TR ALL-2000 protokolü ile tedavi edilen akut lenfoblastik lösemi vakalarının değerlendirilmesi

T.C.

TRAKYA ÜNĠVERSĠTESĠ

TIP FAKÜLTESĠ

ÇOCUK SAĞLIĞI VE

HASTALIKLARI

ANABĠLĠM DALI

Prof. Dr. Betül BĠNER ORHANER

TR ALL-2000 PROTOKOLÜ ĠLE TEDAVĠ EDĠLEN

AKUT LENFOBLASTĠK LÖSEMĠ VAKALARININ

DEĞERLENDĠRĠLMESĠ

(

Dr. Taylan ÇELĠK

TEġEKKÜR

Uzmanlık eğitimim süresince mesleki bilgi ve deneyimi kazanmamda emeği geçen, baĢta Anabilim Dalı BaĢkanımız Prof. Dr. Betül ACUNAġ olmak üzere, tez hocam Prof. Dr. Betül BĠNER ORHANER‟e ve hocalarım Prof. Dr. Serap KARASALĠHOĞLU, Prof. Dr. Mehtap YAZICIOĞLU, Prof. Dr. Filiz TÜTÜNCÜLER, Doç. Dr. Ülfet VATANSEVER ÖZBEK, Doç. Dr. NeĢe ÖZKAYIN, Doç. Dr. Rıdvan DURAN, Yrd. Doç. Dr. Yasemin KARAL ve Yrd. Doç. Dr. Nükhet ALADAĞ ÇĠFTDEMĠR ile istatistiksel analizi yapan Prof. Dr. Galip EKUKLU‟ya, uzmanlık öğrencisi arkadaĢlarım ve tüm Çocuk Kliniği çalıĢanlarına, ağabeyleri olmaktan mutluluk duyduğum Hematoloji-Onkoloji Kliniğimizde tedavi gören tüm çocuklarımıza teĢekkürlerimi sunarım.

ĠÇĠNDEKĠLER

GĠRĠġ VE AMAÇ

GENEL BĠLGĠLER

AKUT LENFOBLASTĠK LÖSEMĠNĠN TANIM VE SINIFLAMASI ... 3

AKUT LENFOBLASTĠK LÖSEMĠNĠN EPĠDEMĠYOLOJĠSĠ ... 3

AKUT LENFOBLASTĠK LÖSEMĠNĠN ETĠYOLOJĠSĠ ... 4

AKUT LENFOBLASTĠK LÖSEMĠNĠN KLĠNĠK BULGULARI ... 5

AKUT LENFOBLASTĠK LÖSEMĠNĠN TANISI ... 9

AKUT LENFOBLASTĠK LÖSEMĠNĠN PROGNOSTĠK FAKTÖRLERĠ ... 12

AKUT LENFOBLASTĠK LÖSEMĠNĠN TEDAVĠSĠ ... 15

TR ALL-2000 PROTOKOLÜ ... 17

AKUT LENFOBLASTĠK LÖSEMĠDE RELAPS ... 20

AKUT LENFOBLASTĠK LÖSEMĠ TEDAVĠSĠNĠN GEÇ YAN ETKĠLERĠ .... 21

GEREÇ VE YÖNTEMLER

BULGULAR

TARTIġMA

SONUÇ

ÖZET

SUMMARY

KAYNAKLAR

EKLER

SĠMGE VE KISALTMALAR

ALL : Akut Lenfoblastik Lösemi AML : Akut Miyeloblastik Lösemi BFM : Berlin Frankfurt Munchester

EFS : Event Free Survival (Olaysız Sağkalım) FAB : French-American-British

HRG : High Risk Grup (Yüksek Risk Grubu) KĠA : Kemik Ġliği Aspirasyonu

KT : Kemoterapi

Maks. : Maksimum

Min. : Minimum

MRG : Medium Risk Grup (Orta Risk Grubu) OS : Overall Survival (Genel Sağkalım) RT : Radyoterapi

