1 T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
TİP 2 DİYABETİK HASTALARDA TRANSİENT ELASTOGRAFİ İLE
DEĞERLENDİRİLEN KARACİĞER FİBROZİSİ, İLERİ FİBROZİS
SIKLIĞI VE KARACİĞER FİBROZİSİ İLE İLİŞKİLİ
PARAMETRELER
UZMANLIK TEZİ Dr. TUĞBA ÇELEBİ
TEZ DANIŞMANI
Prof. Dr. ULUS SALİH AKARCA
İZMİR Ocak 2019
T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
TİP 2 DİYABETİK HASTALARDA TRANSİENT ELASTOGRAFİ İLE
DEĞERLENDİRİLEN KARACİĞER FİBROZİSİ, İLERİ FİBROZİS
SIKLIĞI VE KARACİĞER FİBROZİSİ İLE İLİŞKİLİ
PARAMETRELER
UZMANLIK TEZİ Dr. TUĞBA ÇELEBİ
TEZ DANIŞMANI
Prof. Dr. ULUS SALİH AKARCA
İZMİR Ocak 2019
I
TEŞEKKÜR
Güler yüzü ve hoşgörüsüyle hep yanımda olan, deneyimleri ile eğitim hayatıma birçok katkıda bulunan başta İç Hastalıkları Anabilim Dalı başkanımız Sayın Prof. Dr. Selahattin
Fehmi Akçiçek olmak üzere kliniğimizin çok değerli öğretim üyelerine,
Engin bilgi ve tecrübeleriyle uzmanlık eğitimimde ve tez çalışmamın hazırlık sürecinde desteğini hiçbir zaman esirgemeyen, mesleğine olan saygısı ve çalışkanlığını örnek aldığım,
değerli bir bilim insanı olan danışman hocam Sayın Prof. Dr. Ulus Salih Akarca’ya,
Endokrinoloji poliklinik imkanlarını çalışmamıza sunan Sayın Prof. Dr. Şevki Çetinkalp’e, Tezin hazırlık sürecindeki emekleri için Sayın Esin Salman Faralyalı ve Sayın Onur Ulaş’a,
Birlikte çalışmaktan keyif aldığım dostlarım;
Uzm. Dr. Feyza Arslan Tan, Uzm. Dr. Alper Uysal, Uzm. Dr. Alida Aliyeva, Dr. Özlem Eren ve Dr. Osman Bütün’e,
Hayatın bana en güzel hediyeleri olan kardeşlerim; Burak ve Taha Çelebi’ye,
Doğruluktan ve dürüstlükten ödün vermemeyi öğreten, beni hiç yalnız bırakmayan sevgili anneme ve babama,
Teşekkürlerimle
Dr. Tuğba Çelebi İzmir 2019
II
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR ... I İÇİNDEKİLER ... II TABLOLAR LİSTESİ ... III ŞEKİLLER LİSTESİ ... IV KISALTMALAR LİSTESİ ... V ÖZET ... VI ABSTRACT ... VII 1.GİRİŞ ve AMAÇ ... 1 2.GENEL BİLGİLER ... 2
2.1 Tip 2 Diyabet Nedir? ... 2
2.1.1 Tanım: ... 2
2.1.2 Epidemiyoloji ... 3
2.1.3 Patofizyoloji ve Genetik ... 3
2.1.4 Komplikasyonlar: ... 4
2.2 Obezite ve Metabolik Sendrom ... 5
2.2.1 Obezite ... 5
2.2.2 Metabolik Sendrom (Sendrom X) ... 7
2.3 Nonalkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı (NAYKH) ... 8
2.3.1 Tanım: ... 8
2.3.2 Epidemiyoloji: ... 8
2.3.3 Etiyoloji: ... 9
2.3.4 Patofizyoloji ve Genetik ... 10
2.3.5 Tanı: ... 12
2.3.5.1 Noninvaziv Tanı Yöntemleri ... 13
2.3.5.2. İnvaziv Tanı Yöntemleri ... 15
2.3.6. Tedavi ... 17
2.3.6.2 Farmakolojik Tedavi: ... 18
2.3.6.3. Bariatrik Cerrahi ... 20
3. MATERYAL VE METOD ... 21
3.1 Yöntem ... 21
3.1.1 Çalışmaya Dahil Edilme Kriterleri ... 21
3.1.2. Çalışma Dışı Bırakılma Kriterleri ... 21
3.1.3. Çalışmanın İşleyişi ... 21 3.1.4 İstatistik ... 22 4. BULGULAR ... 23 5.TARTIŞMA ... 41 6.SONUÇ ... 41 8.KAYNAKLAR ... 46
III
TABLOLAR LİSTESİ
Tablo 1: Tip-2 DM Tanı kriterleri (TEMD Diyabet kılavuzu 2018) (5) ... 2
Tablo 2:Fibrozis Skor 0-4 ... 16
Tablo 3: NAS (NAYKH aktivite Skoru) total 0-8 ... 17
Tablo 4: Hastaların kullandığı diğer ilaçlar ... 24
Tablo 5: Antropometrik veriler... 24
Tablo 6: Hastaların çalışmaya alındıklarındaki laboratuvar değerleri: ... 25
Tablo 7: Üç ay sonraki değerleri olan hastaların başlangıç ve üçüncü ay değerleri ve karşılaştırmaları ... 27
Tablo 8: Univariate analizde Fibroscan ölçümü ile ilişki gösteren bazal değişkenler ... 29
Tablo 9: Başlangıçta ileri fibrozis varlığıyla ilişki gösteren değişkenler ... 29
Tablo 10: VKİ>31 veya VKİ ≤31 olması ile ileri fibrozis arasındaki ilişki ... 30
Tablo 11: GGT>21 veya GGT≤21 olmasıyla ileri fibrozis arasındaki ilişki ... 31
IV
ŞEKİLLER LİSTESİ
Şekil 1: Pankreas β hücre kaybına ve nihayetinde diyabetin klinik gelişimine yol açan
olayların özeti ... 3
Şekil 2: İnsülin eksikliğinin vücut metabolizması üzerine etkileri ... 4
Şekil 3: İştahı düzenleyen faktörler ... 6
Şekil 4: Leptin tarafından düzenlenen fizyolojik sistem ... 7
Şekil 5: NAYKH Etyopatogenezinde Rol Oynayan Faktörler ... 11
Şekil 6: NAYKH’ın klinik spektrumu ... 12
Şekil 7:NAYKH tedavisinde kullanılan ilaçlar ve AASLD tavsiyeleri ... 18
Şekil 8:Faz 3 çalışmaları devam eden bileşikler ... 19
Şekil 9: İleri fibrozisi belirlemede VKİ ROC eğrisi. İleri fibrozisi belirlemede VKİ>31 sınır değer olarak en belirleyici görünmektedir. ... 30
Şekil 10: GGT ve ileri fibrozis ilişkisi. GGT>21 sınır değeri ileri fibrozis ile en fazla ilişkiyi belirlemektedir. ... 31
Şekil 11: İleri fibrozis ile AST düzeyi ilişkisi ... 32
Şekil 12: Karaciğer yağlanması ile fibrozis ilişkisi ... 33
Şekil 13: Hafif ve Orta/Ağır fibrozislilerde AST düzeyleri ... 34
Şekil 14: Açlık kan şekerindeki değişimin TE ölçümündeki azalma ile ilişkisi ... 35
Şekil 15: TE ölçümü azalanlarda ve azalmayan veya çoğalanlardaki bazal ve üçüncü ay ALP ortalama değerleri ... 36
Şekil 16: TE ölçümü azalanlarda ve azalmayan veya çoğalanlardaki bazal ve üçüncü ay HbA1c ortalama değerleri ... 36
Şekil 17: Bazal ve üçüncü aydaki AKŞ farkının TE ölçümünde azalma olması veya olmaması arasındaki ilişki. ... 37
Şekil 18: Bazal ve üçüncü aydaki ALP farkının TE ölçümünde azalma olması veya olmaması arasındaki ilişki. ... 37
Şekil 19: Bazal ve üçüncü aydaki HbA1c farkının TE ölçümünde azalma olması veya olmaması arasındaki ilişki. ... 38
Şekil 20: Bazale göre 3 ay sonraki açlık kan şekerinde en fazla 7 mg yükselme olan veya düşme olanlar ve 7 mg’dan fazla yükselme olanlarda FS ölçümlerinde azalma olması veya yükselme olması arasındaki ilişki ... 39
Şekil 21: HbA1c >0.5 düşen veya düşmeyen hastalarda FS ölçümünde azalma veya azalmama olması ... 39
Şekil 22: Üç ay sonraki ALP değeri 7 mg’dan fazla düşenlerle, 7 mg veya daha az düşen veya yükselenlerde FS azalma veya çoğalması arasındaki ilişki ... 40
V
KISALTMALAR LİSTESİ
TE: Transient Elastografi
OGTT: Oral glukoz tolerans testi HbA1c: Glikozillenmiş hemoglobin, BAG: Bozulmuş açlık glukozu, BGT: Bozulmuş glukoz toleransı ALT : Alanin Aminotransferaz AST : Aspartat Aminotransferaz GGT : Gamma Glutamik Transferaz ALP: Alkalen fosfataz
FFA: Serbest yağ asitleri
HOMA-IR : Homeostatic Model of Assessment-Insulin Resistance Kpa : Kilopaskal
VLDL : Very Low Density Lipoprotein LDL : Low Density Lipoprotein HDL : High Density Lipoprotein LSM : Liver Stiffness Measurement MRE : Manyetik Resonans Elastografi NASH : Nonalkolik Steatohepatit
NAYKH : Nonalkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı
PNPLA3 : Patatin Like Phospholipae Domain Containing 3 AgRP: Agouti-related peptid
CCK: Kolesistokinin USG : Ultrasonografi VKİ : Vücut Kitle İndeksi
ARFI : Acoustic Radiation Force Impulse Imaging, SPSS : Statistical Package for the Social Sciences IDF : Uluslararası Diyabet Federasyonu
DSÖ: Dünya sağlık örgütü
TEMD : Türkiye Endokrin ve Metabolizma Derneği
AASLD:
Amerika Karaciğer Çalışmaları birliğiVI
ÖZET
Giriş ve Amaç: Tip-2 diyabetes mellitus (tip 2 DM) tanılı hastalar non alkolik yağlı
karaciğer hastalığı (NAYKH) açısından yüksek risk altındadır. NAYKH, basit karaciğer yağlanmasından NASH (non-alkolik steatohepatit) ve siroza uzanan geniş bir tanımlamadır. Bu nedenle diyabetik hastaların karaciğer fibrozis durumlarının değerlendirilmesi çok önemlidir. Karaciğer fibrozisini değerlendirmede altın standart yöntem karaciğer biyopsisidir ancak invaziv bir yöntemdir. Karaciğerin sertliğini ölçen Transient Elastografi (TE) kolay uygulanması nedeniyle karaciğer fibrozisini değerlendirmede çok kullanılan bir test olmuştur. Bu çalışmada tip 2 diyabetik hastalarda transient elastografi ile değerlendirilen fibrozis düzeyleri ve fibrozis düzeyleri ile ilişkili parametrelerin neler olduğunun araştırılması amaçlandı.
