T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
HEMOFAGOSİTİK SENDROM TANISI ALAN HASTALARDA
MORTALİTE BELİRTEÇLERİNİN ARAŞTIRILMASI
UZMANLIK TEZİ
Dr. Erman MERCAN
TEZ DANIŞMANI
Doç. Dr. DEVRİM BOZKURT
İZMİR-2020
T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
HEMOFAGOSİTİK SENDROM TANISI ALAN HASTALARDA
MORTALİTE BELİRTEÇLERİNİN ARAŞTIRILMASI
UZMANLIK TEZİ
Dr. Erman MERCAN
TEZ DANIŞMANI
Doç. Dr. DEVRİM BOZKURT
İZMİR-2020
ÖNSÖZ
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı’nda sürdürdüğüm uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, her türlü konuda desteğini esirgemeyen İç Hastalıkları Anabilim Dalı Başkanı Sayın Prof. Dr. Fehmi Akçiçek’e,
Uzmanlık eğitimim boyunca, çok değerli bilgileri ve tecrübelerinden faydalandığım, yanında çalışmaktan onur duyduğum, bizlere her zaman yakınlık gösteren, yardımseverliği, iyi niyeti ve hoşgörüsü ile üzerimde hayat boyu kalacak izler bırakan, asistanı olduğum için kendimi çok şanslı addettiğim kıymetli hocam ve tez danışmanım Doç. Dr. Devrim Bozkurt’a,
Tezimin hazırlık aşamasından itibaren her konuda desteğini hissettiğim, deneyimleriyle bana yol gösteren Uzm. Dr. Ş.Miray Kılınçer Bozgül’e,
Uzmanlık eğitimim boyunca asistanlık sürecinin zorluklarını da keyfini de birlikte paylaştığım, yardıma ihtiyaç duyduğumda fedakarlıktan hiçbir zaman kaçınmayan, samimiyetini her daim hissettiğim çok değerli arkadaşlarım Dr. Cem Balta, Dr. Şeyma Açık, Dr. Mehmet Açık, Dr. Özlem Eren, Dr. Ertan Sarsılmaz, Dr. Aysel Shıkhalıyeva, Dr. Nurana Ibayeva, Dr. Elvan Seher Taşöz, Dr. Ahmet Alp Unat ile uzmanlık eğitimini tamamlamış olan Uzm. Dr. Osman Bütün ve Uzm. Dr. Fırat Çağlar Çelik’e başta olmak üzere çalışmaktan her zaman mutluluk duyduğum tüm doktor arkadaşlarıma, İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı’nda çalışan tüm hemşire ve klinik çalışanlarına,
Beni bugünlere getiren, maddi ve manevi desteğini hiçbir zaman esirgemeyen, üzerimde sonsuz emeği olan, varlıklarıyla bana güç veren kıymetli annem, babam ve kardeşlerime,
Hayatımı birleştirdiğim; sevgisi, iyi niyeti, anlayışı ve güler yüzüyle bana hep destek olan ve hayatıma anlam katan eşim Merve Mercan ve biricik oğlum Asilhan’a,
Kalpten teşekkür ederim.
Dr. Erman Mercan İZMİR Şubat-2020
İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ İÇİNDEKİLER I ÖZET II ABSTRACT III TABLOLAR LİSTESİ IV ŞEKİLLER LİSTESİ V KISALTMALAR LİSTESİ VI 1.GİRİŞ 1 2.GENEL BİLGİLER 2 2.1. HLH sınıflaması 2 2.1.1. Primer (Ailesel) HLH 2 2.1.2. Reaktif (Erişkin) HLH 3 2.2. Epidemiyoloji 4 2.3. Etiyoloji 5 2.3.1. HLH ve enfeksiyonlar 5 2.3.2. HLH ve malignite 6 2.3.3. HLH ve otoimmunite 6 2.3.4. HLH ve transplantasyon 7 2.4. Patofizyoloji 9 2.5. Klinik Bulgular 12 2.6. Laboratuvar Bulguları 14 2.7. Tedavi 18 2.7.1. Destek tedavisi 18 2.7.2. Spesifik tedaviler 18 2.8. Takip ve Hastalık Seyri 20 3. GEREÇLER VE YÖNTEM 22 3.1. Veri Kaynakları 22 3.1.1. Kardiyotorasik oran 24 3.1.2. Ekokardiyografi 24 3.1.3. Kemik iliği histopatolojik örnekleme ve incelenmesi 24 3.2. İstatistiksel Analiz 25 4. BULGULAR 26 5. TARTIŞMA 32 6. SONUÇ 37 KAYNAKÇA 38
ÖZET
GİRİŞ: Hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH), enfeksiyonlar, bağ doku hastalıkları ve maligniteler gibi çeşitli immun aktivasyon durumlarında immun regulasyon kaybı sonucunda ortaya çıkan, aşırı inflammasyon yanıtına bağlı çoklu organ tutulumu ile seyreden klinik bulgular bütünüdür. HLH, tanısının ya da uygun tedavisinin gecikmesi yüksek mortalite riskine sahip bir durumdur. Bununla birlikte, mortalite riski daha yüksek olan durumlarda daha agresif tedavi ve yakın takip uygulanması da dramatik iyileşme sağlamaktadır.
AMAÇ VE YÖNTEM: Klinik pratikte sıklıkla kullanılan laboratuvar ve radyolojik tetkikler dahilinde mortalite belirteçlerini belirlemeyi amaçladık. Bu amaçla HLH-2004 tanı kriterlerini sağlayan 26’sı kadın ve 37’si erkek olmak üzere toplam 63 HLH tanılı olguyu değerlendirdik. Olguların demografik özellikleri belirlendi, yoğun bakım ünitesine yatırıldığında ve primer sonlanım (eksitus ya da sağkalım) zamanında periferik kan örnekleri (düzeylerindeki zamansal değişimi hesaplamak için), teleradyografileri ve kontrendikasyon bulunmadığı takdirde kemik iliği biyopsileri edinildi. Kategorik değişkenler Chi-Square testi ve sayısal değişkenler Mann-Whitney testi ile analiz edildi. Elde edilen veriler üzerinden mortalite öngörücülerinin belirlenmesi amacıyla lojistik regresyon analizi uygulandı. Ayrıca mortalite öngörücüsü olarak en doğru referans H skorunu (HScore) belirlemek amacıyla ROC (receiver operating characteristic) analizi yapıldı.
BULGULAR: Çalışmamız sonucunda mortalite oranı %33,3 bulundu. İstatistiksel analizler sonucunda; serum C-reaktif protein (CRP), albumin, kreatinin, üre, ferritin, N-terminal pro-brain natiruretik peptit (NTpBNP), platelet sayısı, lenfosit sayısı, nötrofil/lenfosit oranı (NLR) ve ortalama platelet hacmi (MPV) düzeylerindeki zamansal değişim anlamlı mortalite ön görücüsü olarak gösterildi. Başvuru zamanındaki trombosit sayısı, sonlanım zamanındaki laktat dehidrogenaz (LDH) ve kardiyotorasik oran (KTO) değişiminin de mortalite öngörücüsü olduğu bulundu. Bunlara ek olarak, HLH populasyonunda H skorunun anlamlı mortalite belirteci olduğu sonucuna ulaşıldı. SONUÇ: HLH yüksek mortalite ile seyreden bir immun hiperaktivasyon durumu olup, hızlıca uygun tedaviye başlaması mortalitenin önemli bir belirleyicisidir. Bu olguların, klinik pratikte sıklıkla kullanılan, kolay ulaşılabilir, ucuz ve güvenilir laboratuvar ve radyolojik bulgular ile takibi mümkündür. Klinik bulguların tamamının her zaman bir arada bulunmayacağı; bu nedenle farklı bulgular bir arada olsa da klinik şüphenin en değerli yönlendirici olduğu unutulmamalıdır.
ABSTRACT
INTRODUCTION: Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), is a multi-organ involved complex of clinical findings, which are results of hyper inflammatory response due to loss of immune regulation in case of various immune activation states such as infections, connective tissue diseases and malignancies. HLH has high mortality risk if diagnose or appropriate treatment is delayed. However, dramatic improvement is seen in situations with high mortality risk if we are aware of mortality predictors; and if aggressive treatment and close monitoring are applied.
AIMS AND METHOD: We purposed that to determine mortality predictors by the way of laboratory and radiologic tests which are used frequently in clinical practice. With this purpose, we evaluate totally 63 case (26 woman and 37 man) who are diagnosed as HLH due to HLH-2004 diagnostic criteria and followed in the Ege University Hospital Internal Medicine Intesive Care Unit. Demographic characteristics are determined; peripheric blood samples (to calculate timely change in levels), teleradiographs are obtained at the time of hospitalization and at the primary end points (exitus or survived). Also bone marrow biopsies are obtained if there isn’t any contraindication. Categorical variables were analyzed by Chi-Square test and numerical variables were analyzed by Mann-Whitney Test. To determine the mortality predictors, logistic regression analysis were also performed. Moreover, ROC (receiver operating characteristic) analyze is performed to detect the best cut-off value for H score as a mortality predictor.
RESULTS: Mortality ratio is found as 33,3% at the end of the study. Through the statistical analyzes, timely change of plasma CRP, albumin, creatinine, urea, ferritin, N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NTpBNP), platelet count, lymphocyte count, neutrophil/lymphocyte raito (NLR) and mean platelet volume (MPV) are showed as mortality predictors. Also platelet counts at the time of hospitalization and lactate dehydrogenase (LDH) and cardiothoracic index (CTI) at the time of primary end point are found as mortality predictors. In addition these findings, H score is also found as a mortality predictor in the HLH population.
CONCLUSION: HLH, is a immune hyperactivation state, which carries high mortality rates. Beginning to therapy immediately is an important predictor for mortality. It is possible that following these cases with easily reached, cheap and reliable laboratory and radiologic tests. It should be always remembered that, all these clinical findings may not arise in all patients and clinical suspicion is the most valuable guide for diagnosing and management of HLH.
