İstatistiksel Analiz

Kategorik değişkenler sayısal ve oransal (%) olarak; sürekli değişkenler ortalama, standart sapma, medyan, minimum ve maksimum değerlerle belirtilmiştir. %95 güvenilirlik aralığının alt ve üst sınırlarında kalan vakalarda ortalama standart sapma ayrıca belirtilmiştir. Kategorik değişkenler Chi-Square testi ve sayısal değişkenler Mann-Whitney testi ile analiz edilmiştir. Mortalite öngörücülerini belirlemek amacıyla lojistik regresyon analizi uygulanmıştır. Tek değişkenli regresyon analizinde (Enter method) p<0,1 bulunan anlamlı öngörücülere, Forward Stepwise Likelihood Ratio Method (ForStep LR) yöntemi aracılığıyla çok değişkenli regresyon analizi uygulanmıştır. Çok değişkenli lojistik regresyon analizinde üç model incelenmiştir. Ayrıca mortalite öngörücüsü olarak en doğru referans H skorunu (HScore) belirlemek amacıyla ROC analizi yapılmıştır. Analizler için IBM SPSS Statistics 25 programı kullanılmıştır.

Çalışma Helsinki deklarasyonu ile uyumlu olarak, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, Türkiye, etik kurul komitesi tarafından onaylanarak yürütülmüştür.

4. BULGULAR  

Bu kohort çalışmasına toplam 63 (26 kadın, 37 erkek) hasta dahil edilmiştir. HFS tanısı HLH-2004 kriterlerine göre belirlenmiştir (63). 57 hastada 8 kriterden 6’sı, 6 hastada 8 kriterden 5’i pozitif bulunmuştur. Tüm hastalar deneyimli hematopatolog tarafından değerlendirilerek histopatolojik olarak da hemofagositoz kanıtlanmıştır. Etiyolojik faktörler (altta yatan faktörler arasındaki p=0,012) bağ doku hastalığı olan 29 olgunun 5’i (%17,2), infeksiyon/sepsis tanılı 16 olgunun 7’si (%43,8), hematolojik malignitesi olan 12 olgunun 8’i (%66,7), nedeni belirlenemeyen (idiyopatik) 6 olgunun 1’i (%16,7) eksitus olmuştur. Ortalama mortalite oranı %33,3 (21/63) olarak bulunmuştur. Tüm hastalar uygun ve yeterli süre antibiyoterapiye rağmen refrakter ve odağı belirlenemeyen ateş yüksekliği nedeniyle Enfeksiyon Hastalıkları kliniği (8 hasta), Gastroenteroloji kliniği (8 hasta), İç Hastalıkları polikliniği (11 hasta), Acil Servis kliniği (21 hasta), Romatoloji kliniği (10 hasta), Kardiyoloji kliniği (3 hasta) ve Göğüs Hastalıkları kliniğinden (2 hasta) danışılarak yönlendirilmiştir.

Yoğun Bakım Ünitesi’nde kaldığı süre boyunca, 39 hasta, ESC 2016 kılavuzu kriterlerine göre değerlendirilerek korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliği ile komplike olmuştur (133). Tedavi protokolleri olarak; 10 hastaya (2 gün süresince, 1 g/kg/gün dozundan olmak üzere) yanızca IVIG, 5 hastaya yalnızca parenteral pulse glukokortikoid, 22 hastaya IVIG ve pulse parenteral glukokortikoid, 26 hastaya ise bunlara ilave olarak siklofosfamid veya kalsinörin inhibitörleri ile sitotoksik tedavi uygulanmıştır. Ayrıca, myokardit (4 hasta), santral sinir sistemi tutulumu (2 hasta), diffüz alveoler hemoraji (2 hasta) ve hemodiyaliz gerektiren renal yetmezlik (4 hasta) gibi hayatı tehdit eden organ tutulumu olan 12 hastaya acil plazmaferez uygulanmıştır. Olguların demografik ve laboratuvar parametreleri tablo-3’te özetlenmiştir.

Hastaların başvuru ve sonlanım anında bakılarak yatış süresi içinde değişen; ‘Δ’ ile gösterilen mortalite öngörücüleri, tek değişkenli lojistik regresyon analizi (Enter method) ile incelenmiş ve hesaplanmış olup tablo-4’te gösterilmiştir. Tek değişkenli lojistik regresyon analizinde anlamlı bulunan öngörücüler, çok değişkenli lojistik regresyon analizi (ForStep LR Method) yapılarak tablo-5’te gösterilmiştir.

