Ankara Ecz. Fak. Mec. J. Fac. Pharm Ankara 13. 182 (1983) 13 182 (1983)
2 - ( p - S ü b s t i t ü e f e n i l ) - 3 H - İ m i d a z o (4,5-c) P i r i d i n T ü r e v l e r i n i n
Y a p ı - E t k i İ l i ş k i l e r i Ü z e r i n d e A r a ş t ı r m a l a r *
Investigation on the Structure-Activity Relationship of
2-(p-Substitutedphenyl)-3H-Imidazo (4,5-c) Pyridine Derivatives
Seçkin ÖZDEN** F a t m a G Ü M Ü Ş * * *
GİRİŞ ve AMAÇ
Bu ç a l ı ş m a d a , d a h a önce sentez edilen ve kimyasal yapıları ay-dınlatılan bileşiklerin (1) biyolojik etkileri ve fizikokimyasal özellikleri tayin edilmiş ve bulunan fizikokimyasal parametrelerle etki arasındaki ilişkiler araştırılmıştır.
Sentezlenen bileşiklerde, biyolojik etki olarak antihistaminik et-ki seçilmiş ve bu etet-ki, bileşiklerin eşit mol gramlarının, histaminin oluşturduğu kontraksiyonun, % inhibisyonu değerlerinin ölçümü ile saptanmıştır.
DENEYSEL K I S I M
K i m y a s a l B i l e ş i k l e r : Bu çalışmada, 1-oktanol, eter, aseton,
disodyum hidrojen fosfat, p o t a s y u m dihidrojen fosfat ( M e r c k ) , RM
çalışmasında adsorban olarak kiselgel H F2 5 4 ( C a m a g ) kullanılmıştır.
Redaksiyona verildiği tarih: 23 Haziran 1983
* Ecz. Fatma GÜMÜŞ'ün "2-(p-Sübstitüefenil)-3H-İmidazo (4,5-c) Piridin Türevlerinin Sentez, Yapı Aydınlatması ve Yapı-Etki İlişkileri Üzerinde Araştırmalar" isimli Doktora Tezinin Yapı-Etki ilişkileri bölümüdür. (Sınav tarihi: Kasım 1982).
** Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, Eczacılık Fakültesi, Ankara Üniversitesi. *** Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, Eczacılık Fakültesi, Gazi Üniversitesi.
2- (p-Sübstitüefenil) -3 H-İmidazo (4,5- c) Piridin. 1 8 3
E l e k t r o n i k A y g ı t l a r :
Ultraviyole Spektrofotometresi: Pye U n i c a m SP 1700 E r g i m e Noktası T a y i n Aygıtı: Mettler F P - 5 ve FP-51
D o ğ r u Denklemleri Altos A C S 8000/2 M i k r o Bilgisayarından yararlanılarak bulunmuştur.
S e n t e z E d i l e n B i l e ş i k l e r d e Y a p ı - E t k i İ l i ş k i l e r i : Sentezlenen
bileşiklerin ( T a b l o : 1) yapı-etki ilişkilerini incelemek a m a c ı ile y a p ı l a n çalışmalar başlıca iki b ö l ü m d e yürütülmüştür.
A) Bileşiklerin, biyolojik etki olarak ele alınan antihistaminik etki değerlerinin ölçülmesi.
B ) RM v e L o g a r i t m i k D a ğ ı l m a Katsayılarının tayini.
S e n t e z E d i l e n B i l e ş i k l e r i n B i y o l o j i k E t k i l e r i n i n S a p t a n -m a s ı : Literatürden elde edilen bilgilere göre, sentezlenen
bileşikle-rin yapıları antihistaminik ( 2 - 5 ) , antienflamatuvar (2,4,6), analjezik (4,7), etkileri ortaya çıkaracak niteliktedir.
Bu nedenle, elde b u l u n a n bileşiklerin önce antihistaminik etkileri incelenmiş ve b ü t ü n bileşiklerde nicel olarak antihistaminik etki s a p -tanmıştır. Antienflamatuvar ve analjezik etkilerin araştırılmasına ise fazla miktarda m a d d e ve deney hayvanı gerektiği için girişilememiş-tir.