Gereç-Yöntem: Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Kliniği,
Endokrinoloji Polikliniğinde takip edilen 68’i kadın (% 58.1), 49’u erkek (% 41.9) toplam 117 tip 2 diyabet tanılı hasta çalışmaya alındı. Hastalar belirlediğimiz biyokimyasal parametreler, boy, kilo, bel çevresi, üst abdomen ultrason (USG) ve TE ile değerlendirildi. En az 3 ay sonra olacak şekilde kontrol değerler görüldü.
Bulgular: Hastalar çalışmaya alındıklarında değerlendirmeye alınan bütün
değişkenlerin TE ile ölçülen karaciğer katılığı (kPa) ile ilişkisi araştırılmıştır. Fibroziste azalma veya çoğalma olmasıyla ilişkili olabilecek değişimlere bakıldığında ALP (alkalen fosfataz), AKŞ (açlık kan şekeri), HbA1c (glikozillenmiş hemoglobin) değişimleri ilişkili bulunmuştur. Çoklu lojistik regresyon analizinde karaciğer sertleşmesindeki düzelme ile ilişkili tek değişkenin HbA1c düzeyindeki azalma olduğu bulunmuştur.
Sonuç: Önce ve sonra ölçülen bütün parametreler çoklu lojistik regresyon analizine
konduğunda karaciğer sertleşmesindeki düzelme ile ilişkili tek değişkenin HbA1c (glikozillenmiş hemoglobin) düzeyindeki azalma olduğu görülmüştür.
VII
ABSTRACT
Background & Aims: Patients with diabetes mellitus (type 2 DM) are at high risk
for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). NAFLD is a broad definition ranging from simple fatty liver and NASH to cirrhosis. Therefore, evaluation of liver fibrosis status of diabetic patients is very important. Liver biopsy is a gold standard method for evaluating liver fibrosis, but it is an invasive method. Transient Elastography (TE), which measures the liver stiffness, has been a widely used test to evaluate liver fibrosis. The aim of this study was to investigate the parameters associated with fibrosis levels and fibrosis levels evaluated by transient elastography in Type 2 diabetic patients.
Material and Method: A total of 117 patients, 68 women(% 58.1) and 49 men (%
41.9) with type 2 diabetes were included in the study. The patients were evaluated with biochemical parameters, height, weight, waist circumference, upper abdomen ultrasound (USG) ve TE. Control values were observed at least 3 months later.
Results: When the patients were included in the study, the relationship of all
variables evaluated with the fibroscan-measured liver stiffness (kPa) was investigated. When changes in fibrosis were observed, changes in ALP(alkaline phosphatase), FPG(fasting plasma glukocose), HbA1c (glycated hemoglobin) were found to be related. Multiple logistic regression analysis showed that HbA1c was the only variable associated with improvement in liver stiffness.
Conclusion: Before and after all parameters were measured by multiple logistic
regression analysis, the only variable associated with improvement in liver stiffness was HbA1c.
Keywords: Tip 2 DM, NAFLD, NASH, Transient Elastography
1
1.GİRİŞ ve AMAÇ
Diyabet, en yaygın kronik hastalıklardan biridir ve dünyadaki yetişkin nüfusta tahmini % 8.3'lük bir prevalansı vardır. ABD'de mortalite nedenleri arasında 7. Sırada yer almaktadır (1). Tip 2 DM hastalarında en sık görülen karaciğer hastalığı NAYKH’tır.
Çalışmalar Amerika Birleşik Devletleri'nde, NAYKH'ın % 10-46'lık bir prevalansını gösterirken, Younossi ve arkadaşlarının yaptığı bir meta analizde ise global prevalans %25,24 olarak bildirilmiştir (2). Tip 2 diyabetlilerde ise bu oranın % 60-80 arası olduğu belirtilmiştir (3).
Tüm bu rakamsal verilerle de görüldüğü gibi dünya genelinde en sık görülen karaciğer hastalığı olan NAYKH sıklığı geçtiğimiz 20 yılda iki katına çıkarak, ciddi bir toplum sağlığı sorununa dönüşmüştür.
NAYKH’ın hepatosteatoz, NASH, siroz ve primer karaciğer kanseri gibi farklı sonuçları olan geniş bir spektrumu vardır. Bir uçta selim seyirli hepatosteatoz varken, diğer uçta siroz ve hepatoselüler kanser vardır. Mortalitesi yüksek hastalıklara ilerleme potansiyeli olan bu hastalığın en sık görüldüğü popülasyon olan tip 2 DM hastalarında prognozu ön görebilmek ve yakın takip programına almak için karaciğer fibrozis durumlarının ne olduğunun değerlendirilmesi çok önemlidir.
Karaciğer fibrozisini değerlendirmek için kabul edilen altın standart yöntem karaciğer biyopsisidir. Ancak hastalığın yaygınlığı göz önüne alındığında böylesine invaziv bir tanı yönteminin kullanılması pratik görünmemektedir. En azından hangi hastalara biyopsi yapılması gerektiğini belirlemek için bir ön değerlendirme yapılabilmelidir. Ayrıca hastaların seyrini takip etmek için karaciğer biyopsisinin sık tekrarlanması da mümkün olmamaktadır.
Karaciğer fibrozisini değerlendirmek için bazı biyokimyasal testler geliştirilmiştir ve bunların kombinasyonları kullanılmaktadır. Bugün için, AST, ALT, trombosit sayısı, yaş, glikoz yüksekliği, vücut kitle indeksi parametreleriyle hesaplanan NAYKH fibrozis skoru valide edilmiş ve yaygın kullanılan bir yöntem olmuştur.
Kan testleri dışında karaciğerin sertliğini ölçen Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) Imaging, Transient elastografi (TE) ve MR elastografi gibi testler de giderek daha yaygın kullanılmaktadır. TE çok kolay uygulanması ve tekrarlanabilirliği nedeniyle karaciğer fibrozisini değerlendirmede geçerli bir test olmuştur.
Bu çalışmada Tip 2 DM tanılı hastalarda transient elastografi ile değerlendirilen fibrozis düzeyleri ve fibrozis düzeyleri ile ilişkili parametrelerin neler olduğunun araştırılması, ileri fibrozisi ön gördürebilecek parametrelerin saptanması ve zaman içinde değişen parametrelerin TE ölçümündeki değişim ile ilişkisinin ortaya konulması amaçlandı.
2
2.GENEL BİLGİLER
2.1 Tip 2 Diyabet Nedir?2.1.1 Tanım:
Diyabet, hiperglisemi fenotipini paylaşan bir grup ortak metabolik bozukluk anlamına gelir (4). Tip 2 diyabet yetişkinlerde en yaygın diyabet tipidir (> % 90). Hiperglisemi ve değişken derecelerde insülin eksikliği ve direnci ile karakterizedir. Hastaların çoğu asemptomatiktir ve rutin laboratuvar değerlendirmesinde hiperglisemi saptanması ile tanı almaktadır.
Türk endokrinoloji ve Metabolizma Derneği (TEMD) kılavuzu esas alınarak tanı açlık kan şekerinin 126mg/dl’nin üzerinde, oral glukoz tolerans testi’nde (OGTT) 2. saat kan şekerinin 200 mg/dl’nin üzerinde olması, rastgele ölçülen 200 mg/dl üzeri kan şekerine diyabet semptomlarının eşlik etmesi ya da hemoglobin HbA1c nin % 6,5’in üzerinde olması ile konur (5).
Tablo 1: Tip-2 DM Tanı kriterleri (TEMD Diyabet kılavuzu 2018) (5)
AKŞ: Açlık kan şekeri, OGTT: Oral glukoz tolerans testi, HbA1c: Glikozillenmiş hemoglobin, BAG: Bozulmuş açlık glukozu, BGT: Bozulmuş glukoz toleransı
Bozulmuş açlık glukozu, açlık kan şekerinin 100-125 mg/dl, bozulmuş glukoz toleransı ise OGTT de 2. saat kan şekerinin 140-199 mg/dl arasında olması olarak tanımlanmıştır. Diyabet öncülü durumlar olarak görülürler.
Ayrıca HbA1c’nin % 5,7’nin üzerinde olması da yüksek diyabet riski olarak tanımlanmıştır (6) (7). Aşikar DM İzole BAG İzole BGT BAG+BGT DM Yüksek Risk AKŞ (≥8 saat) ≥126 mg/dl 100-125 <100 100-125 - OGGT 2. Saat KŞ (75 gr glukoz) ≥200 <140 140-199 140-199 -
Rastgele KŞ ≥200 + Diyabet semptomları - - - -
HbA1c ≥48 mmol/mol ≥% 6,5 - - -
% 5,7-6,4 (39-47 mmol/mol)
3
2.1.2 Epidemiyoloji
Dünya çapındaki diyabet prevalansı son yirmi yılda çarpıcı bir şekilde artmıştır, 1985'te 30 milyon olan hasta sayısı, 2017'de 415 milyona ulaşmıştır. Mevcut çalışmalara göre, 2040 yılına kadar 642 milyon kişinin diyabetik olacağı tahmin edilmektedir (8).
IDF (uluslararası diyabet federasyonu) verilerine göre Türkiye'de 2017 yılında diyabet vaka sayısı 6.694.400’a ulaştı. Türkiye’de diyabet prevalansının % 12.8 olduğu belirtildi.