Mortalite ön görücüsü olarak en doğru referans H skorunu belirlemek amacıyla ROC analizi yapılarak şekil 7’de gösterilmiştir.

Tablo 3. Çalışma populasyonunun bazal demografik ve laboratuvar verileri

Ortalama±SD Medyan (Min-Maks)

Yaş 46.98±15.77 49.00 (19-81)

Hospitalizasyon süresi (gün) 17.06±13.77 14.95 (4-92) İlk semptomdan tedavi

başlangıcına kadar geçen süre (T-to-T) (gün) 17.56±14.04 16.00 (1-64) H Skoru 236.3±34.3 232.0 (171-312) KTO (%) 55.31±7.06 55.00 (37-73) NTpBNP (x103 _{ng/L) 13.46±21.04 3.27 (31.87-70.00)} SGPT (U/L) 106.29±217.09 33.00 (5-1380) SGOT (U/L) 158.54±302.51 33.00 (9-1325) Ure (mg/dL) 71.31±65.59 46.50 (14-284) Kreatinin (mg/dL) 1.70±2.18 0.79 (0.23-11.40) Albumin (g/dL) 2.88±0.60 3.00 (1.20-4.20) CRP (mg/dL) 12.19±10.74 8.08 (0.03-36.54) Ferritin (x103 _{mcg/L) 13.01±28.64 2.48 (2.30-169.76)} Fibrinojen (mg/dL) 346.54±196.13 185 (50-586) TG (mg/dL) 244.75±124.35 224.00 (99-681) HDL (mg/dL) 19.03±21.62 11.00 (3-96) ESH (mm/saat) 62.69±36.38 66.00 (10-140) PMNL (x103_{/µL) 8.78±9.21 5.00 (0.35-45.87)} Hb (g/d L) 9.15±1.94 8.90 (4.80-15.90) L (x103_{/µL) 1.14±0.87 0.99 (0.30-3.93)} PLT (x103_{/µL) 130.38±135.00 92.00 (2-756)} LDH (x103 _{U/L) 0.85±1.16 0.47 (0.11-5.62)} NLR 13.14±21.13 8.16 (0.40-138.00) MPV 11.53±1.57 11.70 (6.89-14.60)

T-to-t: İlk semptomdan tedavi başlangıcına kadar geçen süre; HScore: Hemofagositoz skoru; KTO: kardiyotorasik oran; NTpBNP: N-Terminal pro beyin natriuretik peptit; SGPT: serum glutamik piruvik transaminaz; SGOT: serum glutamik oksaloasetiktransaminaz; TG: trigliserit; HDL: yüksek dansiteli lipoprotein; ESH: eritrosit sedimentasyon hızı; PMNL: polimorfonüklear lökosit; Hb: hemoglobin, CRP: C-reaktif protein; LDH: laktat dehidrogenaz; NLR: Nötrofil/lenfosit oranı; L: lenfosit sayısı; MPV: ortalama platelet hacmi; PLT: platelet sayısı.

Tablo 4. Çalışma populasyonunun tek değişkenli mortalite öngörücüleri

Yaşayan hastalar (n=42) Eksitus olan hastalar (n=21)

