Osteoporoz
D ü n y a s ı n d a n
Statinlerin Kemik Üzerine Etkileri
Effects of Statins on BoneMerih Eryavuz Sar›do¤an*, ‹mdat Özkul*
(*) ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal› ÖZET
Osteoporoz, en s›k görülen kemik hastal›¤›d›r. Dünya ge-nelindeki yafll› nüfusun artmas› nedeniyle osteoporozun yayg›nl›¤›nda da artma beklenmektedir. Bu nedenle oste-oporozun önlenmesi veya tedavisinde kullan›lan mevcut tedavi uygulamalar›na ek olarak yeni tedavi seçenekleri de araflt›r›lmaktad›r. Statinlerin kolesterol düflürücü etkile-rinin yan› s›ra kemik yap›m ve y›k›m› üzerinde de etkileri-nin oldu¤u çeflitli çal›flmalarda ve hayvan deneylerinde gösterilmifltir. Ancak statinlerin osteoporoz tedavisinde kullan›labilmesi için prospektif, randomize ve kontrollü ça-l›flmalara ihtiyaç duyulmaktad›r.
A
Annaahhttaarr KKeelliimmeelleerr:: Statinler, osteoporoz
SUMMARY
Osteoporosis is the most common bone disease. The prevelance of osteoporosis is expected to rise due to el-derly patients increase worldwide. For this reason, new treatment options as well as existing treatment methods to prevent or treat of osteoporosis are investigated. The statins may not only lower cholesterol, they may stimula-te bone formation, as suggesstimula-ted by a number of studies and animal trials. However, prospective randomized and controlled studies are needed to evaluate the effect of statins in the treatment of osteoporosis.
K
Keeyy wwoorrddss:: Statins, osteoporosis
Osteoporoz Dünyas›ndan (2003) 9 (3): 114-119
G‹R‹fi
Kemik, yap›lanma (modelling ) ve yeniden yap›lan-ma (remodelling) ad› verilen iki ifllem sonucu kemik yap›m› ve y›k›m› ile seyreden sürekli bir döngü du-rumundad›r. Büyüme döneminde; kemik yap›m› (formasyon), kemik y›k›m›ndan (rezorbsiyon) fazla-d›r ve devaml› bir yap›m söz konusudur. Eriflkin dö-nemde ise yap›m ve y›k›m birbirine eflittir. Kazanç veya kay›p söz konusu de¤ildir. Yafllanma ile birlik-te yap›m ve y›k›m aras›ndaki denge bozularak kemik kayb› bafllar. Dengesizlik, y›k›m›n art›fl› veya yap›m›n azalmas› sonucu ortaya ç›kmaktad›r.Kay›p belli bir düzeye geldi¤inde osteoporoz geliflmektedir (1,2). Osteoporoz düflük kemik kütlesi ve kemik doku-sunun mikro yap›s›n›n bozulmas› sonucu, kemik
k›r›lganl›¤›n›n ve k›r›k olas›l›¤›n›n artmas› ile karak-terize sistemik bir iskelet hastal›¤›d›r. Multigenetik ve multifaktöryel bir hastal›kt›r. Çok say›da de¤ifl-tirilebilen ve de¤ifltirilemeyen risk faktörü hastal›k-ta rol oynamakhastal›k-tad›r. Bu gün osteoporoz tedavisin-de kullan›lan bifosfonatlar, kalsitonin, östrojenler ve selektif östrojen reseptör modülatörler (SERM) gibi birçok ilaç rezorbsiyonu yavafllatarak etkili ol-maktad›r. Bu ilaçlar formasyonu artt›rmamakla bir-likte k›r›k riskini önemli ölçüde azalt›rlar. Bu gün formasyonu artt›r›c› ilaçlarla yap›lan çal›flmalar, aral›kl› uygulanan PTH üzerinde yo¤unlaflmakla birlikte kolesterol düflürücü statinlerin de kemik formasyonunu artt›r›c› ve kemik gücünü restore edici etkiye sahip olduklar› son zamanlarda gösrilmifltir. Bu nedenle bu ilaçlar›n da osteoporoz
te-davisinde önemli bir hamle olabilece¤i düflünül-mektedir. Son görüfller ›fl›¤›nda osteoporoz teda-visi fiekil 1’de özetlenmifltir (1,3,4).