A n t i h i s t a m i n i k E t k i n i n S e n t e z E d i l e n T ü r e v l e r d e N i c e l O l a r a k S a p t a n m a s ı : Literatürde imidazopiridin türevi bileşiklerin
antihistaminik etkilerinin s a p t a n m a s ı M a g n u s tekniği ile y a p ı l m a k -tadır (4,5,8). Bu ç a l ı ş m a d a da sentez edilen bileşiklerin antihistami-nik etkilerinin belirlenmesi aynı şekilde izole organ banyosu içinde kobay ileumu ile çalışılarak yapıldı.
184 Seçkin ÖZDEN Fatma G Ü M Ü Ş
Tablo 1. Sentez Edilen 3H-imidazo (4,5-c) Piridin Türevleri.
Bileşik Bileşik No. — R No. — R I — H VII — Br II — CH3 VIII — OCH3 III — C H2C H3 I X — N O2 IV — C ( C H3)3 X — NH2 V — F X I — COOH VI — Cl
A) Sentezi yapılan maddelerin sudaki çözeltilerini hazırlaya-bilmek a m a c ı ile, tuz olarak elde edilen 2-(p-nitrofenil)-3H-imidazo (4,5-c) piridin türevi dışında, diğer türevlerin tuzları hazırlandı. Bu-nun için sentezlenen b a z haldeki imidazopiridin türevi bileşiklerin her biri metanol içinde çözülüp, derişik hidroklorik asit ile pH k a ğ ı d ı n d a asit reaksiyon verinceye k a d a r asitlendirildi. S o ğ u k t a bekletildi. O l u -şan kristaller süzüldü. Eter ile yıkandı ve v a k u m etüvünde kurutul-du.
B ) T h y r o d e Solüsyonunun Hazırlanışı ( 9 ) :
a) 8 g sodyum klorür, 0.2 g potasyum klorür, 0.1 g m a g n e z y u m klorür, 1 g s o d y u m bikarbonat, 0.05 g sodyum dihidrojen fosfat ve 1 g glukoz tartılıp su ile çözülerek 1 lt ye t a m a m l a n d ı .
b) 0.2 g kalsiyum klorür tartılıp, su ile çözülerek 1 lt ye t a m a m -landı.
a ve b çözeltilerinden eşit m i k t a r d a karıştırılarak hazırlanan T h y r o d e solüsyonu, bileşiklerin antihistaminik etkilerinin incelenmesi sırasında izole kobay ileumunun yıkanması ve beslenmesi için kulla-nıldı.
B i l e ş i k l e r i n A n t i h i s t a m i n i k E t k i l e r i n i n S a p t a n m a s ı : B u
a m a ç l a izole organ banyosuna yerleştirilen kobay ileumu 1 ml sinde 1 histamin ihtiva eden 0.1 ml histamin çözeltisi ile kontrakte edildi ve kontraksiyon değeri k i m o n a y a kaydedici ile çizdirildi. İ l e u m T h y -rode solüsyonu ile üç kez yıkanarak histaminin etkisi giderildi. 2
da-kika beklendikten sonra ileum her m a d d e n i n 1.66 X 1 0- 7 mol/ml
konsantrasyonu ile 10 dakika etki altında bırakıldı. Bu sürenin sonun-da tekrar 0.1 d o z d a histamin verilerek, ileumsonun-daki kontraksiyon
2- (p-Siibsütüefenil) -3 H-imidazo ( 4 , 5 - c ) Piridin. 185
değeri k i m o n a y a çizdirilerek belirlendi. D a h a sonra ileum, T h y r o d e solüsyonu ile üç kez yıkanarak histamin ile antihistaminik etkisi ölçü-len m a d d e n i n etkisinden kurtarıldı. Bu şekilde her m a d d e için aynı işlemler tekrarlandı. T ü m bileşiklerin % inhibisyon değerleri saptandı. Deney her bileşik için en az üç kez olmak üzere tekrarlandı ve bulu-n a bulu-n değerleribulu-n ortalamaları alıbulu-ndı.
Sentez edilen bileşiklerin % inhibisyon değerleri T a b l o : 2 de ve-rilmiştir.
S e n t e z E d i l e n B i l e ş i k l e r i n D a ğ ı l m a K a t s a y ı l a r ı n ı n S a p -t a n m a s ı : Bileşiklerin d a ğ ı l m a ka-tsayılarının -tayininde, y a ğ fazı
olarak 1-oktanol, su fazı olarak disodyum hidrojen fosfat-potasyum dihidrojen fosfat t a m p o n sistemi kullanıldı ( 1 0 - 1 4 ) .