Ortalama±SD Med (Min_Maks) Ortalama±SD Med (Min_Maks) p Yaş 44.38±14.74 45.50(22_72) 52.19±16.80 54.0(19_81) =0.060 T-to-T* 12.90±10.23 10.00(1_45) 26.86±16.15 24.00(4_64) <0.001 HSkoru 229.3±34.9 225.0 (171-304) 250.0±29.2 250.0 (198-312) =0.021 Δ NTpBNP(x103₎ -11.9±17.85 -4.0(-60.0_1.0) 10.7±19.49 1.8(-1.1_52.5) <0.001 Δ KTO -8.7±4.2 -9.0(-15.0_0.0) 3.87±6.07 4.0(-7.0_13.0) <0.001 Δ Ure -10.6±60.8 1.0(-241_73) 52.57±77.2 40.0(-105_214) =0.003 Δ Kreatinin -0.67±1.57 -0.13(-4.9_2.1) 0.43±0.77 0.15(-0.3_1.9) =0.005 Δ Ferritin(x103_{) -11.7±20.9 -1.2(-82.8_1.2) 17.05±33.02 4.03(1.19_82.09) =0.014} Δ CRP -11.5±10.4 -7.1(-36.0_0.1) 4.2±12.16 1.04(-19.0_31.6) <0.001 Δ Albumin 0.32±0.6 0.3(-0.9_1.8) -0.1±0.4 -0.2(0.09_1.0) 0.003 PLTb(x103) 148.07±146.92 115.50(7_756) 95.00±101.37 66(2_244) =0.040 Δ PLT(x103_{) 85.5±155.5 65.5(-494_366) -22.7±132.6 -18.0(-} 436.0_290) <0.001 Δ L(x103 _{/µL) 0.65±0.63 0.6(-0.5_2.7) 0.08±1.8 -0.2(-2.9_6.0) =0.001} LDHf (x103 U/L) 0.30±0.17 0.23 (0.10_0.90) 1.20±1.60 0.56 (0.10_6.06) =0.001 Δ LDH (x103 U/L) -0.56±1.14 -0.17 (- 5.38_0.11) -0.58±2.74 -0.07 (- 7.56_4.70) NS Δ NLR -12.1±24.9 -5.3(-134.5_3.5) 6.8±14.7 3.18(-9.1_50.3) <0.001 Δ MPV -1.0±1.3 -1.0(-4.7_1.4) 0.9±3.3 0.7(-3.0_11.9) =0.040 ‘∆’ (Delta) terimi, laboratuvar parametresindeki hospitalizasyon süresince olan değişimi ifade etmek üzere kullanılmıştır, taburculuk ya da eksitus anındaki sonlanım değerinden başvuru zamanındaki değerinin çıkarılması ile elde edilmiştir. T-to-t: İlk semptomdan tedavi başlangıcına kadar geçen süre; NTpBNP: N-Terminal pro beyin natriuretik peptit; KTO: kardiyotorasik oran; CRP: C-reaktif protein;NLR:Nötrofi/lenfositoranı; L: lenfosit sayısı; MPV, ortalama platelet hacmi ve PLT: platelet sayısı.

Tablo 5. Mortalite öngörücülerinin lojistik regresyon analizi Tek değişkenli lojistik regresyon

(CI 95%)

Çok değişkenli lojistik regresyon (CI 95%)

Exp (B) min-maks. p Exp (B) Min-maks P MA-HLH 9.600 2.06-44.74 0.004 Δ NTpBNP 1.001 1.000-1.002 0.045 Δ PLT 1.000 1.000-1.000 0.025 Δ L 0.999 0.999-1.000 0.097 Δ Ure 1.018 1.005-1.031 0.005 Δ Albumin 0.238 0.079-0.686 0.008 Δ KTO 1.580 1.189-2.119 0.002 1.688 1.281-2.635 0.021* Δ CRP 1.254 1.073-1.466 0.004 1.655 1.131-2.420 0.009** Δ Kreatinin 3.051 1.297-7.176 0.011 21.635 1.290-3.694 0.032** * Δ NLR 1.223 1.056-1.417 0.007 1.439 1.020-2.029 0.038** * Δ MPV 1.829 1.150-2.909 0.011 2.185 0.908-5.261 0.081** *

MA-HLH: malignite ilişkili hemofagositik sendrom; KTO: kardiyotorasik oran; NTpBNP: N terminal pro beyin natiuretik peptit; CRP: C-reaktif protein; NLR: Nötrofil/lenfosit oranı; MPV: ortalama platelet hacmi; L: lenfosit sayısı; PLT: platelet sayısı. p<0.1 olan değerler anlamlı kabul edilerek çok değişkenli lojistik regresyon analizine alınmıştır (ForStep LR method). Üç ayrı model halinde incelenmiştir. *: Model-1, istatistiksel açıdan anlamlı öngörücüler (p<0.1) **: Model-2, Δ KTO hariç tutulmuştur, ***: Model-3, Δ CRP hariç tutulmuştur, n=45. Sonuçlar 93.8% sensitivite ve 92.3% spesifisite ile Model-3’de gösterilmiştir.