Kardiyovasküler hastal›klar›n gelifliminde önemli bir yeri olan aterosklerotik sürecin uzun zamandan be-ri artm›fl serum kolesterol seviyelebe-ri ile iliflkisi bilin-mektedir. Bu iliflki kolesterol seviyelerini düflürecek ilaçlar›n klinikte kullan›ma girmesine yol açm›flt›r. Yap›lan büyük ölçekli klinik çal›flmalarda hiperko-lesterolemisi ve aterosklerozu olan hastalarda sta-tinlerin koroner arter hastal›¤› riskini azaltt›¤› ortaya konmufltur. Statin tedavisi ile LDL kolesterol ve Trigliseritlerde azalma, HDL kolesterolde art›fl ol-makta ve aterosklerozun ilerlemesinde rol oynad›¤› bilinen lipid çekirde¤e eklenen modifiye-LDL mik-tarlar›nda azalma meydana gelmektedir (5,6,7). Statinler, hidroksimetilglutaril-koenzim A (HMG-Co A)’n›n yap›sal analoglar›d›r. Etki mekanizmala-r› HMG-CoA redüktaz enziminin parsiyel inhibis-yonu olarak düflünülmektedir. Bu enzim sterol bi-yosentezinin ilk basama¤›nda yer almaktad›r. As›l kullan›m amaçlar› aç›s›ndan yüksek afiniteli LDL reseptörlerinde art›fla neden olmalar› ve karaci-¤erdeki LDL ekstraksiyonunu ve LDL’nin katabo-lizmas›n› artt›rmalar› önemlidir. Bu flekilde plazma LDL havuzunda önemli bir azalmaya neden olur-lar. Belli bafll› statinler aras›nda lovastatin, sim-vastatin, prasim-vastatin, atorvastatin ve fluvastatin yer almaktad›r. Genelde kolesterol sentezinin di-urnal olmas› nedeni ile klinikte günde bir kere ve akflamlar› kullan›lmaktad›rlar. Tüm HMG-CoA re-düktaz inhibitörlerinin yüksek karaci¤er ilk geçifl ekstraksiyonuna sahip olduklar› ve emilen
dozu-nun ço¤udozu-nun safra içeri¤ine geçti¤i bilinmektedir. Sitokrom p450 sistemi ile metabolize olmalar› ba-zen klinik aç›dan da anlaml› olabilecek ilaç etkile-flimlerine yol açmaktad›r. Klinik kullan›mda statin-lerin endotel fonksiyonundaki önemli rolleri de da-hil olmak üzere tan›mlanm›fl antiinflamatuvar, anti-agregasyon, antikoagülasyon, düz kas hücresi ve plak stabilitesi üzerine etkileri ve hemostatik etki-lerini de içeren bir dizi pleiotropik etkileri yüzün-den klasik endikasyonlar› d›fl›nda da kullan›mlar› söz konusu olabilir (6,7,8,9).
Wang ve arkadafllar› 1995 y›l›nda steroid ve sta-tin kullanan hastalarda sadece steroid kullananla-ra okullananla-ranla kemik kayb›n›n daha düflük oldu¤unu göstermifllerdir. Daha sonralar› Hak ve arkadaflla-r› ise aterosklerotik kalsifikasyon gelifliminin kemik kayb› ile birlikte oldu¤unu göstermifller ve ate-rosklerozda bulunan enflamatuvar ajanlar›n kemik kayb›ndan sorumlu oldu¤u sonucuna varm›fllard›r. Statinlerin antiaterosklerotik ve antienflamatuvar etkileri nedeni ile arter ve kemikler aras›ndaki kal-siyum da¤›l›m›n› düzenleyebilece¤i düflüncesi or-taya ç›km›flt›r (4,10, 11).
Statinlerin kemik üzerine olan etkileri 2 yolla olufl-maktad›r:
1
1-- MMeevvaallaannoott yyaapp››mm›› iinnhhiibbiissyyoonnuu:: Öncelikle bifos-fonatlar›n kemik y›k›m›n› nas›l inhibe etti¤ine bak›l-d›¤›nda osteoklast aktivasyonu ve kolesterol sen-tezinin ayn› biokimyasal yoldan geliflti¤i görülmek-tedir (fiekil 2). Kolesterol yap›m› bir kaç ad›mda gerçekleflmektedir (13,14,15,16).