2.1.3 Patofizyoloji ve Genetik
Tip 2 diyabet, bozulmuş insülin sekresyonu, insülin direnci, aşırı hepatik glukoz üretimi, anormal yağ metabolizması ve sistemik düşük dereceli inflamasyon ile karakterizedir (9).
Hastalığın erken evrelerinde glukoz toleransı insülin direncine rağmen, pankreas beta hücrelerinden salınan insülin miktarındaki artış nedeniyle neredeyse normal kalır. İnsülin direnci ve kompansatör olarak gelişen hiperinsülinemi ilerledikçe, bazı kişilerde pankreas adacıkları bu hiperinsülinemik durumu sürdüremez ve postprandial glukozda yükselmelerle karakterize olan bozulmuş glukoz toleransı oluşur. Zamanla beta hücre yetmezliği ortaya çıkar (10).
Şekil 1: Pankreas β hücre kaybına ve nihayetinde diyabetin klinik gelişimine yol
açan olayların özeti (11)
İnsülin sekresyonundaki belirgin düşüş, hepatik glukoz üretimindeki artış ve açlık hiperglisemisi ile sonuçta diyabet ortaya çıkar (10) (12).
İnsülin direnci ve hiperinsülinemi nedeniyle karaciğerdeki glukoneogenez baskılanamaz, bu da açlık hiperglisemisine ve postprandiyal durumda karaciğer tarafından
4 glikojen depolanmasının azalmasına neden olur. Hepatik glukoz üretimi, diyabetin erken döneminde insülin sekresyonundaki bozulma ve iskelet kası içindeki insülin direncinin başlamasından sonra ortaya çıkar (13).
Adipoz dokudaki insülin direncinin bir sonucu olarak, adipositlerde lipoliz artar. Sonuçta serbest yağ asidi akışı artar ve hepatositlerde çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) sentezi ve sekresyonunun artmasına neden olur. Bu aynı zamanda tip 2 diyabetteki dislipidemiden de sorumludur. Eğer bu süreç devam ederse NAYKH gelişir.
Şekil 2: İnsülin eksikliğinin vücut metabolizması üzerine etkileri (11)
Hem insülin direnci hem de bozulmuş insülin sekresyonu tip 2 diyabetin patogenezine katkıda bulunsa da, her birinin hastalığın oluşumuna etkisi kişiden kişiye değişir (10).
Güçlü bir genetik yatkınlık söz konusudur. Tek yumurta ikizlerinde görülme oranı % 70 ile % 90 arasındadır. Anne veya babasında tip 2 diyabet olan bireylerin diyabet riski %40 iken, her iki ebeveynde de tip 2 diyabet varsa risk % 70’e yaklaşır (14).
2.1.4 Komplikasyonlar:
Hipergliseminin yol açtığı hasarlanma bilinen dört mekanizma ile açıklanmaktadır: 1. Polyol yolağı akışında artış, 2. AGE (ileri glikasyon son ürünleri) artması, 3. Protein kinaz C (PKC) aktivasyonu 4. Heksozamin yolağı akışında artış (15).
Diyabetin mortalite ve morbiditesi hem makrovasküler hastalığın (ateroskleroz), hem de mikrovasküler hastalığın (retinopati, nefropati ve nöropati) bir sonucudur (16).
5 Karaciğer hastalığı da tip 2 diyabette morbidite ve mortalitenin önemli bir nedenidir (17). Tip 2 diyabetik hastalar, siroz ve karaciğer yetmezliği gelişmesi açısından normal popülasyona göre daha yüksek risk altındadır (18). Ancak, karaciğer hastalığı, diyabetin ihmal edilmiş bir organ komplikasyonu olarak kalmaktadır (19). Tip 2 diyabette kronik karaciğer hastalığı çoğunlukla NAYKH olarak görülmektedir (20).
2.2 Obezite ve Metabolik Sendrom
Tip 2 diyabet olgularının %80’inden fazlasında etiyolojide obezite ile beraberinde gelişen metabolik sendromun rol oynadığı bildirmiştir (21).
2.2.1 Obezite
Vücutta aşırı yağ depolanması ile oluşan bir hastalıktır.Vücuttaki yağ oranı erkekte %25, kadında %33’ü aşarsa obezite ortaya çıkar.
VKİ (vücut kitle indeksi)’e göre 18.5-24.9 arası normal kilolu; 25-29.9 arası fazla kilolu, 30-34.9 arası birinci derece obez, 35-39.9 ikinci derece obez, ≥40 morbid obez olarak sınıflandırılır (22).
The Non-Communicable Disease Risk Factor Collaboration (NCD-RisC Grubu) araştırmalarına göre dünya genelinde 18 yaş ve üzeri nüfusta, obezite prevalansı, 2014 yılında sırayla %10.8 ve %14.8’e yükselmiştir. Yani erkeklerin %2.3’ü ve kadınların %5’inde obezitenin bulunduğu, erkeklerin %0.6’sının ve kadınların %1.6’sının morbid obez olduğu gösterilmiştir (23). Dünya sağlık örgütü (DSÖ) tahminlerine göre, 2016 yılında dünya genelinde, yetişkinlerin %39’u fazla kilolu ve %13’ü obezdir (24).
DSÖ 2016’da, Türkiye’de 16.092.644 obez birey bulunduğunu ve prevalansını %29,5 olduğunu bildirmektedir (24). Türkiye Avrupa’da obezitenin en sık görüldüğü ülkedir.Ekonomik İşbirliği ve Kalkınma Örgütü (OECD)’nün 2017 raporunda, Türkiye’de 2015 yılında obezite ve fazla kiloluluk prevalansının sırasıyla, %22.3 ve %33.1 olduğu bildirilmiştir (25).
Obezite 2’ye ayrılır: Hiperplastik obezite; çocukta görülen tiptir, yağ hücresi sayısal olarak artmıştır. Hipertrofik obezite: Erişkinde görülür, yağ hücre sayısı normaldir, yağ depolarında artış vardır (26).
Obeziteye yol açan çeşitli risk faktörü vardır. Ön planda beslenme şekli, sedanter yaşam, yaşlanma, kadın cinsiyet, evlilik, doğum sayısı, sigarayı bırakma, alkol kullanımı,
6 ebeveynlerin birinde veya her ikisinde obezite olması, gestasyonel diyabetli anneden doğma, psikolojik faktörler gelmektedir.
Obezite iştahın düzenlenmesiyle ilişkilidir. Açlık hissi hipotalamusun ventrolateral bölgesinin uyarılması ile oluşur. Tokluk hissi için ventromedial bölgenin uyarılması gerekir. İştah bu bölgeleri uyaran veya inhibe eden hipotalamik peptitler ile düzenlenir (27).
İştahı uyarıcı peptitler: Ghrelin, nöropeptit Y (NPY), agouti benzeri peptid (AgRP), melanin konsantre edici hormon (MCH), glukokortikoidler, norepinefrin, oreksin, galanindir.
İştahı baskılayıcı peptitler: Leptin, kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH), alfa melanosit stimülan hormon (alfa-MSH), urokortin, somatostatin, kolesistokinin, insülin, kokain ve amfetamin benzeri trankript (CART) ve glukagondur
Şekil 3: İştahı düzenleyen faktörler (28)
Leptin yağ dokudan salınır. Obezitede leptin eksikliğinden çok, leptin direnci vardır. Bu nedenle obezlerde leptin düzeyi yüksektir. Leptinin beyne taşınmasında bir sorun olduğu düşünülmektedir çünkü obez hastalarda BOS sıvısında leptin düzeyi düşük bulunmuş bulunmuştur.
7 Şekil 4: Leptin tarafından düzenlenen fizyolojik sistem (28)
Ghrelin büyüme hormonu reseptör ligandıdır. Mide epitelinden salınır. Preprandial ghrelin düzeyi yüksek iken postprandial düzey düşer. Nöropetit Y (NPY) ve agouti-related peptid (AgRP) artışı ile iştahı artırır.
Kolesistokinin, beyindeki kolesistokinin 1 (CCK-1) reseptörlerini etkileyerek tokluğu indükler. Ayrıca hipotalamusta iştah artırıcı peptidlerin salınımını inhibe eder. Pankreasta beta hücrelerinin proliferasyonunu artırarak insülin üretimini artırır. Yemek esnasında salınır ve artmış kolesistokinin seviyeleri iştahı düşürür.
Obezitede henüz karbonhidrat metabolizması bozulmadan önce insülin direnci ve hiperinsülinemi gelişir. Bunu takiben karbonhidrat metabolizması bozulur ve patolojik süreç prediyabet ve diyabet yönünde ilerler (29) (30).
İnsanda obezite poligeniktir. %25-40 oranında kalıtsal geçer. Anne veya babada obezite varsa çocukta risk %40, her iki ebeveynde de varsa risk % 80’i bulmaktadır. Leptin (Ob) geni, leptin reseptörü, JNK gen mutasyonu, TNF-alfa, uncoupling protein, melanokortin 4 reseptör (MC4R) gen mutasyonu, insülin gen obezite ile ilişkili oldukları düşünülen genlerdir (31).
Obezite tedavisi davranış-yaşam tarzı değişikliği, ilaç ve cerrahi tedavi olmak üzere bireysel olarak seçilmektedir.
2.2.2 Metabolik Sendrom (Sendrom X)
Metabolik sendrom insülin direnci nedeniyle gelişen, diyabet ve kardiyovasküler hastalık riskini arttıran, çoklu risk faktörünün bulunduğu metabolik bir disfonksiyondur (32). Metabolik sendrom, 50 yaş üstü popülasyonun yaklaşık % 40'ında görülür. Yaş arttıkça görülme prevalansı da artar.
8 Metabolik sendromun patofizyolojisini tanımlamak için en çok kabul edilen hipotez, tam olarak anlaşılmayan bir nedenle meydana gelen insülin direncidir. İnsülin direnci postprandiyal hiperinsülinemi olarak başlar, bunu takiben açlık hiperinsülinemisi ve sonuçta hiperglisemi izlenir. Henüz kesin nedeni anlaşılamamış olsa da insülin direncinin gelişmesine katkıda bulunan en erken faktörlerden biri dolaşımdaki yağ asitlerinin fazlalığıdır (33).