  Şekil 7. Mortalite öngörücüsü olarak H skorunun ROC analizi

  Şekil 8. Bruselloz ilişkili reaktif hemofagositoz tanısıyla kliniğimizde izlenmiş olan olgunun kemik iliği aspirasyon görüntüsü

5. TARTIŞMA  

Çalışmamız sonucunda serum CRP, albumin, kreatinin, üre, ferritin ve NTpBNP, platelet sayısı, lenfosit sayısı, NLR ve MPV düzeylerindeki değişim anlamlı mortalite ön görücüsü olarak gösterilmiştir. Buna ek olarak, başvuru zamanındaki trombosit sayısı, sonlanım zamanındaki LDH ve KTO değişiminin de mortalite öngörücüsü olduğu bulunmuştur. Bu kohort çalışmasında mortalite oranı %33,3 olarak sonuçlanmıştır. Çalışmamızda hastaların hastane koşullarında rutin izlemi esnasında yapılan hızlı, ucuz ve kolay ulaşılabilir öngörücü bulgular olduğu gösterilmiştir. Literatürde, geçmişte yapılan çalışmalara bakıldığında mortalite oranı %60’lara varan oranlarda bildirilmiştir. 30 yaş üzerinde olmak, erkek cinsiyet, dissemine intravasküler koagülasyon, hiperferritinemi, ikter, artmış beta-2 mikroglobulin düzeyi, trombosit ve hemoglobin sayısında düşüş gelişmesi, kötü prognostik faktörler olarak bulunmuştur (14) (136) (137) (138).

Özellikle yoğun bakım ünitesinde, pek çok vakada, çok fazla klinik bulgu ve semptomlar ortaya çıkmaktadır. HFS kendi başına bir sendrom olmayıp, çoğunlukla altta yatan sistemik bir hastalığın şiddetli inflammasyon kliniği ile karakterize bir sendromdur, bir buzdağının görünen kısmı olarak tanımlanabilir. Bununla birlikte erken farkedilmesi ve tedavinin başlanma zamanı bu hastalarda sağkalım açısından temel belirleyicilerdir (139). Tedavi modalitelerinin geliştirilmesi ve farkındalığın artmasına rağmen halen mortalite oranı yüksektir. Hastalık klinik açıdan, SIRS, sepsis ve septik şok kliniği ile aynı spektrumdadır. Tanınmasında geç kalınması ve yeterli tedavinin uygulanmaması çoğunlukla mortalite ile sonuçlanmaktadır. Hastalığın sıklıkla başka patolojilerden ayrımının zor olması nedeniyle, bu hastalar genellikle tekrarlayan başvurular nedeniyle Acil Servis’ten, odağı belirlenemeyen ateş yüksekliği nedeniyle Enfeksiyon Hastalıkları kliniğinden, açıklanamayan transaminaz yüksekliği nedeniyle Gastroenteroloji kliniğinden yönlendirilmektedir. Tanının geç konulması bağımsız mortalite belirleyicisidir. Bizim çalışmamızda da semptomlar başladıktan tedavi uygulanmasına kadar geçen süre uzadıkça mortalite aksi duruma göre belirgin olarak artmaktadır. Tanı konulamamış olan bu hastaların erken fark edilmesi ve hızlıca uygun tedavinin uygulanması hayat kurtarıcıdır. Bizim olgularımızda mortalite oranının literatürdeki vakalardan daha düşük oranda olması erken farkedilip tedavinin hızlıca başlanmasıyla açıklanabilir (66) (140) (141).