Osteoklastlar, ara ürünlerden farnesil pirofosfat (farnesil PP) ve bundan oluflan geranilgeranil pi-rofosfatlar› (geranil PP) ana intraselüler protein-lerden glutamiltranspeptidazlar› (GTPaz) modifiye ve aktive etmek için kullan›rlar. Bu olay prenilas-yon olarak adland›r›l›r. Bifosfonatlar, farnesilsen-tetazi inhibe ederek, statinler ise HMG-CoA re-duktaz› inhibe ederek bu lipit ürünlerinin oluflumu-nu engellerler. Böylece her iki grup ilaç osteok-lastlar›n aktivasyonunu engelleyerek antirezorbtif etki gösterirler (14, 17,18).
Statin veya bifosfonatlarla karfl›laflan osteoklast-lar›n apopitoz sonucunda ölmeleri neticesinde ke-mik döngüsü yavafllar, keke-mik y›k›m› azal›r ve keke-mik yap›m y›k›m dengesi sa¤lanm›fl olur. Esas önemli olan bifosfonatlarla yap›lm›fl klinik çal›flmalarda frajilite ile iliflkili k›r›k s›kl›¤›nda azalman›n gösteril-mifl olmas›d›r (19, 20) .
Yap›sal olarak bifosfanatlar ile statinler çok farkl›l›k gösterirler. Bifosfanatlar, pirofasfata benzer bir bölge
Risk Faktörleri Formasyon Osteoporoz Osteoporoz Tedavisi Resorbsiyon Biofosfonatlar Kalsitonin HRT STERM S Sttaattiinnlleerr??
Düflük dozda ve aral›kl› PTH HRT Büyüme faktörleri Statinler? fi
içerir ve karfl›laflt›klar› osteoklastlar›n kabarm›fl mine-ralize yüzlerine s›k›ca ba¤lan›rlar. Statinler ise böyle bir yap› içermezler ve bu nedenle statinlerin in vivo flartlarda osteoklastlara karfl› biyolojik aktivite göste-rip gösteremeyece¤ini tahmin etmek zordur (1). 2
2-- KKeemmiikk mmoorrffoojjeenniikk pprrootteeiinn -- 22 (( BBMMPP –– 22 )) pprro o--m
mootteerr aakkttiivvaassyyoonnuu:: Bu protein osteoblastlar›n proliferasyonu, matürasyonu ve yeni kemik mey-dana getirmesine yard›mc› bir büyüme faktörüdür. Statinlerin BMP-2 protein aktivasyonunu artt›ran etkileri ilk defa Mundy ve arkadafllar› taraf›ndan saptanm›flt›r (1,2 ). Bu etki sadece Aspergillus terreus’dan elde edilmifl olan lovastatinde bulun-mufltur. Mundy ve arkadafllar› BMP-2 için promo-teri aktive eden 30000’in üzerinde tabii bileflik ol-du¤unu göstermifllerdir. Yeni do¤an s›çanlar›n ka-fa tas› kemiklerinden haz›rlanan organ kültürlerine 5 gün boyunca günde 3 kez lovastatin enjekte edildi¤inde kemik volümü plaseboya oranla % 50 artm›flt›r. Histolojik incelemede kemik yap›m yü-zeyleri ve osteoid birikiminde art›fl saptanm›flt›r. Fluvastatin, simvastatin ve mevastatin ile in vitro ortamda osteoblast benzeri hücre yüzeylerinden BMP-2 yap›m›n›n iki kattan daha fazla artt›¤› ve de BMP-2 mRNA ekspresyonununda da art›fl
sap-tanm›flt›r. Daha sonralar› yap›lan baz› çal›flmalarda postmenopozal osteoporoz için iyi bir örnek olan ooferektomili s›çanlarda, oral simvastatin verildi-¤inde trabeküler kemik hacminde % 39 - 94 e va-ran art›fllar bulunmufltur (12,21).