T a m p o n çözeltinin hazırlanışı:
20.4 g potasyum dihidrojen fosfat, 53.72 g disodyum hidrojen fosfat. 1 2 H2O tartılarak ayrı ayrı su ile 1000 ml ye t a m a m l a n d ı .
Böy-lece her birinden 0.15 molar çözelti hazırlandı. 250 ml t a m p o n çözelti h a z ı r l a m a k için 0 . 1 5 M potasyum dihidrojen fosfat çözeltisinden 49.00 ml, 0 . 1 5 M disodyum hidrojen fosfat çözeltisinden 201.00 ml alınarak karıştırıldı ve çözeltinin pH sı p H m e t r e d e ölçülerek 7.8 bulundu. 1-oktanol ve t a m p o n çözelti karışımı (1:1) (v /v) a y ı r m a hunisinde birbiri içinde doyurularak, oktanol ile doymuş t a m p o n çözelti, t a m -p o n çözelti ile doymuş oktanol elde edildi. H a z ı r l a n a n bu solvanlar t ü m log P çalışmasında kullanıldı.
Balonjoje içinde 10 mg civarında t a m tartılmış bileşik, 1-oktanol içinde çözülerek 50 ml ye t a m a m l a n d ı . Bu çözeltiden 10 ml alınıp kapaklı bir erlenmayer içinde 10 ml t a m p o n çözelti ile 37 °C lik su banyosu ve manyetik karıştırıcı üzerinde 1 saat karıştırıldı. Bu süre sonunda santrifüj edilerek oktanol ve su tabakaları ayrıldı. Oktanol t a b a k a s ı n d a n 1 ml alınarak oktanol ile 20 ml ye t a m a m l a n d ı ( A ) .
S t a n d a r t çözeltiler, deneyin b a ş ı n d a 50 ml lik balonjoje içinde hazırlanan çözeltiden 1 ml alınıp oktanol ile ayrı ayrı 20, 30 ve 40 ml ye t a m a m l a n ı l a r a k hazırlandı. H a z ı r l a n a n standart çözeltilerin U V Spektrumları 190-400 n m arasında çekildi v e m a k s i m u m verdiği d a l g a boylarındaki absorbans değerleri bulundu. Elde edilen
absor-186 Seçkin ÖZDEN Fatma G Ü M Ü Ş
bans değerleri kullanılarak iki ayrı çalışma yapıldı. Matematiksel olarak yapılan çalışmalarda, absorbans değerleri " y " , konsantrasyon değerleri " x " alındı ve bu değerlerden yararlanılarak matematiksel olarak sıfırdan geçen doğru denklemleri türetildi. Y a p ı l a n çalışma-l a r d a koreçalışma-lasyon katsayıçalışma-ları 0.999 civarında buçalışma-lundu. İkinci ç a çalışma-l ı ş m a d a ise; absiste konsantrasyon değerleri, ordinatta ise; absorbans değerleri olmak üzere, b u l u n a n değerler grafik kağıdına çizildi. Çizilen grafik-ler, her bileşik için B e e r - L a m b e r t k a n u n u n a uyulduğunu yani absor-bans ile konsantrasyon arasında doğrusal bir bağıntı olduğunu gös-terdi.
H a z ı r l a n a n (A) çözeltisinin , U V Spektrofotometresinde maksi-m u maksi-m d a l g a boylarındaki absorbans değerleri bulundu. B u l u n a n
de-ğerler grafikte ve doğru denklemlerinde yerlerine konularak oktanol
tabakasındaki bileşik miktarı hesaplandı. 1 /20 oranında hazırlanmış S t a n d a r t çözelti içindeki bileşik miktarından çıkarılarak, su tabakası-na geçen bileşik miktarı b u l u n d u .
B u l u n a n miktarlar a ş a ğ ı d a verilen formüle u y g u l a n a r a k her bileşik için log P değerleri saptandı.
Su tabakasındaki bileşik miktarı
Bileşiklerin oktanol ve su ( T a m p o n çözelti pH 7.8) tabakasındaki m i k t a r d a n (mg) ve d a ğ ı l m a katsayılarının logaritmaları ( L o g P) T a b l o : 2 de verilmiştir.