TABLOLAR LİSTESİ
Tablo 1: 1974-2011 arasında literature ‘hemofagositik sendrom’ başlığı ile kaydedilen 2197
erişkin vakada etiyolojik nedenler ... 8
Tablo 2. HLH 2004 kriterleri ... 17
Tablo 3. Çalışma populasyonunun bazal demografik ve laboratuvar verileri ... 27
Tablo 4. Çalışma populasyonunun tek değişkenli mortalite öngörücüleri ... 28
Tablo 5. Mortalite öngörücülerinin lojistik regresyon analizi ... 29
ŞEKİLLER LİSTESİ
Şekil 1. HLH’ye neden olan genetik faktörlerin, farklı patojenik mekanizmalarla şematik sınıflaması ... 3 Şekil 2. Erişkin HLH vakalarının ülkelere ve etiyolojik nedenlere göre dağılımı ... 4 Şekil 3. Japonya’da yapılan çalışma sonuçlarına göre yaş dağılımı (A), etiyolojik nedenler (B) şematize edilmiştir. ... 9 Şekil 4. HLH’de immunopatolojik mekanizma ... 10 Şekil 5. Hematopoetik kök hücrelerin hemofagositozunun azalmış CD47 ekspresyonu; olgun hücrelerin ise artmış CRT (kalretikülin) ekspresyonu nedeniyle oluşunu gösteren şema ... 12 Şekil 6. Çalışma populasyonu ... 23 Şekil 7. Mortalite öngörücüsü olarak H skorunun ROC analizi... 30 Şekil 8. Bruselloz ilişkili reaktif hemofagositoz tanısıyla kliniğimizde izlenmiş olan olgunun kemik iliği aspirasyon görüntüsü ... 31
KISALTMALAR LİSTESİ
HLH : Hemofagositik lenfohistiyositoz ROC : Receiver operating characteristic CRP : C-reaktif protein
NTpBNP : N-terminal pro-brain natiruretik peptit NLR : Nötrofil/lenfosit oranı
MPV : Ortalama platelet hacmi LDH : Laktat dehidrogenaz KTO : Kardiyotorasik oran NK hücre : Doğal öldürücü hücre
MAS : Makrofaj aktivasyon sendromu
SIRS : Sistemik inflammatuar yanıt sendromu OR : Otozomal resesif
EBV : Ebstein-Barr virus CMV : Sitomegalovirus
ABD : Amerika Birleşik Devletleri HIV : İnsan immun yetmezlik virusu HBV : Hepatit B virusu
HCV : Hepatit V virusu
SLE : Sistemik lupus eritematozus HSV : Herpes simpleks virus TLR : Toll-like reseptör INF-gamma : Interferon gamma
TNF-alfa : Tümör nekroz faktör-alfa SIRPA : Sinyal regülatör protein alfa CRT : kalretikülin
sIL-2ra : Solubl interlökin-2 reseptör alfa
KDIGO : Kidney Disease Improving Global Outcome BOS : Beyin omurilik sıvısı
PCR : Polimeraz zincir reaksiyonu
DİK : Dissemine intravasküler koagülasyon TDP : Taze donmuş plazma
G-CSF : Granülosit koloni uyarıcı faktör SSS : Santral sinir sistemi
ANCA : Anti nötrofil sitoplazmik antikor IVIG : Intravenöz immunglobulin HFS : Hemofagositik sendrom
PEFHF : Korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetersizliği ESC : Avrupa Kardiyoloji Topluluğu
LVEF : Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu
1.GİRİŞ
Hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH), genetik (primer) ya da kazanılmış (reaktif) olarak gelişen immun homeostaz disfonksiyonu sonucunda görülen hiperinflammasyon ilişkili klinik bulgular bütünüdür (1). İmmun homeostaz fonksiyonu bozukluğuna bağlı olarak doğal öldürücü hücreler (natural killer, NK hücreler) ve sitotoksik T hücre disfonksiyonu sonucunda kontrolsüz antijen sunumu ve makrofaj aktivasyonu nedeniyle meydana gelen, hayatı tehdit eden, immun aracılı bir durumdur (2).
Hemofagositoz; eritrositler, lökositler, öncül hücreleri fagosite etmiş olan aktive makrofajların patolojik prezentasyonunu tanımlamaktadır. Bu durum ilk olarak 1939 yılında Scott-Robb Smith tarafından mortalite ile sonuçlanan vakaların post-mortem lenf nodu biyopsilerinde ‘histiositik medüller retikülositoz’ olarak, tanımlanmıştır (3). Bu olgu serisindeki olguların ortak özellikleri, genel durumlarında aniden bozulma gelişmesi, ateş yüksekliği, periferik lenfadenomegali, pansitopeni ve fatal seyir ile seyretmesidir. 1979 yılında Risdall ve ark., viral enfeksiyona uygunsuz immun yanıt sonucunda benzer özelliklerinin geliştiğini saptayarak literature ‘reaktif hemofagositik sendrom’ terimini eklemiştir (4).
HLH, makrofaj aktivasyon sendromu (MAS), sepsis, sistemik inflammatuar yanıt sendromu (SIRS); ‘sitokin fırtınası’ olarak adlandırılan genel immunopatolojik duruma ait farklı klinik antiteler olduğu kabul edilmektedir. Bu klinik antitelerin hepsi massif inflammatuar yanıt, artmış sitokin düzeyleri, çoklu organ tutulumu, hemofagositik makrofajlar ve yüksek mortalite ile seyrettiğinden klinik olarak birbirlerinden ayrılamayabilir (1).
Çalışmamızın amacı, HLH'nin etiyolojik faktörlere, klinik bulgulara, laboratuvar bulgularına ve tedavi yaklaşımlarına göre prognostik açıdan etkileyici faktörleri belirlemektir.
2.GENEL BİLGİLER 2.1. HLH sınıflaması
HLH, herhangi bir yaşta görülebilir (2). Bununla beraber klinik belirtilerin ortaya çıktığı yaş, kanıtlanmış genetik bozukluk ya da bilinen genetik defekt yok iken başka bir sistemik inflammatuar hadiseye ikincil olarak ortaya çıkışına göre ikiye ayrılır. Genetik testlerin yaygınlığı ve kullanılırlığının artması HLH’nin ilk atağının prenatal dönemden ileri yaşlara dek, yaşamın herhangi bir döneminde ortaya çıkabileceğini göstermiştir (5).
2.1.1. Primer (Ailesel) HLH
Ailesel HLH, granül bağımlı sitolitik yolakların proteinlerini kodlayan genlerdeki defekt ile karakterize olan otozomal resesif (OR) veya X-bağımlı kalıtılan hastalıklardır. Genel olarak, primer HLH, bebeklerde ve küçük çocuklarda görülen, genetik veya familial kalıtımı belli olan, sitotoksik fonksiyon defekti olduğu düşünülen ailesel formdur. HLH’ye neden olan genetik faktörler, hem patojenik mekanizmaları hem de risk oranı açısından farklılıklar gösterir. Bu genler şekil-1’de şematize edilmiştir. Bu şemanın en merkezinde yer alan genler (LYST, RAB27A, STX 11, STXBP2, UNC13D, PRF1, XIAP, NLRC4, SH2D1A, ITK, CD27) tam penetrasyon gösterir (6).
Yakın zamana dek ailesel HLH, hematopoietik kök hücre tedavisi yapılmadıkça fatal seyreden tablo olarak düşünülmüştür. Bu kişiler ayrıca rekürrens açısından net olarak risk taşırlar ve hematopoietik kök hücre transplantasyonu yapılmaksızın yaşamlarını uzun süre idame ettiremezler (7).
2.1.2. Reaktif (Erişkin) HLH
Erişkinlerde HLH, sıklıkla infeksiyonlar, maligniteler, otoimmun hastalıklar, edinsel immun yetmezliklerle beraber görülür (1). Geç başlangıçlı hastalıkta altta yatan hastalığın tedavisi ve immunsupresif tedavi ile iyileşen reaktif bir süreç söz konusudur.
Güncel kılavuzlar, ileriye yönelik çalışmalar ve tedaviler çoğunlukla pediyatrik yaş grubuna yönelmektedir (2). Japonya’da yaklaşık 300 hastaneden toplanan veriler doğrultusunda hazırlanan bir gözlemsel çalışmada HLH vakalarının %40’ı erişkinlerde görülmesine rağmen, erişkinlerde az sayıda analiz yapılmıştır (8).
Şekil 1. HLH’ye neden olan genetik faktörlerin, farklı patojenik mekanizmalarla şematik sınıflaması (6)
2.2. Epidemiyoloji
HLH, tahmini yıllık insidansı 1/800 000 ve İtalya, İsveç ve ABD’de 1-10/1 000 000 çocukta görülen nadir bir hastalıktır (9) (10) (11) (12). Coğrafik değişkenlik HLH’nin temel epidemiyolojik karakteristiğini oluşturur. Bir çalışmada yapılan analizde 2197 raporlanmış HLH vakasının neredeyse %50’si Japonya’da görülmektedir. Ülkelere göre değişkenlik görülmesinin altında genetik altyapının farklı olması ve tetikleyici etkenlerin farklılık göstermesi bulunmaktadır. Yine aynı çalışmada erkek:kadın oranı 1:7, ortalama tanı yaşı ise 50 olarak bulunmuştur (2).
Şekil 2. Erişkin HLH vakalarının ülkelere ve etiyolojik nedenlere göre dağılımı (2)
2.3. Etiyoloji
HLH, geleneksel olarak altta yatan nedene göre sınıflandırılır, primer (genetik) ve sekonder (reaktif) olarak ikiye ayrılır. Bildirilen erişkin vakalarının neredeyse 1/3’inde altta yatan birden fazla neden olmakla beraber kendi içinde viral, otoimmun ve neoplazi ilişkili olarak alt gruplara ayrılır (13). Çocuklarda altta yatan genetik defekt HLH gelişiminde baskın rol oynar. Erişkinlerde tetikleyici faktörler hastalığı başlatabilir ve altta yatan hastalık hemofagositik lenfohistiyositoz riskini arttırır (2). 1974-2011 arasında literature ‘hemofagositik sendrom’ başlığı ile kaydedilen 2197 erişkin vakada etiyolojik nedenler tablo-1’de belirtilmiştir (2). Japonya’da yapılan bir başka çalışmanın sonuçlarına göre yaş dağılımı (A), etiyolojik nedenler (B) şekil 3’te şematize edilmiştir. HLH olgularının yarısı 15 yaşından küçük yaştaki olgulardır. Üç ana etiyolojik neden; EBV ilişkili HLH, EBV dışı enfeksiyonlarla ilişkili HLH ve lenfoma ilişkili HLH’dir (8).
