Güncel Gastroenteroloji Güncel Gastroenteroloji
Otoimmun Hepatitte
Varyant Sendromlar
Dr. Önder ÇOLAKO⁄LU, Doç. Dr. Belk›s ÜNSAL Atatürk E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Gastroenteroloji Klini¤i, ‹zmir
K
ronik karaciùer hastalıùı etiyolojisinde oto-immunitenint artıüılması 950’lere dayan-maktadır. O yıllardan günümüze kadar bir-çok isimle anılan bu hastalıklar grubu, 992’de ún-giltere’de “Uluslararası Otoimmun Hepatit Grubu” tarafından “otoimmun hepatit” olarak tanımlan-mıütır (). Kadın predominansının ön planda oldu-ùu, histopatolojik olarak portal inflamasyonun bu-lunması, hipergamaglobulinemi ve bazı otoanti-korlarınvarlıùı ile karekterize olan otoimmun hepa-titler, coùrafi farklılıklara göre kronik hepatit etiyo-lojisinde önemli yerini korumaktadır. Avrupa Ka-raciùer Transplantasyon Araütırma Grubuna göre hasta gruplarının %2.6’sını, ABD’de ise karaciùer transplantasyonlu hastaların % 5.9’unu otoimmunhepatit (OúH) oluüturmaktadır (2). En son 998’de ABD-Chicago’da 3 OúH tipi tanımlanmıü ve skorla-ma sistemine dayalı tanısal ölçütler tekrar kabul edilmiütir (3). Bu skorlama sisteminde cinsiyet, ALP/ALT oranı, globulin düzeyi, otoantikorların varlıùı ve titre düzeyleri, hepatit virus iüaretleri, he-patotoksik ilaç ve alkol alımının bulunma durumu, karaciùer histopatolojisinde piece meal nekrozdan birçok kronik hepatit göstergelerinin içinde yer al-dıùı inflamasyon iüaretleri ve genetik faktörler gibi parametreler yer almaktadır (Tablo ).
Tanımlanan 3 tip OúH’nin klinik, laboratuvar ve te-davi açısından farkları üu üekilde özetlenmiütir (Tablo 2).
OúH’ler içinbu üekilde kesin tanısal skorlama siste-mi getirilmesine raùmen bazı hasta gruplarında etyolojiyi açıklamada soru iüaretleri ortadan kaldı-rılamamıütır. Bir hastanın bazı yönleriyle OúH, di-ùer bazı yönleriyle baüka bir kronik karacidi-ùer has-talıùını düüündürmesi “varyant”, “overlap”, “atipik” sendromlar kavramının oluümasına yol açmıütır (4). Özellikle OúH tanısıyla izlenen hastaların teda-vi yetersizlikleri, böyle bir sendromlar grubunun ortaya çıkmasında önemli bir ipucu teükil etmiütir. Yani iki farklı hastalıùın özelliklerini aynı anda paylaüan bu sendromlar “overlap”- (örtüüen) send-romlar olarak bilinir. Diùer yandan hastanınbazı özellikleri bir yönüyle OúH’ye benzerken, bir yö-nüyle OúH’den uzaklaümayı gerektirir ki, bu du-rumda “sıradıüı”-“outlier” sendromlar tanımı kulla-nılmalıdır (5). Son zamanlardabu sendromlar Dr. Önder ÇOLAKO⁄LU
Klinik görünüm: Cinsiyet
Erkek 0
Kadın +2
Diùer otoimmun hastalık varlıùı +2
Epidemiyolojik bulgular: Kan transfüzyonu
Evet -2
Hayır +
Alkol kullanımı(miktarla orantılı olarak) +2-2 Hepatotoksik ilaç kullanım öyküsü -4
IgM anti-HAV -3
HbsAg veya IgM anti-HBc -3
HCV RNA(PCR) -3
Anti-HCV (ELúSAve/veya RIBA) -3 Diùer viral iüaretler -2 Bütün viral iüaretler negatif +3 Laboratuar:
HLA-B8-DR3 veya DR4 +
Globulin, IgG veya GG
x 2 +3 x. 5-2 +2 x-. 5 + x < normal 0 Alk. Fosfotaz:ALT x2 +3 x. 5-2 +2 x-. 5 + < 0 Deùerlendirme:
Tedaviden önce: Tam tanı > 5 Tedaviden sonra: Tam tanı > 7
Otoantikorlar:
ANA, SMA veya LKM titresi >:80 +3 :80 +2 :40 + < 40 +2 Diùer iüaretler(SLA/LP,ASGPR,LSP) +2 AMA Var -4 Yok 0 Histolojik görünüm:
Piecemeal nekrozis, lobular hepatitis ve bridging
nekrozlu kronik aktif hepatit +3 Lenfoplazmositik hücre infiltrasyonu +2
Roset formasyonu +
Plazma hücreleri (ileri seviyede) +
Yukarılardan hiçbiri -5
Safra kanalı deùiüiklikleri
Orta -
úleri -2
Geri dönüüümsüz -3
Diùer deùiüiklikler (granulom,siderozis,bakır birikimivs.) -3
Tedaviye cevap: Tam cevap +2 Kısmi cevap 0 Cevap yok -2 Relaps +3 Tedavi baüarısız 0 Muhtemel tanı 0-5 Muhtemel tanı 2-7
Tablo 1. Otoimmün hepatit tanısında önerilen skorlama sistemi (Kasım 998’de Chicago’daki Uluslararası Otoimmun Hepatit Grubunun Toplantı raporu)
Otoantikor
Olduùu düüünülen antijen Yaü Kadın seks (%) úmmünolojik hastalıklar (%) hipergamaglobünemi ANA :60 (%) SMA :60 (%) Genetik eùilim
Paryetal hücre antikorları (%) Siroz geliüimi (%)
Steroid cevabı
Tip1 ANA, SMA, anti-F aktin, ASGPR Bilinmiyor 0-20 45-70 70 22-47 + 5 76 % 62 HLAA,B8, DR3(DRB*030), DR4(DRB*040) 4 45 (3 yılllık) +++ Tip II Anti LKM, anti-P450 2D6, anti-core motif (254-27), anti-karaciùer sitozol P-450 2D6 2-4 (yetiükin, % 4) Belirgin deùil 34 +++ 2 0 HLAB4,DR3,DR4, C4A-QO 30 82 (3yıllık) ++ TipIII Anti-SLA, anti-LP (liver pankreas) Sitokeratin 8-8 30-50 90 58 + 29 74 ? Belirgin deùil 75 +++
Hepatit-C) birlikte bu sürece katılması henüz net olarak ortaya konamamıütır (0).
