Çocukluk Ça¤›nda Uygulanan Radyoterapinin
Büyüme-Geliflme ve Gonodal Fonksiyonlar
Üzerine Etkileri
THE EFFECT OF CHILDHOOD RADIATION THERAPY ON GROWTH AND
GONODAL FUNCTION
Dr. Fulya Yaman A⁄AO⁄LU
‹.Ü. ‹stanbul T›p Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dal›
Son y›llarda çocukluk ça¤›nda görülen kanser-lerin s›kl›¤›nda art›fl olmakla birlikte, kanser teda-visi görerek hayatta kalan çocuk say›s›nda da bir art›fl kaydedilmifltir. ABD’nde tutulan kanser kay›t-lar›na göre 1985-1997 y›llar› aras›nda çocukluk ça¤› kanserlerinde 5 y›ll›k genel sa¤kal›m oran› %75 olmufltur(1). Günümüzde 16-34 yafl aras› her
700-900 eriflkinden birinin çocukluk döneminde bir kanser nedeniyle tedavi görmüfl oldu¤u tahmin edilmektedir(2).
Kanser tedavisi görüp hayatta kalan çocukla-r›n, eriflkin yafla geldiklerinde tedaviye sekonder fiziksel ve zihinsel yan etkiler nedeniyle yaflaya-caklar› sorunlar pediatrik onkologlar›n korkulu rü-yas› olmakta ve tedavi protokollerinin seçimini et-kilemektedir. Uygulanan tedavi yöntemlerinin (cerrahi, radyoterapi (RT), kemoterapi, steroidler vb) hepsinin farkl› yan etkileri olmakla birlikte bu bölümde esas olarak RT’nin büyüme-geliflme ve gonadal fonksiyonlar üzerine olan geç yan etkile-rine de¤inilecektir.
Radyasyon, kanser tedavisinde kullan›l›rken, tümör hücrelerinin yok edilmesi üzerine olan olumlu etkisi yan›nda çevre normal dokuda olufl-turaca¤› hasar›n da gözönünde bulundurulmas› gereken bir tedavi modelidir. Özellikle çocukluk ça¤›nda h›zl› büyüme periyodu s›ras›nda mitotik aktivite nedeniyle normal dokular›n radyasyona hassasiyeti eriflkinlere k›yasla daha fazla olmakta-d›r.
Geç etkiler tedavi bitiminden aylar veya y›llar sonra ortaya ç›kabilmektedir. Bu yan etkilerin de-recesini baz› faktörler belirlemektedir:
A. Tedaviye Ba¤l› Faktörler
• Radyoterapinin dozu ve fraksiyon büyüklü¤ü
• Tedavi volümü • Tedavi süresi • Kullan›lan RT cihaz›
• Di¤er tedavi yöntemleri ile birlikteli¤i (cerra-hi, kemoterapi, radyoduyarlaflt›r›c›lar, steroidler)
B. Hastaya Ait Faktörler
• Çocu¤un yafl› ve geliflme evresi • Doku duyarl›l›¤› ve tamir kapasitesi • Efllik eden hastal›klar›n varl›¤›
• Oluflan hasar› telafi edici mekanizmalar (Örn. ›fl›nlanmam›fl böbrek varl›¤›)
C. Tümöre Ba¤l› Faktörler
• Direkt doku etkileri (invazyonun boyutu) • Organ fonksiyon bozuklu¤una veya kimya-sal sekresyonlara ba¤l› sistemik etkiler
• ‹ndirekt mekanik etki (Örn. bas›ya ba¤l› hid-ronefroz)(3).
Dokular›n hücresel aktivitesi ve matürasyonu yafla ve doku cinsine ba¤l› olarak de¤ifliklikler göstermektedir. Çocuklarda dokular›n geliflimini hangi h›zda ve ne zaman tamamlad›klar› sorusu önemli bir noktay› oluflturmakta ve RT karar›n› vermede etken olmaktad›r.
‹nsan vücudunda dokular bafll›ca dört tipte ge-liflim paterni gösterir:
1. ‹skelet geliflimi erken postnatal dönemde
bafllay›p puberte süresince devam eder.
2. Nöral tipte geliflimde h›zl› bir postnatal
geli-flim evresini takiben bebekli¤in sonlar›nda yavafl-lay›p ergenlikte sona eren bir süreç vard›r. Solu-num ve böbrek dokusu da bu flekilde geliflir.
3. Genital paternde yaflam›n ilk y›llar›nda
ya-vafl; puberte öncesi bafllay›p devam eden ve pu-berte ile efl zamanl› sonlanan h›zl› bir dönem
var-d›r. Meme, testis ve overler bu flekilde geliflir.
4. Lenfoid tipte geliflim ise pubertede en üst
se-viyesine ulafl›p gerilemeye bafllar(3).
Tablo 1’de radyasyon sahas› içinde olup bun-dan etkilenen organlar›n hasarlar› yer almaktad›r.