Çalışma ekibimiz 2013 yılında beri yoğun bakım ünitemize yatırılan hastaları HFS olasılığı açısından yakında takip etmektedir. Sitopenileri olup altta yatan sistemik inflammatuar hastalığı ya da hematolojik malignitesi olmayan ve kanıtlanmış enfeksiyon odağı olmaksızın yeterli antimikrobiyal tedavi uygulanmış ancak yanıt alınamamış olan, özellikle genç hastalar olmak üzere bu kriterleri taşıyan her hasta, öncelikle hiperferritinemi ve hipofibrinojenemi açısından araştırılmıştır. Lachmann ve ark., 2006-2013 yılları arasında Anesteziyoloji Yoğun Bakım Ünitesi’nde izlenmiş olan toplam 46,532 hastayı retrospektif olarak incelemişler ve hiperferritinemisi olan 244 hastanın 9’unun HLH-2004 kılavuzuna göre HLH kriterlerini karşıladığını görmüşler; ROC analizi ile 3,095 mikrogram/L ferritin düzeyinin %100 sensitivite ve %82,6 spesifisite ile HLH öngörücüsü olduğunu bulmuşlar; sonuç olarak da ferritinin bir tarama parametresi olarak kolay ulaşılabilir, maliyet-etkin, değerli bir belirteç olduğunu belirtmişlerdir (140). Yoğun bakım ünitelerinde altta yatan nedenin henüz aydınlatılamadığı pek çok HLH hastası verisi birikmektedir. Ferritin düzeyine dayalı çalışmalar, tanısı konulamayan HLH hastalarının mortalite oranının tanısı konulanlardan daha fazla olduğunu göstermektedir. Bazı çalışmalarda, tanısı konulamayan ve mortalite ile sonuçlanan vakaların %80’inden HLH sorumlu tutulmaktadır. HLH’ye bağlı mortalitenin halen %60-70 oranlarında olduğunu söylemek mümkündür. Vaka serilerinde maligniteye bağlı HLH hastalarında mortalite yaklaşık %75 civarındadır (78). Bizim çalışmamızda ayrıca malignite ilişkili HFS, lojistik regresyon analizlerinde bağımsız mortalite öngörücüsü olarak bulunmuştur. Hiperferritinemi, kontrolsüz hiperinflammasyona eşlik eden bir biyobelirteçtir. Ferritin, yüksek mortalite ile ilişkili olan, inflammasyonu, tedavi etkinliğini ve yeterliliğini gösteren, proinflammatuar bir belirteçtir (16). Çalışmamızda ferritin düzeyi takibi, bağımsız mortalite öngörücüsü olarak bulunmuştur. Ferritin düzeyi; tedavi hedefi, hastalık progresyonu ve prognozunu gösteren bir biyobelirteç olarak kullanılabilir (142).

Hastalık tanısının zamanında konulamaması ile birlikte bir diğer problem, tanısal kriterlerin çoğunlukla pediyatrik populasyondan edinilen verilere göre oluşturulması nedeniyle kesinliğinin tartışılır olmasıdır. Yaygın olarak kullanılan HLH 2004 Çalışma Grubu’nun belirlediği kriterlerdir (63). Yakın zamanda yeni tanısal kriterler belirlemek amacıyla Delphi çalışması yapılmıştır. Bu çalışmada pediyatrik populasyon verilerine dayanılarak oluşturulmuş olan HLH 2004 kriterlerinin erişkin vakaların tanısal yaklaşımı açısından yeterli olmadığından bahsedilmiştir. Bu nedenle HLH tanısı konulmasında yardımcı olabilecek klinik pratikte kullanılan toplam 26 kriter tartışılmış ve %75 ve üzerinde görüş birliği sağlanan 9 kriter arasında HLH 2004 kriterlerine

ek olarak serum LDH düzeyinin tanısal açıdan anlamlı olduğuna işaret edilmiştir (143). Bizim çalışmamızda ise sonlanım anındaki serum LDH düzeyinin mortalite ile anlamlı olarak ilişkili olduğu gösterilmiştir. Buna dayanılarak, gelecekte geniş kohort çalışmalarında LDH düzeyinin takip parametresi olarak kullanılabileceği düşünülmektedir.

Fardet ve ark., 2014 yılında yayınlanan, 2006-2011 yılları arasında Fransa’da üç farklı tersiyer merkezden toplanan, muhtemelen HLH olduğu düşünülen 162, belirsiz olan 46, ve muhtemelen HLH olmadığı düşünülen 104 olgunun dahil edildiği çalışmada 10 farklı parametre kullanılarak oluşturulan hemofagositoz skorlaması (HScore) neticesinde tanı kriterlerini karşılayan olguların skor ortalaması 230; kriterleri karşılamayan olguların skor ortalaması 125 bulunmuş; referans skor %93 sensitivite ve %86 spesifisite ile 169 olarak belirlenmiş, bu skorun %90 kesinlikle HFS tanısı konulmasını sağladığı ve H skoru 250 üzerinde olguların %99 ihtimalle HFS olduğu sonucuna ulaşılmıştır. Geçerliliği henüz yeterli verilerle desteklenmemiş olmakla beraber, çalışmamızda ayrıca hastalarımızın H skoru hesaplanmıştır (144). Çalışma populasyonumuzun H skoru tablo 1’de verilmiştir. Tablo-2’de eksitus olan olguların yaşayanlara kıyasla daha yüksek H skoru olduğu gösterilmiştir. Bizim çalışmamızda da ROC analizi yapılarak en doğru referans skoru bulunmaya çalışılmıştır. Sonuç olarak %71,4 sensitivite ve %73,8 spesifisite ile bu skor 239 olarak belirlenmiştir (p=0,009). Sonuç olarak H skorunun bu populasyonda anlamlı mortalite belirteci olduğu sonucuna ulaşılmıştır.