Statinlerin insanlarda k›r›k riskini azalt›p azaltmad›¤› konusunda yap›lan çal›flmalar›n bir k›sm›nda k›r›k ris-kinde düflme saptanm›flt›r (Tablo 1). Statin kulla-nanlarda kullanmayanlara göre k›r›k riskinde yar›dan daha fazla bir azalma oldu¤u dört çal›flmada göste-rilmifltir. Bu bulgular statin kullan›m› ve azalm›fl k›r›k riski aras›ndaki iliflkinin nedensel ve statinlerin biyo-lojik aktivitelerine ba¤l› oldu¤unu göstermektedirler. Meier ve arkadafllar› yapt›klar› vaka kontrollü bir çal›flmada 3940 k›r›kl› hastay›, 23.379 k›r›ks›z hasta ile karfl›laflt›rm›fllard›r. Sigara kullan›m›, Vü-cut kitle indeksi (BM‹), steroid kullan›m› ve östro-jen kullan›m› kontrol edildikten sonra k›r›k ODDS oran›n›n (OR) 0.55 oldu¤unu saptam›fllard›r (22). Wang ve arkadafllar›, kalça k›r›¤› nedeniyle hospi-talize edilmifl 122 hastay› 4888 kalça k›r›¤› olma-yan hasta ile vaka kontrollü bir çal›flmada karfl›lafl-t›rm›fllard›r. Irk, sa¤l›k durumu, iskemik kalp hasta-l›¤›, kanser, diabetes mellitus (DM), psikoaktif ilaç kullan›m›, östrojen kullan›m› ve tiazid türü diüretik kullan›m› kontrol alt›na al›nd›ktan sonra k›r›k OR statin kullananlarda 0.5 tespit edilmifltir (10). Chan ve arkadafllar› ise kalça, humerus, distal ti-bia, el bile¤i veya vertebra k›r›¤› olan 60 yafl›n üzerindeki 928 kad›n hastay› 2747 k›r›ks›z kad›n ile karfl›laflt›rm›fllard›r. Çal›flmalar›na osteoporoz tedavisi gören hastalar› almam›fllard›r. Son 2 y›lda statin kullanmam›fl kad›nlarla karfl›laflt›r›ld›¤›na k›-r›k OR 0.48 bulunmufltur (23).
Bauer ve arkadafllar› bir metaanalizde, 65 yafl üs-tü 8412 kad›n hasta ile yap›lan Osteoporotik K›r›k Çal›flmas› (SOF) ve 55-80 yafl aras› 6459 kad›n hasta ile yap›lan K›r›k Müdahale Çal›flmas›n› (FIT) incelemifllerdir. Ortalama 4 y›ll›k statin kullan›m süresi olan hastalarda kalça k›r›k OR’sini 0.30 saptam›fllard›r (24).
Di¤er baz› çal›flmalarda ise statinler ile k›r›k riski azalmas› aras›nda anlaml› iliflki bulunamam›flt›r. LaCroix ve arkadafllar› 90.000’den fazla postme-nopozal kad›nda statin kullan›m› ile kalça k›r›k ris-ki aras›ndaris-ki iliflris-kiyi araflt›rd›klar› çal›flmalar›nda anlaml› bir fark tespit edememifllerdir. Ancak çok az hasta 3 y›l süreyle statin kullanm›flt›r. Bu ne-denle bu çal›flmaya göre uzun süreli statin kullan›-m›n›n k›r›k riskinde azalma yapmad›¤›n› söylemek mümkün de¤ildir (25).
fi
fieekkiill 22:: Kolesterol sentezi ve osteoklast aktivasyonu.
H
Hiiddrrookkssiimmeettiillgglluuttaarriill--CCooAA ((HHMMGG--CCooAA)) (HMG-CoA redüktaz) Statinler Mevalonat Geranil-PP Bifosfonatlar Farnesil-PP Geranilgeranil-PP Squalen K Koolleesstteerrooll
Glutamiltransferazlar›n (GTPaz) prenilasyonu
Hücre membran› ile iliflkili GTPazlar›n aktivasyonu
Çeflitli hücre morfolojik de¤ifliklikleri
-Aktin polimerizasyonu -Membran bozulmas› -Vezikül transportu -Ekzositoz ve apopitoz
Van Staa ve arkadafllar›, 81.880 k›r›kl› hasta ile 81.880 k›r›ks›z hastay› statin kullan›m› ve k›r›k ris-ki aç›s›ndan karfl›laflt›rd›klar› çal›flmalar›nda an-laml› bir iliflki saptayamam›fllard›r (26).
‹skemik hastal›kta Pravastatin ile Uzun süreli Mü-dahale Çal›flmas›nda (LIPID) Reid ve arkadafllar›, 9014 hastay› (% 17 kad›n ve ortalama yafl 62) Pravastatin 40 mg/gün ve plaseboya randomize etmifllerdir. Ortalama 6.1 y›ll›k bir takip sonras›n-da statinlerin k›r›k riski üzerine anlaml› etkilerini destekleyen bulguya rastlan›lamam›flt›r (27). Di¤er bir çal›flmada da Pederson ve Kjekshus, ‹s-kandinav Simvastatin Hayatta kalma Çal›flmas›n-da (4S) k›r›k s›kl›¤›n› araflt›rm›fllard›r. Simvastatin 20-40 mg/gün kullanan ve kullanmayan koroner arter hastal›¤› olan 35-70 yafllar› aras›ndaki has-talar›n 155’inde meydana gelen k›r›¤›n incelen-mesi sonucunda iki grup aras›nda anlaml› fark tespit edilememifltir (28).
