çal›flmada tip 2 DM tan›s› ile takip edilmekte olan hastalar›n 5 y›ll›k takipleri sonras›nda albüminüri geli-flimi ve iliflkili oldu¤u faktörler araflt›r›lm›flt›r.
MATERYAL VE METOD
Haydarpafla Numune Hastanesi diyabet poliklini¤ine Haziran 2007- fiubat 2008 tarihleri aras›nda ADA 2004 kriterlerine göre (9) Tip 2 DM tan›s› alm›fl 48 ka-d›n, 18 erkek toplam 66 yetiflkin hasta çal›flmaya al›n-d›. ‹drar albümin düzeyi <30 mg/gün olanlar “normo-albüminürik grup”, 30-300 mg/gün olanlar “mikroal-büminürik grup” olarak tan›mland›.
Normoalbüminürik grupta bulunan 51 hasta ile mikro-albüminürik grupta bulunan 15 hastaya hem
bafllan-g›çta hem de May›s 2006-Nisan 2008 tarihleri aras›n-da 3-6 ayl›k peryotlarla yap›lan kontrol muayenelerin-de, hemogram, açl›k kan flekeri, HbA1c, BUN, kreati-nin, potasyum, total kolesterol, HDL, LDL, VLDL, trig-liserid düzeyleri, ek olarak y›ll›k kontrol muayenelerin-de fibrinojen, ürik asit, albüminüri, kreatinin klirensi ve TSH tetkikleri yap›ld›. Tüm hastalar›n bafllang›ç labo-ratuar de¤erleri, 5 y›l sonundaki de¤erleri ile karfl›laflt›-r›larak zaman içindeki de¤iflimleri incelendi. Ayr›ca bu parametrelerin normoalbüminürik ve mikroalbüminürik gruplar aras›nda gösterdi¤i farkl›l›klar incelendi. ‹statistiksel analizlerin hesaplanmas›nda “SPSS 12.0 for Windows” program› kullan›ld›. ‹ki farkl› zamanda yap›lan laboratuar ölçümlerinin incelenmesinde nor-mal da¤›l›m gösteren veriler için Paired t-test, nornor-mal da¤›l›m göstermeyen veriler için Wilcoxon testi kulla-n›ld›. Yine bu parametrelerin kendi aralar›ndaki ve bir-birleriyle olan korelasyonu normal da¤›l›m gösteren-ler için Pearson, göstermeyengösteren-ler için Spearman kore-lasyon testleri kullan›larak incelendi.
Laboratuar ölçümlerinin normoalbüminürik ve mikro-albüminürik gruplardaki farkl›l›klar› normal da¤›l›m gösteren parametreler için Independensample t-test, normal da¤›l›m göstermeyen parametreler için Mann-Whitney U testi ile de¤erlendirildi.
Laboratuar verilerinin albüminüri geliflimi ile iliflkisi Li-neer regresyon modeli kurularak incelendi.
‹statistiksel anlaml›l›k düzeyi p de¤erinin 0,05 ten kü-çük olmas› durumu olarak kabul edildi.
BULGULAR
Çal›flmaya al›nan normoalbüminürik 51 hastan›n 36’s› kad›n, 15’i erkek olup, yafl ortalamas› 62,3±10,6 y›ld›. Mikroalbüminürik 15 hastan›n 12’si kad›n 3’ü erkek olup yafl ortalamas› 63,1±9,3 y›ld›. ‹ki grup aras›nda yafl ortalamalar› ve cinsiyet oranlar› aç›s›ndan istatis-tiksel olarak anlaml› fark mevcut de¤ildi (yafl ortala-mas› için p:0,878; cinsiyet oranlar› için p:0,472). Çal›flman›n bafllang›c›nda ortalama albüminüri düze-yi, normoalbüminürik grupta 15,5 mg/gün iken mikro-albüminürik grupta 111,8 mg/gün idi. 5 y›ll›k takip sü-resi sonunda ortalama albüminüri düzeyleri normoal-büminürik grupta 37,0 mg/gün, mikroalnormoal-büminürik grupta 95,0 mg/gün olarak saptand›. Mikroalbüminü-rik gruptaki de¤iflim istatistiksel olarak anlaml› de¤il-di (p>0,05). Normoalbüminürik gruptaki art›fl ise ista-tistiksel olarak anlaml› bulundu (p<0,05).