Bir başka tartışma konusu ise, çalışmamızda yer alan korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetersizliği olan 39 hastadır. Artmış sitokin salınımı ve myokardiyal depresyon, septik kardiyomyopati, post-myokardiyal remodelling ve septik olmayan sistemik inflammatuar sendrom durumlarında karşılaştığımız bir süreçtir (145) (146). Bu bilgiden yola çıkılarak, önceden bilinen kardiyovasküler hastalık öyküsü olmayan, özellikle genç populasyonda, HFpEF’nin bir başka mortalite olabileceği düşünülmüştür. Literatürde, NTpBNP’nin jeneralize inflammasyon ile yakın ilişkisi olduğuna dair bilgiler artmaktadır (147) (148). Ayrıca, NTpBNP korunmuş ya da azalmış ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetersizliğinde önemli bir takip parametresidir (149) (150) (151). Çalışmamızın 39 hastalık HFpEF tanılı alt grubunda, NTpBNP’nin mortalite ile ilişkisi incelenmesi hedeflenmiştir. Sonuç olarak, şiddetli jeneralize inflammasyon halinde, hipervolemi ve kalp yetmezliği semptom ve bulguları olan olgularda, NTpBNP’nin hospitalizasyon sürecindeki değişimi bağımsız mortalite öngörücüsü olarak bulunmuştur.

Daha önce de bahsedildiği üzere, kalp yetmezliğinin yeni formunun, çok sayıda aktif bağ doku hastalığı ve artmış jeneralize sistemik inflammasyona bağlı olduğu düşünülmektedir. Renal fonksiyon testlerinin takibi, bu hastalarda dikkat edilmesi gereken bir başka önemli noktadır. Artan sistemik inflammasyon ve yeni gelişen kalp yetmezliği kliniğinin akut renal yetmezliğin sebebi olabileceği ve hemodiyaliz ihtiyacının bu hastaların seyrini belirleyebileceği düşünülmektedir. Hayati organ tutulumu nedeniyle 12 hastamıza plazmaferez ve 26 hastamıza sitostatik immunsupresif tedavi uygulanmıştır. Özellikle HFS ile komplike olan bu denli çok sayıda bağ doku hastalığının varlığında kardiyorenal aksın takibi ayrıca önem arz etmektedir. Çalışmamızda renal yetmezliğin basit belirteçleri olarak, serum üre ve kreatinin düzeyleri, bağımsız mortalite öngörücüsü olarak bulunmuştur. Bu nedenle HFS açısından yüksek oranda kuşku duyulan ve hipervolemi bulguları olan her hastada serum NTpBNP, üre ve kreatinin, ayrıca hemodiyaliz ihtiyacının yakın takip edilmesi gerektiğine inanılmaktadır. Kardiyorenal aksın izlemi bu hastalarda önemli bir takip parametresidir.

HFS hastalarında, glukokortikoidler ile immunsupresyon, polivalan immunglobulin, plazmaferez, altta yatan hastalığa yönelik kemoterapi ve antimikrobiyal tedavi hayati öneme sahiptir (152) (153) (154). IVIG ve kortikosteroid tedavi bizim hastalarımızın çoğunda etkili olmuştur. Dirençli olgularda genellikle kalsinörin inhibitörleri kullanılmıştır. Bağ doku hastalıkları ve hayati organ tutulumunda siklofosfamid tereddütsüz uygulanmıştır. Renal yetmezlik, santral sinir sistemi tutulumu, şiddetli kalp yetmezliği gibi acil durumlarda plazmaferez tedavisi uygulanmıştır. Kalp yetmezliğine bağlı hipervolemi durumlarında tedaviye diüretikler eklenmiştir. Hipervolemik ve hipotansif hastalarda, iyi bir fizik muayene yapılmaksızın agresif parenteral sıvı yüklemesi yapıldığında yetmezlik ile ilgili semptomlar ağırlaşmaktadır. Ekokardiyografi ile ejeksiyon fraksiyonunun normal olduğunun gösterilmesi kalp yetmezliğini ekarte etmemektedir. Korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliği hastalarımızda IVIG ve kortikosteroid tedavisi ile birlikte sürekli diüretik infüzyonu uygulanmıştır. Tanı konulduğu anda IVIG ve kortikosteroid tedavi kombinasyonu güvenli ve effektif uygulanmıştır. Siklofosfamid tedavisi, hayati organ tutulumları dışında, ciddi toksisite profili nedeniyle, bağ doku hastalıklarının indüksiyon tedavisi olarak uygulanmıştır.