2.3.1. HLH ve enfeksiyonlar
HLH, infeksiyöz ya da non-infeksiyöz etkenler tarafından tetiklenebilir. En sık karşılaşılan tetikleyici viral enfeksiyonlardır, sağlıklı bireyde primer enfeksiyon ya da immunsuprese hastalarda reaktivasyon görülür. Erişkinlerde nedeni viral enfeksiyon olan HLH vakalarının %62’sini herpes virusler oluşturmuştur (2). Viral vakaların %43’ü EBV, %9’u CMV’dir. Non-herpes virüslerden akut hepatit A, parvovirus B19, ve influenzadır (14). Bu anlamda da spesifik coğrafik dağılım söz konusu olup Asya ve ABD’de baskın virus EBV iken Avrupa’da HIV’dir (2). Erişkin HLH vakalarının %9’unda bakteriyel enfeksiyonlar (ki bunların %38’i tüberkülozdur) rapor edilmiştir. Tüberküloz ile ilişkili vakaların yarıdan fazlasının altta yatan komorbiditesi ve %80’inden fazlasında ekstrapulmoner hastalık mevcuttur. Bu vakalarda ortaya çıkan HLH halinde ise mortalite %50’ye yakındır (15). Non-mikobakteriyel infeksiyonlar arasında Rickettsia spp, Staphylococcus spp, Escherichia coli enfeksiyonu olan 10’dan fazla vaka bildirilmiştir (2). İmmunsuprese olmayan olgularda tetikleyici neden olabilmesi açısından endemik bölgelere seyahat öyküsü önemli iken; immunsuprese olgularda HLH sıklıkla fırsatçı enfeksiyonlarla ilişkilidir (Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma gondii ve fungal enfeksiyonlar) (14).
değişken bir seyir göstermektedir (17). EBV ilişkili HLH vakalarında enfeksiyon yalnızca B hücreleri değil; ayrıca T ve NK hücreleri de etkiler (18) (19).
Kronik viral enfeksiyonu olan olgularda HLH vakaları bildirilmiştir. 2197 vakanın incelendiği çalışmada 173 vakada kronik HIV enfeksiyonu mevcuttur . Bu olguların %70’inde HLH fırsatçı ya da fırsatçı olmayan enfeksiyonlarla, antiretroviral tedavilere ikincil ya da neoplazilerle tetiklenebilmektedir (2). HIV’li HLH olgularının %30’unda ise herhangi bir tetikleyici neden gösterilmemektedir . Daha az sıklıkla kronik hepatit B ve hepatit C enfeksiyonu olan hastalarda da HLH vakaları bildirilmiştir (20).
Viral enfeksiyonlar, bazı hastalarda altta yatan neden; bazı hastalarda ise altta yatan başka hastalıkların seyrinde gelişen akut tetikleyici faktör olarak aktivasyon gösterirler. HLH, kronik enfeksiyona neden olan virüslerin akut primer enfeksiyonları ile (HIV, HBV, HCV), ya da kronik enfeksiyonların reaktivasyonu esnasında EBV ve CMV gibi akut tetikleyici enfeksiyonlar ile görülebilir (21).
2.3.2. HLH ve malignite
Malignite tanılı, çoğunlukla hematolojik maligniteler ve özellikle lenfoma tanılı hastalar HLH gelişimine yatkındırlar. Machaczka ve ark. hematolojik malignitesi olan hastaların %1’inde HLH geliştiğini; bazı B ve T hücreli lenfomalarda prevalansın %20’lere yükseldiğini göstermişlerdir (22). HLH, öncelikle T veya NK hücreli lösemi (23) ve lenfomalar (24) ile rapor edilmiş olmakla beraber; anaplastik büyük hücreli lenfoma (25), erken B hücreli lenfoblastik lösemi, myeloid lösemi (26) (27), mediastinal germ hücreli tümörler ve nadiren solid tümörler ile de gösterilmiştir. Bu hastaların çoğunluğunda eş zamanlı olarak bakteriyel, viral ya da fungal enfeksiyonlar da disfonksiyone immune system zemininde HLH’yi tetikleyebilirler. HLH ayrıca MUNC13D heterozigot mutasyonu veya parsiyel NK hücre disfonksiyonu olan olgularda lösemi gelişmeden önceki pre-lösemik fazda da gelişebilir (28).
2.3.3. HLH ve otoimmunite
Sistemik veya organ spesifik 30’dan fazla otoimmun hastalık HLH ile ilişkilidir. Bu hastalıklardan iki tanesi özellikle yakın ilişki göstermektedir. Bunlar ‘sistemik lupus eritematozus (SLE)’ ve ‘erişkin başlangıçlı Still hastalığı’dır. 2197 hastalık çalışmada HLH görülen SLE hastası
sayısı, erişkin başlangıçlı Still Hastalığı sayısından daha fazla (133 vs 54); ancak, erişkin başlangıçlı Still Hastalığında HLH görülme prevalansı daha yüksektir (%12 vs %4). Daha az sıklıkla romatoid artrit, sistemik vaskülitler ve inflammatuar bağırsak hastalıklarında HLH vakaları bildirilmiştir (29) (30) (31).
Erişkin başlangıçlı Still Hastalığı, ilk olarak 1970 yılında tanımlanan (32), nadir görülen otoinflammatuar sistemik bir hastalıktır. Hastaların çoğunda başlıca bulgular ateş yüksekliği atakları, somon rengi makulopapüler döküntü, artralji veya artrit, ve polimorfonükleer lökosit hakimiyetinde lökositozdur. Karşılaşılabilen diğer bulgular, farenjit, myalji, lenfadenopati, hepatosplenomegali, serozit, hematolojik anormalliklerdir (33) (34). Altta yatan mekanizma net olarak bilinmemekle beraber, hastalık süresince proinflammatuar sitokin düzeyleri belirgin yüksek seyretmekte olup, genetik alt yapısı olan bireylerde çeşitli enfeksiyonlar gibi tetikleyici etkenlere maruziyet sonrasında doğal bağışıklığın aşırı stimülasyonu sonucunda ortaya çıkan sitokin fırtınası esas role sahiptir (34) (35) (36). Genel olarak salim seyreden bir hastalık olmakla beraber bazı durumlarla komplike olduğunda mortalite riski belirgin olarak artmaktadır. Bu durumların başında reaktif hemofagositoz gelmektedir (2). Erişkin başlangıçlı Still Hastalığı’nda reaktif hemofagositoz görülme sıklığı geçmişte yapılan serilerde %12-14 aralığında bulunmuştur (2) (37) (38), ayrıca hastalığın refrakter formlarında oran daha yüksektir (38) (39) (40). Still Hastalığı seyrinde reaktif hemofagositoz geliştiğinde mortalite riski %10-20 olarak bildirilmiştir (41).
Bağ doku hastalığı ile ilişkili HLH, ayrıca ‘makrofaj aktivasyon sendromu (MAS)’ olarak bilinmektedir. Makrofaj aktivasyon sendromu (MAS), juvenil idiopatik artritin ortalama mortalite riski %20 olan bir komplikasyonu olarak bilinmektedir. MAS, sistemik juvenil idiopatik artritin başlangıç bulgusu olabilir (42).
2.3.4. HLH ve transplantasyon
Hematolojik ve solid organ transplantasyonları da HLH’a neden olabilir. Hematopoietik kök hücre transplantasyonu olgularında umbilikal kord kanı transplantasyonu yapılanlarda otolog veya allojenik transplantasyon yapılanlara kıyasla görülme sıklığı daha fazladır. Solid organ transplantasyonu yapılan olgularda, özellikle böbrek nakillerinde, retrospektif çalışmalarda tahmini görülme sıklığı %0,4-2 arasında bulunmuştur. Ayrıca transplant alıcılarında HLH fırsatçı enfeksiyonlarla birlikte de görülebilmektedir (43) (44) (45).
Tablo 1: 1974-2011 arasında literatüre ‘hemofagositik sendrom’ başlığı ile kaydedilen 2197 erişkin vakada etiyolojik nedenler (2)
İnfeksiyonlar (1108)
a) Viralinfeksiyonlar (762) EBV (330) HIV (173) HSV (74) CMV (69) Viral hepatitler (20) Influenza (14) Parvovirüs B19 (14) Diğer virüsler (68) b) Bakteriyel infeksiyonlar (206) M.tuberculosis (78) Rickettsiaspp. (17) Staphylococcusspp. (15) E.coli (11) Diğer bakteriler (85) c) Paraziter infeksiyonlar (53) Leishmaniaspp (17) Plasmodiumspp (14) Toxoplasmaspp (10) Diğer parazitler (12) d) Fungal infeksiyonlar Histoplasmaspp (18) Diğer funguslar (19)e) Diğer tanımlanamayan infeksiyonlar(50)
Neoplazmlar (1047)
a)Hematolojik maligniteler (981)
T hücreli veya NK hücreli lenfoma (369)
B hücreli lenfoma (333) Lösemi (67)
Hodgkin Lenfoma (61)
Tanımlanamayan lenfoma (35) b) Solid organ maligniteleri (32) c) Tanımlanamayan neoplazmlar (34)
Otoimmun Hastalıklar (276)
a)Sistemik (244) SLE (133)
Erişkin başlangıçlı Still Hastalığı (54) Romatoid artrit (18)
Vaskülit (11) Diğer (28) b) Organ spesifik (32)
Inflammatuar barsak hastalığı (11) Diğer (21)
Diğer koşullar ve hastalıklar (184)
a)Transplantasyon (95) Böbrek (53) Hematolojik (29) Diğer (13) b) Diğer koşullar (76) İlaçlar (20) Cerrahi ya da biyopsi (11) Aşılama veya akut hasarlar (10) Diyabet veya kronik karaciğerhastalığı (14) Gebelik (11) Hemodiyaliz (10) c) Diğer durumlar (13) d) İdiyopatik (81)
Şekil 3. Japonya’da yapılan çalışma sonuçlarına göre yaş dağılımı (A), etiyolojik nedenler (B) şematize edilmiştir (8).