OTO‹MMUN HEPAT‹T-PR‹MER B‹L‹ER
S‹ROZ OVERLAP (ÖRTÜfiME)
SENDROMU
Otoimmun hepatit ve primer bilier siroz gibi otoim-mun kökenli iki hastalıùın klinik, labaratuvar ve histopatolojik özelliklerinin birlikte bulunduùu overlap sendromudur. Aslında bu iki hastalıùı bu yönleriyle ayırdetmek çoùu kez kolay olmakla bir-likte, OúH’li hastaların %8’inde PBS’ye spesifik M2antijeninekarüı oluüan antimitokondrial antikor (AMA) bulunabilir (). Hatta OúH’nin skorlama sis-teminde AMA seropozitifliùi –’den –4’e kadar ne-gatif bir tanımlama içerisine alınmıütır. Bilindiùi üzere AMA piruvat dehidrogenaz E2 subünitesin-deki M2 otoantijenine karüı oluüur ().
Bu overlap sendromunda AMA’nın titresi PBS’deki kadar yüksek deùildir ve PBS’deki M2 otoantijeni-ne karüı spesifik olan otoantikorlar bu sendromda daha nadir geliüir (2).Genelde M4 ve M 8 otoanti-içindeki hastalıkların zaman içinde birbirlerine ya
da kendilerini oluüturan herhangi bir hastalıùa dö-nüütüùü konusunda görüüler vardır. Tüm bu send-romlar grubuna “varyant” sendsend-romlar, baüka bir deyiüle OúH’nin “atipik” formları adı verilmektedir (Tablo3).
Bu sendromlar grubundaki hastaların doùal seyri-nin tam olarak bilinmemesinden dolayı klasik OúH hastalar gibi skorlama sistemleri geliütirmek olduk-ça zor görünmektedir (6). Tüm OúH’li hasta grubu-nun %8’inde bu sendromlar bulunduùunagöre; bunlar, tanımlanması, en azından“ayakları yere basmayan” OúH ve kronik karaciùer hastalıùı eti-yolojisinde akla getirilmesi gereken bir antite ola-rak karüımızda durmaktadır (7). (ûekil)
Overlap sendromlarının etyopatogenezi, OúH’ler gibi tam olarak bilinmemektedir. OúH’ler için yapı-lan hücresel ve humoral immunitenin spekülatif birlikteliùinin yanında, tetiùi çekenin, en baüta ka-lıtsal predispozisyon olmak üzere çevresel faktör-ler, viral enfeksiyonlar ve ilaçlar veya ortaya ko-namamıü antijenik bir boyutun varlıùı mutlak gö-rünmektedir (8,9). Özellikle bazı varyant sendrom-larında bazı HLA subtiplerinin (HLADR3,DR4,B8,A-B8-DR3) belirgin sıklıùı bunu belgelemektedir. Hat-ta bu HLA gruplarını artık prognostik faktörler açı-sından en ön sırada gösterildiùi düüünüldüùünde, etyopatogenezde çok önemli bir yere sahip oldu-ùugörülmektedir. Yani genetik duyarlı bir insan-da, hepatosit hasarı ve karaciùerdeki herhangi bir antijenin hem B hem de T hücre aktivasyonu ya-ratması, karaciùerdeki antijenin T veB lenfositler tarafından tanınması, otoantikorlarla kaplı hepa-tositlerin antikora baùımlı hücresel sitotoksisiteyle tanınıp lizize uùratılması OúH temelini oluütururken, herhangi bir kronik karaciùer hastalıùının (Primer bilier siroz=PBS, Primer sklerozan kolanjit=PSK, A-Klasik otoimmun hepatitler
a) Tip OúH b) Tip2 OúH c) Tip3 OúH
B-Atipik (Varyant) otoimmun hepatitler a) Overlap (örtüüme) sendromları
-OúH+Primer bilier siroz overlap sendromu 2-OúH+Primer sklerozan kolanjit overlap sendromu 3-OúH+Kronik viral hepatit overlap sendromu b) Outlier (Sıradıüı) sendromlar
-Otoimmun kolanjit 2-Kriptojenik kronik hepatit
Tablo 3. Otoimmun Hepatitlerin Sınıflandırılması
ûekil 1. Otoimmun hepatit ve diùer kronik karaciùer hastalıklarının serolojik ve histolojik olarak birlikte bulun-ma prevalansı
OúH’li hastaların %8’inde PDH’nin E2 subünitesine karüı oluüan AMA mevcuttur. Yine OúH’li hastaların %6’sında PSK’yı düüünderecek histolojik bulgular vardır.%3 has-tada ise hastanın tüm bulguları OúH düüündürmesine raùmen otoantikor yoktur.%0 hastada ise AMA negatif, ERC normal, ALP’si en az 4 kat artmıü, safra kanal hasarı varlıùı olan OúK tanısı almıü hasta vardır.% hastada ise OúH predominansı olup Hep C marker pozitifliùi olan hasta grubu vardır.
(OúH: Otoimmun hepatit, PSK: Primer sklerozan kolanjit, PBS: Primer bilier siroz, OúK: Otoimmun kolanjit, PDH: Piruvat dehidro-genaz, AMA: Antimitokondrial antikor, ALP: Alkalen fosfotaz) (A. J Czaja’dan düzenlenmiütir. 996 Ann. Inter Med: 25, 59)
UDCA oluüturur.úmmunosupresif olarak steroid, (prednizon 0-5mg/gün3-6 ay) ve UDCA 2-5mg/kg/gün kullanımı üeklindedir (3).Bazı klinik-lerde OúH predominansı olan grupta tek baüına steroid kullanımının yeterli olduùu görüüü hakim olsa da, kombinasyon tedavisi daha ön planda yer almaktadır. Son zamanlardaimmunosupresif olarak Azathioprine’nin 50-00 mg/gün kullanımı bir diùer alternatiftir (0).Özellikle sterodin kontren-dike olduùu üiddetli osteoporoz, kontrolsüz diabe-tes mellitus, arteriel hipertansiyon ve glokomda Azathioprine, steroid alternatifi olarak UDCA ile kombine kullanılabilir (8). UDCA’nın tek baüına monoterapide kullanımının, OúH komponentimas-keleme gibi bir riski olduùu da unutulmamalıdır. Çünkü OúH ve PBS overlap sendromu tanısı UDCA tedavisine cevap vermeyen, izlemde alevlenme-lerve tedavi yetersizliùigösteren olgularda tanım-lanmıütır (0,3,8).Yine çok az çalıümada siklos-porinin UDCA ve steroid tedavisine cevap verme-yen olgularda remisyonu saùladıùı gösterilmiütir (9). Tedavi cevabında da daha önce belirtildiùi gibi genetik faktörlerin yanında, PBS evresinin öne-mi vardır. Çünkü erken evre PBS’nin histolojik de-ùiüiklikleri tanısal olmadıùı ve genel olarak OúH’ye benzediùinden steroidli tedavilere cevap üansı da-ha yüksektir (20).