NLR ve MPV, jeneralize inflammasyonu yansıtan klinik durumlarda geleneksel olarak kullanılmayan mortalite öngörücüleridir (155) (156) (157) (158). Bu tetkikler, kolay ulaşılır, uygulanabilir ve maliyeti yüksek olmayan belirteçlerdir. Hastaların, hastanede yatışı süresince takip amacıyla ve yatak başı değerlendirmede rehber olması açısından güvenli bir şekilde kullanılabilir.

Çalışmamızın bazı kısıtlılıkları da olmuştur. Öncelikle, bu çalışma bir retrospektif çalışmadır. HFS konusunda tek merkezli ve heterojen etiyolojik nedene bağlı olgular değerlendirilmiştir. Öte yandan, bu populasyona etik ilkeler gereği prospektif kontrollü çalışmaların mümkün olmadığı unutulmamalıdır. Retrospektif kohort çalışmasında araştırmacı kaynaklı taraf olunması göz ardı edilmemelidir. Her hastaya aynı tanısal kriterler ve tedavi rejimleri uygulanamayabilmiştir. Geniş çaplı kohortlar için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Bulgularımızın sonuçları çoğunlukla retrospektif verilerden elde edilmiştir. HFS hakkında edinilen sonuçlar ve hakkında anlattıklarımız genellikle geçmiş deneyimlere ve literatüre dayanmaktadır. Bazı verilere ulaşamama gibi bir handikapımız da olmuştur. Tanı anındaki ve takip periyodunda sitokin düzeylerinin ölçülememesi çalışmamızın kısıtlılıklarından birisidir.

6. SONUÇ  

Sonuç olarak HFS, klinik ve laboratuvar bulguları maskelenmiş olan, yüksek mortalite riski taşıyan bir sendromdur. Özellikle genç olgularda, anti-infektif tedavilere refrakter ve uzamış ateş yüksekliği durumlarında özellikle bu duruma açıklanamayan hepatoselüler hasar, splenomegali, reaktif lenfadenomegali varlığında HFS akla gelmelidir. Pek çok örnekte görüldüğü üzere, kesin tanıya yönelmek için klinik kuşku haricinde belirgin bir yönlendirici olmadığı akılda tutulmalıdır. Kardiyorenal aksın dikkatli bir şekilde izlenmesi bu hastalarda oldukça önemlidir. Sağkalım için mümkün olan en kısa zamanda immunsupresif tedaviye başlanması zorunludur. Klinisyenler, klinik şüpheden daha değerli bir kılavuz ya da bulgu olmadığını ve bu hastaların ucuz, kolay ulaşılabilir ve güvenilir laboratuvar bulgularıyla takibinin mümkün olduğunu unutmamalıdır.

KAYNAKÇA

1. Usmani GN, Woda BA, Newburger PE, Advances in understanding the pathogenesis of HLH, British Journal of Haematology, 2013 Jun, 161(5):609-22.

2. Casals MR, Zerón PB, Guillermo AL, Khamashta MA, Bosch X, Adult haemophagocytic syndrome, Lancet 2014; 383: 1503–16.

3. Scott RB, Robb-Smith AHT, Histiocytic medullary reticulosis, 1939, Lancet, 2, 194–198. 4. Risdall RJ, McKenna RW, Nesbit ME, Krivit W, Balfour HH, Simmons RL, Brunning RD, Virus-associated hemophagocytic syndrome: A benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis, 1979, Cancer, 44, 993–1002.

5. Bertaina C, Bezzio S, Riva C, Late onset of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, 2007, Minerva Pediatrica, 59, 416–417.

6. Tesi B, Bryceson YT, HLH: genomics illuminates pathophysiological diversity, Blood, 2018, 132:5-7.

7. Jordan MB, Filipovich AH, Hematopoietic cell transplantation for hemophagocytic lymphohistiocytosis: a journey of a thousand miles begins with a single (big) step, 2008, Bone Marrow Transplantation, 42, 433–437.