2.4. Patofizyoloji
HLH, çeşitli uyaranların tetkiklediği, immun sistemin altta yatan genetik ya da edinilmiş olarak bu tetkikleyiciyi regüle edememesi sonucunda gelişen kontrolsüz bir immun yanıttır. Defektif NK-hücre aracılı sitotoksisite esas patolojidir (46). Immunsuprese olmayan bireylerde NK hücre ve sitotoksik T hücreler hem enfekte hücreleri hem de antijen sunucu hücreleri ortadan kaldırarak antijenin temizlenmesini ve immun yanıtın sınırlandırılmasını sağlar. Perforin aracılı sitotoksisite yok olduğunda hedef hücrelerin homeostatik dengenin sağlanması amacıyla temizlenememesi sonucunda şiddetli immun disregülasyon ortaya çıkar (47). Sonuç olarak antijen sunucu hücrelerin aşırı proliferasyonu ve uzamış aktivasyonu; aşırı sitokin üretimi, T hücrelerin proliferasyonu ve diğer dokulara göçüne neden olur. Bu durumlar neticesinde de progresif organ disfonksiyonu olur. HLH’de immunopatolojik mekanizma şekil 4’te gösterilmiştir (48).
Şekil 4. HLH’de immunopatolojik mekanizma (48)
HLH’nin hem genetik hem de reaktif formunda altta yatan temel mekanizma granül aracılı sitotoksisite defektidir (49). Dendritik hücrelerin homeostazının sürdürülmesinde ve T-hücrelerinin antijen sunumunun sınırlandırılmasında perforin ve Fas sistemleri rol oynamaktadır (50). Ayrıca Toll-like reseptörlerin (TLR) tekrarlayan INF-gamma bağımlı stimülasyonu, antijen sunucu makrofaj ve histiyositlerin ve T hücrelerinin kontrolsüz aktivasyonuna neden olmaktadır (51) (52) (53). Aktive lenfosit ve makrofajlardan çok miktarda inflammatuar sitokin üretimi olur, sonucunda proinflammatuar sitokinlerin (INF-gamma, TNF-alfa, IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-18) hipersekresyonu ve abartılı inflammatuar yanıt gelişmektedir. Aynı zamanda ‘sitokin fırtınası’ olarak adlandırılan bu durumun HLH’nin klinik ve laboratuvar bulgularının altında yatan esas mekanizma olarak düşünülmektedir (51). Ateş yüksekliği IL-1, IL-6, TNF-a gibi endojen pirojen sitokinlerin etkisiyle olur. Sitopeniler TNF-a ve INF-gamma’nın supresif aktivitesi, yüksek ferritin düzeyi ve hemofagositozun kendisi nedeniyle olur. TNF-a ve INF-gamma, lipoprotein lipaz
inhibisyonu, trigliserid sentezinin artışı, hiperlipidemiye neden olur. Aktive makrofajlar ferritin ve plazminojen aktivatörü sentezler, sonucunda hiperfibrinoliz görülür. Fas ligand ve TNF-a, karaciğer hücrelerinde apoptoza neden olur ve sonucunda da hepatoselüler hasar bulguları ortaya çıkar(48).
Başka bir çalışmada, aşırı inflammatuar sitokin sentezi sonucunda immun homeostazı dengeleyici, antifagositer etkiye sahip olan, hematopoetik hücrelerde bulunan CD47 ve SIRPA (signal regulatory protein alfa) moleküllerinin etkileşimi bozulması ve CD47 ekspresyonunun azalması sonucunda hemofagositoz geliştiği ve hematopoetik kök hücre sayısının da azaldığı gösterilmiştir (şekil-5) (54).
CD47, immunoglobulin super ailesinin bir üyesi olup hematopoetik ve non-hematopoetik hücrelerde eksprese edilen bir moleküldür. SIRPA (signal regulatory protein alfa) ise ekstraselüler reseptör bileşeni ve intraselüler tirozin kinaz bileşeni olan bir transmembrane proteindir. SIRPA’nın ekstraselüler bileşeni CD47 ile etkileştiğinde, intraselüler bileşeni aracılığıyla fosforilasyon indüklenerek fagositoz engellenir (55) (56). CRT (kalretikülin), normal bireylerde apoptoz yolağının önemli bir unsuru olup, fagositozu indükleyen sinyal yolağı aracısıdır (57) (58). Ancak hematopoetik kök hücrelerde CRT ekspresyonu anlamlı miktarda olmaz. Dolayısıyla HLH olgularılarında kemik iliğindeki CD34+kökhücrelerin fagositozu CRT ekspresyonu nedeniyle değil, sitokinlerin direkt toksik etkisi ve CD47-SIRPA yolağı ile olur (54).
Şekil 5. Hematopoetik kök hücrelerin hemofagositozunun azalmış CD47 ekspresyonu; olgun hücrelerin ise artmış CRT ekspresyonu nedeniyle oluşunu gösteren şema (54).
2.5. Klinik Bulgular
HLH çok farklı yollarla ve farklı eşlik eden durumlarla karşımıza çıkabilir. HLH’nin ilk semptomları non-spesifik semptomlar olup klinik olarak genellikle akut veya subakut (1-4 hafta) olarak prezente olurlar. Başlıca semptomlar dirençli ateş yüksekliği (>38,5 oC) ve
lenfohematopoietik organlarda büyüme (lenfadenomegali, hepatosplenomegali) ile ilgili semptomlardır (59) (60) (61).
Dirençli ateş yüksekliği ve çoklu organ yetmezliği durumlarında HLH’den şüphelenilmelidir. Bazı laboratuvar bulgularıyla ve histopatolojik olarak hemofagositozun gösterilmesiyle de bu klinik bulgular desteklenmelidir (2). Tüm klinik, laboratuvar ve patolojik bulgular tek başına patognomonik olmamakla beraber bir arada değerlendirilerek tanıya gidilmelidir. Histiyosit Topluluğu tarafından 1991 yılında hazırlanan ve 2004 yılında güncellenen kılavuzlar erişkin HLH vakaları için yaygın olarak kullanılmaktadır (62) (63).
Odağı bilinmeyen ateş, tüm yaşlarda HLH’nin temel bulgusudur. Odağı bilinmeyen ateş yüksekliği durumunda HLH ile diğer olası nedenlerin ayrımı oldukça zordur. Bu duruma eşlik eden sitopeniler, belirgin şekilde artmış ferritin veya solubl interlökin-2 reseptör alfa (sIL-2ra), diğer adıyla solubl CD-25 düzeyi, klinisyeni hastanın HLH açısından araştırılmasına yönelten ipuçları olmalıdır (64).
Visseral organ tutulumu da sıklıkla görülür ve progresif çoklu organ yetmezliği kliniğiyle seyreder ve hastaların neredeyse yarısı yoğun bakım izlemi gerektirir (29) (65). En sık tutulan organlar karaciğer ve dalaktır (66) (67). Hastalar çoğunlukla başvuru anında hepatik hasar kliniğine sahiptirler. Hastaların yaklaşık %60’ında karaciğer testlerinde değişiklik gözlenir, ve erişkinlerde HLH ensefalopati, assit, veno-okluziv hastalık veya non travmatik dalak rüptürü ile prezente olabilir (68) (69) (70). HLH, özellikle lenf nodu biyopsisinde lenfositik infiltrasyon izlendiği takdirde, akut karaciğer hasarına neden olan hastalıklarla ayırıcı tanıya girer (71) (72) (73). HLH seyrinde, özellikle hematopoietik kök hücre transplantasyonu sonrasında olguların %25’ine varan oranda veno-okluziv hastalık (sinüzoidal obstrüksiyon sendromu) gelişebilmektedir (74).
Pulmoner tutulum da sık görülür (%42) ve özellikle solunum yolu virüsleri ile tetiklendiğinde ortaya çıkan semptomlar öksürük, dispne, solunum yetmezliğidir (43) (75). Olgularda, yoğun bakım ünitesinde izlenmeyi gerektirecek kadar solunum yetmezliği bulguları gelişebilmektedir. 25 hastanın radyografik bulgularının incelendiği bir çalışmada 17 hastada alveolar veya interstisyel patolojik bulgular gözlenmiş olup bunların %88’i fatal seyretmiştir (76).
Diyare, bulantı, kusma, karın ağrısı gibi non spesifik gastrointestinal semptomlar veya gastrointestinal hemoraji, pankreatit, ülseratif bağırsak hastalığı gibi daha spesifik semptomlar görülebilir (43).
Bazı vakalarda renal yetmezlik görülmekte ve bunların yarısı hemodiyaliz gerektirmektedir. Retrospektif bir çalışmada 2007-2013 yılları arasında yoğun bakım ünitesinde izlenen 95 vakanın 59’unda (%62) akut renal hasar gelişmiş olup; bunların %59’u renal replasman tedavisi gerektirmiştir. Geçmiş yayınlarda akut renal hasar, daha düşük oranlarda belirtilmekle beraber, güncel KDIGO evrelemesinin daha küçük kreatinin değerlerinde akut renal hasar belirtmesi nedeniyle güncel çalışmada bu oran daha yüksek bulunmuştur. Çalışmada renal hasar olan olguların %78’inde birden fazla neden olmakla beraber; sırasıyla akut tübüler nekroz, akut renal hipoperfüzeyon, tümör lizis sendromu, glomerulopati, malign infiltrasyon, akut üriner obstrüksiyon başlıca nedenleridir (66) (77) (78).
Nörolojik bulgular, koma, nöbetler, menenjit, ensefalomyelit, kavernöz sinüs sendromu, veya serebral hemoraji şeklinde görülebilir (29) (43) (75) (79). HLH hastalarının %50’sinde pleositoz, artmış protein düzeyi, ve/veya hemofagositoz gibi patolojik beyin omurilik sıvısı (BOS) bulguları saptanmıştır. Manyetik rezonans (MR) görüntülerinde, fokal lezyondan diffüz leptomeningeal tutuluma kadar değişken bulgular izlenmektedir (80) (81) (82). Bazı hastalar deliryum ve psikotik semptomlar sergileyebilirler (29) (75). Diğer nörolojik bulgular; Guillain-Barre sendromu veya kauda equina sendromu bildirilmiştir (83).