S e n t e z E d i l e n B i l e ş i k l e r i n RM D e ğ e r l e r i n i n S a p t a n m a s ı : T ü m bileşiklerin RM değerlerinin s a p t a n m a s ı n d a :
a) S a b i t faz olarak 1-oktanol: eter (5:95) (v/v) solvan sistemi ile doyurulmuş, kiselgel H F2 5 4 kaplı c a m plaklar,
b) Hareketli faz olarak, Aseton: T a m p o n solvan sistemi kulla-nıldı (10, 15, 16). ( 2 0 : 8 0 ) , ( 2 5 : 7 5 ) , ( 3 5 : 6 5 ) , (50:50) oranlarında aseton: t a m p o n çözelti solvan sistemleri denendi, en iyi ayırım ( 3 5 : 65) oranında görüldü. K u l l a n ı l a n 1-oktanol ve t a m p o n çözeltinin hazırlanışı log P çalışmasında olduğu gibi yapıldı.
2-(p-Sübstitüefenil) -3 H-İmidazo (4,5- c) Piridin. 187
Deneyin yapılışı:
C a m a g İnce T a b a k a Yayıcısı ile 0.300 mm kalınlığında kiselgel H F2 5 4 ile k a p l a n a n 2 0 x 2 0 c m c a m plaklar 1 0 5 ° C lik etüvde 1 saat
aktive edildi. 1-oktanol: eter (5:95) (v /v) b u l u n a n kromatografi tan-kına plaklar konularak, 14 saat solvan sisteminde doyuruldu. Bu süre-nin s o n u n d a plaklar tanktan çıkarıldı. N o r m a l o d a ısısında eteri uçu-Sentezlenen maddelerin metanollü çözeltilerinin hazırlanması: 2-(p-Nitrofenil)-3H-imidazo (4,5-c) piridin dışında b a z halde elde
edilen bileşiklerin 1.04 x 1 0- 2M metanollü çözeltileri hazırlandı.
Hidroklorür tuzu halinde elde edilen 2-(p-nitrofenil)-3H-imidazo (4,5-c) piridinden b a z a dönüştürüldüğünde aynı molariteyi verecek şekildeki miktarı alındı. Az m i k t a r d a s u d a çözüldü. K a t ı sodyum bikarbonat ile o r t a m alkali yapıldı. Suyu uçurulduktan sonra meta-nol ile 1.04 x 1 0- 2 çözeltisi hazırlandı.
H e r m a d d e n i n hazırlanan 1.04 X 1 0- 2M çözeltisinden 0.1 ml
plak üzerine tatbik edildi. D a h a sonra plak, içinde aseton: t a m p o n (35:65) (v/v) solvan sistemi b u l u n a n kromatografi tankına konuldu. 5.5 saatin s o n u n d a solvan yeterli düzeye gelince, plak çıkarıldı. 105°C lik etüvde kurutuldu. Lekelerin belirlenmesi UV ışığı ve Dragendorff çözeltisi kullanılarak yapıldı. H e r bileşiğin Rf değeri ayrı ayrı
hesap-landı. B u l u n a n bu değerler:
formülünde yerine konularak, sentezlenen bileşiklerin RM değerleri
saptandı. T a b l o : 2 de bileşiklerin Rf ve RM değerleri verilmiştir.
S e n t e z E d i l e n B i l e ş i k l e r i n D a ğ ı l m a K a t s a y ı l a r ı n ı n L o g a r i t m a s ı ( L o g P ) i l e A n t i h i s t a m i n i k E t k i l e r i n i n B a ğ d a ş t ı r ı l -m a s ı :
D e n k l e m 1: L o g P değerleri ile biyolojik etki arasındaki doğru denklemini vermektedir. 2-(p-nitrofenil)-3H-imidazo (4,5-c) piridin bileşiği a n c a k hidroklorür tuzu halinde izole edilebildiğinden, yapı-lan d a ğ ı l m a katsayısı tayininde, t u z d a n dolayı diğerlerine uygun bir ruldu.