Normoalbüminürik grupta 5 y›l›n sonunda kreatinin düzeyindeki art›fl, kreatinin klirensindeki azalma,
he-Tablo 1. Laboratuar parametrelerinin bafllang›ç ve 5 y›ll›k takip sonu de¤erleri.
* p<0,05
1: Bafllang›ç de¤erleri, 2: 5 y›ll›k takip sonu de¤erleri
motokrit, hemoglobin ve ürik asit düzeyindeki düflüfl, potasyum düzeyinde art›fl istatistiksel olarak anlaml› bulundu (p<0,05).
Mikroalbüminürik grupta ise befl y›ll›k takip sonunda de¤erlendirilen parametrelerden potasyum düzeyle-rindeki art›fl istatistiksel olarak anlaml›yd› (p<0,05). Laboratuar parametrelerinin her iki grup için bafllan-g›ç ve 5 y›ll›k takip sonras› de¤erlerin karfl›laflt›rmala-r› Tablo 1’de görülmektedir.
Laboratuar de¤erlerinde 5 y›ll›k takip sonras›nda meydana gelen yüzde de¤iflim ortalamalar›n›n grup-lar aras› karfl›laflt›rmagrup-lar›nda istatiksel anlaml› farkl›l›k saptanmad› (p>0,05). (Tablo 2).
Albüminüri yüzde de¤ifliminin di¤er laboratuar para-metrelerindeki yüzde de¤iflimlerle iliflkisi incelendi-¤inde normoalbüminürik grupta albüminürideki
yüz-de art›fl›n ürik asit ve fibrinojen düzeylerinyüz-deki yüzyüz-de art›fl ile istatistiksel anlaml› pozitif korelasyon göster-di¤i tespit edildi (p<0,05). Mikroalbüminürik grupta albüminüri yüzde de¤ifliminin trombosit yüzde de¤i-flimi ile istatistiksel anlaml› negatif korelasyon göster-di¤i tespit edildi (p<0,05).
Korelasyon analizleri sonuçlar› Tablo 3’te görülmekte-dir.
Befl y›ll›k takip sonras›nda istatistiksel olarak anlaml› de¤iflim gösteren parametrelerin (kreatinin klirensi, kreatinin, hemoglobin, potasyum, ürik asit) ve DM sü-resinin dahil edildi¤i regresyon modelinde, bazal la-boratuar parametrelerinden beflinci y›l albüminüri de-¤erini tahmin etmede normoalbüminürik grupta HbA1c düzeyinin tek bafl›na en anlaml› parametre ol-du¤u görüldü (p<0,05).
Tablo 2. Laboratuar parametrelerinin yüzde de¤iflim ortalamalar›n›n gruplar aras› karfl›laflt›rmalar›
Olgu say›s›n›n yetersiz olmas› dolay›s›yla mikroalbü-minürik grupta regresyon analizi uygulanamad›. TARTIfiMA
Bu çal›flmada Tip 2 DM tan›s› bulunan toplam 66
ye-tiflkin hasta 5 y›l boyunca izlenmifl, normoalbüminüri-si olan hastalar›n ortalama albüminüri düzeylerinde 5 y›ll›k takip sonunda istatistiksel anlaml› art›fl tespit edilmifltir. Normoalbüminürik grupta beflinci y›l albü-minüri de¤erini tahmin etmede bazal laboratuar para-Tablo 3. Albüminüri ile di¤er laboratuar de¤erleri yüzde de¤iflim iliflkisi
Tablo 4. Befl y›ll›k takip sonras› albüminüri düzeyini öngörmede HbA1c’nin yerini gösteren regresyon analizi tablosu
* p<0,05
metrelerinden HbA1c düzeyi tek bafl›na en anlaml› parametre olarak saptanm›flt›r. Dolay›s›yla glisemik kontrolün sa¤lanmas› ve hedef HbA1c düzeylerine ulafl›lmas›n›n diyabetin bilinen di¤er komplikasyonla-r›n önlenmesi yan›nda, albüminürinin önlenmesinde de önemi ortaya ç›kmaktad›r.