Statinlerin kemik yo¤unlu¤undaki art›fl› araflt›ran
çal›flmalarda da k›r›k riskinde oldu¤u gibi çeliflkili sonuçlar vard›r (Tablo 2). Chung ve arkadafllar› retrospektif bir çal›flmada, Pravastatin veya sim-vastatin kullanan 36 Tip 2 DM’li hasta grubu ile statin kullanmayan 33 DM’li hasta grubunda sta-tinlerin femur boynu kemik yo¤unlu¤una olan etki-sini araflt›rm›fllard›r. Hastalar 15 ay sonra de¤er-lendirildi¤inde statin kullanan grupta femur boynu kemik yo¤unlu¤unda % 0.88 anlaml› bir art›fl olur-ken kontrol grubunda % 1.03 oran›nda bir azalma kaydedilmifltir (29).
Diabetes mellitusta kemik metabolizmas›n› tek bafl›na etkileyebilmektedir. Tip I DM olan hastalar-da kemik yo¤unlu¤u sa¤l›kl› kiflilere oranla hastalar-daha düflüktür. Bunun aksine Tip II DM olan hastalarda ise hiperinsülinemi ve rölatif olarak yüksek BM‹, kemik kayb›ndan korumaktad›r (1).
Bauer ve arkadafllar›n›n yapt›klar› SOF ve FIT ça-l›flmalar›n›n metaanalizinde statin kullanan kad›n-larda kalça kemik yo¤unlu¤unda art›fl
saptamala-Ç
Çaall››flflmmaacc››llaarr ÇaÇall››flflmmaa ttiippii OOllgguu ssaayy››ss›› KK››rr››kk bbööllggeessii BBuullgguullaarr Meier ve ark Vaka-kontrollü 1030 Tüm OR 0.55 Wang ve ark Vaka -kontrollü 240 Kalça OR 0.50 Chan ve ark Vaka-kontrollü 333 Tüm OR 0.48 Bauer ve ark Cohort 598 Kalça OR 0.30 LaCroix ve ark Vaka-kontrollü 7847 Tüm HR 0.98 Van Staa ve ark Vaka-kontrollü 950 Tüm OR 1.01 Reid ve ark Randomize 4512 Tüm HR 1.05 Pedersen ve ark Randomize 2221 Tüm s›kl›k % 3.78
OR: odds oran›, HR: Hazard oran›
T
Taabblloo 11:: Statin kullanan olgularda k›r›k riskindeki de¤ifliklikleri araflt›ran çal›flma sonuçlar›.
Ç
Çaall››flflmmaacc››llaarr ÇÇaall››flflmmaa ttiippii OOllgguu ssaayy››ss›› BöBöllggee KKeemmiikk mmiinneerraall yyoo¤¤uunnlluu¤¤uu ((KKMMYY)) Chung ve ark Retrospektif 36 Kalça Statin kullananlarda 15 ayda % 0.88 art›fl
Kullanmayanlarda 14 ayda % 1.03 azalma (P<0.05) Edwards ve ark Kohort 41 Kalça Statin kullananlarda 0.76 g/cm2
Vertebra Kullanmayanlarda 0.68 g/cm2(P<0.05)
Statin kullananlarda 0.99 g/cm2
Kullanmayanlarda 0.91 g/cm2
(P<0.001) Watanabe ve ark Randomize 25 Tüm vücut 1 y›lda de¤ifliklik yok
Lomber
Vertebra Fluvastatin ile % 1 art›fl
Pravastatin ile % 2 azalma (P<0.04) Sirola ve ark Prospektif 620 Lomber
Kohort Vertebra Gruplar aras›nda fark yok Kalça Gruplar aras›nda fark yok T
r›na ra¤men istatistiksel olarak anlaml›l›k buluna-mam›flt›r (24).