İnsülin direncinin değerlendirilmesinde en çok kullanılan yöntem HOMA-IR (Homeostatic Model of Assessment-Insulin Resistance) indeks hesaplanmasıdır (34):
HOMA-IR=Açlık Glikoz(mg/dL) X Açlık İnsülin(uIU/mL) /405
Metabolik sendromu tanımlamak için en sık NCEP-ATP III uzlaşı kriterleri kullanılır.
NCEP-ATP III Metabolik Sendrom kriterleri:
Santral obezite, bel çevresi ölçümü erkekte 94, kadında 80 cm ( VKİ ≥30 ise bel çevresi ölçümü gerekmez),
Trigliserid >150 mg/dL (ya da trigliserid düşürücü ilaç kullanıyor olmak),
HDL kolesterol erkekte <40 mg/dL, kadında <50 mg/dL (ya da HDL artırıcı ilaç kullanıyor olmak)
Artmış kan basıncı ≥130/85 mm Hg (ya da antihipertansif ilaç alıyor olmak)
Açlık glukozu ≥100 mg/dL (ya da mevcut diyabet tanısı) Bu parametrelerden en az üçünün varlığı gerekir.
Uluslararası Diyabet Federasyonunun 2006 metabolik sendrom kriterleri ile ilgili güncellemesinde, bel çevresi değerleri için etnik sınırlar tanımlanmıştır. Türk toplumu için belirlenmiş bel çevresi değerleri erkeklerde >100cm, kadınlarda >90cm olarak belirlenmiştir.
2.3 Nonalkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı (NAYKH) 2.3.1 Tanım
NAYKH alkol dışı nedenlere bağlı olarak meydana gelen karaciğer yağlanmalarını içeren bir tanımlamadır. Basit yağlanma ile başlar, NASH, siroz, hepatosellüler karsinom ve karaciğer yetmezliğine kadar ilerleyebilir (35).
2.3.2 Epidemiyoloji
NAYKH dünyada kronik karaciğer hastalığının en yaygın formudur. NAYKH sıklığı geçtiğimiz 20 yılda iki katına çıkmıştır. Batı toplumlarında sık görülmekle (%20-40) birlikte, asya-pasifik bölgesinde de artış göstermektedir (36).
9 Prevalansı kullanılan yönteme göre değişir. Histolojik çalışmalarda sıklık %20-%51 olarak bildirilmiştir. Ultrasonografik (USG) çalışmalarda sıklık %17-%46 arasında bulunmuştur. ABD'de MR spektroskopi kullanılarak yapılan bir çalışmada genel toplumda sıklık %31 olarak saptanmıştır. Younossi ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ise genel prevalans %25,24 olarak bildirilmiştir (3) (37).
Tip 2 diabetik hastalarda NAYKH’in tahmini değeri normal popülasyondan çok fazladır. Portillo-Sánchez ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada tip 2 diyabetlilerde NAYKH %76 , NASH % 56 oranında görülmektedir (38)
Türkiye’de bu açıdan geniş çaplı bir araştırma olmamakla birlikte tüm toplum için prevalansını en az %20 olduğu belirtilmektedir (39).
Çalışmalar NAYKH’ın cinsiyet dağılımına göre değişiklik göstermektedir, bazıları kadınlarda daha yaygın olduğunu, bazıları ise erkeklerde daha sık olduğunu öne sürmektedir (40).
NAYKH sıklığında etnik farklılıklar görülmektedir. ABD’de 2287 olguyla yapılan hepatik trigliserit içeriği çalışmasında hepatik steatoz prevalansı; hispaniklerde yüzde 45, beyazlarla yüzde 33 veya siyahlarla yüzde 24 saptanmıştır (40).
2.3.3 Etiyoloji
NAYKH için majör risk faktörleri tip 2 diyabet, obezite, metabolik sendrom ve dislipidemidir. Younossi ve arkadaşlarının meta analizine göre NAYKH’lı bireylerin % 51'inde ve NASH hastalarının % 82'sinde obezite mevcuttur. NAYKH vakalarının % 23'ünde ve NASH vakalarının % 47'sinde tip 2 diyabet tanımlanmıştır. NAYKH hastalarında metabolik sendrom prevalansı % 41, NASH'te % 71, hiperlipidemi / dislipidemi NAYKH’ta % 69, NASH’te % 72 olarak görülmüştür (2). Bunlar dışında polikistik over sendromu, obstruktif uyku apne sendromu, hepatit C, hızlı kilo kaybı, hipotiroidizm, hipopituitarizm, jejunoileal by-pass cerrahisi, Wilson hastalığı, abetalipoprotinemi, divertikülozis, total
10 parenteral nutrisyon, genetik yatkınlık, ilaç ve toksinler (amiodaron, tamoxifen, kortikosteroidler) risk faktörleri içinde bulunmaktadır (41).
2.3.4 Patofizyoloji ve Genetik
NAYKH’daki iki temel patoloji, insülin direnci/hiperinsülinemi ve hepatositler içinde yüksek miktardaki serbest yağ asidi seviyesidir.
Hepatik steatoz, karaciğerde trigliseritler, serbest yağ asitleri (FFA), seramitler ve serbest kolesterol de dahil olmak üzere aşırı toksik lipid birikiminin sonucudur. Bu durum FFA'nın adipoz dokudan aşırı salınımı, veya FFA'nın beta beta oksidasyonundan ortaya çıkabilir (42). NAYKH’lı hastalarda de novo intrahepatik lipogeneziz de artmıştır (43).
Hepatik steatozun arka planında hücre hasarını, inflamasyonu ve fibrozisi uyaran faktörler oksidatif stres, endoplazmik retikulum hasarı, apopitoz, adipositokinler ve stellat hücre aktivasyonudur. Oksidatif stres kaynakları, mitokondri ve mikrozomlardır. NAYKH patogenezinde önemli rol oynayan adipositokinler TNF-a ve adiponektindir (37).
NAYKH hastalarının %30’unda artmış demir depolanması vardır. Artan demir , oksidatif stresi arttırır ve NAYKH gelişimine neden olur.
Obstrüktif sleep apne sendromu (OSAS), hepatik hipoksik ortam oluşturarak hasar mekanizmalarını ve NAYKH’ı tetiklemektedir. Bunların dışında bağırsak hormonları, antioksidan eksiklikleri, safra asitleri yokluğu ve bağırsakta bakteriyel aşırı çoğalma NAYKH patogenezinde rol oynamaktadır.
Safra asitleri, karaciğerde sentezlenen ve ince bağırsakta lipitlerin emilimini kolaylaştıran kolesterol türevli karboksilik asitlerdir (44). Safra asitleri farnesoid X reseptörüne bağlanma yoluyla lipid ve glukoz metabolizmasında ve ayrıca bağırsakta bakteriyel proliferasyonun önlenmesinde rol oynar (45).
11
Şekil 5: NAYKH Etyopatogenezinde Rol Oynayan Faktörler (46)
NAYKH gelişiminde dalağın da rolü olduğu düşünülmektedir. Dalak immünmodülatör bir organdır, B ve T lenfositlerin aktivasyon ve diferansiyasyonunda rol oynarlar. Innat benzeri B hücreleri inflamatuvar mediatörler salgılarlar. Bu mediatörler lipit dokusunda insülin direncine sebep olurlar. Bu yeni yolakta dalağın NAYKH gelişimindeki etkisi halen tam olarak anlaşılabilmiş değildir (47).
Hastaların %21'inde histopatolojik regresyon, %36'sında progresif fibrozis, %46'sında stabil seyir görülür (48). NAYKH’ın 5 yıl içinde % 10-25'i NASH’e, % 5-8'i karaciğer sirozuna dönüşür (49).
12
Şekil 6: NAYKH’ın klinik spektrumu
Neden bazı hastalarda NAYKH, NASH olarak görülürken, bazılarında basit yağlanma olarak ortaya çıkmakta henüz bilinmemektedir. Günümüzde, NAYKH’ın, NASH'e ilerlemesi için en yaygın kabul gören teori ‘two-hit hipotezidir’. 'İlk vuruş', lipotoksisiteyi destekleyen ve karaciğerin potansiyel hasarlanmalara karşı daha duyarlı hale gelmesini sağlayan, hepatositlerde aşırı lipid birikimidir. Steatohepatite doğru ilerlemeye yol açan “ikinci vuruş”, aşırı hepatik FFA'nın neden olduğu hücresel yaralanmaların sonucu oluşan adaptif immün yanıtlardan kaynaklanır (50).
Adiponutrin/patatin-like phospholipase-3 (PNPLA3) genetik polimorfizminin steatoz şiddeti ile anlamlı bir ilişkisi vardır. APOC3 C-482TfT-455C ve PNPLA3-S4531 polimorfizmlerinin prognostik önemi olabileceğini gösteren araştırmalar söz konusudur. Bununla birlikte, NAYKH’da rol oynayan genetik faktörler tam olarak açıklanamamıştır (37) (51).
2.3.5 Tanı:
NAYKH açısından tüm bireylere rutin tarama önerilmez. En önemli risk faktörleri olan tip 2 diyabet, metabolik sendrom ve obezite varlığında hastanın NAYKH açısından değerlendirilmesi gelişebilecek komplikasyonları önlemeye yardım edecektir (46).
13 NAYKH tanısı koyabilmek için, erkeklerde <30 g/gün, kadınlarda <20 g/gün alkol alma koşulu aranmalıdır (20). TEMD’e göre 2 yıl boyunca erkekte >21 birim alkol/hafta , kadında >14 alkol/ hafta alkol almak tanıyı ekarte ettirir (47). Ayrıca karaciğerde yağlanma yapan diğer sebeplerin (hepatit C ve diğer kronik viral hastalıklar, hemakromatosis, Wilson hastalığı, kronik karaciğer hastalığı, ilaç kullanımı, malnutrisyon, ciddi kilo kaybı, refeeding sendromu, otoimmün/ immünolojik hastalıklar, vb.) dışlanması gerekir.
Yağlanma ve fibrozisi gösterecek güvenilir ve spesifik tek bir test yoktur. Yaklaşım öncelikle noninvazif gerekirse invazif yöntemlerin kullanılmasıyla tanıya gidilmesi şeklindedir.