Tüm atipik sendromlarda olduùu gibi bu overlap sendromunda da, henüz prospektif çalıüma oluütu-racak olgu sayısı ve zaman yeterli olmadıùından, ne kadar hastada ne üekilde karaciùer sirozuna ve hepatoselluler kansere yol açtıùı konusunda kesin bilgileryoktur.
OTO‹MMUN HEPAT‹T-PR‹MER
SKLEROZAN KOLANJ‹T OVERLAP
(ÖRTÜfiME) SENDROMU
OúH’li bir hastada lenfositik, pleomorfik veya fibröz kolanjiolitik deùiüikliklerle birlikte, inflamatuar bar-sak hastalık varlıùı, kortikosteroid tedavisine ce-vapsızlık ve kolanjiografide primer sklerozan ko-lanjit (PSK) bulgularında bu overlap akla getirilme-lidir (5,6,7,6).
Diùer varyant sendromların aksine hem çocuklar-da hem eriükinlerde daha iyi ortaya konmuütur (2). Otoimmun sklerozan kolanjit olarak da bili-nen bu “overlap”a genel olarak bakıldıùında, OúH’lilerin yaklaüık %2-6’sinde PSK bulunuyorken, tersine PSK’lı hastalarda yapılan en geniü çalıüma-da %. 4 OúH tanısı alacak skora sahip 5’in üzerin-de hasta izlenmiütir (22,23).Yine aynı çalıümada jenlerine karüı otoantikor geliüir. Antikor titresi de
çoùu kez /60’ın altındadır. Buna karüın antinük-leer antikor (ANA) ve anti düz kas antikoru (ASMA) titreleri AMA’ya göre daha yüksek,OúH’teki titrele-re götitrele-re daha düüüktür ().
Histopatolojik olarak PBS’de görülen safra kanal hasarı ve proliferasyonu, ek olarak OúH’de görülen piecemeal ve köprüleüme nekrozları da görülebilir (2). Bazen de hepatik dokuda bakır birikimi olabi-lir (3).Tüm bu patolojik iüaretlerin hepsi bir arada olabileceùi gibi,kısmi olarak da izlenebilir. Ama OúH için yapılan skorlama sisteminde safra kanal hasarının histolojik olarak varlıùı –’den –3’e de-ùerlendirildiùi akılda tutulmalıdır.
OúH’lerde özellikle son yıllarda risk ve prognostik olarak önemli iüaretlerden sayılan bazı HLA tipleri bu overlap sendromu için de önemlidir. HLADR3, HLADR4 ve HLAB8 bu sendromda sıklıkla mevcut-tur. Bu genetik iüaretlerin varlıùı,hastalıùın doùal seyri ve tedaviye cevabı, tüm otoimmun karaciùer hastalıklarında olduùu gibi burada da önemli bir yer tutmaktadır (4).
Sendromun labaratuvar anormallikleri incelendi-ùinde, kolestatik enzimlerden ALP’nin en az 2 kat, GGT’nin 5 kat, transaminazlardan ALT’nin 5, AST’nin 2-3 kat arttıùı izlenir (5).Yine serum ga-maglobulin düzeylerinde artıü izlenirken (poliklo-nal gammopati) IgM’nin IgG’den daha fazla yük-sek olma eùilimi olduùunu ve bunun çoùu kez 2 katı aüacak seviyelere ulaütıùı görülmektedir (5). Retrospektif çalıümalarda bu sendromun OúH’lilerin %5’inde, PBS’lilerin %9’unda var olduùunun belir-lenmesi, tek tek bu tanıları almıü hasta grupların-da overlap sendromunu akılgrupların-da tutmamız gereklili-ùini ortaya koymaktadır (6).
Hastalıùın davranıüı ve tedaviye cevapta, hangi grup hastalıùın predominant olduùu çok önemlidir (7). ALT, ALP’nin 2 kattan daha az yüksekliùi, or-ta-üiddetli derece hepatiti ve tanısal skorlamada, skoru0’un üzerinde olan hastalarda OúH predomi-nansı mevcuttur denebilir (7).Bu grup hastalar genelde kortikosteroid tedavisine cevap verme açısından anlam taüır. Diùer yandan serum ALP’si-nin en azından 2 kat, GGT’ALP’si-nin 5 kat ve histopatolo-jik olarak safra kanal hasarı ve proliferasyonu olanlarda PBS predominansı vardır ve bu hastala-rın tedavisinde kortikosteroid ve ursedeoksikolika-sit (UDCA) birlikte kullanılmalıdır (5).
Tedavi genelde kombinasyon esasına dayanır. Bu kombinasyonu çoùu kez bir immunosupresif ve
%6 hastanın 0-5, %93 hastanın 0’nun altında skora sahip olması, tek baülarına bu tanıları alan hastalarda tanıların tekrar gözden geçirilmesi ge-rekliliùini düüündürmektedir.
Tanı zorluùu genelde çocuklarda ve normal kolan-jiogramı olan eriükinlerde yaüanır (2). Çocuklarda tanımlanan grupta kolanjiografik bulgular genel-de daha belirgindir (2).PSK tek baüına erkeklerde daha sıklıkla görülürken, overlap sendromunda bu farklılık ortadan kalkmıütır (24).
Labaratuvar olarak yüksek serum ALP, AST,GGT ve/veya ALP/AST’nin . 5 katı geçmesi,IgG’nin en az 2 kat yüksekliùi, ANA ve-veya ASMA pozitifliùi, AMA negatifliùi ve en anlamlı olarak kabul edil-meye baülanan ve özellikle bu overlapta sıklıkla rastlanan perinükleer anti nötrofilik stoplazmik an-tikor (pANCA) varlıùı kuvvetle OúH-PSK overlapını düüündürür (3).Hastalarda %60-70 oranında sapta-nan bu antikor, hastalık relapsı, tedaviye cevap-sızlık ve kolestazın arttıùını gösteren iüaretlerden bi-ri olarak kabul edilmektedir (25). Yine bir baüka husus, ANA ve ASMA’nın titrelerinin klasik OúH’te-kinden daha düüük olduùudur. OúH’li hastalarda HLAB8, HLADR3 ve HLADRW52 varlıùında PSK’nin birlikte olma sıklıùının arttıùı, HLADR4 varlıùında ise klasik OúH tanısına daha yakın olunması görü-üü savunulmaktadır. (26).