BÜYÜME ve GEL‹fiME ÜZER‹NE GEÇ YAN ETK‹LER
Büyüme gerili¤i çocukluk ça¤› kanserlerinin tedavisinde en yayg›n problemdir. Kranyum ›fl›n-lanmas›n›n s›ras›nda hipotalamohipofizer sistemin etkilenmesi yan›nda, kemik epifiz plaklar›n›n rad-yasyona direkt maruz kalarak büyüme kapasitesi-ni kaybetmesi; krokapasitesi-nik hastal›k ve yo¤un tedavi et-kisiyle ortaya ç›kan malabsorbsiyon gibi birden fazla faktörün biraraya gelmesi ile büyüme etki-lenmektedir. Antikanser tedavi görüp hayatta ka-lan beyin tümörlü çocuklar›n %30-35’nde; lösemi tedavisi görenlerin ise %10-15’nde ciddi geliflme gerili¤i gözlenmektedir(4).
Büyüme hormonu (BH) epizodik olarak ön hi-pofizden sal›n›r. Büyüme hormonu salg›latt›r›c› hormon hipotalamusta yap›l›r ve BH salg›lanmas›-n› indükler; somatostatin ise tam tersine inhibe eder. Radyasyonun BH’nu inhibe etmesinin özel-likle hipotalamus üzerinden oldu¤u düflünülmek-tedir. Bu görüflü destekleyen bulgu arka çukur
tü-mörlerinde ön hipofizin RT sahas› d›fl›nda b›rak›l-mas›na ra¤men BH eksikli¤i saptanabilmesidir.
Akut lenfoblastik lösemi (ALL) tedavisi s›ras›n-da profilaktik olarak kranyum ›fl›nlamas› yap›lan çocuklarda büyüme e¤rileri izlenmifl ve özellikle 5 yafl ve alt›ndaki çocuklarda tedavinin yaratt›¤› büyüme inhibisyonunun daha belirgin oldu¤u gözlenmifltir(5).
Kranyal RT’nin etkisi hastan›n yafl› yan›nda do-za da ba¤l›d›r. Beyin tümörü nedeniyle hipotala-mo-hipofizer bölgenin 30 Gy ve üzerinde doz al-mas› sonucunda ciddi büyüme gerili¤i oran›n›n %50 oldu¤u bildirilmifltir(4,6). Konformal
radyote-rapi planlamalar›nda tedavi volümü içinde kalan hipotalamo-hipofizer bölge volümü artt›kça büyü-me hormonu uyar›s›na cevab›n azalmas›n›n daha h›zl› oldu¤u gözlenmifltir(6). Buna karfl›l›k ALL
ne-deniyle uygulanan 18-24 Gy’lik dozun yaratt›¤› büyüme gerili¤i genellikle ciddi boyutlara ulaflma-maktad›r(7). Pediatrik radyasyon onkologlar› 18
Gy ile 24 Gy’in etkilerini de karfl›laflt›rm›fllard›r. Blatt ve ark.’n›n çal›flmas›nda 18 Gy kranyal RT alanlarda 24 Gy alanlara k›yasla BH sal›n›m›n›n daha iyi oldu¤u saptanm›flt›r(8). Yine Shalet ve
ark.’n›n çal›flmas›nda prepubertel dönemde 18 Gy RT uygulanmas› ile tam puberte esnas›nda uygu-lanmas›n›n farkl› etkiler yapt›¤› ve puberte öncesi verilen dozun BH sal›n›m›n› de¤ifltirmedi¤i
göz-Tablo 1. Radyoterapi sahas›na göre oluflabilecek geç yan etkilerin dökümü Radyoterapi Sahas› Geç Yan Etkiler
Kranyum/beyin K›sa boy, obezite, ö¤renme güçlükleri, lökoensefalopati, kranyal nöropati, alopesi, katarakt, hipotiroidizm, sekonder maligniteler (beyin, tiroid), puberte bozukluklar› Bafl-boyun Nazolakrimal kanal t›kan›kl›¤›, kronik konjonktivit, kronik otitis media, alopesi,
katarakt, difl anomalileri, ses de¤iflikli¤i, yüz deformiteleri, nöropatiler, özofajit, sekonder maligniteler (tiroid, kemik, yumuflak doku), a¤›z kurulu¤u
Mediasten Kardiyomiyopati, vazooklüziv hastal›klar, hipotiroidizm, sekonder maligniteler (tiroid, ANLL, meme), pnömonit/fibroz, özofajit
Akci¤er Pnömonit/fibroz
Spinal aks K›sa gövde, skolyoz, hipo/hipertiroidizm, sekonder maligniteler (tiroid), gecikmifl puberte Abdomen Yumuflak doku/kemik atrofisi veya hipoplazisi, fibrozis, enteritis, siroz/hepatit,
hepatik vena oklüziv hastal›k, dalak atrofisi, sekonder maligniteler
Böbrekler Vazooklüziv hastal›k, nefritis (hipertansiyonla birlikte), üriner sistem enfeksiyonu Pelvis-gonadlar Azospermi veya amenore, leyding hücre veya over endokrin disfonksiyonu,
vazooklüziv hastal›k, hemorajik sistit
Kemikler Atrofi/hipoplazi, avasküler nekroz, osteoporoz, ödem, sekonder malignite (kemik, yumuflak doku), osteokondrom
lenmifltir(9). Bu gözlem, puberte esnas›nda BH
sa-l›n›m›n›n pik yapmas› nedeniyle tedavi karar› al›r-ken daha dikkatli olunmas› konusunda uyarmak-tad›r.