Seçkin ÖZDEN Fatma G Ü M Ü Ş
değer bulunamamıştır. Bu sebeple bu türev d a ğ ı l m a katsayısı-biyolo-jik etki ilişkisi denklemine dahil edilmemiştir. (Veri sayısı: 10)
Denklem 1: de r = korelasyon katsayısı 0.983 olarak b u l u n m u ş -tur. Bu değer % inhibisyon ile L o g P arasındaki ilişkinin sağlıklı ol-d u ğ u n u göstermekteol-dir.
Bileşiklerin L o g P ve biyolojik etki değerleri ayrı ayrı incelenirse, değişikliklerin beklenen şekilde olduğu görülmektedir. 2 n u m a r a l ı k o n u m d a yer alan fenil halkasının, p a r a k o n u m u n d a k i grupların hacımları arttıkça, d a ğ ı l m a katsayıları ve antihistaminik etkileri art-maktadır. A n c a k bu artış, grupların yalnız hacımları ile değil, y a ğ d a çözünürlüğü arttırıcı nitelikte de olmaları ile birlikte gözlenmektedir. Ç ü n k ü su molekülleri ile hidrojen b a ğ ı oluşturarak, s u d a
çözünür-lüğü arttıran — C O O H , — N H2 grupları taşıyan bileşiklerde log P
ve antihistaminik etki değerlerinde belirgin bir a z a l m a görülmektedir. Ayrıca birbirinin izosteri olan, b r o m ve ter-butil grupları taşı-y a n bileşikler için elde edilen değerlerin, beklendiği gibi hemen he-m e n aynı olduğu dikkati çekhe-mektedir.
D o ğ r u denklemlerinden yararlanılarak, bileşiklerin moleküler değişikliklerinde b u l u n a c a k d a ğ ı l m a katsayısı değerlerine göre, belli dozdaki % inhibisyon değerlerini s a p t a m a k m ü m k ü n d ü r .
Yalnız 2 numaralı k o n u m d a yer alan fenil halkası ele alındığında, bu g r u b u n p a r a k o n u m u n a yerleştirilecek sübstitüentlerin, bileşiklerin d a ğ ı l m a katsayılarını ve etki değerlerini hangi yönde ve ne değerde etkileyeceği önceden hesaplanabilir.
S e n t e z E d i l e n B i l e ş i k l e r i n RM D e ğ e r l e r i i l e A n t i h i s t a m i n i k
E t k i l e r i n i n B a ğ d a ş t ı r ı l m a s ı :
Denklem 2: RM değerleri ile biyolojik etki arasındaki doğru
denklemini vermektedir. (Veri sayısı: 11).
Denklem 1: İ% = 258.83 L o g P + ( - 2 5 7 . 3 5 ) n r
10 0 . 9 8 3
2- (p-Sübstitüefenil) -3 H-İmidazo (4,5- C) Piridin...
Tablo 2. Bileşiklerin % İnhibisyon, Log P, Değerlerinin Dökümü. Sudakalan Oktanolde
bileşik kalan
bi-Bileşik % miktarı leşik
mik-No. - R İnh. (mg) tarı (mg) Log P Rf RM
I — H 47.48 0.62 9.46 1.1834 0.3221 0.3231 II - C H3 55.55 0.51 8.67 1.2304 0.2350 0.5125 III — C H2C H3 70.44 0.51 9.73 1.2805 0.1214 0.8595 IV — C ( C H3)3 93.65 0.48 10.25 1.3294 0.0751 1.0901 V — F 31.01 0.74 9.93 1.1277 0.2836 0.3123 VI —Cl 61.28 0.51 9.20 1.2562 0.1632 0.7098 VII —Br 93.71 0.43 9.30 1.3350 0.0735 1.1004 VIII - O C H3 48.69 0.64 9.60 1.1707 0.2909 0.3869 I X — N O2 30.00 0.34 8.32 1.3886 0.3646 0.2412 X —NH2 13.88 1.02 10.74 1.0224 0.5666 -0.1163 XI — C O O H 17.88 0.77 9.01 1.0684 0.5800 -0.1401
Bileşiklerin RM değerleri, log P değerlerinde o l d u ğ u gibi serbest
fenilden ter-butilfenile ve flordan b r o m a gidildikçe artmaktadır. Aynı şekilde, birbirinin izosteri olan b r o m ve ter-butil gruplarını taşıyan türevlerin RM değerleri d e h e m e n hemen aynıdır. S u d a k i
çözünürlüğü arttıran — C O O H v e — N H2 gruplarını taşıyan
bileşik-lerin RM değerlerinde d e a z a l m a görülmektedir.