2.3.5.1 Noninvaziv Tanı Yöntemleri
Klinik ve Fizik Muayene:
Çoğu hasta asemptomatiktir. Tesadüfen belirlenen aminotransferaz yüksekliği veya abdominal görüntülemede steatoz saptanmasıyla tanı alırlar. Bazı hastalarsa halsizlik, yorgunluk veya sağ üst kadran ağrısı şikayetiyle gelebilirler (52).
Fizik muayenede bir grup hastada hepatomegali saptanabilir fakat çalışmalara göre NAYKH’lı hastalarda saptanan hepatomegali sıklığı çok değişken olmakla birlikte hastaların yaklaşık %25-28’inde hepatomegali görüldüğü belirlenmiştir (53).
Biyokimyasal Değerlendirme ve Noninvaziv Skorlama Sistemleri :
NAYKH’ta ALT 2-5 kat, ALP ve GGT ise 2-3 kat artabilir, AST/ALT oranı <1'dir. İleri fibrozis ve siroz geliştiyse oran 1'i geçebilir (54). Fakat aminotransferaz düzeylerinin normal olması NAYKH’ı ekarte ettirmez (55). Eğer hastada siroz gelişmediyse albümin ve bilirubin düzeyleri genelde normaldir.
NAYKH’da noninvaziv fibrozis riskini belirleyen bazı skorlama sistemleri mevcuttur. En sık kullanılanları Fibrozis-4(FIB-4) ve NAYKH Fibrozis Skorlaması’dır.
FIB-4 skorlamasında ALT, AST, trombosit sayısı ve yaş kullanılır.Fibrozisi ön görmede diğer skorlardan daha iyi olduğu düşünülmektedir (56). Skorun <1.45 olmasının
14 fibrozis açısından negatif prediktif değeri %90'dır, >3.25 ise özgüllük %97, pozitif prediktif değer %65'dir (57).
NAYKH fibrozis skorlamasında ise AST, ALT, trombosit sayısı, yaş, glikoz yüksekliği, vücut kitle indeksi ve albümin kullanılmaktadır. Olgular, ileri evre fibrozis açısından yüksek (>0.676), orta (-1.455-0.676) ve düşük (<-1.455) riskli olarak sınıflandırılır. >0.676 saptanan hastalarda ileri fibrozis açısından pozitif prediktif değer %82’dir. <-1.455 olan hastalarda negatif prediktif değer %88’dir (53).Her iki testte de fibrozis riski düşük çıkarsa ileri incelenmeye gerek yoktur.
Sitokeratin-18 fragmanı (M30 apoptosense ELISA), hepatosit apopitozunu gösterir. Basit yağlanma ve NASH ayrımında kullanılması planlanmakta olan bu belirteç henüz rutin kullanıma girmemiştir.
Görüntüleme Yöntemleri:
Çeşitli radyolojik yöntemler NAYKH’ı saptayabilir ancak basit yağlanma ve NASH histolojik alt tipleri arasında ayrım yapmak için rutinde kullanılabilecek bir yöntem yoktur.
USG:Taramada ilk kullanılması gereken yöntemdir.Yağ infiltrasyonu nedeni ile
karaciğer hiperekoik ve parak görülür (58). Kolay ve ucuz olması, hastayı radyasyona maruz bırakmaması avantajlarıdır. Çalışmalarda duyarlılık ve özgüllüğü yüksek saptansa da morbid obez olan hastalarda duyarlılığın azaldığı görülmektedir (59) (60). Yağlanma-fibrozis ayrımını yapamaması, uygulayan kişiye bağlı olması ve kantitatif olmaması diğer dezavantajlarıdır.
BT(bilgisayarlı tomografi): BT, % 30'dan düşük steatozu saptama konusunda
duyarlı değildir. Takipte kullanımını sınırlayan diğer bir neden radyasyon riskidir (61).
MRG (manyetik rezonanans görüntüleme) ve manyetik rezonanans spektroskopi (MRS) : MRG şu anda hepatik steatozun değerlendirilmesinde en duyarlı
15 miktarda steatozu saptamada daha etkindir fakat yaygın kullanılmaz (62). Pahalı ve zaman alıcı bir işlem olması, obezlere uygulanmasında sorun olması dezavantajlarıdır.
Transient Elastografi (FibroScan™,FibroTouch™): Kolay uygulanması, tekrarlanabilirliği nedeniyle sık kullanılan ve geçerli bir test olmuştur. Karaciğer fibrozisi ve katılığını değerlendirmede kullanılmaktadır. Düşük frekanslı (50 Hz) ve amplitüdlü titreşimler kullanılarak ölçüm yapılır. İletilen dalgalar karaciğer parankimi boyunca yayılır.
Sonuçlar kilopaskal(kPa) olarak ifade edilir ve 2.5 ila 75 kPa arasında değişebilir (63).Anlamlı fibroz (F≥2) veya siroz (F4) tanısı için cut-off değerler karaciğer hastalığına göre değişmektedir.Bu çalışmada <6.5 kPa olan hastalar hafif fibrozisli, >13.5 kPa olan hastalar ileri fibrozisli olarak kabul edilmiştir (64).
Anlamlı fibrozis tanısı (F≥2) için duyarlılık yüzde 70 ve özgüllük yüzde 84, sirozda ise duyarlılık yüzde 87, özgüllük yüzde 91 saptanmıştır (65). Kolay uygulanabilirliği, noninvaziv olması, yüksek duyarlılık ve özgüllüğü avantajlarıdır.
Dezavantajları ise; ileri fibrozis veya düşük fibrozisi ayırt ettiren sınır değerler konusunda bir fikir birliği yoktur ve test açlık, transaminaz düzeyleri, konjesyon, kolestaz ve obezite gibi birçok etmenden etkilenmektedir (66). Bu nedenle aşırı kilolu hastalarda (XL probu) ve çocuklarda (S probu) karaciğer fibrozisinin derecesini değerlendirmede doğruluğu artırmak amacıyla özel problar geliştirilmiştir (67).
2.3.5.2. İnvaziv Tanı Yöntemleri Karaciper Biyopsisi:
Karaciğer biyopsisi NAYKH tanısı için altın standart olsa da, birçok vakada hastanın öyküsü, laboratuvar testleri ve görüntüleme bulguları ile NAYKH tanısı konabilir. Bazı hastalarda ise invaziv olmayan yöntemlerle kesin bir sonuca ulaşılamamaktadır. Ayrıca görüntüleme yöntemleri ve laboratuvar testleri basit yağlanma ve NASH'li hastaları güvenilir şekilde ayırt edememekte ve hastalığın ciddiyetini ön görememektedir. NASH tanısını kesin olarak doğrulamanın veya dışlamanın ve hastalık şiddetini belirlemenin tek yolu karaciğer
16 biyopsisidir (68). Ancak invaziv bir yöntem olması, kanama gibi ciddi komplikasyonlara yol açabilmesi, karaciğer parankiminin sadece küçük bir kısmını örneklemesi dezavantajlarıdır. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) ideal karaciğer biyopsisini en az 20 mm uzunluğunda olmalı veya en az 11 portal alan içermelidir şeklinde tanımlamıştır (69).
Histolojik Bulgular:
NAYKH histolojik tanısı için karaciğerde >% 5 yağlanma olması beklenmektedir. NAYKH’ta yağlanmaya demir birikimi de eşlik edebilir.
NAYKH kabaca iki alt tipe ayrılır;
1-Basit yağlanma: Hepatosellüler hasar ve fibrozisin olmadığı karaciğer yağlanmasıdır. 2-NASH: Hepatosellüler hasar ,balonlaşma nekrozu ve inflamasyonun olduğu, fibrozisin de görülebileceği ilerleyici formu olup, siroza ilerleyebilir (46).
Basit yağlanma NASH'den ayırt edilebilir. Histolojik incelemede yalnız steatoz görülmes, balonlaşma görülmemesi basit yağlanma lehinedir (70).
NASH'ın histolojik tanısı, hepatosit balon dejenerasyonu ve hepatik lobüler inflamasyonla birlikte (zone 3), hepatik steatoz varlığını gerektirir. NASH'ın görünümü, alkolik steatohepatitten histolojik olarak ayırt edilemeyebilir. Fibrozis şart değildir, ancak görülebilir (71).
Tablo 2:Fibrozis Skor 0-4
Histolojik Özellik Skor Kriter
Fibrozis 0 Fibrozis yok
1A Zon 3,hafif perisinuzoidal fibrozis
1B Zon 3,hafif perisinuzoidal fibrozis
1C Periportal/portal fibrozis
2 Zon 3+portal/periportal fibrozis
3 Köprüleşen fibrozis 4 Siroz
17
NAYKH Aktivite Skoru (NAS): NAS, NAYKH’'lı hastalarda hastalık aktivitesini derecelendirmek için kullanılan bir skordur. NAS, biyopsinin steatoz (0 ila 3), lobüler inflamasyon (0 ila 3), hepatoselüler balonlaşma (0 ila 2) için puanlarının toplamıdır. Fibrozis NAS'a dahil değildir.
0'dan 2'ye kadar olan skorlarda NASH düşünülmez; 3'ten 4'e kadar olan skorlar NASH olabilir ama tanısal değil, 5 ile 8 arasında olan skorlarda yüksek olasılıkta NASH düşünülür (72).
Tablo 3: NAS (NAYKH aktivite Skoru) total 0-8
2.3.6. Tedavi
Tedavi 3 ana başlı altında toplanabilir:
2.3.6.1.Yaşam Tarzı Değişikliği:
Etkili olduğu bilinen tek tedavi yöntemidir. Tüm hastalara ve her evrede önerilmelidir. Egzersiz ve diyet planı yapılmalı, alkol ve sigara yasaklanmalıdır. Protein
Histolojik Özellik Skor Kriter
Steatoz 0 <%5 1 %5-33 2 %34-36 3 >%66 Balonlaşma 0 Yok 1 Az 2 Çok İnflamasyon 0 Yok 1 <2 odak/20X,herbirinde 2 2-4odak/20X,herbirinde 3 >4odak/20X,herbirinde
18 yıkımını engellemek için çok hızlı kilo vermekten kaçınılmalıdır. %3’lük kilo kaybından itibaren steatoz açısından olumlu etkiler başlar, %7’lik kayıpta inflamasyon geriler ve histolojik düzelme başlar, %10'u bulan kayıplarda fibrozis ilerlemez hatta gerilemesi sağlanır.