Spinal RT direkt kemik büyümesi üzerinden et-ki yaparak oturma yüksekli¤inde k›sal›k olufltur-maktad›r. Bu de¤ifliklik özellikle beyin tümörü ne-deniyle spinal aksa 35 Gy ve üzerinde doz uygu-lanan çocuklarda belirgindir(10). Düflük dozlar
(10-25 Gy) verildi¤inde yine yafla ba¤l› olarak k›-sal›k oluflabilmekte, fakat ortaya ç›kma olas›l›¤› daha az olmaktad›r.
Tüm vücut ›fl›nlamalar›nda (TVI) tek fraksiyon-da 10 Gy verilmesinin fraksiyone olarak TVI yap›l-mas›na oranla büyüme üzerindeki etkisinin daha belirgin oldu¤u gözlenmifltir. Bu çocuklarda gelifl-me defektinin RT yan›nda uygulanan uzun süreli KT ve steroid tedavisiyle birlikte graft-versus-host hastal›¤›na da ba¤l› oldu¤u düflünülmektedir(11).
Baz› çal›flmalarda hastalar›n bir k›sm›nda ge-liflme gerili¤inin boya nazaran vücut a¤›rl›¤› üze-rinde oldu¤u saptanm›flt›r ve bu problemin uzun süreli tedavinin yaratt›¤› malabsorbsiyona sekon-der oldu¤u varsay›lmaktad›r. Di¤er yandan stero-idlerin tetikledi¤i obezite de geliflme bozuklu¤u olarak, hastalar›n bir k›sm›nda ortaya ç›kabilmek-tedir.
Kanser tedavisi s›ras›nda ve sonras›nda çocuk-lar›n hastal›k yan›nda büyüme-geliflme yönünden de takibi yap›lmal›d›r. Tedavi öncesi boy/a¤›rl›k kaydedilerek ilk y›l her ay, daha sonra 3 ayda bir olmak üzere eriflkin yafla ulafl›ncaya kadar tekrar-lanmal›d›r. Bu takiplerin endokrinolog ile birlikte gerçeklefltirilmesi tercih edilmeli ve BH eksikli¤i saptanan çocuklarda ekzojen hormon tedavisi ile yafl›na uygun geliflimi sa¤lanmal›d›r.
KEM‹K-YUMUfiAK DOKU GEL‹fi‹M‹ ÜZER‹NE ETK‹LER
Hastal›k tan›s› konuldu¤u zaman halen büyü-mesi devam eden çocuklarda uygulanan tedavinin tümörisidal etkisi yan›nda kemik ve yumuflak do-ku geliflimi üzerine de inhibe edici etkisi olaca¤› hat›rlanmal›d›r. Öyle ki, kanser tedavisi gördükten sonra yaflayan çocuklar›n 1/3’ten fazlas›nda rad-yoterapi sahas› içinde kalan kemiklerde geliflim bozuklu¤u gözlenmifltir. Bu çocuklarda geliflme defektinin RT yan›nda uygulanan uzun süreli KT ve steroid tedavisiyle birlikte graft-versus-host has-tal›¤›na da ba¤l› oldu¤u düflünülmektedir(11,12).
Baz› çal›flmalarda hastalar›n bir k›sm›nda ge-liflme gerili¤inin boya e Perthes tavuklar›n
›fl›nla-nan kanatlar›n›n ›fl›nlanmayana k›yasla küçük kal-d›¤›n› saptam›flt›r(13). Yine 1906’da Fosterling
tav-flanlarda yar›m vücut ›fl›nlamas›ndan sonra ileri geliflme gerili¤i oldu¤unu göstermifltir(14).
Radyasyonun büyüyen kemik üzerindeki etki-sinin bafll›ca kondroblastlar üzerinden oldu¤u dü-flünülmüfltür(15,16,17). Tek dozda 2-20 Gy
uygu-lanmas› kartilaj hücrelerinin ço¤almas›n› inhibe eder(18).
Rubin ve ark. taraf›ndan büyümekte olan ke-mik üzerine RT’nin bafll›ca etkileri araflt›r›lm›fl ve özetlenmifltir:
1. Epifizin yeterli dozda ›fl›nlanmas› kondroge-nezisi durdurur.
2. Metafizin ›fl›nlanmas› kalsifiye kemik ve k›-k›rdakta absobsiyon ifllemini bozar.
3. Diafizin radyasyondan etkilenmesi sonu-cunda periosteal aktivite de¤iflir ve anormal kemik yap›s›na neden olur(19, 20, 21).
Radyoterapi sahas›n›n belirlenmesi s›ras›nda kemik büyümesinin a¤›rl›kl› olarak hangi bölgeden oldu¤unun bilinmesi ve buna göre epifizeal bölge-lerin korunmas› morbiditeyi azaltacak bir yöntem-dir. Femurda büyüme %30 proksimal, %70 distal epifizden olur. Tibiada %60 proksimal, %40 distal epifiz kaynakl›d›r; humerusta ise %80 proksimal, %20 distal epifizden büyüme olur(15, 16,20).