SONUÇ
Bu ç a l ı ş m a d a p a r a k o n u m u n d a s ü b s t i t ü e n t b u l u n d u r a n 2-fenil-3 H - i m i d a z o (4,5-c) piridinlerin, biyolojik etkileri ile yapıları arasın-daki ilişkiler araştırılmıştır. İncelenen fizikokimyasal parametreler, RM v e D a ğ ı l m a Katsayılarıdır. Denklem 2 : İ % = 63.21 RM + 20.83 189 n 11 r 0 . 9 8 1 r = korelasyon katsayısı 0.981 olarak bulunmuştur. Bu değer %
inhibisyon ile RM arasındaki ilişkinin sağlıklı olduğunu
190 Seçkin ÖZDEN Fatma G Ü M Ü Ş
L o g P, RM ve biyolojik etki çalışması sonucu bulunan değerler,
doğru denklemlerinde yerlerine konularak, biyolojik etki ile L o g P
ve RM arasındaki ilişkiler araştırılmıştır. Biyolojik etki-Log P ve
Bi-yolojik etki-RM arasındaki ilişkilerde korelasyon katsayıları sırasıyla
0.983 ve 0.981 olarak bulunmuştur. Bu sonuç, biyolojik etki ile sözü edilen fizikokimyasal parametreler arasındaki ilişkilerin sağlıklı ol-d u ğ u n u göstermekteol-dir.
E l d e edilen bileşikler, fenil halkasının p a r a k o n u m u n d a yer a l a n g r u p l a r a göre alkil, halojen ve elektronegatif element içeren sübsti-tüentler o l m a k üzere başlıca üç g r u p t a toplanabilir. Alkil serisinde serbest fenil g r u b u n d a n ter-butile, halojenlerde flordan b r o m a gidil-dikçe, biyolojik etki, L o g P ve RM değerlerinde beklenen d ü z g ü n bir
artış görülmektedir. Ayrıca, birbirinin izosteri o l a n b r o m ve ter-butil grubu taşıyan bileşikler için elde edilen değerler hemen hemen aynı-dır.
2 n u m a r a l ı k o n u m d a serbest fenil g r u b u içeren bileşiğe oranla, su molekülleri ile hidrojen b a ğ ı oluşturarak sudaki çözünürlükleri a r t a n p-sübstitüefenilli türevlerde, bu değerlerin belirgin bir a z a l m a gösterdiği saptanmıştır.
B u n a göre, molekülün biyolojik etkisinin artırılması için, p a r a k o n u m u n d a yer a l a c a k olan grupların, y a ğ d a çözünürlüğü artırıcı nitelikte olması gerekmektedir.
B ü t ü n bu sonuçlar ve 2-(p-sübstitüefenil)-3H-imidazo (4,5-c) piridin türevleri ele alındığında, sentez edilecek yeni bileşiklerin adı geçen fizikokimyasal parametreleri önceden yaklaşık olarak bulunabilecektir. Y a p ı l a c a k deney s o n u c u n d a bu fizikokimyasal p a r a m e t r e -lerden biri kesin olarak saptandığı taktirde ise antihistaminik etkinin g ü c ü hakkında, farmakolojik aktivitenin s a p t a n m a s ı n a gerek görülme-den, doğru denklemi yardımı ile k a r a r a varılabilecektir.
ÖZET
Bu çalışmada, 2-(p-sübstitüefenil)-3H-imidazo (4,5-c) piridin-lerin biyolojik etki ile yapıları arasındaki ilişkiler incelenmiştir.
Biyolojik etki olarak ele alınan antihistaminik etki, her bir bileşik için izole o r g a n banyosu içinde, kobay ileumu ile çalışılarak s a p
-2- (cp-Sübstitüefenil) -3 H-İmidazo (4,5- C) Piridin. 1 9 1
tanmıştır. K o b a y ileumu histamin ile kastırıldıktan sonra, bileşiklerin eşit mol gramlarının bu kasılmayı hangi o r a n d a inhibe ettiği bul-muştur.