Hastalar ayrıca değişken patolojik cilt bulgularına sahip olabilir. Bunlar jeneralize makulopapüler döküntüler, jeneralize eritrodermi, pannikülit, morbiliform eritem, peteşi ve purpuradır. Literatürdeki olgu serilerinde cilt bulguları çok değişken morfolojilerde olmak üzere insidansı % 6-65 arasında değişmektedir (84). Döküntüler, lenfositik infiltrasyonlarla korelasyon göstermekte olup bu döküntülerden yapılan biyopside de hemofagositoz gösterilebilir. Özellikle subkütan, pannikülit benzeri nodüllere ayrıca dikkat edilmelidir, çünkü bu lezyonlar altta yatan T-hücreli lenfomanın habercisi olabilir (2).
HLH tanı kriterlerinin tamamı başlangıçta mevcut olmayabilir, bu nedenle klinik bulguları takip etmek ve inflammasyon belirteçlerini zaman içinde tekrarlayarak takip etmek önemlidir (85).
2.6. Laboratuvar Bulguları
HLH’de sistemik inflammasyon ile seyreden diğer durumlar gibi akut faz reaktanlarında yükseklik görülür. Ancak belirgin hiperferritinemi, HLH’nin diğer sistemik inflammasyon bulgularından ayrılmasına yardımcı olur (86). Hiperferritineminin muhtemel nedenleri, makrofajlardan ve hepatositlerde salınım, eritrofagositoz sonucunda açığa çıkan ferritin, ve
klirensinin azalmasıdır (87). HLH olgularının yaklaşık %25’inde çok yüksek (>20.000 pmol/L) ferritin düzeyleri gözlenir (2).
Eğer varsa, tetikleyici enfeksiyöz ajanın tanımlanması mecburidir. Standart testler, olguların neredeyse 2/3’sinde bildirilen herpes virüslerinin araştırılmasını içermelidir. Genç hastalar ve immunsuprese olmayan olgularda primer enfeksiyon varlığı; immunsuprese olgularda reaktivasyon düşünülmelidir. Viral infeksiyonların tetikleyici rolünü ortaya koymak amacıyla serolojik inceleme yerine polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) tercih edilmelidir. HLH tanılı bir olguda EBV düzeyinin çok yüksek bulunması, EBV’nin tetikleyici etken olduğu düşüncesini güçlendirir (17). Ayrıca EBV-ilişkili lenfoma olgularında aktif neoplazi durumuna işaret edebilir (88) .
HLH’deki anormal immunolojik yanıt, serolojik ya da fonksiyonel testlerle gösterilebilir. Makrofaj aktivasyon belirteçleri (beta 2-mikroglobulin, nöron spesifik enolaz, neopterin, transkobalamin II gibi) ve sitokin (INF-gamma, TNF-alfa ve özellikle IL-18) düzeylerinde artış görülür (89) (90), ancak esas tanısal belirteçler CD25 ve CD163 (monosit ve makrofaj yüzeyinde bulunan, hemoglobin ve haptoglobin temizlenmesini sağlayan transmembran proteindir) konsantrasyonlarında ve NK hücre aktivitesinde artıştır (91). Ancak bu belirteçler tanısal kılavuzlarda yer almakla beraber özelleşmemiş merkezlerde ulaşılabilir değildir (92).
Düşük veya hiç olmayan NK hücre aktivitesi HLH açısından tanısal bir kriterdir. NK hücre fonksiyonu değişken metodlarla (chromium 51 assays, CD107a mobilizasyonu, granzyme B
proteolitik aktivitesi) tespit edilebilmektedir. Bununla birlikte, özellikle çocuklarda, bazı hastalarda
NK hücre aktivitesi normal bulunabilmektedir ve bu durum HLH tanısını ekarte ettirmez (17). Sitopeniler ise HLH’nin kilit bulgusudur. HLH hastalarının yaklaşık %80’inde başvuru anında anemi ve trombostiopeni görülmektedir, lökopeni ise %69’unda görülür. Hipofibrinojenemi ve artmış D-dimer düzeyleri erişkin HLH vakalarının yaklaşık %50’sinde görülür (93). Vakaların yaklaşık %40’ında dissemine intravasküler koagülasyon (DİK) bulguları gözlenir ve özellikle ciddi trombositopeni ile seyreden durumlar olmak üzere yüksek mortalite riski taşır (24) (94) (95) (96). DİK bulgularının gelişmesi, hastaları santral sinir sistemi ve gastrointestinal hemorajilere yatkın hale getirmektedir (1).
Hemofagositoz, yani hematopoietik hücrelerin aktive makrofajlar tarafından fagositozu, HLH’nin temel belirtecidir. Fakat tanı için yeterli tek kriter olmayıp klinik bulgular eşliğinde
değerlendirilmelidir. Hemofagositoz; transfüzyon, infeksiyon, otoimmun hastalıklar, kemik iliği yetmezliği gibi durumlarda fizyolojik olarak da görülebilmektedir. İzole, organa sınırlı hemofagositoz, cerrahi sonrası lenf nodlarında, ayrıca akciğer, karaciğer, dalak ve ciltte de görülebilir (4) (92) (97). HLH araştırılan olgularda histopatolojik inceleme açısından en çok tercih edilen bölge kemik iliğidir. Erişkin vakalarda aspirasyon materyali %84 oranında pozitif bulunur. Kemik iliği biyopsisi, aspirasyona kıyasla daha az effektif (%64) olmakla beraber altta yatan olası hematolojik malignitenin gösterilmesi ya da ekartasyonunu sağlar. Kemik iliği hipo-, normo-,hiperselüler olabilir. HLH olgu serilerinde hemofagositik makrofaj sayısı incelenen 500 hücrede 1-10 arasında değişmektedir (93). Hemofagositoz ayrıca diğer retiküloendotelyal organlarda ve bazen vücut sıvıları ve ciltte de gösterilebilmektedir (92) (98). Hemofagositik aktivite, hastalığın başlangıç döneminde ya da seyri boyunca herhangi bir organda gösterilemeyebilir (99). Eğer HLH kuşkusu kuvvetli ise böyle durumlarda biyopsinin tekrarı önerilmektedir. Bununla birlikte histopatolojik değerlendirme, doğru tanı konulması için diğer klinik bulgularla beraber değerlendirilmelidir. Ancak, HLH tanısı, asla kemik iliğinde hemofagositoz gösterilmediğinde dışlanmamalıdır (100).
Erişkin HLH olgularında, aile öyküsünün pozitif olması, ailesel HLH’nin erişkin yaşta bulgu vermesi, şiddetli ve tekrarlayan EBV infeksiyonu öyküsü, tekrarlayan atakların olması durumunda, altta yatan belirgin bir nedeni ya da tetikleyici etken bulunmadığında genetik inceleme yapılması önerilmektedir (92) (101). Bu çerçevede, granül aracılı sitotoksisite yolağı proteinleri ve hedef genlerin protein ürünleri (perforin, amiloid P komponenti, X’e bağlı apoptoz inhibitörü) incelenmesi çeşitli çalışmalarda önerilmektedir (101) (102). Ayrıca NK hücre degranülasyonunun %5’ten az olması testi %96 sensitivite ve %88 spesifiteye sahiptir (103).
Tablo 2. HLH 2004 kriterleri (Henter et al) (63)
HLH tanısı aşağıdaki kriterlerden birisi sağlandığında konulabilir: (1) Moleküler incelemede genetik defekt varlığı ya da; (2) Klinik ve laboratuvar bulgularından 5/8’ini karşılaması; Klinik ve laboratuvar bulguları;
Ateş
Splenomegali
Sitopeni (3 seriden en az 2’sinin etkilenmesi)
Hemoglobin < 5,59 mmol/L (4 haftadan daha küçük bebeklerde <6,21 mmol/L) Trombosit < 100x109/L
Nötrofil < 1x109/L
Hipertrigliseridemi (açlıkta > 3 mmol/L) ve hipofibrinojenemi (< 1,7 mmol/L) Kemik iliği, dalak, lenf nodu ya da karaciğerde hemofagositozun gösterilmesi Doğal öldürücü (natural killer) hücre aktivitesinin yokluğu ya da azlığı Ferritin > 1123,5 pmol/L
Solubl CD25 reseptör konsantrasyonunun artması (solubl interlökin-2 reseptörü alfa zinciri)
2.7. Tedavi
2.7.1. Destek tedavisi
HLH’nin tedavisi teorik olarak 3 ana başlık altında toplanabilir. İlki, destek tedavisi ve takibi çok önemlidir, çünkü hastalığın ilk tespit edildiği dönem, kritik ve hayatı tehdit eden dönemdir. İkincisi, tetikleyici etkene yönelik olmalıdır. Üçüncü olarak, inflammatuar yanıtın ve hücre çoğalmasının baskılanması gerekmektedir.
Yoğun bakım destek koşulları, klinik olarak benzeyen ve hayati açıdan kritik olan diğer hastalıklardaki gibi olmalıdır. Hiperinflammasyon, koagülopati, trombositopeni gelişmesi ihtimalinde hastayı akut kanama açısından riskli bir konuma koyar. Aktif kanama halinde trombosit süspansyonuna ek olarak taze donmuş plazma (TDP), aktive faktör VII, veya her ikisi verilebilmektedir. Ciddi nötropenide granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) yapılabilir (85) (104) (105) (106) (107).
2.7.2. Spesifik tedaviler
HLH tedavisinde kullanılan ajanlar ile ilgili randomize kontrollü çalışma mevcut değildir. Tüm tedavi alternatifleri retrospektif kontrollü olmayan ve her biri 20’den daha az hasta sayısına sahip çalışmalara dayanmaktadır (19) (108) (109) (110) (111) (112) (113) (114). Bu nedenle, uygulanacak olan tedavi, klinik deneyim ve uzman görüşüne dayanarak belirlenir.
HLH hastasında aktif infeksiyon mevcut ise dikkatli bir şekilde tedavi edilmelidir. Patojene yönelik tedavi, özellikle herpes ve influenza virus infeksiyonları olmak üzere, tek başına yeterli olmaz; ve en az bunun kadar etkili olan destek tedavisi de uygulanmalıdır (14) (115). Tüberküloz ilişkili HLH vakalarının incelendiği bir çalışmada antitüberküloz tedavi ya da immunmodulatörler ile kombine olarak anti-tüberkülöz tedavi alan grupta olguların %60-78’inde sağkalım sağlanmışken, tedavi almayanlar kaybedilmiştir (15).