Omurgan›n asimetrik ›fl›nlanmas›na ba¤l› ola-rak skolyoz geliflir. Ifl›n tedavisi uygulanan tarafa do¤ru vücut kavitesi oluflur. Özellikle eski y›llarda uygulanan ortovoltaj tedavilerin sonucunda s›k gözlenen skolyoz, halen kullan›lan modern tedavi cihazlar› ve teknikler sayesinde oldukça azalm›fl s›kl›kta karfl›m›za ç›kmaktad›r.
Vertebra büyümesi üzerinde RT’nin direkt etki-si yan›nda Wilms tümöründe yap›lan abdominal ›fl›nlamalarda iliak kanatta hipoplazi ve kas atrofi-sine yol açarak da skolyoza neden olunabilir. Ev-releme sistemlerinin daha iyi olmas› ve kombine tedavilerin yap›lmas› nedeniyle Wilms ve rabdo-miyosarkom nedeniyle vertebral/paravertebral RT gerektiren olgu say›s›nda azalma olmufltur.
Avasküler nekroz ve osteoporoz radyolojik olarak tan›n›r ve tutulmufl kemikte fraktür ya da enfeksiyon ortaya ç›kana kadar asemptomatik ka-l›r. Klinik olarak a¤r›yla kendini belli eden semp-tomatik avasküler nekroz eriflkinlerdeki özellikle kemik invazyonu yapm›fl bafl-boyun tümörlerinin, yine eriflkin-adolesanlar›n Hodgkin ve Non-Hodg-kin lenfomalar›n›n tedavisi sonras›nda bildirilmifl-tir ve s›kl›¤› %3’tür(22). Çocuklardaki avasküler
nekroz genellikle femur bafl› yerleflimlidir, fakat bütün lokalizasyonlarda ve multifokal olarak da
görülebilir. Nekroz tedavi s›ras›nda geliflebilece¤i gibi 13 y›ll›k uzun bir latent periyodu takiben de ortaya ç›kabilir(23). Radyoterapinin direkt etkisi
yan›nda steroidlerin de avasküler nekrozu art›rma-s› söz konusudur ki bu olay prednizon kümülatif dozunun en az 500 mg olmas› ile ortaya ç›kar.
RT ve steroid tedavisi d›fl›nda siklofosfamid ve-ya metotreksat›n da avasküler nekroza yol açabil-me potansiyeli vard›r.
Osteoporoz, RT ve steroid kullan›m› sonucun-da görülebilecek yan etkilerden biridir. Bir çal›fl-mada kranyal RT (2500 cGy) sonras› bilgisayarl› tomografi (BT) tetkiki ile spontan fraktürlere yola-çabilecek oranda osteopeni saptanm›flt›r(24).
Di¤er kemik de¤ifliklikleri; ekzostoz, asempto-matik radyolojik bulgular -büyüme durmas› hatla-r›-, end plate’lere paralel çizgisel dansite art›fllar› ve epifiz düzensizlikleridir. Genelde bu de¤ifliklik-ler fraksiyon bafl›na 150-200 cGy, toplam 2000 cGy veya üstü dozlarda ortaya ç›kar. Skolyoziste oldu¤u gibi RT s›ras›nda büyümesi devam etmek-te olan çocuklarda bu de¤ifliklikler görülür.
Radyasyon bazen komflu kemi¤i etkilemeden sadece o bölgedeki yumuflak doku geliflimini bo-zabilir (meme geliflimi bozuklu¤unda oldu¤u gibi). Resim 1’de 2 yafl›ndayken RMS nedeniyle tem-poromastoidal bölgeden 40 Gy ›fl›n alm›fl bir ço-cu¤un 9 yafl›ndaki (tedaviden 7 y›l sonra) durumu yer almaktad›r. Çocukta yumuflak doku ve kemik atrofisi yan›nda sol tarafta difl geliflimi olmamas› geç etki olarak gözlenmifltir. Yine Resim 2’de Ewing sarkomu nedeniyle baca¤›ndan ›fl›n tedavi-si gören bir çocukta 5 y›l sonra yumuflak doku at-rofisi gözlenmektedir. Di¤er ba¤ doku elemanla-r›nda da yap›sal bozukluklar gözlenebilir (lenfatik ak›m bozuklu¤u, kronik konjonktivit, alopesi, ka-tarakt gibi).
Çocuklarda difl geliflimi ve maksillofasiyal
böl-gedeki anomaliler yine RT sahas› içinde gözlene-bilen de¤iflikliklerdendir. ALL nedeniyle 18 Gy kranyal RT uygulanan, Hodgkin nedeniyle boyun veya mantle sahas›ndan RT gören çocuklarda difl gelifliminde gecikme veya durma bildirilmifltir. A¤›r yap›sal bozukluklar ise daha çok bafl-boyun sarkomlar› nedeniyle nazofarenksi de içeren saha-dan 45-65 Gy RT uygulanmas› sonucunda ortaya ç›kmaktad›r(25). Alt› yafl›ndan küçük çocuklarda
kemik ili¤i transplantasyonu için yap›lan tüm vü-cut ›fl›nlanmas› (TVI) da de¤iflik derecelerde yüz iskeleti ve diflleri etkilemektedir. Radyasyonun difl geliflimi üzerindeki etkisi özellikle 5 yafl›ndan kü-çük çocuklarda daha belirgin olmaktad›r. Kemote-rapi de difllerde yap›sal defektler, renk bozuklu¤u, lekelenmeler yapabilmektedir.