DM hastalar›nda önemli bir komplikasyon olarak gö-rülen nefropatinin geliflimine etki eden çeflitli genetik ve çevresel faktörler söz konusudur. Ailesel yatk›nl›k ve genetik duyarl›l›k bulundu¤una iliflkin raporlar mevcuttur (10,11). Ayr›ca hormonal, metabolik çeflitli risk faktörleri de diyabetik nefropati sürecinde rol oy-namaktad›r (12,13,14). Mikroalbüminüri (MAU) hem nefropatinin hem de kardiyovasküler olaylar›n yani di-yabetik komplikasyonlar›n prediktörüdür. Mikroalbü-minüri zaman içinde ilerleyerek makroalbüMikroalbü-minüriye yani aflikar proteinüriye dönüflebilmektedir. Albümi-nüri düzeyi att›kça renal ve kardiyovasküler kompli-kasyon riski de artar (15,16).
DM tedavisinde glisemik kontrol ile birlikte kan bas›n-c›n›n ve kolesterol düzeylerinin de kontrol alt›nda ol-mas› makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyon-lar›n önlenmesinde veya geciktirilmesinde önemlidir (17,18,19,20,21). Mikroalbüminürinin önlenmesi, ge-riletilmesi veya ilerlemesine engel olunmas› bu hasta-larda yaflam kalitesini yükseltmede önemli rol oynar (22,23). Bu nedenle DM hastalar›nda albüminüri dü-zeylerinin takibi ve risk faktörlerinin bilinmesi büyük önem tafl›maktad›r.
Mikroalbüminüri riski yüksek tip 2 DM hastalar›n› ta-n›mlayan DEMAND çal›flmas›nda ‹talya’da 1841 kifli kesitsel olarak incelenmifl, 1613 kifli de¤erlendirmeye al›nm›flt›r (24). MAU prevalans› %9.1, makroalbümi-nüri prevalans› ise %3.5 olarak saptanm›flt›r. MAU DM ciddiyeti, sigara içimi ve metabolik sendromun bileflenleri ile iliflkili bulunmufltur. Özellikle abdominal obesite, yüksek kan bas›nc› ve düflük HDL kolesterol düzeyinin de MAU riskini art›rd›¤› belirtilmifltir. Al-manya’da yap›lan bir baflka kesitsel çal›flmada 29 yafl ve üzeri en az 2 y›ld›r DM olan 581 kifli incelen-mifl, MAU prevalans› %27.2, makroalbüminüri preva-lans› ise %9 olarak saptanm›flt›r (25). Albüminüri ile iliflkili ba¤›ms›z risk faktörleri olarak HbA1c, DM süre-si, sistolik kan bas›nc›, kreatinin, sigara içimi, bel çev-resi tan›mlanm›flt›r. Japonya’da 3297 Tip 2 DM has-tas›n›n incelendi¤i bir çal›flmada renal yetmezlik ile iliflkili ba¤›ms›z risk faktörleri yafl, diyabetin süresi, HbA1c, hiperlipidemi, sigara içimi ve