OúH-PSK overlapinde %40-50’lere varan ülseratif kolit (ÜK) birlikteliùi vardır (). Tek baüına PSK’lıla-rın yaklaüık %80’inde ÜKvarken, bu oran overlap sendromunda daha azalmaktadır. Ayrıca bu has-talardaki ÜK’nın klinik ve histolojik olarak tek baüı-na ÜK vakalarıbaüı-na göre daha hafif seyrettiùi ortaya konmuütur. Crohn hastalıùı ise ÜK’ya göre çok da-haaz görülmektedir ().
Histopatolojik olarak fibroz obliteratif kolanjit, duk-topeni, portal ödem ve biliyer staz izlenebileceùi gibi, OúH’teki diùer tüm patolojik bulgular bunlara eülik edebilir (). ERCP ancak bazı vakalarda tanı-saldır . PSK’yı düüündürecek yaygın intra ve/veya ekstrahepatik safra yollarında düzensizlikler ve striktürler izlenebilir (27).Histopatolojik olarak PSK’yı düüündüren vakaların %4’ünde ERCP’de PSK ile iliükili deùiüiklikler bulunmayabilir. Bu çoùu kez sa-dece intrahepatik safra yollarınıtutan bir PSK-OúH overlapini düüündürür (28).
Sendromun genel anlamda özelliklerini
tan
ımlayacak olursak:
*ANA, ASMA ve özellikle pANCA varlıùı *AMA negatifliùi
*IgGyüksek konsantrasyonu
*ALP, GGT, AST ve/veya ALT yüksekliùi *ÜK iliükisi (Fakat izole PSK’dan az)
*Histolojik olarak PSK bulguları (Daha nadir, OúH bulguları)
*ERCP ve MRCP’de PSK özellikleri
Bu overlap sendromunun tanımlanmıü bir tedavi üeması olmamakla birlikte, 3-6 ay süre ile 5-20 mg/gün kortikosteridler biyokimyasal ve histolojik düzelme saùlayabilir (29,30).Diùer yandan steroid tedavisinin yetersiz olduùunu bildiren çalıümalar olmakla birlikte, UDCA ile steroid kombinasyonla-rının tek baüına steroidli monoterapiden üstün ol-madıùı ortaya konmuütur (3,32).Yine Azathiopri-ne’nin (40-00 mg/gün) immunosupresif olarak se-çenek olabileceùi, hatta steroidle birlikte kullanıl-dıùında monoterapilere göre daha baüarılı oldu-ùunu gösteren çalıümalar mevcuttur (33).Birlikte ÜK’i olanlarda mesalazin kullanımı gerekebilir. (3).Anlaüıldıùı gibi bu overlap sendromunun ke-sin tedavisi net olarak ortaya konamamıü ve teda-viye yanıtsız hastalarda karaciùer transplantasyo-nu kaçınılmaz görünmektedir (33).
OTO‹MMUN HEPAT‹T- KRON‹K
HEPAT‹T C OVERLAP (ÖRTÜfiME)
SENDROMU
OúH, nonviral kronik bir karaciùer hastalıùı olarak kabul edilmekle birlikte kronik hepatit C’lilerde oto-antikor oluüumu gözlenmektedir (9). Diùer bir yan-dan Tip 2 OúH’li hastalarda da AntiHCV pozitifliùi mevcut olabilir (4).Özellikle kronik Hep C hastala-rında ANA’nın % 9-38, ASMA’nın % 5-9, ve An-tiLKM’nin % 0-0 oranlarında olduùu gösterilmiütir (34-37). Buradaki yüksek oranlardan anlaüılacaùı gibi kronik hepatit C seyrinde bu kadar otoantikor varlıùı neye, nasıl dayanmaktadır sorusu karüımı-za çıkmaktadır. Bu nedenle OúHsınıflamasında ön-celeri, Tip2 OúH’te AntiHCV varlıùı Tip2a olarak ad-landırılmıü, overlap sendromlarının ortaya konma-sından sonra bunun ayrı bir antite olduùuna karar verilmiütir. OúH’li hastaların % 2’sinde AntiHCVvar-dır (38). Nadir olmakla birlikte HBV, HDV, HAV’da da otoantikor pozitifliùi olabilir (35).Özellikle HDV’de Anti LKM3pozitifliùi olduùu ve bunun da bazen Tip2 OúH’nin tek belirtisi olabileceùi ortaya konmuütur (35).Ama genel anlamda overlap sendromu olarak kabul edilen sadece Hep C ve OúH birlikteliùidir (Tablo 4).
Tüm bu labaratuvar ve histolojik farklılıklara raù-men karar verilemez ve tedavi baülamak gerekir-se immunosupresif tedavi baülanması daha man-tıklıdır (43). Çünkü herhangi bir üekilde yanlıü baü-lanmıü bir immunosupresif tedavinin hastaya vere-ceùi zarar, interferon tedavisinin yaratacaùı zarar-lardan daha azdır (43).Eùer antikor titreleri /320’nin üzerinde, hipergamaglobulinemi ve his-tolojik olarak OúH varlıùı bulguları daha aùırlıkta ise, ilk tedavi seçeneùi immunosupresif tedavidir (43).Düüük otoantikor titresi ile kronik heaptit C aùırlıklı bir histoloji mevcut ise ilk tedavi seçeneùi, çok yakın labaratuvar ve klinik takip ile alfa inter-ferondur (44).Yeni yapılan bir çalıümada 7 OúH ve kronik hepatit C overlapli hasta grubuna baülanan steroid ve/veya diùer bir immunosupresif tedavi ile %7 hastada, 6 ayda labaratuvar cevap, yıl son-ra da anlamlı histolojik düzelmeler saùlanmıütır (45).