Muayenede çocuktaki yap›sal geliflim bozuk-luklar› mutlaka not edilmelidir. Gözle görülen de-formiteler yan›nda hafif a¤r› veya k›r›k oluflumuna e¤ilim de osteoporoz ve avasküler nekroz yönün-den uyar›c› bulgular olarak kabul edilmelidir. Özellikle RT’den bir y›l sonra görülmeye bafllayan komplikasyonlar daha geç dönemlerde de ortaya ç›kabilece¤i için kontroller düzenli aral›klarla sür-dürülmelidir. Skolyoz riski olan çocuklar puberte tamamlanana kadar alt› ayda bir izlenmelidir. Sü-rekli kontrol düz grafilerinin çekilmesi gereksizdir, fizik muayene ve izlem genelde yeterlidir. Difl geli-flimini desteklemek için oral hijyenin iyi olmas›n›n sa¤lanmas› ve florid tabletleri verilmesi faydal› o l u r .
GONADAL FONKS‹YONLAR ÜZER‹NE ETK‹LER
Kanser tedavisinin gonadal fonksiyonlar üzeri-ne olan etkisi; hastan›n eriflkin yafla geleüzeri-ne kadar edinece¤i sekonder seks karakterleri ve eriflkin
yaflta da fertilitesi üzerinden olmaktad›r. Erkek ve k›z çocuklar›nda gonadal geliflim farkl› oldu¤un-dan ayr› ayr› ele al›nacakt›r.
Radyoterapinin erkek gonadal fonksiyonlar›na etkisi
Kanser tedavisi görüp hayatta kalan erkek ço-cuklar›n, hem germ hücre kay›plar› ve anomalile-ri hem de gonadal endokanomalile-rin fonksiyonlar›nda bo-zukluklar görülebilmektedir. Bu fonksiyon bozuk-luklar› hastan›n tedavi gördü¤ü s›radaki yafl›na ve ald›¤› tedavilerin flekline ba¤l› olarak de¤ifliklikler göstermektedir.
Testis ›fl›nlamas›n›n germ hücrelerinin say›s› üzerine olan etkisi oldukça iyi araflt›r›lm›fl bir ko-nudur. Doza ba¤l› olarak 10-600 cGy aras› dozlar-da sperm say›s›ndozlar-da azalma olmaktad›r(26,27).
Se-minom nedeniyle orfliektomiden sonra paraaortik ve ipsilateral iliak gangliyonlara RT uygulanan hastalarda 32-178 cGy’lik insidental testis dozla-r›nda bile 6 ay-2 y›l süren azospermiler bildirilmifl-tir(27). Hodgkin lenfoma tan›s›yla ters Y sahas›ndan
›fl›nlanan ve skrotal bölgenin kurflunla korunmad›-¤› erkeklerin tamam›nda her iki testisin ald›korunmad›-¤› 140-300 cGy’lik kümülatif dozlar›n 2-40 ay süreyle azospermi yaratt›¤› saptanm›flt›r(28). Ifl›n dozu
400-600 cGy oldu¤unda azospermi 3-5 y›l sürer, 400-600 cGy üstü dozlarda ise germinal hücre kayb› ve FSH art›fl›na ba¤l› olarak testis volümü azal›r ve
genellikle azospermi geri dönüflümsüz olur(27,29).
Seattle’daki “Kemik ‹li¤i Transplantasyon Gru-bu”nun yapt›¤› araflt›rmada TVI (1000 cGy/tek fraksiyon) s›ras›nda puberte sonras› dönemde olan erkeklerin gonadal fonksiyonlar› de¤erlendirilmifl-tir. Hastalar›n tümünde azospermi görüldü¤ü ve 41 hastan›n sadece 2’sinde kemik ili¤i transplan-tasyonundan 6 y›l sonra sperm üretiminin geri döndü¤ü saptanm›flt›r(30).
Puberte öncesi dönemde de testiküler germ hücreleri radyasyona duyarl›d›r, fakat hasta puber-teye eriflene kadar tubuler hasar›n tespiti zordur. Çocukluk ça¤›nda Wilms tümörü nedeniyle abdo-minal RT yap›lan ve testisleri 268-983 cGy saç›l-m›fl radyasyona maruz kalan 17-36 yafl aras› 10 genç erke¤in izlemi s›ras›nda 8’inde oligo/azos-permi varl›¤› gözlenmifltir(31). Bu sekiz hastan›n
izleminde FSH seviyelerinde yükselmeler olma-m›fl, buna ra¤men germinal epitelde hücre kayb› olmufltur.
Radyoterapi s›ras›nda testislerin abdomene transplantasyonu koruyucu bir yöntemdir(32).
Radyasyon Leyding hücreleri üzerinde de tok-sik etki gösterir ve yetersiz testesteron sal›n›m›na yol açar(33). Puberte öncesi testiste lösemik
infilt-rasyon nedeniyle 2400 cGy ›fl›nlanan çocuklarda germ hücre kayb› yan›nda düflük testesteron ve yüksek LH seviyeleri nedeniyle sekonder seks
rakterlerinin geliflmesinde de defekt görülme riski yüksektir(34,35). Benzer olarak hematolojik
malig-nite nedeniyle puberte öncesi TVI yap›lan çocuk-larda da puberte gecikmesi saptanm›flt›r(30).