makroalbümi-nüri olarak belirlenmifltir (26). Albümimakroalbümi-nüri ile iliflkili risk faktörleri ise erkek cinsiyet, vücut kitle indeksi, HbA1c, basit retinopati ve renal yetmezlik olarak bil-dirilmifltir. Tayland’da Tip 2 DM 4162 kifli ile yap›lan bir çal›flmada mikroalbüminüri prevalans› %39.12, makroalbüminüri prevalans› ise %7.83 olarak sap-tanm›flt›r. Albüminüri ile kötü glisemik kontrol (HbA1c düzeyi ile belirlenen), trigliserid yüksekli¤i, LDL koles-terol yüksekli¤i, hipertansiyon ve metabolik sendrom aras›nda iliflki bulunmufltur (27). Afrika kökenli Ameri-kal› 186 Tip 2 DM hastas›n›n yer ald›¤› bir çal›flmada 39 kifli makroalbüminüri, 60 kifli mikroalbüminüri ile 3 y›l boyunca izlenmifltir. Bu süre içinde mikroalbümi-nüri grubundan 19 kifli daha makroalbümimikroalbümi-nüriye dö-nüflüm göstermifltir (28). Kan bas›nc› mikrolbüminüri-nin makroalbüminüriye dönüflmesinde anahtar belir-leyici olarak saptanm›fl ve hipertansiyonun kontrolü bu grup hastalarda tedavide önemli bir faktör olarak belirlenmifltir. Bu çal›flmadaki Afrikal›-Amerikal› grup-ta beyazlara göre renal hasgrup-tal›k riskinin daha yüksek oldu¤u ve bir y›ll›k takipte baz› hastalarda saptanan mikroalbüminürideki gerilemenin yine bu çal›flma grubundaki hastalarda hiç gözlenmedi¤i bildirilmifltir (28). Tip 2 DM hastalar› ile ‹ngiltere’de yap›lan genifl kapsaml› prospektif bir çal›flmada da diabetik nefro-patinin önlenmesinde glisemik kontrol ve hipertansi-yon takibi ve kontrolünün önemi vurgulanm›flt›r (29). Son zamanlardaki yap›lan baz› çal›flmalarda normo-albüminürik diyabet hastalar›nda da nefropati geliflti-¤i bildirilmektedir, ancak bu hastalarda renal kompli-kasyonlar›n s›kl›¤›na iliflkin daha az veri mevcuttur. Bu konuda Kore’de Tip 2 diyabeti olan 562 kifli ile ya-p›lan bir çal›flmada hastalar›n %26.9’unda renal yet-mezlik oldu¤u, bunlar›n %29.1’inin de normoalbümi-nürik oldu¤u saptanm›flt›r. Renin anjiotensin sistem inhibitörü kullanan hastalar hariç tutuldu¤unda nor-moalbüminürik renal yetmezlik prevalans› %35.3 ola-rak bulunmufltur. Bu çal›flmada vakalar›n k›sa süreli diyabet hastalar›nda daha fazla görülmesi normoal-büminürik renal yetmezli¤in bir erken dönem kompli-kasyon olabilece¤ini düflündürmüfltür (6).
Bizim çal›flmam›z Tip 2 diyabetli hastalar›m›zda HbA1c düzeyinin albüminüri geliflimini öngörmede en güçlü parametre oldu¤unu göstermektedir. Dolay›s›yla kan flekeri regülasyonunda hedef de¤erlere ulaflman›n bu hastalarda geliflebilecek komplikasyonlar›n önle-mesindeki önemi bir kez daha ortaya ç›kmaktad›r. DM hastalar›nda hastal›¤›n tedavisi, hem
mikrovas-küler hem de makrovasmikrovas-küler komplikasyonlar›n risk faktörlerinin takip ve tedavisini de içine alacak flekil-de kapsaml› olmal›d›r. Bu çal›flma, özellikle
normoal-büminürik hastalardaki nefropati geliflimini etkileyen risk faktörlerini araflt›ran kapsaml› ve prospektif çal›fl-malar›n yap›lmas› gereklili¤ini ortaya koymaktad›r.