Glukokortikoid ilaçlar, nedeni ne olursa olsun HLH tedavisinde ilk sırada uygulanan tedavidir. Sistemik otoimmun hastalığa sahip olan 30 hastalık bir kohort çalışmasında pulse metilprednizolonun etkinliği vakaların hemen hemen yarısında gösterilmiştir (29). Santral sinir sistemi (SSS) tutulumu olduğunda prednizon ve prednizolona kıyasla kan beyin bariyerini daha iyi
geçebildiğinden deksametazon tercih edilmekte olup HLH 1994 ve 2004 protokollerinde de yer almaktadır (13) (63).
Siklosporin, hem pediyatrik hem de erişkin hastalarda en sık kullanılan immunsupresif tedavidir ve bağ doku hastalıklarında %76 oranında sağkalım sağlamaktadır. Pediyatrik HLH hastalarında 2004 protokolünde siklosporin indüksiyon tedavisi olarak eklenmiştir (63). Siklosporin, HLH aracılı karaciğer disfonksiyonuna bağlı olarak santral sinir sistemi toksisitesi riskini arttırmaktadır. Erişkin HLH hastalarında takrolimusun birkaç vakada etkinliğinin gösterilmesi dışında diğer kalsinörin inhibitörleri ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır (29) (75). Erişkinlerde başarılı olmuş olan olan diğer tedaviler; romatolojik vakalarda metotreksat, sistemik otoimmun hastalıklarda siklofosfamittir (2). SSS tutulumu halinde de, geri dönüşümlü posterior ensefalopati riski olmakla beraber, haftalık olarak intratekal metotreksat ve hidrokortizon uygulanabilmektedir (116).
Intravenöz immunglobulin (IVIG) tedavisi, farklı nedenlere bağlı erişkin HLH vakalarında başarılı bir şekilde uygulanmaktadır. İki küçük vaka serisinde erişkin HLH vakalarında IVIG uygulanması, özellikle infeksiyon ve otoimmun hastalık durumlarında olmak üzere, ortalama %59-75 oranında sağkalım ile ümit verici sonuçlar göstermiştir (112) (113). Tedaviye yanıtın ana belirleyici faktörü, en yüksek ferritin düzeyinin görüldüğü iki gün içerisinde uygulanmasıdır (112). Nadiren renal toksisite gösterilmiş olup renal fonksiyonların yakın takip edilmesi önerilmektedir (117).
Malignite, infeksiyon ve otoimmun hastalıklarında vaka bildirimi ya da az sayılı vaka serilerinde plazmaferez tedavisinin %80’e yakın sağkalım sağladığı gösterilmiştir (2). Literatürde, immunsupresif tedavilere yeterli yanıt alınamayan olgularda, plazmaferez denenerek etkili bulunmuştur. Özellikle SLE, erişkin başlangıçlı Still Hastalığı, bağ doku hastalığı ilişkili HLH’de plazmaferez etkili bir tedavi yöntemidir (118) (119) (120) (121).
HLH 1994 ve 2004 kılavuzlarına göre, pediyatrik yaş grubunda spesifik kemoterapi uygulanması temel terapötik yaklaşımdır. 1994 protokolü, deksametazon, etoposid ve intratekal metotreksattan oluşan tedavi rejimi ile 8 haftalık indüksiyon tedavisi uygulandığında sağkalımın arttırıldığını göstermiştir. Ancak, erişkinlerde bu tedavinin etkinliğinin araştırıldığı bir çalışma bulunmamakla beraber dünya genelinde yapılmış olan erişkin olgu bildirimlerine göre etoposid içeren tedavi rejimlerinin malignite ve infeksiyon tanılı hastalarda (%71-75) otoimmun hastalıklara kıyasla (%57) daha yüksek sağkalıma neden olduğu gösterilmiştir (2). EBV infeksiyonu ilişkili
pediyatrik HLH olgularında ilk 4 hafta içerisinde etoposid uygulanmadığında mortalite 14 kat artmış olduğu gösterilmiş (111) (122), etoposidin EBV blokajı yapabileceği düşünülmüştür (122), böylece erişkin refrakter EBV ilişkili HLH olgularında etoposid tedavi opsiyonu olarak düşünülmektedir.
Refrakter olgularda, biyolojik temelli tedavilerin başarılı bir şekilde uygulandığına dair bildirimler de olmaktadır. IVIG, siklosporin ve etoposide yanıtsız olgularda alternatif olabilecek tedaviler rituksimab, infliksimab, etanersept tedavileri olabilir (29) (123) (124). Bu tedavilere dair kanıtlar yetersiz olmakla birlikte özellikle altta yatan hastalığa bağlı olarak tercih edilebileceği düşünülmektedir. Bundan yola çıkılarak; anti-TNF ajanlar romatoid artrit ve spondiloartrit ilişkili HLH vakalarında, anti IL-1 (anakinra) ve anti IL-6 (tosilizumab) tedavileri erişkin başlangıçlı Still Hastalığı’nda, B lenfositlere yönelik rituksimab ve belimumab ajanları SLE, Sjogren Sendromu, anti nötrofil sitoplazmik antikor (ANCA)-ilişkili vaskülitlerde kullanılabilir. Ayrıca EBV ilişkili HLH, eşlik eden lenfoma olsun ya da olmasın kurtarma tedavisi olarak uygulanabilir.
2.8. Takip ve Hastalık Seyri
Hastalığın klinik ve laboratuvar bulgularının yakın takibi çok önemlidir. Çünkü ilk 2-3 hafta içinde tedavi yanıtı alınamayan olgular refrakter kabul edilmelidir. Akut faz reaktanları (C-reaktif protein, eritrosit sedimentasyon hızı) hastalık aktivitesi ve tedavi yanıtı gözlenmesinde yararlıdır. Bazı çalışmalarda, hipertrigliseridemi veya hiperferritinemi gibi laboratuvar parametrelerinde hızlı gerileme görülmesi ile tedavi yanıtı arasında ilişki bulunmuştur (31) (125), bununla birlikte EBV ilişkili HLH durumunda EBV genom kopya sayısının kantitaif analizinin tedavi uygulandıktan 4 ay sonra negatifleşmesi tedavi yanıtı göstergesidir (17). Erişkinlerde refrakter hastalık yönetimi ile ilgili, IVIG yanıtsız olgularda siklosporin (126) (127) (128), siklosporin yanıtsız olgularda takrolimus (127), siklosporin veya IVIG yanıtsız olgularda etoposid (129) (130) yararlı olabileceğine dair az sayıda kısıtlı veri mevcuttur.
HLH vakalarında anlamlı tedavi yanıtı sağlansa dahi, risk faktörleri ve sıklığı net olarak bilinmemekle beraber relaps nadir değildir. Herhangi bir ateş yüksekliği muhtemel reaktivasyon açısından dikkatle değerlendirilmelidir. Başlangıç tedavisinin doz azaltılması döneminde ya da tedavi sonlandırıldığında relaps olabilmekte ve yeniden tedavi güçlendirilmesi (doz artımı) yapıldığında tekrar yanıt sağlanmaktadır.
Prognoz olarak, HLH erişkinlerde mortalite oranı neredeyse %50 oranında olan kritik bir hastalıktır. Altta yatan neden sağkalımı kuvvetli bir şekilde etkilemekte olup, neoplazi ilişkili HLH’lerde (özellikle NK ve T hücreli lenfomalarda) sağkalım daha düşük, infeksiyon ve otoimmun hastalıklarda daha iyidir. Tanı konduğu dönemde ileri yaş olunması ve trombositopeni mortalite ile sıklıkla ilişkilendirilen faktörlerdir (2).
Hastalığın ilk haftalarında mortalite, ilerleyici çoklu organ yetmezliğine bağlı görülürken ileri dönemlerdeki mortaliteler ilaç toksisitelerine veya immunsupresyon ilişkili fırsatçı enfeksiyonlar nedeniyle olabilmektedir. Nedeni belirlenemeyen HLH vakalarının yakın takibi elzemdir; çünkü bazı vakalarda hematolojik malignite tanısının konması, HLH atağından 16 hafta sonrasına kadar uzayabilmektedir (131) (132).
3. GEREÇLER VE YÖNTEM 3.1. Veri Kaynakları
Çalışmaya HLH 2004 tanı kriterlerini karşılayan ve kemik iliği aspirasyon/biyopsisi ile tanısı kanıtlanmış olan 63 olgu dahil edilmiştir (şekil-6). Başlangıçta hemofagositik sendrom (HFS) kriterlerini taşıyan her olgunun tüm laboratuvar parametreleri kayıt edilmiştir. Çalışmaya dahil edilen tüm olguların hemofagositoz skoru (HScore) hesaplanmıştır. Olguların demografik bilgileri, klinik ve laboratuvar bulguları ‘Ege Üniversitesi Hastanesi Veri Sistemi’nden edinilmiştir. Hastalar, Ocak 2012 ile Aralık 2018 tarihleri arasında Yoğun Bakım Ünitesi’nde izlenmiş olan toplam 3090 hasta arasından seçilmiştir. HFS açısından kuvvetli kuşku taşıyan 82 hasta incelenmiş; bunlardan 12’si histopatolojik olarak doğrulanamadığından ve HScore 169’un altında olduğundan dahil edilmemiş; 7 hastada ise kan kültürü pozitif saptanmış ve sepsis tanısıyla izlenip, 3 günden kısa sürede eksitus olmuştur. Geriye kalan, HScore 169’un üzerinde, HLH-2004 kriterlerinin en az 5’ini karşılayan ve kemik iliği örneklemesinde hemofagositoz gösterilmiş olan 63 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Komorbid hastalıklarının öyküsü, kullanmakta olunan medikasyonlar, kayıt edilmiştir. 48 hasta ile bire bir görüşülerek semptomlarının başladığı zamandan HFS açısından tedavi başlanana dek geçen süreler öğrenilmiştir. 15 hastanın anamnezi hastane veri sisteminden edinilmiştir. Ayrıca bakteriyolojik ve serolojik tetkik sonuçları kaydedilmiştir. Başvuru anındaki laboratuvar parametreleri (B), hospitalizasyon süreci sonunda sağkalım ve eksitus oluş durumu, sonuç zamanındaki laboratuvar parametreleri (F) kaydedilmiştir. Biyokimyasal analizler ve kan sayımı yanında geleneksel olarak kullanılmayan inflammasyon belirteçlerinden, ortalama platelet hacmi (MPV) ve nötrofil/lenfosit oranı (NLR) düzeyleri de kaydedilmiştir. Ayrıca ferritin düzeyi de başvuru zamanında ve hospitalizasyon sonunda ölçülmüştür (Axsyme third-generation immunoassay system (Abbott, IL). Biyokimyasal parametreler ise standart otomatize yöntemlerle ölçülmüştür (Architect C 8000 autoanalyzer and Axsyme third-generation immunoassay system; Abbott, IL).