Kranyal veya kranyospinal RT testis üzerinde direkt hasar yapmamakla birlikte hipotalamohipo-fizer sistemin etkilenmesi sonucu puberte prekok-sa yol açabilir(36).
Hastan›n gördü¤ü kemoterapiler ve cerrahi gi-riflimler de gonadal fonksiyonlar üzerinde de¤iflen derecelerde etki yapar. Hastalar rutin takipleri s›-ras›nda gonadal fonksiyon bak›m›ndan da de¤er-lendirilmeli ve takipte tutulmal›d›r. Bu izlemde puberte sonras› libido, impotans, fertilite yönün-den de¤erlendirilip jinekomasti muayenesi yap›l-mal›d›r. Tanner evreleme sistemine göre vücut k›l-lanmas›, penis ve testis boyutu kaydedilmelidir. Hormonal takipte puberte döneminde en az›ndan bir kez LH, FSH ve testesteron seviyesine bak›lma-l›d›r. Puberte sonras› spermiogram yap›larak ferti-lite durumu saptanmal›d›r. Gonadal
fonksiyonlar-da anomali saptan›rsa endokrinolog ile birlikte ta-kip ve hormon replasman tedavisi uygulanmas› faydal› olur.
Radyoterapinin difli gonad fonksiyonlar›na etkisi
K›zlar›n kanser tedavisine ba¤l› gonadal fonk-siyon bozukluklar› yönünden takibi daha güçtür. Erkeklerde testis volümü saptanmas› ve spermiog-ram kolayl›kla uygulanabilen yöntemler olup k›z-lar›n takibinde böyle kolay yöntemler bulunma-maktad›r.
Overlere uygulanan RT’nin etkisi de testislerde oldu¤u gibi doza ve yafla ba¤l›d›r. Geri dönüflüm-süz over bask›lanmas› (primer veya sekonder ame-nore, LH-FSH seviyesinde art›fl, semptoma-tik/asemptomatik menapoz ve libido kayb›) 40 ya-fl›ndan büyük kad›nlarda 400-700 cGy gibi düflük dozlarda ortaya ç›karken, yafl ortalamas› 6.9 olan çocuklara 1200-5000 cGy gibi daha yüksek doz-lar uyguland›¤›nda %68’inde amenore oluflmakta-d›r(37). Bir seride puberte öncesi dönemde en
Tablo 2. Testis ›fl›nlamas›n›n spermatogenesis ve Leyding hücre fonksiyonlar› üzerine etkisi
Testis Dozu (Gy) Spermatogenesis Üzerine Etkisi Leyding Hücre Fonksiyonu Üzerine Etkisi <0.1 0.1-0.3 0.3-0.5 0.5-1 1-2 2-3 3-4 12 12< Etki yok Geçici oligospermi (12ayda geri döner)
RT’den 4-12 ay sonra geçici oligo-azospermi, 48 ayda geri döner RT’den 3-17 ay sonra %90< geçici oligo-azospermi, 8-26 ay sonra geri dönüfl bafllar
2. aydan sonra %100 azospermi, en az 9 ay süreyle devam eder; 30. ayda sperm say›labilir
1-2.ayda bafllayan %100 azospermi, baz›lar›nda kal›c› baz›lar›nda ise 12-24 ayda geri dönebilir, testis volümü azal›r %100 azospermi, 40 aydan önce geri dönüfl olmaz, testis volümü azal›r Kal›c› azospermi ve testis volümü azalmas›
Kal›c› azospermi ve testis volümü azalmas› Etki yok Etki yok De¤iflken Geçici FSH yüksekli¤i Geçici FSH-LH yüksekli¤i
Uzam›fl FSH yüksekli¤i, LH’da hafif yükselme, testesteron de¤iflmez Kal›c› FSH yüksekli¤i, geçici LH yükselmesi, HCG stimülasyonuna düflük testesteron yan›t›
Yükselmifl FSH-LH, düflük testesteron; puberte geliflimi için ekzojen testosteron gerekebilir
12 Gy’den sonra etkiler çok belirgin ve hormon replasman tedavisi kesinlikle gerekli
az›ndan bir overi RT sahas›nda olup 90-1000 cGy doz alan hastalar›n %23’ünde over fonksiyon bo-zuklu¤u saptanm›flt›r(38). Hodgkin tedavisi
s›ras›n-da oofaropeksi yap›larak kurflun bloklarla korunan hastalar›n %50-60’nda, benzer dozlarda, geri dö-nüflümlü sekonder amenore olmufl ve birkaç ay-4 y›l içinde düzelmifltir(38,39). Tablo 3’de radyasyon
dozlar›n›n over fonksiyonlar›n› etkileme derecesi yer almaktad›r.
TVI s›ras›nda 1000 cGy/tek fraksiyon uygula-nan k›z çocuklar›n›n ço¤unda primer amenore ve-ya sekonder seks karakterlerinin geliflememesi du-rumu ortaya ç›kmaktad›r(40,41,42). Bu hastalarda
prematür menapoz da bildirilmifltir.