1. World Health Organization. Diabetes Programme. www.who.int/di -a b e t e s / e n /
2. Radbill B, Murphy B, LeRoith D. Rationale and strategies for early detection and management of diabetic kidney disease. Mayo Clin Proc. 2008 Dec;83(12):1373-81. Review.
3. Dronavalli S, Duka I, Bakris GL.The pathogenesis of diabetic nep -hropathy. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008 Aug;4(8):444-52. Epub 2008 Jul 8. Review.
4. Basi S, Lewis JB. Microalbuminuria as a target to improve cardi -ovascular and renal outcomes in diabetic patients. Curr Diab Rep. 2007 Dec;7(6):439-42. Review.
5. Araki S, Haneda M, Koya D, Kashiwagi A, Uzu T, Kikkawa R. Clini cal impact of reducing microalbuminuria in patients with type 2 diabe -tes mellitus. Diabe-tes Res Clin Pract. 2008 Nov 13;82 Suppl 1:S54-8. Epub 2008 Oct 22. Review.
6. An JH, Cho YM, Yu HG, Jang HC, Park KS, Kim SY, Lee HK. The clinical characteristics of normoalbuminuric renal insufficiency in Kore -an type 2 diabetic patients: a possible early stage renal complication. J Korean Med Sci. 2009 Jan;24 Suppl:S75-81. Epub 2009 Jan 28. 7. Futrakul N, Vongthavarawat V, Sirisalipotch S, Chairatanarat T, Fut rakul P, Suwanwalaikorn S. Tubular dysfunction and hemodynamic al teration in normoalbuminuric type 2 diabetes. Clin Hemorheol Micro -circ. 2005;32(1):59-65.
8. Moriya T, Tanaka K, Hosaka T, Hirasawa Y, Fujita Y Renal structu re as an indicator for development of albuminuria in normo and mic -roalbuminuric type 2 diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract. 2008 D e c ; 8 2 ( 3 ) : 2 9 8 - 3 0 4 .
9. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. By Diabetes Care 27: 5-10, 2004
10. Freedman BI, Bostrom M, Daeihagh P, Bowden DW. Genetic fac -tors in diabetic nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2007 Nov;2(6):1306-16. Epub 2007 Oct 17. Review.
11. Davis TM. Ethnic diversity in type 2 diabetes. Diabet Med. 2008 Aug;25 Suppl 2:52-6. Review.
12. Luk A, Chan JC. Diabetic nephropathywhat are the unmet ne -eds? Diabetes Res Clin Pract. 2008 Nov 13;82 Suppl 1:S15-20. Epub 2008 Oct 25. Review.
13. Almeida JC, Zelmanovitz T, Vaz JS, Steemburgo T, Perassolo MS, Gross JL, Azevedo MJ. Sources of protein and polyunsaturated fatty acids of the diet and microalbuminuria in type 2 diabetes mellitus. J Am Coll Nutr. 2008 Oct;27(5):528-37.
14. Doi T, Mima A, Matsubara T, Tominaga T, Arai H, Abe H. The cur rent clinical problems for early phase of diabetic nephropathy and ap -proach for pathogenesis of diabetic nephropathy. Diabetes Res Clin Pract. 2008 Nov 13;82 Suppl 1:S21-4. Epub 2008 Oct 7.
15. de Zeeuw D. Albuminuria: a target for treatment of type 2 diabetic nephropathy. Semin Nephrol. 2007 Mar;27(2):172-81. Review. 16. Keane WF, Zhang Z, Lyle PA, Cooper ME, de Zeeuw D, Grunfeld JP, Lash JP, McGill JB, Mitch WE, Remuzzi G, Shahinfar S, Snapinn SM, Toto R, Brenner BM; RENAAL Study Investigators. Risk scores for pre -dicting outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy: the RENAAL study. Clin J Am Soc Nephrol. 2006 Jul;1(4):761-7. Epub 2006 May 17.