B ü t ü n bileşiklerin d a ğ ı l m a katsayıları, oktanol/su ( T a m p o n
çözelti pH 7.8), RM değerleri; sabit faz oktanol, hareketli faz aseton:
su ( T a m p o n çözelti pH 7.8)-(35:65) solvan sistemi kullanılarak sap-tanmıştır.
Bileşiklerin antihistaminik etkileri ile, d a ğ ı l m a katsayıları ve
RM değerleri kullanılarak yapı-etki ilişkileri incelendiğinde, biyolojik
etki ile kullanılan bu fizikokimyasal parametreler a r a s ı n d a doğrusal bir bağıntı olduğu bulunmuştur.
SUMMARY
In this research, the relation between the chemical structures a n d biological activities of 2-(p-substitutedphenyl)-3H-imidazo (4,5-c) pyridines were investigated.
T h e antihistaminic activities of all c o m p o u n d s were determined on guinea pig ileum in isolated o r g a n baths. T h e ileum was first cont-racted with histamin a n d the inhibition percentage of the contraction found for all equimolecular c o m p o u n d s .
1- Octanol, water (Buffer Solution pH 7.8) partition coefficients, a n d 1-octanol (Stationary p h a s e ) , a ç e t o n : water ( M o b i l e phase)
(Buf-fer Solution pH 7.8) (35:65) RM values were determined for each
c o m p o u n d .
T h e relation between the antihistaminic activity a n d the m e n -tioned physicochemical properties h a d been searched a n d the good correlations were shown.
Bu çalışmadaki farmakolojik etki deneyleri A.Ü.Eczacılık Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dalında yapılmıştır. Çalışmanın yürütülmesinde değerli yardımlarını esirgeme-yen başta Sayın Yard.Doç.Dr.İlker KANZIK'a ve tüm Araştırma Görevlilerine teşekkür-lerimizi sunarız.
192 Seçkin ÖZDEN Fatma G Ü M Ü Ş
L İ T E R A T Ü R
1- Özden, S., G ü m ü ş , F., Özden, T . : A.Ü.Ecz.Fak.Mec. 13, 24-37 (1983). 2- Hasegawa, G., Hosoya, M.: Japan Kokai, 72.111.783, 7 Nov. 1972, Ref. C A . 18:
152229s (1974).
3- Hoffman, C, Dordilly, A., (Hexachimie, S.A.): Deutsches Patentamt Offlengug-schrift, 1.934.966, 26.Marz.1970.
4- Hoffman, C, Dordilly, A., (Hexachimie S.A.): Patent Specification 1.260.857, 19 Jan. 1972.
5- Özden, S.: A.Ü. Eczacılık Fakültesi, Doçentlik Tezi (1977).
6- Hasegawa, G., M a s a h i r o , H . : Japon Kokai, 49.109.394, 17 Oct. 1974. 7- Robinson, M.M., Finch, Nil United States Patent, 3.759.933, 18 Sept. 1973. 8- Hoffman, K., Hunger, A., Kebrle, J . , R o s s i , A. (Ciba Aktiengesellschaft, Ba
sel) : Deutsches Patentamt Auslegeschrift, 1.120.454, 28 Dez. 19621. 9- Ichler, O.E., F a r a h , A,: Handbook of Experimental Pharmacology, 18, 86 (1966). 10- Biagi, G.L., B a r b a r o , A.M., Guerra, M.C., Cantelli-Forti, G., F r a c a s s o , M.E.:
J.Med.Chem., 17, 28 (1974).
11- Bücher, K.H., Draber, W.: Progr.Photosyn.Res., 3, 1777 (1969). 12- Fujita, T., I w a s a , J . , Hansen, C: J. Am. Chem. Soc, 86, 7175 (1964).
13- K u o , K.H., Fukuto, T.R., Miller, T.A., Bruner, L . J . : Biophysical Journal, 16,143 (1976).
14- Leo, A., Hansch, C, Elkins, D.: Chem. Rev., 71, 525 (1971).
15- Biagi, G.L., Gandolfi, O., Guerra, M.C., B a r b a r o , A.M., Cantelli-Forti, G.: J. Med. Chem., 18, 658 (1975).
16- Tischler, A.N., T h o m p s o n , F.M., Libertini, L . J . , Calvin, M.: J. Med. Chem., 17, 948 (1974).