Kranyal/kranyospinal RT’nin etkisi çok belirgin de¤ildir. Medulloblastom tedavisi gören k›zlarda sadece kranyospinal RT (3000 cGy) sonras›nda belirgin gonadal toksisite saptanmad›¤› bildiril-mektedir(43). Bunun tersine benzer yafltaki ALL’li
çocuklara kranyospinal (1800-2400 cGy) veya kranyospinal+abdominal (1200 cGy) RT ile yük-sek LH ve FSH s›ras›yla %93 ve %49 oranlar›nda saptanm›fl ve ço¤unda gecikmifl menarfl
oluflmufl-tur(40). Bu hastalarda uzun süreli KT
uygulamalar›-n›n etkisi de gözard› edilmemelidir.
K›z çocuklar›n›n da takiplerinde sekonder seks karakterlerinin geliflimi ve menarfl yafl› kaydedil-melidir. Gecikmifl puberte varl›¤›nda endokrinolog eflli¤inde tedavi düzenlenmesi yerinde olacakt›r.
KAYNAKLAR
1. Ries LAG, Smith MA, Gurrey JG, et al. Cancer inciden-ce and survival among children and adolesinciden-cents. Uni-ted States SEER Program 1975-95, National cancer Ins-titute SEER Program. NIH Pub No 99-4649, Bethesda, MD, 1999:1-5.
2. Meadows AT. Risk factors for second malignant neop lasm: Report from the Late Effects Study Group. Bull Cancer, 1988; 75:125-130.
3. Meadows AT, Black B, Nesbit MEJ, et al. Long term sur-vival. Clinical care, research, and education. Cancer 1993; 71:3213-3215.
4. Oberfield SE, Allen JC, Pollack J, et al. Long-term en-docrine sequelae after treatment of medulloblastoma prospective study of growth and thyroid function. J Pe-diatr 1986; 108(2):219.
5. Hokken-Koelega ACS, van Doorn WD, Hahlen K, et al. Long-term effects of treatment for acute lymphoblastic
Tablo 3. Eriflkin kad›nlarda radyoterapi dozlar›n›n over fonksiyonlar› üzerine etkisi Minimum Over Dozu (Gy) Etki
0.6 Etki yok
1.5 Ço¤u genç kad›nda etki yok, fakat 40 yafl< kad›nlarda sterilizasyon riski var 2.5-5 Yafla ba¤l› etki. 15-40 yafl aras› %30-40 kal›c› sterilite;
40 yafl <%90 kal›c› sterilite.
5-8 Yafla ba¤l› etki. 15-40 yafl aras› %50-70 kal›c› sterilite; di¤erlerinde geçici amenore
8< %100 kal›c› sterilite
(Kaynak 11)
Tablo 4. Çocukluk ça¤› kanserlerinin tedavisinden sonra görülebilen pubertal bozukluklar
Erken Püberte Geç Püberte /Hipogonadotropik Hipogonadizm
ALL, kranyal RT yok -
-ALL, kranyal RT var +
-K‹T + TVI - K=++, E=
-K‹T+ KT - K=++, E=
-Kranyal RT uygulanan beyin tm ++ +
ALL, akut lenfoblastik lösemi, K‹T: Kemik ili¤i transplantasyonu, TVI: Tüm vücut ›fl›nlamas›, -:gözlenmez, +:gözlenir, ++:s›kl›kla gözlenir, K: K›z, E: Erkek (Kaynak 36).
leukemia with and without cranial irradiation on growth and puberty: a comparative study. Pediatric Re-search 1993; 33:577-582
6. Merchant TE, Goloubeva O, Prichard DL, et al. Radi-ation dose-volume effects on growth hormone secreti-on. Int J Radiat Biol Phys 2002; 52;1264-70.
7. Shalet SM, Price DA, Beardwell CG, et al. Normal growth despite abnormalities of growth hormone sec-retion in children treated for acute leukemia. J Pediatr 1979; 94:719.
8. Blatt J, Lee P, Suttnes J, et al. Pulsatile growth hormone secretion in children with acute lymphoblastic leuke-mia after 1800 cGy cranial radiation. Int J Radiat Biol Phys 1988; 15:1001-1006.
9. Shalet SM, Ogivly-Stuart AL, Crowne EC, et al. Indica-tions for human growth hormone treatment of radiati-on induced growth hormradiati-one deficiency. In: Green DM, D’Angio GJ, eds. Late effects of treatment for childhood cancer. New York: Wiley-Liss; 1992; 71-79. 10. Bloom HJ, Wallace EN, Henk JM. The treatment and prognosis of medulloblastoma in children: a study of 82 verified cases AJR Am J Roentgenol 1969; 105:43. 11. Halperin EC, Constine LS, Torbell NJ, Kun LE.
Pediat-ric Radiation Oncology 3rd Edition by Lippincott Wil-liams& Wilkins 1999; 457-537.
12. Meadows AT, Hobbie WL. The medical consequences of cure. Cancer 1986; 58: 524.
13. Perthes G. Uber deb ein fluss der roetgenstrahlen auf epiteliale gewebe insbesanddere aus des carcinom. Arch Klin Chir 1903; 51: 955-1000.