8. Ishii E, Ohga S, Imashuku S, et al. Nationwide survey of hemophagocytic lymphohistiocytosis in Japan, International Journal of Hematology, 2007, 86: 58–65.

9. Aricò M, Danesino C, Pende D, Moretta L, Pathogenesis of haemophagocytic lymphohistiocytosis, British Journal of Haematology, 2001, 114: 761–69.

10. Henter JI, Elinder G, Söder O, Ost A, Incidence in Sweden and clinical features of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, Acta Paediatr Scand, 1991, 80: 428–35.

11. Niece JA, Rogers ZR, Ahmad N, Langevin AM, McClain KL, Hemophagocytic lymphohistiocytosis in Texas: observations on ethnicity and race, Pediatr Blood Cancer, 2010, 54: 424–28.

12. Biank VF, Sheth MK, Talano J, et al. Association of Crohn’s disease, thiopurines, and primary epstein-barr virus infection with hemophagocytic lymphohistiocytosis, J Pediatr 2011, 159: 808– 12.

13. Henter JI, Aricò M, Egeler RM, et al. HLH-94: a treatment protocol for hemophagocytic lymphohistiocytosis. HLH study Group of the Histiocyte Society, Med Pediatr Oncol 1997, 28: 342–47.

14. Rouphael NG, Talati NJ, Vaughan C, Cunningham K, Moreira R, Gould C, Infections associated with haemophagocytic syndrome, Lancet Infect Dis 2007, 7: 814–22.

15. Brastianos PK, Swanson JW, Torbenson M, Sperati J, Karakousis PC, Tuberculosis-associated hemophagocytic syndrome, Lancet Infect Dis 2006, 6: 447–54.

16. Kasahara Y, Yachie A, Takei K, Kanegane C, Okada K, Ohta K, Seki H, Igarashi N, Maruhashi K, Katayama K, Katoh E, Terao G, Sakiyama Y, Differential cellular targets of Epstein Barr virus (EBV) infection between acute EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis and chronic active EBV infection, Blood, 2001 . 1882–1888.

17. Teramura T, Tabata Y, Yagi T, Morimoto A, Hibi S, Imashuku S, Quantitative analysis of cell- free Epstein Barr virus genome copy number in patients with EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis, 2002, Leukemia & Lymphoma, 43, 173–179.

18. Beutel K, Gross-Wieltsch U, Wiesel T, Stadt UZ, Janka G, Wagner HJ, Infection of T lymphocytes in Epstein Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in children of non-asian origin, 2009, Pediatric Blood & Cancer, 53, 184–190.

19. Ahn JS, Rew SY, Shin MG, Kim HR, Yang DH, Cho D, Kim SH, Bae SY, Lee SR, Kim YK, Kim HJ, Lee JJ, Clinical significance of clonality and Epstein Barr virus infection in adult patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis, American Journal of Hematology, 2010. 719–722. 20. Maakaroun NR, Moanna A, Jacob JT, Albrecht H, Viral infections associated with haemophagocytic syndrome, Rev Med Virol, 2010, 20: 93–105.

21. Cohen JI, Kimura H, Nakamura S, Ko YH, Jaff e ES, Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disease in non-immunocompromised hosts: a status report and summary of an international meeting, 8–9 September 2008, Ann Oncol 2009; 20: 1472–82.

22. Machaczka M, Vaktnäs J, Klimkowska M, Hägglund H, Malignancy-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: a retrospective population-based analysis from a single center, Leuk Lymphoma 2011, 52: 613–19.

23. Shamsian BS, Gharib A, Rezaei N, Esfahani SA, Alavi S, Goudarzipour K, Arzanian MT, Development of secondary T-cell acute lymphoblastic leukemia in a child with hemophagocytic lymphohistiocytosis, Pediatric Blood & Cancer, 2010, 55, 725–726.

24. Han AR, Lee HR, Park BB, Hwang IG, Park S, Lee SC, Kim K, Lim HY, Ko YH, Kim SH, Kim WS, Lymphoma-associated hemophagocytic syndrome: clinical features and treatment outcome, Annals of Hematology, 2007, 86, 493–498.

25. Shimada A, Kato M, Tamura K, Hirato J, Kanegane H, Takechi Y, Park MJ, Sotomatsu M, Hatakeyama S, Hayashi Y, Hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with uncontrolled inflammatory cytokinemia and chemokinemia was caused by systemic anaplastic large cell