SRG : Standart Risk Grup (Standart Risk Grubu) SSS : Santral Sinir Sistemi

GĠRĠġ VE AMAÇ

Akut lösemiler, normal lenfoid ve miyeloid ana hücrelerin hematopoetik farklılaĢmanın özgün bir evresinde duraklayarak, klonal çoğalması sonucu oluĢan, çocukluk çağının en sık görülen hematolojik malign hastalığıdır. FarklılaĢmadaki duraklama sonucu genellikle normal fonksiyonunu yapamayan lösemik hücreler öncelikle kemik iliği ve periferik dolaĢım olmak üzere retiküloendotelyal sistem, santral sinir sistemi (SSS) ve vücudun diğer bölgelerine yayılırlar. Kemik iliğinin kontrolsüz olarak çoğalan lösemik hücrelerle infiltre edilmesi sonucu anemi, trombositopeni ve nötropeni geliĢir. Sonuçta bu durum, hastanın kliniğine halsizlik, solukluk, kanamalar, kemik ağrıları ve hayatı tehdit eden enfeksiyonlar Ģeklinde yansır.

Akut lenfoblastik lösemi (ALL), çocukluk çağında görülen en sık görülen kanser türüdür. Amerika ve birçok geliĢmiĢ ülkede 0-14 yaĢ grubunda en yaygın ikinci ölüm nedeni olan kanser, ülkemizde ikinci sırada olmasa da ilk dört sıra içinde yeralmaktadır.

Çocukluk çağının en sık görülen malign hastalığı olmasının yanında, tedavide elde edilen baĢarılar açısından da ALL bu dönemin en önemli malign hastalığıdır. Sadece 30-35 yıl önce Amerika ve birçok geliĢmiĢ ülkede ALL‟li çocuklarda 5 yıllık olaysız sağkalım oranı (Event Free Survival (EFS)) %50‟nin altında olmasına rağmen, günümüzde sistemik ve SSS‟ye yönelik tedavileri birlikte uygulayan tedavi protokolleri ile artık hastaların % 70-80‟inde uzun süreli EFS elde edilebilmektedir (1-6).

Akut lenfoblastik lösemi-Berlin Frankfurt Munchester (BFM) 95 protokolünün değiĢtirilmesiyle oluĢan Türk Çocuk ALL protokolü CerrahpaĢa Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalının önderliğinde 2000 yılında 30 merkezin katılımıyla TR

ALL-2000 adı ile kullanılmaya baĢlamıĢtır. Tedavideki temel değiĢiklik 5 gr/m2/24 saat metotreksat uygulamasıyla giden protokol M‟de metoreksat dozunun 1 gr/m2

/36 saat olarak uygulanmasıdır. Bu protokol ile 1573 hastada remisyon oranı %96,5, nüks oranı %11,5, ölüm oranı %17,6 bulunmuĢtur. BeĢ yıllık EFS %70‟dir (5).

Bu çalıĢmanın amacı son 10 yılda TR ALL-2000 protokolü ile tedavi edilen olgularımızın genel bir dökümünü çıkarmak, klinik ve laboratuvar bulguları, kemik iliğinin morfolojik, immünfenotipik ve sitogenetik özelliklerinin, kemoterapiye yanıtın incelenmesi, prognoza etki eden faktörlerin saptanması, ölüm nedenleri, nüks, ikincil malignitelerin değerlendirilmesi ve bu değerlendirme sonuçlarının ulusal ve uluslarararası deneyimlerle karĢılaĢtırılması sonucunda elde edilecek verilerin kliniğimizde takip edilecek ALL olgularının tedavisinde yol göstermesidir.

GENEL BĠLGĠLER

AKUT LENFOBLASTĠK LÖSEMĠNĠN TANIM VE SINIFLAMASI

Akut lösemiler, hematopoetik öncül hücrelerin neoplastik transformasyonu sonucu farklılaĢma ve olgunlaĢma kusuru göstermeleri ile aĢırı çoğalma özelliği kazanan lösemik hücrelerin kemik iliğini, periferik kanı ve takiben diğer dokuları istila etmesi sonucu normal kan hücrelerinin yapılamaması ile karakterize kemik iliğinin malign bir grup hastalığıdır (Tablo 1) (1).

AKUT LENFOBLASTĠK LÖSEMĠNĠN EPĠDEMĠYOLOJĠSĠ

Akut lenfoblastik lösemi, çocukluk çağında en sık görülen kanser türüdür. Tüm çocukluk çağı kanserlerinin %25-30‟unu, yeni tanı almıĢ lösemilerin %75‟ini, akut lösemilerin ise %80‟ini oluĢturmaktadır (Tablo 1) (2). ALL‟nin sıklığı ve yaĢ dağılımı kalıtsal veya çevresel etkenler nedeni ile en düĢük Afrika‟da olmak üzere dünyanın değiĢik yörelerinde önemli farklılıklar gösterebilmektedir.