2.3.6.2 Farmakolojik Tedavi:
NAYKH için farmakolojik tedavi seçenekleri sınırlıdır ve bunlar tüm hastalara önerilmez. Fibrozis evresi ≥2 olan, kilo kaybı hedeflerine ulaşamayan ve biyopsi ile kanıtlanmış NASH olan hastalar için farmakolojik tedavi tercih edilir. Yaklaşım ayrıca hastanın eşlik eden diyabeti olup olmamasına da bağlıdır (42).
Şekil 7:NAYKH tedavisinde kullanılan ilaçlar ve AASLD tavsiyeleri
İnsülin Duyarlılaştırıcı İlaçlar: Metformin ve pioglitazon İnsülin direncini
azaltırlar. Vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) kaynaklı anjiyogenezi inhibe ederek, leptini azaltarak, adiponektin seviyelerini artırarak ve belirli interlökinlerin seviyelerini düşürerek (örneğin IL-6) etki ederler (73) (74).
Metformin ile transaminazlarda geçici olarak iyileşme sağlansa da çalışmaların çoğunda histolojik kanıt bulunamamıştır (75).
Pioglitazonun histolojik olarak NASH'ı iyileştirdiği gösterilmiştir.Fibrozis üzerine etkisi yoktur (76).Kardiyovasküler olay, prostat kanseri ve kırık riski ile ilişkili olduğu saptanmıştır (77).
19
Liraglutide uzun etkili bir glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) agonistidir. GLP-1,
beta hücrelerinin insülin sekresyonunu uyaran, hepatik glukoz üretimini azaltan, mide boşalmasını geciktirerek doygunluğu artıran ve kardiyoprotektif etkilere sahip olan bir peptittir. NASH’i esas olarak metabolik risk faktörlerini (ağırlık, vücut kitle indeksi, glikoz seviyesi, HDL kolesterol) düzelterek etkiler. Yan etkisi ishaldir. NASH tedavisinde umut vericidir (78).
E vitamini (RRR-α-tokoferol): Yağda çözünür,hücre zarının bir parçasıdır ve
serbest radikallerin neden olduğu oksidatif hasardan korur. Mitokondriyal toksisiteye karşı koruyarak karaciğer hasarını önler. E Vitamininin 800 IU / gün dozunda kullanılmasının histolojik olarak NASH'ı iyileştirdiği gösterilmiştir (79).ALT düzeylerinde de düzelme sağlamaktadır. Bununla birlikte, E vitamininin uzun süreli kullanımı, tüm nedenlere bağlı mortaliteyi arttırmaktadır.Hemorajik inme ve prostat kanseri ile ilişkilidir. Fibrozis üzerine etkisi yoktur. E vitamini şu anda sadece diyabet veya sirozu olmayan NASH’lilerde önerilmektedir (80).
Şekil 8:Faz 3 çalışmaları devam eden bileşikler
Elafibranor (GFT505 );çift PPARa / δ (peroksizom proliferatör ile aktive edilmiş
reseptör alfa / delta) agonistidir.İnsülin duyarlılaştırıcıdır (81). PPAR δ hepatik yağ asidi oksidasyonunu indükler, hepatik lipojenezi inhibe eder, karaciğer glukoz üretimini azaltır ve
20 inflamasyonu azaltır. Karaciğer fonksiyon testlerini, periferik ve hepatik insülin duyarlılığını ve dislipidemiyi düzelttiği gösterilmiştir (82).
Obetikolik asit farnesoid X nükleer reseptörünün (FXR) güçlü bir aktivatörüdür.
Karaciğerde aktive edilen FXR safra asidi sentezini azaltır, insülin duyarlılığını arttırır ve glukoneogenezi azaltır.İnflamasyonu, lipogenezi ve fibrozisi azaltır (83). Son çalışmalarda, siroz olmayan NASH için 72 hafta boyunca 25 mg / gün obethikolic asidin fibrozis dahil NASH'ın tüm histolojik bulguları iyileştirdiği gösterilmiştir. Yan etkileri pruritus ve LDL kolesterol seviyelerinin artmasıdır. Artmış LDL kolesterol seviyelerinin, artmış kardiyovasküler riske dönüşüp dönüşmediğini değerlendirmek için daha ileri çalışmalar beklenmektedir (84).
2.3.6.3. Bariatrik Cerrahi
Kitlesel kilo kaybı, fibrozisin azalması, hatta sirozun kısmen tersine çevrilmesi dahil olmak üzere karaciğer histolojisini iyileştirebilir (85). Bununla birlikte, NASH için bariatrik cerrahi, birinci basamak tedavi olarak önerilmemektedir (86).
21
3. MATERYAL VE METOD
3.1 Yöntem
3.1.1 Çalışmaya Dahil Edilme Kriterleri
2017 Haziran-2018 Mayıs Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Kliniği, Endokrinoloji Polikliniğinde takip edilen ;
Yaş>18
En az 1 senedir tip 2 diyabet tanısı olan hastalara çalışma hakkında bilgi verilerek katılmak isteyenler taramaya alındı.
3.1.2. Çalışma Dışı Bırakılma Kriterleri
Günde 1 birimden fazla alkol alınması
Hepatit B, hepatit C, Wilson, otoimmün hepatit, alfa1-antitripsin eksikliği gibi diğer karaciğer hastalıklarının olması
HIV pozitifliği
Morbid obesite olması (Fibroscan ölçümünün başarısız olmasından dolayı)
Kalp yetmezliği
Kolestatik karaciğer hastalığı
İleri böbrek yetmezliği varlığı
3.1.3. Çalışmanın İşleyişi
Hastaların, boy, kilo, bel çevresi, vücut kitle indeksi, AST, ALT, ALP, GGT, total bilirubin, direk bilirubin, total protein, albumin, açlık kan şekeri, tokluk kan şekeri, HbA1c, trigliserid, total kolesterol, HDL, LDL, hemoglobin, lökosit sayısı, trombosit sayısı, Homa indeksi, APO-A, APO-B, Lipo-A, açlık insülin (insülin kullanmayan hastalarda), D vitamini düzeyi bakılarak kaydedildi. Diyabet süresi, kullanılan ilaçlar, retinopati, nefropati, nöropati, , hipertansiyon ve koroner arter hastalığı varlığı kaydedildi. Hastalar üst abdomehn USG ve transient elastografi ile değerlendirildi. Her bir hasta için olgu rapor formu oluşturuldu.
Transient elastografi, Fibroscan®, (Echosense, Fransa) cihazıyla yapıldı. Hastalar sabah en az 3 saatlik açlık halinde değerlendirildi. Cihazda karaciğer sertliği ölçümü kPa olarak ifade edilmektedir. IQR (interquartile range)/median >%30 olan ölçümler geçersiz sayıldı. Fibroscan ile fibrozis ilişkisi Yoneda ve arkadaşlarının tanımladığı kriterlere göre
22 yapılmıştır: F0 <5.9 kPa, F1: 5.9-6.5, F2: 6.6-9.7, F3: 9.8-17.4, F4 ≥17.5 olarak kabul edilmiştir. F0-F1 hafif fibrozis, F3-F4 ileri fibrozis olarak değerlendirilmiştir.
İlk değerlendirmeden en az 3 ay sonrasında tüm parametreler tekrar bakıldı ve kaydedildi.
3.1.4 İstatistik
Hastaların elastografi bulguları ile ilişkili bazal parametreler, kategorik veriler için student’s t testi ile, normal dağılım gösteren parametrik veriler için Pearson’s korelasyon analizi ile araştırıldı. Normal dağılım göstermeyen parametrik verilerin elastografi ile ilişkileri Spearman’s korelasyon analizi ile analiz edildi. İlişki bulunan paremetreler çoklu Cox regresyon analizine tabi tutuldu. Analizlerde iki taraflı analize göre p<0,05 değerleri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Elastografi sonuçları ileri karaciğer hastalığı olanlar ve olmayanlar olarak kategorize edildikten sonra değişkenlerin ileri karaciğer hastalığı ile ilişkinin sensitivitesini ve spesifisitesini saptamak için ROC analizleri uygulandı. Takip verilerinin başlangıçla karşılaştırmaları paired t testi veya Wilcoxon analizi ile analiz edildi. Farklı parametrelerin değişimlerinin TE ölçümünde azalma olması veya olmamasıyla ilişkisini araştırmak için General Lineer Model-Repeated Measures testi uygulandı. Sonuçlar lojistik regresyon analizi ile doğrulandı.
Analizler için IBM Statistics SPSS version 22.0 kullanıldı. Bazı analizler ve bunların grafikleri için MedCalc Statistical Software version 18 (MedCalc Software bvba, Ostend, Belgium; http://www.medcalc.org; 2018) kullanıldı.
Çalışmamız prospektif çalışma olarak, 04.06.2018 tarihinde Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Kurulu’nun 18-6/30 karar numarası ile etik kurul tarafından onaylanmıştır.
23
4. BULGULAR
Çalışmaya toplam 117 Tip 2 DM hastası alındı. Hastaların 68’i kadın (%58.1), 49’u (%41.9) erkek, yaş ortalaması: 56.1±10.4 (Median: 57, alt-üst sınır: 30-76) idi.
Hastaların diyabet tanısı almış olduğu süre: 9.2±7.8 yıl, median: 7 yıl, (1-36 yıl) olarak saptandı.
Hastaların tanımlayıcı istatistikleri şu şekildedir: Yağlanma dereceleri: Grade 1 36 30.8 Grade 2 36 30.8 Garde 3 8 6.8 Yok 31 26.5 Organomegali
19 hastada (%16.2) karaciğer büyüklüğü, 1 hastada (%0.9) dalak büyüklüğü saptandı
Eşlik eden kardiyovasküler hastalıklar
Hipertansion 52 hastada (%44.4) saptanırken, ortalama süresi: 11.8±8.1 yıl (median: 10 yıl) idi.
Koroner arter hastalığı 10 hastada (%8.5) saptandı.