Edwards ve arkadafllar› 100 kontrol ve statin kul-lanan 41 postmenopozal hastay› kemik yo¤unlu-¤u aç›s›ndan karfl›laflt›rm›fllard›r. Ortalama statin kullan›m süresi 48 ayd›r. Hastalar›n % 51’i sim-vastatin, % 24’ü prasim-vastatin, % 15’i atorvastatin ve % 10’u fluvastatin kullanmaktaym›fl. Statin kul-lanan hastalarda kemik mineral yo¤unlu¤u (KMY) anlaml› oranda yüksek bulunmufltur. Ayr›ca KMY’deki art›fl yafl, boy ve a¤›rl›k ile de karfl›laflt›-r›lm›fl ve anlaml› bulunmufltur. Bunun aksine sta-tin kullanmayan ve total kolesterol seviyesi 290 mg/dl olan kad›nlar ile kontrol grubu kalça ve ver-tebra KMY aç›s›ndan karfl›laflt›r›ld›klar›nda bir fark kaydedilmemifltir (30).
Baflka bir çal›flmada ise Watanabe ve arkadaflla-r› fluvastatin ve pravastatin’in etkilerini küçük ran-domize bir çal›flmada araflt›rm›fllard›r. Bir y›l son-ra tüm vücut KMY’de her iki ilaçla herhangi bir ar-t›fl olmam›flt›r. Ancak vertebra KMY’de fluvastatin alan grupta % 1 art›fl, pravastatin alan grupta % 2 azalma tespit edilmifltir (31).
C vitamini bir antioksidand›r ve total serum koles-terolünü orta derecede düflürdü¤ü çeflitli çal›fl-malarla gösterilmifltir. Bu nedenle statin ve C vita-min kombinasyonu kardiyovasküler sistem üzeri-ne pozitif ilave etkiler sa¤lamaktad›r. Bjarnason ve arkadafllar› 65 yafl ve üzerindeki 68 postmenopo-zal kad›nda fluvastatin ve C vitamin kombinasyo-nunun kemik üzerindeki etkilerini araflt›rm›fllard›r. Hastalar fluvastatin 40 mg ve C vitamini 500 mg kombinasyonu ve sadece C vitamini 500 mg ala-cak flekilde iki gruba randomize edilmifllerdir. 12 haftal›k bir takipte kemik y›k›m ve yap›m belirteç-lerine bak›lm›fl, kolesterol düflürücü etkiye sahip dozlarda fluvastatinin kemik yap›m belirteçleri üzerinde etkisinin her iki grup içinde ve kontrol grubunda farkl› olmad›¤› gösterilmifltir. Özellikle y›k›m belirteçlerinde bafllang›ca oranla düflme saptanm›fl, etkinin statin veya C vitaminden han-gisine ba¤l› oldu¤una aç›kl›k getirilememifltir (32). Sirola ve arkadafllar› statin kullan›m›n›n KMY üzeri-ne olan etkilerini Finlandiya’da yapt›klar› randomize kontrollü, prospektif ve uzun dönemli çal›flmada araflt›rm›fllard›r. Erken postmenopozal 620 kad›n hasta ortalama 2.8 – 5.4 y›l takip edilmifltir. Hasta-lar sürekli statin kullanan 55 kad›n, aral›kl› statin kul-lanan 63 kad›n, statin kullanmayan hiperkolestero-lemi 142 kad›n ve statin kullanmayan ve hiperko-lesterolemisi olmayan 360 kad›n olarak dört gruba
bölünmüfltür. Statinlerin erken postmenopozal ke-mik kayb›ndan korumad›¤›n› tespit etmifllerdir. HRT kullan›m›, yafl, menopoz süresi, steroid kullan›m›, iz-lem süresi, diet kalsiyumu ve efllik eden hastal›k gi-bi parametreler ayarland›¤›nda da KMY’de gi-bir fark bulunamam›flt›r. Sonuçlar›n›n do¤rulanmas› için daha fazla randomize kontrollü çal›flmaya gereksi-nim oldu¤unu bildirmifllerdir (33).
HRT kullan›m›, diet kalsiyumu ve efllik eden has-tal›k gibi parametreler ayarland›¤›nda da KMY da bir fark bulunamam›flt›r.
Çal›flma sonuçlar› de¤erlendirildi¤inde statinlerin et-kileri gerek KMY gerekse k›r›k riski araflt›ran çal›flma-larda çeliflkili sonuçlar vermifltir. Bunun en önemli ne-deni çal›flmalar›n büyük ço¤unlu¤unda amaç bafllan-g›çta statinlerin etkilerini araflt›rmaya yönelik olmama-s›d›r. Çal›flmalar›n ço¤unlu¤u retrospektiftir.