Görülme sıklığı en fazla 2-5 yaĢ arasındadır ve daha sonra sıklık giderek azalır ve yaĢamın üçüncü dekadında yeniden artar. Erken çocukluk döneminde ALL‟nin sık görülmesinin etiyolojik nedeni açık değildir. Ancak gebelikteki olaylar ve immün sistemin geliĢmesi ile iliĢkili olduğuna dair görüĢler vardır (3).

Tablo 1. Çocukluk çağı lösemilerinde sınıflama (2)

Akut Lösemiler (%97)

• Akut Lenfoblastik Lösemi % 75

• Akut Miyeloblastik Lösemi (AML) /Akut Nonlenfositik Lösemi %20 • Akut Ġndiferansiye Lösemi < % 0.5

• Akut Bifenotipik Lösemi Kronik Lösemiler (%3)

• Philadelphia Kromozomu Pozitif Miyeloid Lösemi • Jüvenil Miyelomonositik Lösemi

Akut lenfoblastik lösemi, erkeklerde kızlara göre 1,2 oranında daha yüksek sıklıkta görülmektedir. Bu fark puberte döneminde ve T hücreli ALL‟lilerde (4:1) daha belirgindir. Ancak seks hormonlarının ALL etyolojisinde herhangi bir rolü bugüne kadar saptanmamıĢtır. Cinsiyet prognoz açısından önemli bir gösterge olup kızlardaki yaĢama oranı daha yüksektir (1). Ülkemizde yılda ortalama 250 olgunun kayıt edildiği Türk BFM ÇalıĢma Grubu protokolü TR ALL-2000‟de ortanca yaĢ 5 ve erkek/kız oranı 1,2‟dir (3).

AKUT LENFOBLASTĠK LÖSEMĠNĠN ETĠYOLOJĠSĠ

Akut lösemilerin nedeni kesin olarak bilinmemekle birlikte lösemi etiyolojisindeki önemli faktörler Tablo 2‟de verilmiĢir. Akut lenfoblastik lösemi geliĢimi ile iliĢkisi bilinen en önemli enfeksiyon etkeni Epstein-Barr virusu olup, Burkitt lenfoma/lösemi (ALL L3) olgularında Afrika‟da %95, Avrupa ve Kuzey Amerika‟da %20‟sinde Epstein-Barr virusu genomu gösterilmiĢtir (3).

Greaves, fetal dönemde meydana gelebilen genetik degiĢikliklerin hazırladığı zeminde, çocukluk çağındaki viral enfeksiyonların uyarısı ile artan lenfoid hücre çoğalması sırasında oluĢan ikinci bir değiĢikliğin B-öncül ALL geliĢimine yol açabileceği hipotezini geliĢtirmiĢtir. Aradan geçen 20 yıldan sonra Greaves tezini yeni yöntemlerin sağladığı veriler ile destekleyerek ikinci vuruĢun kromozom sayı anomalileri ve delesyonlar geliĢmesi Ģeklinde olduğunu savunmaktadır (3).

Tablo 2. Çocukluk çağı lösemilerinde etiyoloji (2)

1. Ġyonize radyasyon

2. Kimyasal ajanlar (örn. Akut miyeloblastik lösemi‟de benzen)

3. Ġlaçlar (örn: alkilleyici ajanların tek baĢına veya radyoterapi ile birlikte uygulanması sekonder akut miyeloblastik lösemi riskini arttırır).