Şekil 6. Çalışma populasyonu
Tüm hastalardan eritrosit (RBC), lökosit (WBC), polimorf nüveli lökosit (PMNL), lenfosit (L), hemoglobin (Hb), hematokrit (HCT), ortalama eritrosit hacmi (MCV), eritrosit başına düşen ortalama hemoglobin konsantrasyonu (MCHC), eritrosit dağılım genişliği (RDW), trombosit (PLT) sayımı ve ortalama trombosit hacmi (MPV) parametreleri venöz kan örneği ‘K2EDTA
vacutainer’ aracılığıyla toplanarak ‘Coulter LH780 Haematology analyser’ ile çalışıldı.
Nötrofil/lenfosit oranı (NLR), venöz absolut nötrofil sayısının lenfosit sayısına bölünmesiyle elde edildi. Başvuru ve sonlanım anındaki değerler istatistiksel olarak analiz edildi. Hospitalizasyon süresi zarfında NLR, MPV, ferritin, serum albumin, CRP, serum ure, serum kreatinin, LDH and lenfosit sayısındaki değişim ΔNLR, ΔMPV, ∆Ferritin, ∆ Albumin, ∆CRP, ∆Ure, ∆Kreatinin, ∆LDH ve ∆L olarak gösterildi.
Çalışmada ayrıca korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetersizliği (PEFHF) olan 39 hasta da incelendi. PEHFH grubu ESC 2016 kriterlerine göre oluşturuldu (133). Kalp yetersizliği ile ilişkili semptomları olan olgular NTpBNP düzeyi, konvansiyonel ekokardiyografi, KTO tespitleri ile değerlendirildi. NTpBNP düzeyi görülmek amacıyla örnekler, yoğun bakım ünitesine yatmadan
hemen önce ya da yattığı ilk gün ve yatışının son gününde edinilerek BNP immunoassay (Siemens,
Erlangen, Germany) ile çalışıldı. Ayrıca hospitalizasyon başlangıcı ve sonlanımında NTpBNP ve
KTO verilerindeki değişim ∆NTpBNP ve ∆KTO olarak belirtildi.
3.1.1. Kardiyotorasik oran
Özellikle hipertansif hastalarda, konjestif kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda, hipervolemi ilişkili semptomları olan hastalarda ön-arka telekardiyografide kalp sınırlarının yatay eksendeki birbirine en uzak iki noktası arasında kalan ölçümün diyafragmaya teğet olarak toraksın en geniş çapına bölünmesiyle kardiyotorasik oran hesaplandı (134). Ölçümün güvenilirliğini ve kesinliğini arttırmak amacıyla hesaplamalar aynı ekip tarafından ve bilgisayar yazılımı kontrolünde gerçekleştirildi.
3.1.2. Ekokardiyografi
Çalışmamızda ekokardiyografi tetkiki Vivid 7 (General Electric, Horten, Norway)cihazı ve 3S-RS transdüseri (1.5 to 3.6 MHz) ile yapıldı. Amerikan Ekokardiyografi Topluluğu’nun önerdiği şekilde rutin 2 boyutlu ekokardiyografi ile değerlendirildi (135). Çalışmaya dahil edilecek olgular sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF), biplane yöntemi kullanılarak ve endokardiyal sınırlarının keskinliği net olmayan olgularda görsel olarak değerlendirilerek hesaplandı.
3.1.3. Kemik iliği histopatolojik örnekleme ve incelenmesi
Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi hem hemofagositoz tanısını desteklemek hem de altta yatan malignitenin varlığı açısından incelemek üzere gerekli bir tetkiktir. Kemik iliği 16 vakada normoselüler ve 47 vakada hiperselüler olarak belirlendi. Kemik iliği biyopsisinde tüm vakalarda herhangi bir selüler atipi olmaksızın makrofaj infiltrasyonu ve bazı örneklerde hemosiderin yüklü oldukları görüldü. İmmunohistokimyasal boyamada CD68 (KP1) ve CD 163 ile boyanma, makrofajların tayini, bazı durumlarda fagositik vakuollerin gösterilmesi açısından yardımcı oldu. Aspirasyon örneklemesinin Giemsa ile boyanması, fagosite edilmiş olan hücrelerin sitomorfolojik olarak tanımlanmasını sağladığından hemofagositoz tanısı konulmasında yararlı oldu.
3.2. İstatistiksel Analiz
Kategorik değişkenler sayısal ve oransal (%) olarak; sürekli değişkenler ortalama, standart sapma, medyan, minimum ve maksimum değerlerle belirtilmiştir. %95 güvenilirlik aralığının alt ve üst sınırlarında kalan vakalarda ortalama standart sapma ayrıca belirtilmiştir. Kategorik değişkenler Chi-Square testi ve sayısal değişkenler Mann-Whitney testi ile analiz edilmiştir. Mortalite öngörücülerini belirlemek amacıyla lojistik regresyon analizi uygulanmıştır. Tek değişkenli regresyon analizinde (Enter method) p<0,1 bulunan anlamlı öngörücülere, Forward Stepwise Likelihood Ratio Method (ForStep LR) yöntemi aracılığıyla çok değişkenli regresyon analizi uygulanmıştır. Çok değişkenli lojistik regresyon analizinde üç model incelenmiştir. Ayrıca mortalite öngörücüsü olarak en doğru referans H skorunu (HScore) belirlemek amacıyla ROC analizi yapılmıştır. Analizler için IBM SPSS Statistics 25 programı kullanılmıştır.
Çalışma Helsinki deklarasyonu ile uyumlu olarak, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, Türkiye, etik kurul komitesi tarafından onaylanarak yürütülmüştür.
4. BULGULAR
Bu kohort çalışmasına toplam 63 (26 kadın, 37 erkek) hasta dahil edilmiştir. HFS tanısı HLH-2004 kriterlerine göre belirlenmiştir (63). 57 hastada 8 kriterden 6’sı, 6 hastada 8 kriterden 5’i pozitif bulunmuştur. Tüm hastalar deneyimli hematopatolog tarafından değerlendirilerek histopatolojik olarak da hemofagositoz kanıtlanmıştır. Etiyolojik faktörler (altta yatan faktörler arasındaki p=0,012) bağ doku hastalığı olan 29 olgunun 5’i (%17,2), infeksiyon/sepsis tanılı 16 olgunun 7’si (%43,8), hematolojik malignitesi olan 12 olgunun 8’i (%66,7), nedeni belirlenemeyen (idiyopatik) 6 olgunun 1’i (%16,7) eksitus olmuştur. Ortalama mortalite oranı %33,3 (21/63) olarak bulunmuştur. Tüm hastalar uygun ve yeterli süre antibiyoterapiye rağmen refrakter ve odağı belirlenemeyen ateş yüksekliği nedeniyle Enfeksiyon Hastalıkları kliniği (8 hasta), Gastroenteroloji kliniği (8 hasta), İç Hastalıkları polikliniği (11 hasta), Acil Servis kliniği (21 hasta), Romatoloji kliniği (10 hasta), Kardiyoloji kliniği (3 hasta) ve Göğüs Hastalıkları kliniğinden (2 hasta) danışılarak yönlendirilmiştir.
Yoğun Bakım Ünitesi’nde kaldığı süre boyunca, 39 hasta, ESC 2016 kılavuzu kriterlerine göre değerlendirilerek korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliği ile komplike olmuştur (133). Tedavi protokolleri olarak; 10 hastaya (2 gün süresince, 1 g/kg/gün dozundan olmak üzere) yanızca IVIG, 5 hastaya yalnızca parenteral pulse glukokortikoid, 22 hastaya IVIG ve pulse parenteral glukokortikoid, 26 hastaya ise bunlara ilave olarak siklofosfamid veya kalsinörin inhibitörleri ile sitotoksik tedavi uygulanmıştır. Ayrıca, myokardit (4 hasta), santral sinir sistemi tutulumu (2 hasta), diffüz alveoler hemoraji (2 hasta) ve hemodiyaliz gerektiren renal yetmezlik (4 hasta) gibi hayatı tehdit eden organ tutulumu olan 12 hastaya acil plazmaferez uygulanmıştır. Olguların demografik ve laboratuvar parametreleri tablo-3’te özetlenmiştir.
Hastaların başvuru ve sonlanım anında bakılarak yatış süresi içinde değişen; ‘Δ’ ile gösterilen mortalite öngörücüleri, tek değişkenli lojistik regresyon analizi (Enter method) ile incelenmiş ve hesaplanmış olup tablo-4’te gösterilmiştir. Tek değişkenli lojistik regresyon analizinde anlamlı bulunan öngörücüler, çok değişkenli lojistik regresyon analizi (ForStep LR Method) yapılarak tablo-5’te gösterilmiştir.
Mortalite ön görücüsü olarak en doğru referans H skorunu belirlemek amacıyla ROC analizi yapılarak şekil 7’de gösterilmiştir.