Hiperkolesterolemide kullan›lan dozlar, kemi¤i et-kileyecek dozlardan düflük olabilir.
fiu anda kullan›lan statinler, kemik yerine koleste-rol sentezinin yap›ld›¤› karaci¤eri etkilemekte, an-cak % 5 kadar› sistemik dolafl›ma geçmektedir. Mundy ve arkadafllar› s›çanlar üzerinde yapt›klar› çal›flmada flu anda kullan›lan dozun 10 kat fazla-s›n› kullanm›fllard›r.
Çal›flmalar›n ço¤unda hastalar›n fiziksel aktivite düzeyleri belirtilmemifl ve aktivite düzeylerine gö-re ayarlama yap›lmam›flt›r.
Çal›flmalarda kontrol gruplar› küçük tutulmufltur. Statin olmayan kolesterol düflürücü ilaçlar› kulla-nan hastalar az say›da oldu¤u için bu gruplarla karfl›laflt›rma yap›lamam›flt›r.
Hastalar›n kilolar› ve BMI’leri osteoporozla iliflkili-dir. Düflük BMI osteoporotik k›r›klarda risk faktö-rüdür. Yüksek BMI ise yüksek kolesterol ile iliflki-lidir. Bu nedenle kolesterol düflürücü ilaçla tedavi edilen hastalarda artm›fl ya¤ dokusu nedeni ile k›-r›k riski daha düflük olabilir. Çal›flmalar›n bir k›s-m›nda bu özellik göz önüne al›nmam›flt›r.
Statinlerin kemik üzerine olan etkilerini araflt›racak bundan sonraki çal›flmalarda de¤iflik statinler de-¤iflik doz ve sürelerde kullan›larak kendi aralar›n-da ve kontrollerle karfl›laflt›r›lmal›, di¤er kolesterol düflürücü ilaçlar› kullanan hastalar ile de karfl›lafl-t›rma yap›lmal›, k›r›k için risk faktörleri belirlenip randomize edilmeli ve çal›flmalarda BMI’i göz önünde tutulmal›d›r.
Sonuç olarak; statinlerin, osteoporoz tedavisinde veya proflaksisinde yer alabilmesi için prospektif, randomize ve plasebo kontrollü çal›flmalara h›z vermek gerekmektedir.
KAYNAKLAR
1. Cruz AC, Gruber BL. Statins and osteoporosis: Can
these lipid-lowering drugs also bolster bones? Cle-veland Clinic Journal of Medicine 2002; 69( 4 ): 277- 288.
2. Melton LJ 3rd. How many women have
osteoporo-sis now? J Bone Miner Res 1995; 10: 175-177.
3. Rogers MJ. Statins: lower lipids and better bones?
Nat Med 2000; 6: 21-23.
4. Moghadasian MH, Frohlich JJ. Statins and bones.
Canadian Med As Jour 2001; 164 (6): 803-805.
5. Kannel WB, Castelli Wp, Gordon T, et al. Serum
cholesterol, lipoproteins and risk of coronary heart disease: The Framingham Study. Ann Intern Med 1971; 74: 1-12.
6. Takemato M, Liao J. Pleiotropic effects of HMGCoA
reductase inhibitors. Aterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 212: 1712-1719.
7. Van AL, et al. RhoGTPases and signaling networks.
Genes Dev 1997; 2295-2322.
8. Laufs U, Fata V, Plutzky V, et al. Upregulation of en-dothelial nitric oxide synthase by HMGCoA reducta-se inhibitors. Circulation 1998; 97: 1129-1135.
9. Vallance P, Chan N. Endothelial function and nitric
oxide: clinical relevance. Heart 2001; 85: 342-356. 10. Wang PS, Solomon DH, Mogun H, Avorn J. HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of hip fractu-res in elderly patients. JAMA 2000; 283: 3211-3216.
11. LIPID Study Group Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The long-term intervention eith pravastatin in ischemic disease LIPID study group N Engl J Med 1998; 339: 1349-57.
12. Mundy G, Carett R, Harris S, Chan J et al. Stimula-tion of bone formaStimula-tion in vitro and in rodents by sta-tins. Science 1999; 286( 3 ): 1946 – 1949. 13. Fisher JE, Rogers MJ, Halasy JM, et al. Alendronate
mechanism of action: geranylgeraniol, an intermedi-ate im the mevalonintermedi-ate pethway, prevents inhibition of osteoclast formation, bone resorption and kinase activation in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 133-138.