4. Genetik faktörler:

a. Monozigot ikizlerde; hayatın ilk beĢ yılı içinde ikizlerden birinde lösemi geliĢirse, ikinci ikizde de geliĢme riski % 20‟dir.

b. Lösemili bir hastanın kardeĢlerinde de lösemi görülme insidansı genel popülasyona göre dört kat daha yüksektir.

c. Kromozomal anomaliler:

I. Trizomi 21‟de 10 yaĢından önce lösemi riski 1/95 II. Bloom Sendromu‟nda 30 yaĢından önce lösemi riski 1/8

III. Fanconi Anemisi‟nde 16 yaĢından önce lösemi riski 1/12 olarak saptanmıĢtır.

d. Ġnsidansın yüksek saptandığı diğer genetik hastalıklar: I. Konjenital agamaglobulinemi

II. Poland sendromu

III. Shwachman-Diamond sendromu IV. Ataksi telenjiektazi

V. Li-Fraumeni sendromu (p53 mutasyonu) VI. Nörofibromatozis

VII. Diamond-Blackfan anemisi VIII. Kostmann hastalığı

AKUT LENFOBLASTĠK LÖSEMĠNĠN KLĠNĠK BULGULARI

Akut lenfoblastik löseminin prezentasyonu oldukça farklılık göstermektedir. Hastaların yaklaĢık 2/3‟ünde hastalığın baĢlangıcı hızlıdır, tüm belirtiler 4 haftadan daha kısa bir sürede ortaya çıkmaktadır. Bazı hastalarda ise Ģikayet ve bulgular sessiz ilerler ve

tanıdan önce aylarca devam edebilir. En sık Ģikayetler genellikle kemik iliği yetmezliği veya ekstramedüller yayılıma bağlı ortaya çıkmaktadır. Ġlk Ģikayetler genelde özgül olmayan halsizlik, yorgunluk, kemik ağrısı ve iĢtahsızlıktır. AteĢ, hastaların yaklaĢık %55-60‟ında vardır ve en sık bulgudur. Olguların en az 2/3‟ünde ateĢin kaynağı lösemidir ve indüksiyon tedavisinin baĢlamasından sonra ilk 72 saatte kaybolur (4,6). Bununla birlikte hastalar genelde nötropenik olduğundan ve mevcut nötrofiller de fonksiyonel olarak anormal olabileceğinden tüm ateĢli hastalar, enfeksiyon dıĢlanıncaya kadar geniĢ spektrumlu antibiyotikler ile tedavi edilmelidir (Tablo 3) (7).

Kas Ġskelet Sistemi Bulguları

Tanı sırasında %20-30 olguda, en sık uzun kemiklerde ve sternumda saptanır. Lösemik hücrelerin periostu tutmasından, kemik enfarktından ya da kemik iliği mesafesinin artan blast yükü ile geniĢlemesinden kaynaklanır ve daha çok common-ALL‟ye ve çevresel kanda düĢük blast sayısına eĢlik eder (3,10). Belirgin kemik ağrıları olan çocukların çoğunda hematolojik parametrelerin normal değerde olması ve bazı hastalarda periferik kanda lösemik hücre bulunmayıĢı (alösemik lösemi) tanıyı geciktirmektedir (2). Bu hastalar septik artrit, akut romatizmal ateĢ veya romatoid artrit tanısı ile izlenir. Kemik ağrıları olan hastaların ancak küçük bir bölümünde ateĢ ve çok yüksek değerlere ulaĢan laktat dehidrogenaz düzeyleri bulunur, bu da kemik iliği nekrozundan kaynaklanmaktadır (4,8).

Ġskelet sisteminin radyolojik bulguları metafizde radyolusen bantlar, primer kemik tümörlerinde olduğu gibi medüller veya korteksi kapsayan osteolitik lezyonlar veya subperiostal yeni kemik oluĢumu, osteoskleroz veya yaygın mineral kaybıdır. Patolojik kırıklar ve vertebrada çökme kırıkları ağır mineral kaybına ikincil görülebilir (8).

Santral Sinir Sistemi Bulguları

Beyin omurilik sıvısında lenfoblastların varlığı ile tanımlanan SSS tutulumu immunfenotipe göre değiĢmekle birlikte ALL‟de %1-10 görülür. T-ALL, matür B-ALL ve yüksek lökosit sayılarında daha sık görülür. Tanı için beyin omurilik sıvısı sitosantrifüj sonrası May–Grünwald ve Giemsa ile boyanarak dikkatli bir Ģekilde değerlendirilmelidir. Klasik olarak SSS tutulumu beyin omurilik sıvısında µL‟de ≥5 lenfoblast gösterilmesi olarak tanımlanmıĢtır. Tanı anında SSS tutulumu olan çocuklarda yaygın veya fokal

nörolojik bulgular ortaya çıkabilir. ArtmıĢ intrakraniayal basınç bulguları; halsizlik, baĢ ağrısı, sabah kusmaları, pupil ödemi görülebilir, genellikle ense sertliği eĢlik etmez. Hipotalamus tutulumuna bağlı olarak polifaji, hirsutizm, davranıĢ değiĢiklikleri ortaya çıkabilir. Parankimal tutuluma bağlı fokal nörolojik bulgular; hemiparezi, kafa çifti tutulumu, ataksi, arka hipofiz tutulumuna bağlı diabetes insipitus Ģeklinde olabilir (2-4).