OTO‹MMUN KOLANJ‹T
Kolestatik ve hepatitik özelliklere sahip, ANA ve/veyaASMA varlıùı, AMA yokluùu ile karekteri-ze sıradıüı (outlier) sendromdur (46). Son yıllarda ta-nımlanmıü bir otoimmun karaciùer hastalıùı ol-makla birlikte, PBS ve OúH overlapinin bir subgru-bu olarak varsayılan ve hatta subgru-bundan dolayı Bu iki hastalıùın birlikte bulunma durumu, aslında
bir çok sorunu beraberinde getirmiütir. Burada en önemli sorun, hangi hastalık grubunun baskın ol-duùuna verilen karardır. Bu sorunun cevabı baü-langıç tedavisi ile ilgili kararı belirleyeceùinden çok önemlidir (39).Çünkü viral hepatiti baskın olan bir overlap sendromunda, baülanacak bir immu-nosupresif tedavinin viral replikasyonu arttıracaùı, tersine otoimmun hastalık komponenti baskın ol-duùu durumda interferon verilmesi hastalıùın alevlenmesine neden olacaùıdır (39).Bu nedenle ilk cevap aranması gereken soru budur. Böyle bir soru iüaretinin ortadan kaldırılması için bazı para-metreleri göz önünde bulundurmak gerekmekte-dir. Otoimmun hastalık baskın bir kronik hepatitte, otoantikor titreleri daha yüksek iken (genelde /320 ve üstü), viral hastalık baskın ise bu oran /80 ve altıdır (39).
Bu sendromda diùer overlap sendromlarda oldu-ùu gibi, kadın cinsiyetve HLADR3, DR53,DQ2 veDQ6 doku gruplarıdaha sık bulunur (39,40).Bu-nun en yakın örneùini interferon verilip akut hepa-tit geliüen, HCV-RNAve Anti LKM pozitif 3 hasta-nın tümünde HLAB5,DR2 ve DQ haplotiplerinin mevcut olduùunun izlenmesi oluüturur (4).
úki hastalık ayrımında bir baüka boyut da, histolo-jik temeller üzerinden yapılan deùerlendirmedir. OúH’li hastalarda piecemeal nekroz, plazma hücre infiltrasyonu, lobuler inflamasyona daha sık rastla-nırken, kronik C hepatiti baskın bir hasta prepara-tında steatoz, portal lenfoid agregatlar daha belir-gindir (42) (Tablo 6).
OúH ile kronik hepatit C birlikteliùindeki özelliklere tekrar göz atacak olursak, özellikle Tip2 OúH’de ka-rakteristik olan Anti LKM ve bazen de Anti LKM3, Hepatit-C’ lilerin %3-5’inde gözlenirken, AntiLKM pozitif olan hastaların %44-88’de HepC marker po-zitifliùi vardır (35,36) (Tablo 5). Özellike útalyan ça-lıümalarında bu oranların çok yüksek olduùu göz-den kaçmamaktadır. Buradan OúH’de viral bir in-dikatörle, immunolojik mekanizmanın tetiùinin çe-kildiùi hipotezi daha da desteklenmiü görünmekte-dir.
AntiLKM1 Hasta sayısı %
ABD 204 0 ABD 29 3 Fransa 428 3.7 Fransa 272 5 Fransa 6 5 ANA/ASMA 20-40 p-ANCA 5-2 Anti-aktin antikoru 8
Tablo 4. Kronik hepatit C’de AntiLKMve diùer
otoantikorların prevalansı Hasta sayısı % úngiltere 0 0 Almanya 29 48 Fransa 83 49 útalya 33 73 útalya 33 88
Tablo 5. AntiLKM- pozitif hastalarda HCV marker prevelansı
Bulgular Kr.Hep.C LKM-pozitif (%) OúH(%)
Lobuler nekroz 38 76
Piecemeal nekroz 0 8
Köprüleüme nekrozu 6 76
Granulomlar 0 49
Multinükleer hepatositler 6 29
Safra kanal lezyonları 9 72
AMA negatif PBSismi de verilen bu sendromun ar-tık farklı bir hastalık antitesi olduùu ortaya kon-muütur (47).
Otoimmun kolanjit (OúK), PBS’ den öncelikle yüksek serum AST ve daha düüük serum IgM olması ile ay-rılır (46).Ayrıca karbonik anhidraz antikoru varlıùı bu sendrom için karekteristiktir (48).HLA risk faktör-leri PBS’den farklıdır ve T helper hücrelerinde exp-rese edilen Vb5. reseptörleri mevcuttur (49). Bu reseptörün OúK’davarlıùı özellikle önemlidir ve sendrom için bir risk faktörü olduùu üeklinde kabul görmektedir (50).Bu bulgular bile OúK’ nın PBS’den farklı bir klinikopatolojik antite olduùunu ve sade-ce AMA negatif PBS olarak tanımlanmasını hak-ketmediùini göstermektedir (). Ayrıca kolestatik özelliklerive steroid tedavisine cevaptaki yetersizli-ùinden dolayı en baüta OúH’den ayrılmaktadır (7). ANA (% 8) ve/veya ASMA (% 4) pozitifliùi ile be-raber serum ALP düzeylerinde 4 kat, GGT’de 2 katı aüan yükseklikler, ERCP’ de normal kolanjiografi, AMA negatifliùi, karbonik anhidraz antikor pozitif-liùi,histopatolojik olarak PBS’ yi akla getiren safra kanal hasarı OúK’yı düüündürmelidir (4). ANA ve/veya ASMA pozitiflikleri PBS’den daha sık, OúH’ ten daha nadir gözlenirken,safra kanal hücrelerin-de yüksek konsantrasyonda bulunan karbonik an-hidraz enzimine karüı oluüan antikorlar bu send-rom için spesifik bir göstergedir (48). Yapılan im-munohistokimyasal çalıümalarda bu enzimin depi-ruvat dehidrogenaz kompleksi içnde yer aldıùı gösterilmiütir (48). Retrospektif olarak AMA pozitif ve negatif PBS’ li hastalar deùerlendirildiklerinde, histopatolojik olarak ayrım pek mümkün olmamıü-tır ve bu hasta grupları arasında klinik ve prognos-tik fark bulunamamıütır (49).úlginç olarak bu hasta-ların hiçbirisinde karbonik anhidraz antikoru sap-tanmamıütır (50).
Bu sendromda ERCP’ de normal bir kolanjiogram izlenirken, histopatolojik olarak PBS’de görülen saf-ra kanal prolifesaf-rasyonu ve intsaf-ralobuler duktopeni olarak tanımlanan nonsupüratif destrüktif kolanji-te rastlanmakla birlikkolanji-te, OúH düüündürecek patolo-jik bulgular da görülebilir (4).