Komplikasyonlar
Retinopati: 9 hasta (%7.7) Nefropati: 1 hasta (%0.9) Nöropati: 18 hasta (%15.4)
Kullanılan ilaçlar:
Metformin: 107 (%91.5) hasta kullanıyordu, ortalama 6.9±6.9 yıl, median: 5 yıldır kullanmaktaydı.
İnsülin: 52 hasta ortalama 4.3±4.9 yıldır kullanıyor. Median 1 yıl, (1 ay-20 yıl) idi. Detemir-Glarjin 21 17.9
Aspart+Glulisin+Lispro 31 26.5 İnsülin + Metformin: 45 hasta (%38.5) kullanıyordu. Üç hasta her ikisini de kullanmıyordu.
24 Altmışbir hasta (%52) diğer bir antidiyabetik kullanmaktaydı (Tablo 4). Oniki hastanın üçüncü bir ilaç, 1 hastanın dördüncü bir ilaç kullandığı saptandı.
Tablo 4: Hastaların kullandığı diğer ilaçlar
İlaç ismi Birinci ilaç İkinci ilaç Üçüncü ilaç
n % n % n % Gliptin-DPP4 inhibitörü 41 35.0 3 2.6 Sulfonilüre-gliklazid 10 8.5 2 1.7 Repaglinide 2 1.7 Eksenatid 7 6.0 Tiyazolidinediyon-pioglitazon 2 1.7 2 1.7 Dapagliflozin 1 0.9 3 2.6 Akarboz 1 0.9
Hastaların antropometrik verileri Tablo 5’te görülmektedir. Altmışdört (%54.7) hasta obez grubuna girmekteydi (VKİ≥30).
Kadınların %97’sinde (66/68) bel çevresi ≥80 cm, erkeklerin %92’sinde (45/49) bel çevresi ≥94 olarak bulunmuştur.
Tablo 5: Antropometrik veriler
Değişken Ortalama±SC Median Range
Boy (cm) 164,3±9,7 165 140-197
Ağırlık (kg) 81,7±14,7 81 47-130
Bel çevresi (cm) 106±12 106 67-145
VKİ (kg/m2
) 30,3±5,3 30,4 18-48,7
Hastaların çalışmaya alındıklarındaki laboratuvar değerleri Tablo 6’da görülmektedir. Yirmidört hastada (%20.5) ALT laboratuvar normallerinden (kadınlar için <31, erkekler için <45 U/l) yüksek bulunmuştur.
25
Tablo 6: Hastaların çalışmaya alındıklarındaki laboratuvar değerleri:
Değişken Ortalama±SD Median Range
AST 19,8±8,2 18 8-74 ALT 26,1±19,4 21 6-151 GGT 31,4±30,4 22 8-216 ALP 79,1±27,4 73 36-185 TPROT 7,2±0,5 7,2 5,8-8,8 ALB 4,5±0,4 4,5 3,4-5,2 TBİL 0,4±0,2 0,4 0,1-1,28 DBİL 0,2±0,1 0,18 0,05-0,7 TKOL 194,6±50,5 189 99-409 HDL 44,3±12,4 41 22-76 LDL 115,5±38,3 110 32-235 Trigliserid 175,6±108,5 152 37-732 Hb 13,6±1,7 14 10-18,1 WBC 7852,1±1858,1 7670 4060-14970 PLT 277076±91321 275000 46000-657000 Homa 3,9±2,7 3,47 0,53-18,2 APO-A 149,1±29,9 145 70-225 APO-B 113,2±33,3 106 42-227 Lipo-A 41,6±67,5 14 2-352 AKŞ 158,3±71,6 137 78-451 TKŞ 227,4±87,4 199 90-550 İnsülin* 12,1±8,1 11 2,02-60,92 HBA1C 7,7±2,1 7,1 4,8-15,5 Dvit 26,2±16,2 21 9-90 Fibroscan (kPa) 7,2±6,2 5,8 2,3-53,2
*: İnsülin kullanmayan hastalardaki değerlerdir.
Yüz hastada çalışmanın başlangıcından en az 3 ay sonraki takip değerleri vardır. Bu yüz hastanın çalışma başlangıcındaki parametreleri ve en erken 3 ay sonraki aynı parametreleri Tablo 7’da görülmektedir. Bu iki zamandaki değerlerden, aralarında fark olanlar tabloda gösterilmiştir. Bel çevresi, AST, ALT, GGT, ALP, total kolesterol, LDL,
26 Hemoglobin, AKŞ, TKŞ, HbA1c, Fibroscan ölçümlerinde istatistiksel olarak anlamlı düşme görülmüşken, direkt bilirubin ve trombosit sayılarında artış gözlenmiştir. Diğer parametrelerde anlamlı değişiklik gözlenmemiştir.
Bazal değişkenlerin karaciğer sertliği (stiffness) ile ilişkisi: Hastalar çalışmaya
alındıklarında değerlendirmeye alınan bütün değişkenlerin Fibroscan ile ölçülen karaciğer sertliği (kPa) ile ilişkisi araştırılmıştır.
Fibroscan ölçümü ile ilişkisine bakılan parametreler:
Yaş, cinsiyet, hipertansiyon varlığı, hipertansiyon süresi, koroner arter hastalığı, retinopati varlığı, nefropati varlığı, nöropati varlığı, diyabet süresi (yıl), metformin kullanımı, metformin dozu, metformin süresi, insülin cinsi, insülin dozu, insülin süresi, boy (cm), ağırlık (kg), bel çevresi (cm), VKİ, AST, ALT, GGT, ALP, total protein, albumin düzeyi, total bilirubin, direk bilirubin, total kololesterol, HDL, LDL, trigliserid düzeyi, hemoglobin, lökosit sayımı, trombosit sayımı, HOMA-IR skoru, APO-A, APO-B, LIPO-A, açlık kan şekeri, tokluk kan şekeri, insülin düzeyi, HbA1c, D vitamini düzeyi, yağlanma derecesi, karaciğer büyük olması, dalak büyük olması.
Bunlar içinde univariate analizde TE ile ilişki gösterenler Tablo 8’da gösterilmiştir. Başlangıçta ileri fibrozis bulunmasıyla ilişki gösteren değişkenler Tablo 9’da görülmektedir. Bunlar çoklu lojistik regresyon analizine konulduğunda VKİ, AST ve GGT bağımsız olarak ileri fibrozis ile ilişkili bulunmuştur. Bu üç parametrenin ileri fibrozisle ilişkisini ROC analizi ile değerlendirdiğimizde VKİ için >31 kg/m2 olmanın sensitivite ve spesifisite yönünden en uygun sınır değer (cut-off) olduğu hesaplanmıştır (Şekil 9). VKİ≤31 olanlarda ileri fibrozis ile karşılaşma olasılığı %5.9 olarak hesaplanmıştır (Tablo 10). Bu hastalarda ileri fibrozise sahip olma olasılığı çok düşüktür. GGT ile ileri fibrozis ilişkisini ROC analizi ile değerlendirdiğimizde en iyi sınır değer >21 U/l olarak bulunmuştur (Şekil 10). GGT≤21 olan sadece 1 hastada (%1.8) ileri fibrozis saptanmıştır (Tablo 11). GGT>21 olmasının ileri fibrozis için negatif prediktif değeri %98.2 (%89.1-99.7), sensitivitesi %94.2 (%71.3-99.9)’dir. Yani GGT 21 mg/dl sınır değeri kimde ileri fibrozis olmayacağını çok büyük hassasiyetle göstermektedir.
27
Tablo 7: Üç ay sonraki değerleri olan hastaların başlangıç ve üçüncü ay değerleri ve karşılaştırmaları
N Mean SD Min Maks Mean SD Min Maks Z skoru p
Ağırlık (kg) 100 80,8 14,9 47,0 130,0 79,4 13,7 48,0 120,0 -4,312b ,000 Bel çevresi(cm) 100 104,9 12,2 67,0 145,0 103,3 11,1 67,0 129,0 -3,950b ,000 VKİ 100 30,1 5,5 18,0 48,7 29,7 5,4 18,3 49,6 -4,237b ,000 AST 100 20 8 8 74 18 7 7 58 -2,485b ,013 ALT 100 26 20 6 151 22 13 5 97 -3,072b ,002 GGT 100 32 32 8 216 25 18 6 120 -3,966b ,000 ALP 100 80 28 36 185 75 23 34 150 -2,362b ,018 TPROT 100 7,2 0,5 5,8 8,8 7,2 0,4 5,7 8,5 -,123c ,902 ALB 100 4,5 0,4 3,4 5,2 4,5 0,3 3,4 5,1 -,120c ,905 TBİL 100 0,4 0,2 0,1 1,3 0,5 0,2 0,1 1,7 -,446c ,656 DBİL 100 0,2 0,1 0,1 0,7 0,2 0,1 0,1 0,5 -2,562c ,010 TKOL 100 194 51 99 409 180 38 110 268 -2,878b ,004 HDL 100 44 13 22 76 47 22 23 225 -1,140c ,254 LDL 100 115 38 32 235 105 32 32 191 -2,882b ,004 TG 100 173 108 37 732 158 89 31 486 -1,243b ,214 Hb 100 13,6 1,8 10,0 18,1 13,4 1,7 9,3 17,1 -2,324b ,020 WBC 100 7914 1930 4060 14970 8158 2470 4080 22760 -,962c ,336 PLT 100 277000 95311 46000 657000 284900 94283 94000 649000 -2,211c ,027
28 AKŞ 100 162,0 73,7 78,0 451,0 140,3 54,8 64,0 421,0 -3,098b ,002 TKŞ 100 230,8 89,0 90,0 550,0 200,6 66,3 95,0 478,0 -3,320b ,001 HBA1C 100 7,8 2,1 5,2 15,5 7,1 1,4 5,2 13,6 -2,945b ,003 Dvit 100 25,8 15,9 9,0 90,0 26,3 12,2 7,0 72,0 -,796c ,426 Fibroscan 100 7,2 6,6 2,3 53,2 6,6 6,2 1,8 49,6 -2,968b ,003 Homa 53 3,83 2,89 0,53 18,20 3,49 2,62 0,84 13,25 -1,059b ,289 İns 53 12 9 2 61 11 7 3 37 -1,639b ,101 APO-A 56 146 30 70 225 149 29 101 221 -,875b ,382 APO-B 56 115 34 54 193 112 31 54 210 -,852c ,394 Lipo-A 56 32 49 2 259 36 51 3 223 -,098b ,922
Yeşil boyalılar istatistiki olarak anlamlı azalanlar Pembe boyalılar istatistiki olarak anlamlı çoğalanlardır
b
29
Tablo 8: Univariate analizde Fibroscan ölçümü ile ilişki gösteren bazal
değişkenler r p Ağırlık (kg) 0,272 0,003 Bel çevresi(cm) 0,278 0,002 VKİ 0,354 <0,0001 AST 0,380 <0,0001 ALT 0,350 <0,0001 GGT 0,310 0,001 T. Protein 0,275 0,003 D. bilirubin 0.283 0.002 HDL -0,225 0,015 Trigliserid 0,243 0,008 APO-A -0,273 0,009
Açlık kan şekeri 0,202 0,029
Tokluk kan şekeri 0,184 0,048
Yağlanma derecesi 0,415 <0,0001
Tablo 9: Başlangıçta ileri fibrozis varlığıyla ilişki gösteren değişkenler
Yaş 0.049 Ağırlık 0.016 Bel çevresi 0.020 VKİ 0.007 AST <0.0001 ALT 0.001 GGT <0.0001 HbA1c 0.048 Yağlanma derecesi 0.006 İnsülin kullanma 0.019
30
Şekil 9: İleri fibrozisi belirlemede VKİ ROC eğrisi. İleri fibrozisi belirlemede VKİ>31 sınır
değer olarak en belirleyici görünmektedir.