14. Fosterling K. Uber allegemeine und partille washstums storungen nach kurz davenden rontgen bestrahlungen von saugethieren. Arch Klin Chir 1906; 81:506. 15. Dalinka MK, Mazzea V. Complications of radiation
therapy. Crit Rev Diagn Imag 1984; 23:236-267. 16. Dawson WB. Growth impairment following
radiothe-rapy in childhood. Clin Radiol 1968; 19:241-256. 17. Donaldson SS. Effects of irradiation on skeletal growth
and development. In: Green DM, D’Angio GJ, eds. La-te effects of treatment for childhood cancer. New York:Wiley-Liss. 1992; 63-70.
18. Blackburn J, Wells AB. Radiation damage to growing bone; the effect of x-rays doses of 100-1000 rads on mouse tibia and knee joints. Br J Radiol 1963; 36:505-513.
19. Rubin P, Cassarett GW. Clinical radiation pathology, vols. I and II, Philadelphia: WB Saunders, l968. 20. Rubin P, Van Houtte P, Constine L. Radiation
sensiti-vity and organ tolerances in pediatric oncology: a new hypothesis. Front Radiatr Ther Oncol l982; 16: 62-82. 21. Rubin P. The Franz Buchke lecture: Late effects of che-motherapy and radiation therapy. A new hypothesis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1984; 10: 5-34.
22. Timothy AR, Tucker AK. Osteonecrosis in Hodgkin’s disease. Br J Radiol 1978; 51:328.
23. Felix C, Blatt J, Goodman MA, Medina J. Avascular necrosis of bone following combination chemotherapy for acute lymphocytic leukemia. Med Pediatr Oncol 1985; 13:269.
24. Gilsanz V, Carlson ME, Roe TF, Ortega JD. Osteoporo-sis after cranial irradiation for acute lymphoblastic le-ukemia. J Pediatr 1990; 117:238.
25. Jaffe N, Toth BB, Hoar RE, et al. Dental and maxillofa-cial abnormalities in long term survivors of childhood cancer: effects of tretament with chemotherapy and
ra-diation to the head and neck. Pediatrics 1984; 73: 816. 26. Hahn EW, Feingold BS, Simpson L, Batata M. Recovery from aspermia induced by low dose radiation in semi-noma patients. Cancer 1982; 50:337.
27. Rowley MM, Leach Dr, Warner GA, Heller CG. Effect of graded doses of ionizing radiation on the human tes-tes. Radiat Res 1974; 59: 665.
28. Speiser B, Rubin P, Cassertt G. Aspermia following lo-wer truncal irradiation in Hodgkin’s disease. Cancer 1973; 32:692.
29. Clifton DK, Bremner WJ. The effect of testicular x-irra-diation on spermatogenesis in man. J Androl 1983; 4: 387.
30. Sanders J: Late effects after bone marrow transplantati-on. In Schwartz CL,Hobbie WL, Constine LS, Ruccione KS (eds). Survivors of childhood cancer: assesment and management. St. Louis: Mosby-yearbook 1994; 293. 31. Shalet SM, Beardwell CG, Jacobs HS, Pearson D.
Tes-ticular function following irradiation of the human pre-pubertal testes. Clin Endocrinol 1978; 9:483. 32. Heyn R, Raney RB, Hayes DM, et al. Late effects of
the-rapy in patients with paratesticular rhabdomyosarco-ma. J Clin Oncol 1992; 10:614.
33. Brauner R, Czernichow P, Czernichow P, Gramer P, et al. Leyding-cell function in boys following treatment for testicular relapse of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1985; 3: 1227.
34. Blatt J, Sherins RJ, Niebrugge D, et al. Leyding cell function in boys following treatment for testicular re-lapse of acute lymhoblastic leukemia. J Clin Oncol 1985; 3: 1227.
35. Shalet SM, Horner A, Ahmet SR, Morris-Jones PH. Ley-ding cell damage after testicular irradiation for lymphoblastic leukaemia. Med Pediatr Oncol 1985; 61:53.
36. Müller J. Disturbance of pubertal development after cancer treatment. Best Practice & Research. 2002; 16: 91-103.
37. Stillman RJ, Schinfeld JS, Schiff I, et al. Ovarian failure in long-term survivors of childhood malignancy. Am J Obset Gynecol 1981; 139: 62.
38. Ortin TTS, Shostak CA, Donaldson SS. Gonadal status and reproductive function following treatment for Hodgkin’s disease in childhood: the Stanford experien-ce. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 19:873. 39. Thomas PRM, Winstanly D, Peckham MJ, et al.
Repro-ductive and endocrine function in patients with Hodg-kin’s disease: effects of oophoropexy and irradiation. Br J Cancer 1976; 33:226.
40. Hamre MR, Robison LL, Nesbit ME, et al. Effects of ra-diation on ovarian function in long-term survivors of childhoood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol 1987; 5: 1759.
41. Kolb HJ, Bender-Gotze C.Late complications after allo-geneic bone marrow. Transplant 1990; 6: 293. 42. Liesner RJ, Leiper AD, Hann IM, Chessels JM. Late
ef-fects of intensive treatment for acute myeloid leukemia and myelodysplasia in childhood. J Clin Oncol 1994; 12:916.
43. Bath LE, Hamish W, Wallace B, et al. Late effects of the treatment of childhood cancer on the female reproduc-tive system and the potential for fertility preservation. Int J Obst Gynaecol 2002; 109:107-14.