Henüz çok yeni yayınlanan bir çalıümada, otoim-mun karaciùer hastalık grubu (OúH,OúK,PBS,PSK vs.) deùerlendirildiùinde OúK hasta grubu OúH’ten, düüük serum AST, düüük gamaglobulin ve serum IgG, yüksek ALP ve düüük otoantikor sıklıùı ile ay-rılmıütır (47).PBS ile OúK arasındaki farklar ise, OúK’te PBS’ten daha yüksek serum AST, yüksek bili-rubin, düüük serum IgMve daha sık otoantikor
var-lıùı olmasıdır (47).Daha fazla kadın predominansı, düüük serum ALP düzeyi, daha sıkotoautikor varlı-ùı ve inflamatuvar barsak hastalıvarlı-ùı yokluùu ile PSK’den ayrılmıütır (47). HLA risk faktörleri açısın-dan bakıldıùında ,Tip OúH ve PBS’ ye benzer, PSK’dan farklı bulunmuütur. OúK’lilerde, Tip OúH’teki HLADR4, DR3 ve A-B8-DR3 ve PBS’teki HLADR8 sıklıùı benzer iken, PSK’lı hastalardaki HLADR4 sıklıùı daha çok, HLADR52 ise daha az sık-lıkla bulunmuütur (47).Bu deùerlendirmeler ıüıùın-da, OúK’nin kesinlikle PBS’ten farklı bir klinikopato-lojik antite olduùunu, AMA negatif PBS tanımla-masının yetersiz olduùu görülmektedir.
OúK’te diùer varyant sendromlar gibi tam netlik kazanmıü bir tedavi üeması yoktur. Genelde im-munosupresif olarak steroid ve UDCA ( 2-5mg/kg/gün) ayrı ayrı kullanılmakla birlikte kom-bine kullanımı daha yaygındır. Fakat kombinas-yon tedavisinin monoterapilerden üstünlükleri or-taya tam olarak oror-taya konamamıütır (5).Genel anlamda steroid tedavisine yeterli yanıt verme-yen sendrom olarak bilinen ve bu üekilde OúH’ ten ayrımı yapılan bu sendrom için yeni tedavi seçe-neklerine ihtiyaç duyulmaktadır.
KR‹PTOJEN‹K KRON‹K HEPAT‹T
OúH’yi düüündürenklinik ve labaratuvar özellikleri-ne raùmen, serumda otoantikorların tespit edile-mediùi kronik hepatit olarak adlandırılır (9).Genel olarak bakıldıùında (klinik-laboratuvar) OúH dü-üündüren hastaların %3’ünde otoantikor olmadıùı gösterilmiütir Otoantikor pozitif OúH hasta grubuyla karüılaütırıldıùında yaü, cinsiyet, doku tipleri, histo-patolojisi ve tedavi cevapları açısından yakın oranlar izlenmektedir (52)
Özellikle soluble liver antijen (SLA) antikorunun da-ha net bir üekilde deùerlendirilmesiyle OúH ve krip-tojenik hepatitli hasta grubunun tekrar s ınıflandırıl-ması durumu söz konusudur. Çünkü kriptojenik hepatit olarak adlandırılan hastalarda %4-33 ora-nında antiSLA pozitifliùi saptanması, bu hastaların Tip3 OúH sınıfına dahil edilmesi tartıümasını günde-me getirmiütir (53).
Özellikle nedeni bilinmeyen kronik hepatitli olgu-ların sayısını azaltmak için, bu sendrom akılda tu-tulmadır. OúH tanısı için en önemli parametreler-den biri olan standart otoantikorların (ANA-ASMA-AntiLKM)bulunmayıüı, OúH tanısını dıülamaya ye-terli olacak mıdır? úmmunoserolojikolarak standart otoantikor ölçümlerinde kullanılan yöntemlerin geliütirilmesi gerekmektedir.
lüler karsinoma (HCC) gidiüatını engellemek ise, bu grup sendromların ne kadarı hangi sürede ne ile sonlanıyor sorusunun cevabı henüz verileme-mektedir. Özellikle hangi overlapin daha çok HCC oluüturduùu konusunda yeterli bir çalıüma yoktur. Bu sendromlarda herbiri için tedavi sürelerinin ne olacaùı, ilaç dozlarının hangi kriterlere göre deùiü-tirileceùi veya dozunun artırılacaùı gibi belirsizlik-lerin cevabını bulma, hastayı deùerlendiren gast-roenterohepatologa düümektedir. Genelde immu-nosupresif veya UDCA tedavisine 6 aylık bir süreç-te klinik, labaratuvar veya histolojik olarak yanıt vermeyen olgularda tedaviyi sürdürmenin anlam-lılıùı yoktur düüüncesi daha ön plandadır. Bura-dan anlaüılacaùı gibi transplantasyon gerekliliùi-ne de izlemi yapan birimlerin insiyatifi karar vere-cektir.
Varyant sendromları, kriptojenik hepatit-kriptoje-nik siroz olarak tanımlanan klinikopatolojik durum-ların yüzdesini düüürmesi açısından anlamlıdır. Son on-onbeü yıl içindeki OúHve varyant sendrom-ları için birçok çalıümaya raùmen, soru iüaretleri-nin fazlalıùı, katedilecek çok yol olduùunu göster-mektedir (Tablo7).
Kriptojenik hepatit olarak tanımlanan hastalarda tedavi yaklaüımı OúH’ten farklı deùildir.úmmuno-supresif olarak prednizolon 60 mg/gün ile tedaviye baülanarak klinik, laboratuvar ve histolojik takipler yapılır.
PROGNOZ
Son yıllarda bütün varyant sendromları ve OúH ta-nılı hastaların zaman süreci içinde birbirlerine dö-nüütüùü konusunda tartıümalar vardır. PBS tanısı alan bir hastada zaman içinde, PSKveya OúK ola-bileceùi ya da OúK tanısı aldıktan sonra PBS veya PBS ve OúH overlapi olan hastalar olabileceùi var-sayılmaktadır. Yine bakır metabolizması bozuklu-ùu ile kronik karaciùer hastalık kliniùi oluüturan Wilson sirozunun OúH’ ler ile overlap yaptıùı öngö-rülmektedir.