Tablo 10: VKİ>31 veya VKİ≤31 olması ile ileri fibrozis arasındaki ilişki
VKİ≤31 VKİ>31 Total F0-F2 Sayı 64 36 100 % within VKİ31 94,1% 73,5% 85,5% F3-F4 Sayı 4 13 17 % within VKİ31 5,9% 26,5% 14,5% Total Sayı 68 49 117 % within VKİ31 100,0% 100,0% 100,0% 0 20 40 60 80 100 BMI 0 20 40 60 80 100 100-Specificity Se ns it iv it y AUC = 0,706 P = 0,002 Sensitivity: 76,5 Specificity: 64,0 Criterion: >31
31
Şekil 10: GGT ve ileri fibrozis ilişkisi. GGT>21 sınır değeri ileri fibrozis ile en fazla ilişkiyi
belirlemektedir.
Tablo 11: GGT>21 veya GGT≤21 olmasıyla ileri fibrozis arasındaki ilişki GGT≤21 GGT>21 Total F0-F2 Sayı 55 45 100 % within GGT21 98,2% 73,8% 85,5% F3-F4 Sayı 1 16 17 % within GGT21 1,8% 26,2% 14,5% Total Sayı 56 61 117 % within GGT21 100,0% 100,0% 100,0% 0 20 40 60 80 100 GGT 0 20 40 60 80 100 100-Specificity Se ns it iv it y AUC = 0,789 P < 0,001 Sensitivity: 94,1 Specificity: 55,0 Criterion: >21
32 Bazal AST değeri ile ileri fibrozis arasındaki ilişkiyi ROC analizi ile değerlendirdiğimizde ileri fibrozisle ilişkiyi en iyi belirleyen sınır değer >19 U/l olarak belirlenmiştir (Şekil 11). AST>19 ileri fibrozisi belirlemede %88.2 sensitiviteye sahiptir. Kadınlar için AST>19 U/l sınır değer olarak alındığında sensitivite %100, spesifisite %61 olarak hesaplanmıştır (AUC=0.831, p<0.001). Erkeklerde gene AST için sınır değer >19 bulunmuş, ama sensitivite %75, spesifisite %68.3 olarak hesaplanmıştır (AUC=0.748, p=0.008).
Şekil 11: İleri fibrozis ile AST düzeyi ilişkisi
Her ne kadar bağımsız olarak ileri fibrozisle ilişkisi gösterilememiş olsa da univariate analizde ileri fibrozisle ilişki gösteren ALT düzeyi ile ileri fibrozis arasındaki ilişki ROC analizine konduğunda erkeklerde sınır değer >32 U/l (AUC=0.649, p=0.239), kadınlarda >27 U/l (AUC=0.835, p<0.0001) olarak hesaplanmaktadır. Erkeklerde ALT ayırt ettirici değil, kadınlarda ayırt ettirici olarak görünmektedir.
Başlangıçtaki hafif fibrozisle ilişki gösteren parametreler Tablo 12’da gösterilmiştir. Çoklu regresyon analizinde bu değişkenlerden AST ve ultrasondaki yağlanma bağımsız olarak hafif fibrozis ile ilişkili bulunmuştur. Buna dayanarak oluşturulan yağlanmanın düzeyi ve hafif fibrozis oranlarını Şekil 12’de görebilirsiniz.
Hafif ve orta/ağır fibrozisli olgulardaki AST düzeyleri Şekil 13’de gösterilmiştir.
0 20 40 60 80 100 AST 0 20 40 60 80 100 100-Specificity Se ns it iv it y AUC = 0,796 P < 0,001 Sensitivity: 88,2 Specificity: 64,0 Criterion: >19
33
Tablo 12: Hafif fibrozis ile ilişkili parametreler:
Değişkenler p Ağırlık 0.044 Bel çevresi 0.012 VKİ 0.001 AST <0.0001 ALT 0.001 GGT 0.034 T Prot <0.0001 Yağlanma derecesi <0.0001
Şekil 12: Karaciğer yağlanması ile fibrozis ilişkisi
28 23 18 1 3 13 18 7 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Yağlanma yok Grade 1 Grade 2 Grade 3
34
Şekil 13: Hafif ve Orta/Ağır fibrozislilerde AST düzeyleri
35 Başlangıçtan üçüncü aya olan değişimlerden hangilerinin TE ölçümündeki azalma olması veya olmamasıyla ilişki gösterdiği analiz edildiğinde bağımsız olarak AKŞ, ALP ve HbA1c düzeyindeki değişmelerin TE ölçümünde azalma olmasıyla ilişki gösterdiği saptanmıştır. Bu değişkenlerin TE ölçümü azalanlardaki ve azalmayan veya artanlardaki ortalama değerleri sırasıyla Şekil 14, 15 ve 16’te gösterilmiştir.
Önce ve sonra ölçülen bütün parametreler çoklu lojistik regresyon analizine konduğunda karaciğer sertleşmesindeki düzelme ile ilişkili tek değişken HbA1c düzeyindeki azalma olarak bulunmuştur (p=0.005).
Aynı değişkenlerin TE ölçümündeki azalma olması veya olmaması ile AKŞ, ALP ve HbA1c değişmeleri arasındaki ilişkisi ROC analizi ile test ettiğimizde AKŞ için en iyi sınır değerin >-7 mg/dl azalma (Şekil 17), ALP için >7 U/l azalma (Şekil 18), HbA1c için >%0.5 azalma (Şekil 19) olması olarak saptanmıştır.
Şekil 14: Açlık kan şekerindeki değişimin TE ölçümündeki azalma ile ilişkisi 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 TE ölçümü azalan TE ölçümü azalmayan A K Ş (mg /dl) Bazal Üçüncü ay
36
Şekil 15: TE ölçümü azalanlarda ve azalmayan veya çoğalanlardaki bazal ve üçüncü ay ALP
ortalama değerleri
Şekil 16: TE ölçümü azalanlarda ve azalmayan veya çoğalanlardaki bazal ve üçüncü ay
HbA1c ortalama değerleri
40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 TE ölçümü azalan TE ölçümü azalmayan A L P ( U /l) Bazal Üçüncü ay 8,1 7,37 7 7,24 4 5 6 7 8 TE ölçümü azalan TE ölçümü azalmayan H bA 1c ( % ) Bazal Üçüncü ay
37
Şekil 17: Bazal ve üçüncü aydaki AKŞ farkının TE ölçümünde azalma olması veya olmaması
arasındaki ilişki.
Şekil 18: Bazal ve üçüncü aydaki ALP farkının TE ölçümünde azalma olması veya olmaması
arasındaki ilişki. 0 20 40 60 80 100 FAKŞ 0 20 40 60 80 100 100-Specificity Se ns it iv it y AUC = 0,650 P = 0,009 Sensitivity: 82,5 Specificity: 43,2 Criterion: >-7 0 20 40 60 80 100 FALP 0 20 40 60 80 100 100-Specificity Se ns it iv it y AUC = 0,644 P = 0,010 Sensitivity: 42,9 Specificity: 86,5 Criterion: >7
38
Şekil 19: Bazal ve üçüncü aydaki HbA1c farkının TE ölçümünde azalma olması veya
olmaması arasındaki ilişki.
AKŞ, ALP ve HbA1c için bahsedilen sınır değerlerden daha az ve daha çok değişiklik gösterenlerdeki TE ölçüm farklılıkları sırasıyla Şekil 20, Şekil 21 ve Şekil 22 de gösterilmiştir. Bazale göre AKŞ en fazla 7 mg yükselme gösteren veya düşen hastaların %71.2’sinde FS ölçümü azalmışken, AKŞ 7 mg’dan fazla yükselenlerde bu oran %40.7 olarak bulunmuştur (p=0.005) (Şekil 20). Üç ay sonra ölçülen ALP değerleri 7 mg’dan fazla düşen hastalarda FS ölçümlerinde düşme görülme oranı %84.4 iken, üç ay sonraki ALP değeri 7 mg veya daha az düşen veya yükselenlerde bu oran %52.9 olarak saptanmıştır (Şekil 21). HbA1c >0.5 düşme gösteren hastaların %85.7’sinde FS düzeyi takiplerde düşme göstermiştir. HbA1c’de bu düzeyde düşme olmayan veya yükselen hastalarda ise FS ölçüm düzeyinde düşme görülme olasılığı %50.8 olmuştur (p=0.001) (Şekil 22).
0 20 40 60 80 100 FHbA1c 0 20 40 60 80 100 100-Specificity Se ns it iv it y AUC = 0,667 P = 0,003 Sensitivity: 47,6 Specificity: 86,5 Criterion: >0,5