Tablo 3. Çalışma populasyonunun bazal demografik ve laboratuvar verileri
Ortalama±SD Medyan (Min-Maks)
Yaş 46.98±15.77 49.00 (19-81)
Hospitalizasyon süresi (gün) 17.06±13.77 14.95 (4-92) İlk semptomdan tedavi
başlangıcına kadar geçen süre (T-to-T) (gün) 17.56±14.04 16.00 (1-64) H Skoru 236.3±34.3 232.0 (171-312) KTO (%) 55.31±7.06 55.00 (37-73) NTpBNP (x103 ng/L) 13.46±21.04 3.27 (31.87-70.00) SGPT (U/L) 106.29±217.09 33.00 (5-1380) SGOT (U/L) 158.54±302.51 33.00 (9-1325) Ure (mg/dL) 71.31±65.59 46.50 (14-284) Kreatinin (mg/dL) 1.70±2.18 0.79 (0.23-11.40) Albumin (g/dL) 2.88±0.60 3.00 (1.20-4.20) CRP (mg/dL) 12.19±10.74 8.08 (0.03-36.54) Ferritin (x103 mcg/L) 13.01±28.64 2.48 (2.30-169.76) Fibrinojen (mg/dL) 346.54±196.13 185 (50-586) TG (mg/dL) 244.75±124.35 224.00 (99-681) HDL (mg/dL) 19.03±21.62 11.00 (3-96) ESH (mm/saat) 62.69±36.38 66.00 (10-140) PMNL (x103/µL) 8.78±9.21 5.00 (0.35-45.87) Hb (g/d L) 9.15±1.94 8.90 (4.80-15.90) L (x103/µL) 1.14±0.87 0.99 (0.30-3.93) PLT (x103/µL) 130.38±135.00 92.00 (2-756) LDH (x103 U/L) 0.85±1.16 0.47 (0.11-5.62) NLR 13.14±21.13 8.16 (0.40-138.00) MPV 11.53±1.57 11.70 (6.89-14.60)
T-to-t: İlk semptomdan tedavi başlangıcına kadar geçen süre; HScore: Hemofagositoz skoru; KTO: kardiyotorasik oran; NTpBNP: N-Terminal pro beyin natriuretik peptit; SGPT: serum glutamik piruvik transaminaz; SGOT: serum glutamik oksaloasetiktransaminaz; TG: trigliserit; HDL: yüksek dansiteli lipoprotein; ESH: eritrosit sedimentasyon hızı; PMNL: polimorfonüklear lökosit; Hb: hemoglobin, CRP: C-reaktif protein; LDH: laktat dehidrogenaz; NLR: Nötrofil/lenfosit oranı; L: lenfosit sayısı; MPV: ortalama platelet hacmi; PLT: platelet sayısı.
Tablo 4. Çalışma populasyonunun tek değişkenli mortalite öngörücüleri
Yaşayan hastalar (n=42) Eksitus olan hastalar (n=21)
Ortalama±SD Med (Min_Maks) Ortalama±SD Med (Min_Maks) p Yaş 44.38±14.74 45.50(22_72) 52.19±16.80 54.0(19_81) =0.060 T-to-T* 12.90±10.23 10.00(1_45) 26.86±16.15 24.00(4_64) <0.001 HSkoru 229.3±34.9 225.0 (171-304) 250.0±29.2 250.0 (198-312) =0.021 Δ NTpBNP(x103) -11.9±17.85 -4.0(-60.0_1.0) 10.7±19.49 1.8(-1.1_52.5) <0.001 Δ KTO -8.7±4.2 -9.0(-15.0_0.0) 3.87±6.07 4.0(-7.0_13.0) <0.001 Δ Ure -10.6±60.8 1.0(-241_73) 52.57±77.2 40.0(-105_214) =0.003 Δ Kreatinin -0.67±1.57 -0.13(-4.9_2.1) 0.43±0.77 0.15(-0.3_1.9) =0.005 Δ Ferritin(x103) -11.7±20.9 -1.2(-82.8_1.2) 17.05±33.02 4.03(1.19_82.09) =0.014 Δ CRP -11.5±10.4 -7.1(-36.0_0.1) 4.2±12.16 1.04(-19.0_31.6) <0.001 Δ Albumin 0.32±0.6 0.3(-0.9_1.8) -0.1±0.4 -0.2(0.09_1.0) 0.003 PLTb(x103) 148.07±146.92 115.50(7_756) 95.00±101.37 66(2_244) =0.040 Δ PLT(x103) 85.5±155.5 65.5(-494_366) -22.7±132.6 -18.0(-436.0_290) <0.001 Δ L(x103 /µL) 0.65±0.63 0.6(-0.5_2.7) 0.08±1.8 -0.2(-2.9_6.0) =0.001 LDHf (x103 U/L) 0.30±0.17 0.23 (0.10_0.90) 1.20±1.60 0.56 (0.10_6.06) =0.001 Δ LDH (x103 U/L) -0.56±1.14 -0.17 (-5.38_0.11) -0.58±2.74 -0.07 (-7.56_4.70) NS Δ NLR -12.1±24.9 -5.3(-134.5_3.5) 6.8±14.7 3.18(-9.1_50.3) <0.001 Δ MPV -1.0±1.3 -1.0(-4.7_1.4) 0.9±3.3 0.7(-3.0_11.9) =0.040 ‘∆’ (Delta) terimi, laboratuvar parametresindeki hospitalizasyon süresince olan değişimi ifade etmek üzere kullanılmıştır, taburculuk ya da eksitus anındaki sonlanım değerinden başvuru zamanındaki değerinin çıkarılması ile elde edilmiştir. T-to-t: İlk semptomdan tedavi başlangıcına kadar geçen süre; NTpBNP: N-Terminal pro beyin natriuretik peptit; KTO: kardiyotorasik oran; CRP: C-reaktif protein;NLR:Nötrofi/lenfositoranı; L: lenfosit sayısı; MPV, ortalama platelet hacmi ve PLT: platelet sayısı.
Tablo 5. Mortalite öngörücülerinin lojistik regresyon analizi Tek değişkenli lojistik regresyon
(CI 95%)
Çok değişkenli lojistik regresyon (CI 95%)
Exp (B) min-maks. p Exp (B) Min-maks P MA-HLH 9.600 2.06-44.74 0.004 Δ NTpBNP 1.001 1.000-1.002 0.045 Δ PLT 1.000 1.000-1.000 0.025 Δ L 0.999 0.999-1.000 0.097 Δ Ure 1.018 1.005-1.031 0.005 Δ Albumin 0.238 0.079-0.686 0.008 Δ KTO 1.580 1.189-2.119 0.002 1.688 1.281-2.635 0.021* Δ CRP 1.254 1.073-1.466 0.004 1.655 1.131-2.420 0.009** Δ Kreatinin 3.051 1.297-7.176 0.011 21.635 1.290-3.694 0.032** * Δ NLR 1.223 1.056-1.417 0.007 1.439 1.020-2.029 0.038** * Δ MPV 1.829 1.150-2.909 0.011 2.185 0.908-5.261 0.081** *
MA-HLH: malignite ilişkili hemofagositik sendrom; KTO: kardiyotorasik oran; NTpBNP: N terminal pro beyin natiuretik peptit; CRP: C-reaktif protein; NLR: Nötrofil/lenfosit oranı; MPV: ortalama platelet hacmi; L: lenfosit sayısı; PLT: platelet sayısı. p<0.1 olan değerler anlamlı kabul edilerek çok değişkenli lojistik regresyon analizine alınmıştır (ForStep LR method). Üç ayrı model halinde incelenmiştir. *: Model-1, istatistiksel açıdan anlamlı öngörücüler (p<0.1) **: Model-2, Δ KTO hariç tutulmuştur, ***: Model-3, Δ CRP hariç tutulmuştur, n=45. Sonuçlar 93.8% sensitivite ve 92.3% spesifisite ile Model-3’de gösterilmiştir.
Şekil 7. Mortalite öngörücüsü olarak H skorunun ROC analizi
Şekil 8. Bruselloz ilişkili reaktif hemofagositoz tanısıyla kliniğimizde izlenmiş olan olgunun kemik iliği aspirasyon görüntüsü
5. TARTIŞMA
Çalışmamız sonucunda serum CRP, albumin, kreatinin, üre, ferritin ve NTpBNP, platelet sayısı, lenfosit sayısı, NLR ve MPV düzeylerindeki değişim anlamlı mortalite ön görücüsü olarak gösterilmiştir. Buna ek olarak, başvuru zamanındaki trombosit sayısı, sonlanım zamanındaki LDH ve KTO değişiminin de mortalite öngörücüsü olduğu bulunmuştur. Bu kohort çalışmasında mortalite oranı %33,3 olarak sonuçlanmıştır. Çalışmamızda hastaların hastane koşullarında rutin izlemi esnasında yapılan hızlı, ucuz ve kolay ulaşılabilir öngörücü bulgular olduğu gösterilmiştir. Literatürde, geçmişte yapılan çalışmalara bakıldığında mortalite oranı %60’lara varan oranlarda bildirilmiştir. 30 yaş üzerinde olmak, erkek cinsiyet, dissemine intravasküler koagülasyon, hiperferritinemi, ikter, artmış beta-2 mikroglobulin düzeyi, trombosit ve hemoglobin sayısında düşüş gelişmesi, kötü prognostik faktörler olarak bulunmuştur (14) (136) (137) (138).
Özellikle yoğun bakım ünitesinde, pek çok vakada, çok fazla klinik bulgu ve semptomlar ortaya çıkmaktadır. HFS kendi başına bir sendrom olmayıp, çoğunlukla altta yatan sistemik bir hastalığın şiddetli inflammasyon kliniği ile karakterize bir sendromdur, bir buzdağının görünen kısmı olarak tanımlanabilir. Bununla birlikte erken farkedilmesi ve tedavinin başlanma zamanı bu hastalarda sağkalım açısından temel belirleyicilerdir (139). Tedavi modalitelerinin geliştirilmesi ve farkındalığın artmasına rağmen halen mortalite oranı yüksektir. Hastalık klinik açıdan, SIRS, sepsis ve septik şok kliniği ile aynı spektrumdadır. Tanınmasında geç kalınması ve yeterli tedavinin uygulanmaması çoğunlukla mortalite ile sonuçlanmaktadır. Hastalığın sıklıkla başka patolojilerden ayrımının zor olması nedeniyle, bu hastalar genellikle tekrarlayan başvurular nedeniyle Acil Servis’ten, odağı belirlenemeyen ateş yüksekliği nedeniyle Enfeksiyon Hastalıkları kliniğinden, açıklanamayan transaminaz yüksekliği nedeniyle Gastroenteroloji kliniğinden yönlendirilmektedir. Tanının geç konulması bağımsız mortalite belirleyicisidir. Bizim çalışmamızda da semptomlar başladıktan tedavi uygulanmasına kadar geçen süre uzadıkça mortalite aksi duruma göre belirgin olarak artmaktadır. Tanı konulamamış olan bu hastaların erken fark edilmesi ve hızlıca uygun tedavinin uygulanması hayat kurtarıcıdır. Bizim olgularımızda mortalite oranının literatürdeki vakalardan daha düşük oranda olması erken farkedilip tedavinin hızlıca başlanmasıyla açıklanabilir (66) (140) (141).