Tüm varyant sendromlar gözden geçirildiùinde, çok fazla soru iüaretlerinin olduùunu görmekteyiz. Birbirleriyle overlap yapan bu hasta gruplarının, tek baülarına bulunmalarından daha kötü bir saù-kalıma sahip olduùu düüüncesi mantıklı gibi gö-rünmektedir. Amaç genel anlamda kronik hepa-titlerde olduùu gibi karaciùer sirozu ve
hepatosel-Varyant sendrom
OúH+PBS
OúH+PSK
OúH+Kronik viral HepC
OúK
Kriptojenik kronik hepatit
Klinik
Yorgunluk,sarılık, immun hastalık
Kaüıntı, ülseratif kolit, anor-mal kolanjiogram
Yorgunluk
Yorgunluk,kaüıntı Normal kolanjiogram
Yorgunluk, immun hastalık varlıùı
Laboratuvar özellikleri
Kolestatik ve hepatik enzimlerin birlikte artımı (Kolestatik artıü ön planda), IgM ve IgG artımı (IgM>IgG) Kolestatik ve hepatik enzim-lerin birlikte artımı (Kolesta-tik artıü ön planda), ALP:AST>.5, artmıü IgG düzeyi
Hepatik enzimlerin artımı
Kolestatik ve hepatik enzimlerin birlikte artımı (Kolestatik artıü ön planda) IgG ve IgM artımı (IgG>IgM) Hepatik enzimlerin artımı
Serolojik bulgular
PDH’nin E2 subünitindeki AMA(M2), ANA, ASMA pozitifliùi
p-ANCA( %60-80),ANA ve ASMA pozitifliùi, AMA negatifliùi
Otoimmun tipte:ANA ve/veya ASMA/320, artmıü gammagloglobulin düzeyleri, AntiLKM 257-269. core epitopuna karüı oluüur.
Viral tipte:ANA ve/veya ASMA/80, AntiLKM non-core epitoplara karüı oluüur. AMA negatif, ANA(%8) ve/veya ASMA(%4) pozitif Karbonik anhidraz antikor pozitifliùi ANA,ASMA, AntiLKM,AMA,p-ANCA negatifliùi AntiSLA pozitifliùi Histoloji özellikler únterface, hepatit, Nonsüpüratif destrüktif kolanjit(florid safra kanal hasarı), bakır depolanması Sklerozan kolanjit ve OúH’te görülebilen diùer bulgular
Otoimmun tipte;interfaz hepatit, poratl plazma hücreleri varlıùı ve viral iüaret yokluùu Viral tipte;portal lenfoid agregatlar ve steatoz
Kolanjit(PBS gibi), duktopeni, minimal veya olmayan por-tal inflamasyon (PSK gibi)
OúH’teki histopatolojik bul-gular
Tablo 7. Varyant sendromlarına genel bakıü
(OúH:Otoimmun hepatit, PBS:Primer bilier siroz, PSK:Primer sklerozan kolanjit, OúK:Otoimmun kolanjit, PDH:Piruvat dehidrogenaz, AMA:Antimitokondrial antikor, ANA:Antinükleer antikor, ASMA:Antidüz kas antikoru, AntiLKM:Karaciùer-böbrek mikrozomal antikor,pANCA:perinükleer antinötrofilik stoplazmik antikor, AntiSLA:Soluble karaciùer antijenine karüı geliüen antikor)
KAYNAKLAR
1. Johnson PJ, McFarlane IG. Meeting report: International autoimmune hepatitis group. Hepatology 1993, 18:998-1005.
2. Wiesner RH, Demetris AJ, Belle SH, et al. Acute allograft rejection: incidence, risk factors, and impact on outcome. Hepatology 1998; 28:638-45.
3. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. International Autoimmune Hepatitis Group report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999;31:929-38.
4. Buey L, Mateos FG, Monzon C, Garcia-Sanchez A, Pajares JM, Moreno-Otero R. Subtypes of autoimmune hepatobiliary-overlap syndrome (AH-OS). Hepatology 1995,22:419A.
5. Czaja AJ. The variant forms of autoimmunehepatitis. Ann Intern Med 1996,125:588-98.
6. Czaja AJ, Manns MP, McFarlane IG, et al. Autoimmune hepatitis: the investigational and clinical challenges. Hepatology 2000;31:1194-200.
7. Czaja AJ. Frequency and nature of the variant syndromes of autoimmune liver disease. Hepatology 1998;28:360-5. 8. Ben-ari Z, Czaja AJ. Autoimmune hepatitis and its variant
syndromes. Gut 2001;49:589-594.
9. Czaja AJ. Chronic active hepatitis: the challenge for a new nomenclature. Ann Intern Med 1993;119:510-17. 10. Eddleston ALWF, Williams R. Inadequate antibody
response to HBAg or suppressor T-cell defect in develop-ment of active chronic hepatitis. Lancet 1974,2:1543. 11. Kenny RP, Czaja AJ, Ludwig J, et al. Frequency and
signif-icance of antimitocondrial antibodies in severe chronic active hepatitis. Dig dis Sci 1986;31:705-11.
12. Herzog D, Rasquin-Weber A-M, Debray D, Alvarez F. Subfulminant hepatic failure in autoimmune hepatitis type 1: an anusual form of presentation. J Hepatol 1997,27:578-82.
13. Czaja J. Autoimmune hepatitis: Evolving concepts, and treatment strategies. Dig Dis Sci 1995,40:435.
14. Czaja AJ, Carpenter HA, Satrach PJ, et al. Significance of HLA DR4 in type 1 autoimmune hepatititis. Gastroenterology 1993;105:1502-7.
15. Chazouilleres O, Wendum D, Serfaty L, et al. Primary bil-iary cirrhosis-autoimmunehepatitis overlap syndrome: clinicalfeatures and responseto therapy. Hepatology 1998;28:296-301.
16. Czaja AJ. Variant forms of autoimmune hepatitis. Curr Gastroenterol Rep 1999;1:63-70.
17. Lohse AW, Meyer zum Buschenfelde KH, Kanzler FB, et al. Characterization of the overlap syndrome of primary bil-iary cirrhosis (PBC) and autoimmune hepatitis: evidence-for it being a hepatitic evidence-form of PBC in geetically suscepti-ble individuals. Hepatology 1999;29:1078-84.
18. Porta G, Da Costa-Grayotto LC, Alvarez F. Anti-liver kid-ney microsome antibodies positive autoimmune hepatitis, presenting as fulminant liver failure. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1990,11:138-40.
19. Duclos-Vallee J-C, Hadengue A, Ganne-Carrie N, et al. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome: corticoresistance and effective treatment with cyclosporine A. Dig Dis Sci 1995;40:1069-73.
20. Leuschner M, Guldutuna S, You T, et al. Ursodeoxycholic acid and prednisolone versus ursodeoxycholic acid and placebo in the treatment of early stages of primary bililary cirrhosis. J Hepatol 1996;25:49-57.