14. Luckman SP, Hughes DE, Coxon FP, Russell RG, et al. Nitrogen-containing biphosphonates inhibit the mevalonate pathway and prevent posttranslational prenylation of GTP-binding proteins, including Ras. J Bone Miner Res 1998; 13: 581-589.
15. Luckman SP, Coxon FP, Ebertino FH, Russell RG, et al. Heterocycle-containing biphosphanates cause apoptosis and inhibit bone resorption by preventing protein prenylation: evidence from structure-activity relationships in J774 macrophages. J Bone Miner Res 1998; 13: 1668-1678.
16. Russell RG, Rogers MJ, Frith JC, Luckman SP, et al. The pharmacology of biphosphanates and new in-sights into their mechanisms of action. J Bone Miner Res 1999; 14(2): 53-65.
17. Zhang FL, Casey PJ: Protein prenylation: molecular
mechanisms and functional consequences. Annu Rev Bochem 1996; 65: 241-269.
18. Van Beek E, Pieterman E, Cohen L, Lowik C, et al. Farnesyl pyrophosphate synthase is the molecular target of nitrogen-containing biphosphanates. Bioc-hem Biophys Res Commun 1999; 264: 108-211. 19. McClung MR, Geusens P, Miller PD, et al. Effect of
risedronate on the risk of hip fracture in elderly wo-men. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med 2001; 344: 333-340.
20. Karpf DB, Shapiro DR, Seeman E, et al. Prevention of nonvertebral fractures by alendronate: a meta-analysis. Alendronate Osteoporosis Treatment Study Group. JAMA 1997; 277: 1159-1164. 21. Alberts AW, Chen J, Kuron G, et al. Mevinolin: a
highly potent competitive inhibitor of hydroxy-methylglutaryl-coenzyme A reductase and a choles-terol-lowering agent. Proc Natl Acad Sci USA 1980; 77: 3957-3961.
22. Meier CR, Schlienger RG, Kraenzlin ME, et al. HMG-CoA reductase inhibitors and risk of fractures. JAMA 2000; 283: 3205-3210.
23. Chan KA, Andrade SE, Boles M, et al. Inhibitors of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase and risk of fracture among older women. The Lancet 2000; 355: 2185-2188.
24. Bauer DC, Mundy GR, Jamal SA, et al. Statin use , bone mass and fracture: An analysis of two prospec-tive studies. J Bone Miner Res 1999; 14: S 179 (abstract).
25. LaCroix AZ, Cauley JA, Jackson R, et al. Does statin use reduce risk of fracture in postmenopausal women? Results from the Women’s Health ‹›nitiative Obsevational Study ( WHI-OS). J Bone Miner RES 2000; 15(1): 1066 (abstract).
26. Van Staa TP, Wegman S, Vries D, et al. Use of statins and risk of fraktures. JAMA 2001; 285: 1850 – 1855.
27. Reid IR, Hauge W, Emberson J, et al. Effect of pravastatin on frequency of fracture in the LIPID study: Socondary analysis of a randomised control-led trial. The Lancet, 2001; 357 ( 17 ): 509 – 512. 28. Pederson TR, Kjekshus J. Statin drugs and the risk
of fracture (letter). JAMA 284: 1921-1922.
29. Chung YS, Lee MD, Lee SK, Kim HM, et al. HMG-CoA reductase inhibitors increase BMD in type 2 diabetes mellitus patients. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1137-1142.
30. Edwards CJ, Hart DJ, Spector TD. Oral statins and increased bone-mineral density in postmenopausal women. Lancet 2000; 355: 2218-2219.
31. Watanabe S, Fukumoto S, Takeuchi Y, et al. Effects of 1-year treatment with fluvastatin or pravastatin on bone ,Am J Med 2001; 110: 584-587.
32. Bjarnason NH, Riis BJ, Christiansen C. The effect of fluvastatin on parameters of bone remodelling. Os-teoporos Int 2001; 12( 5 ): 380- 384.
33. Sirola J, Honkanen R, Kröger H, Jurvelin JS, et al. Relation of statin use and bone loss: A prospective population-based cohort study in early post-menopausal women. Osteoporos Int 2002; 13 ( 7 ): 537 – 541.