21. Gregorio G, Portmann B, Karani J, et al. Autoimmune hepatitis/sclerosing cholangitis overlap syndrome in child-hood: a 16-year prospective study. Hepatology 2001;33:544-53.
22. Boberg KM, Fausa O, Haaland T, et al. Features of autoim-mune hepatitits in primary sclerosing cholangitis: an evaluation of 114 primary sclerosing cholangitis patients according to a scoring system for the diagnosis of autoim-mune hepatitis. Hepatology 1996;23:1369-76.
23. Kaya M, Angulo P, Lindor KD. Overlap of autoimmune hepatitis and primary sclerosing cholangitis: an evalua-tion of a modified scoring system. J Hepatol 2000:33;537-542.
24. Woodward J, NeubergerJ. Autoimmune overlap syn-dromes. Hepatology 2001;33:994-1002.
25. Roozendaal C, de Jong MA, van den Berg AP, van Wijk RT, et al. Clinical significance of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) in autoimmune liver diseases. J Hepatol 2000 May;32; (5):734-41.
26. Czaja AJ, Santrach PJ, Moore SB. Shared genetic risk fac-tors in autoimmune liver disease. Dig Dis Sci 2001;46:140-7.
27. Griga T, Tromm A, Müller K-M, May B. Overlap syndrome between autoimmune hepatitis and primary sclerosing cholangitis in two cases. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;12:559-64.
28. Wee A Ludwig J. Pericholangitis in chronic ulcerative coli-tis:primary sclerosing choalngitis of the small bile ducts?Ann Intern Med. 1985;102:581-7
29. Gohlke F, Lohse AW, Dienes HP, et al. Evidence for an over-lap syndrome of autoimmune hepatitis and primary scle-rosing cholangitis. J Hepatol 1996;24:699-705.
30. McNair AN, Moloney M, Portmann BC, et al. Autoimmune hepatitis overlapping primary sclerosing cholangitis in five cases. Am J Gastroenterol 1998;93:777-84.
31. Perdigoto R, Carpenter HA, Czaja AJ. Frequency and sig-nificance of chronic ulcerative colitis in severe corticos-teroid-treated autoimmune hepatitis. J Hepatol 1992;14:325-31.
43. Bellary S, Schiano T, Hartman G, Black M. Chronic tis with combined features of autoimmune chronic hepati-tis and chronic hepatihepati-tis C: favorable response to pred-nisone and azathioprine. Ann Intern Med 11995;123:32-34.
44. Schapiro GD, Friedman LS. Autoimmune hepatitis and/or hepatitis C. How to decide? Hepatology 1996;23:647-49. 45. Schiano T, Te H, Thomas R, et al. Results of steroid-based
therapy for the hepatitisC-autoimmune hepatitis overlap syndrome. Am J Gastroenterology 2001;96(10):2984-91. 46. Michieletti P, Wanless IR, Katz A, Scheuer PJ, Yeaman SJ,
Bassendine MF, Palmer JM, et al. Antimitochondrial anti-body negative primary biliary cirrhosis: a distinct syn-drome of autoimmune cholangitis. Gut 1994;35:260-265. 47. Czaja AJ, Carpenter HA, Santrach PJ, Moore SB. Autoimmune Cholangitis with in the spectrum of autoim-mune liver disease. Hepatology 2000;31(6):1231-38. 48. Gordon SC, Quattrociocchi-Longe TM, Khan BA, KodaliVP,
Chen J, Silverman AL, KiechleFL. Antibodies to carbonic anhydrase in patients with immune cholangiopathies. Gastroenterology 1995;108:1802-9.
49. StoneJ, Wade JA, Cauch-Dudek K, Ng C, Lindor KD, Heathcote FIL. Genomic associations in AMA-positive and AMA-negative primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1998;114:A1346.
50. Shimizu Y, Higuchi K, Kashii Y, Miyyamoto M, Tsukishiro T, Watanabe A. Clonal Accumulation of Vb5. 1-positive cells in the liver of a patient with autoimmune cholan-giopathy. Liver 1997;17:7-12.
51. Sherlock DS. Autoimmune cholangitis: a unique entity? Mayo Clin Proc 1998;73:184-90.
52. Kaymakoğlu S, Çakaloğlu Y, Demir K, et al. Is severe cryp-togenic chronic hepatitis similar to autoimmune hepati-tis? J Hepatol 1998;28:78-83.
53. Czaja AJ and Henry A Homburger. Autoantibodies in liver disease. Gastroenterology 2001;120:239-249
32. Lindor KD. Ursodiolfor primary sclerosing cholangitis. N Engl J Med 1997;336:691-5.
33. Buueren HR, Hoogstraten HFJ, Terkivatan T, et al. High prevalance of autoimmune hepatitis among patients with primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2000;33:543-548.
34. Cassani F, Cataleta M, Valentini P, et al. Serum autoanti-bodies in chronic hepatitis C: Comparison with autoim-mune hepatitis and impact on the disease profile. Hepatology 1997;26:561-6.
35. Clifford BD, Donahue D, Smith L, etal. High prevalence of serological markers of autoimmunity in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1995;21:613-9.
36. Bell TM, Bansal AS, Shorthouse C, et al. Low-titre autoan-tibodies predict autoimmune disease during interferon-alpha treatment of chronic hepatitis C. J Gastroenterol Hepatol 1999;14:419-22.
37. Fried MW, Draguesku JO, Shindo M, et al. Clinical and serological differentiation of autoimmune and hepatitis C virus-related chronic hepatitis. Dig Dis Sci 1993;38:631-6. 38. Czaja Aj, Carpenter HA, Santrach PJ, et al. Evidence against hepatitis viruses as important causes of severe autoimmune hepatitis in the United States. J Hepatol 1993;18:342-52.
39. Czaja AJ. Autoimmune hepatitis and viral infection. Gastroenterol Clin Nort Am 1994;23:547-66.
40. Garcia-Buey L, Garcia-Monzon C, Rodriguez S, et al. Latent autoimmune hepatitis triggered during interferon therapy in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 1995;108:1770-77.
41. Muratori L, Lenzi M, Cataleta M, et al. Interferon therapy in liver/kidney microsomal antibody type 1-positive patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 1994;21:199-203.
42. Czaja AJ, Carpanter HA. Sensitivity, spesicity and pre-dictability of biopsy interpretations in chronic hepatitis. Gastroenterology 1993;105:1824-32.