Genitoüriner Sistem Bulguları

Genellikle tanıda testiste ağrısız ĢiĢlik Ģeklinde saptanır. Fizik muayene yada ultrasonografi ile saptanmasa bile testis biyopsisi yapılan ALL‟i olguların yaklaĢık %25‟inde testis tutulumu gösterilmiĢtir; ancak bu tutulumun klinik yanıt ile iliĢkili olmadığı gösterilmiĢtir. Tanıda belirgin testis tutulumu %2 oranındadır ve T hücreli lösemi, tanıda lökositlerin >20.000/mm³, mediasten kitlesi, trombositopeni, hepatosplenomegali olması testis tutulumu için risk oluĢturur. Tanıda mikroskopik testis tutulumu oldukça yüksek oranda saptanabilmekle birlikte, modern yoğun kemoterapi ile klinik önemini yitirdiğinden, ancak kalıntı veya nüks durumunda önerilmektedir. Özellikle hiperlökositoz ile birlikte nadiren sakral köklerin tutulumu veya korpora kavernezum ve dorsal venlerin blastlar tarafından tutulması ile priapizm geliĢebilir. T hücre veya olgun B hücreli lösemide ise böbrek tutulumu saptanabilir. Hematüri, hipertansiyon veya böbrek yetersizliği klinik olarak tespit edilir (2-4,7,8).

Gastrointestinal Sistem Bulguları

Akut lenfoblastik lösemi‟de sıkça tutulur. Kanama en sık bulgudur. Trombositopeni, yaygın damar içi pıhtılaĢması ve lösemik hücre infiltrasyonu kanamaya yol açabilir. Tiflit, çekumda nekrotizan enterokolit geliĢmesidir. Ağır nötropeni ve sepsis varlığında sağ alt kadran ağrısı, hassasiyet, abdominal distansiyon bulgularıyla belirti verir. Ultrasonografi ile barsak duvar kalınlığında artıĢ saptanır (4,10). Steroid tedavisine bağlı peptik ülser görülebilir. Asparaginaz tedavisi, hastalarda akut pankreatite yol açabilir ve tanısı güçtür. Amilaz her zaman yüksek değildir, yüksek lipaz değerleri tanıda yardımcı olabilir (11).

Tablo 3. Akut lenfoblastik lösemi olgularının tanıdaki klinik ve laboratuvar bulguları (2,4)

Klinik bulgular Hasta yüzdesi %

AteĢ Halsizlik Solukluk Kanama Kemik ağrısı Lenfadenomegali Dalak Büyüklüğü 1-4 cm >5 cm Karaciğer Büyüklüğü 1-4 cm >5 cm Mediastinal Kitle SSS tutulumu Testis tutulumu 61 50 19 48 23 50 29 32 39 32 5-10 5 2 Laboratuvar bulguları Lökosit sayısı (mm³) • <10,000 • 10,000–50,000 • >50,000 Hemoglobin (g/dl) • <7.0 • 7.0–11.0 • >11.0 Trombosit sayısı (mm³) • <20,000 • 20,000–100,000 • >100,000 53 30 17 43 45 12 28 47 25

Mediastinal ve Kardiyopulmoner Bulgular

Olguların %50-66‟sında otopsilerde kalp tutulumu gösterilmesine rağmen <%5 olguda kalp tutulumu klinik bulgu verir. Patolojik olarak miyokard ve perikardda blast saptanır ki bu lösemik infiltrasyon veya kanamaya bağlı olarak oluĢur. Ayrıca lösemilerin %5-10‟unda tanı sırasında mediasten kitlesi saptanır, bunların çoğu T-hücreli lösemidir. T immünolojisi yoksa mediastinal kitle risk grubunu değiĢtirmez. Remisyon indüksiyon tedavisinin sonunda çekilen toraks grafisinde torakal 5. vertebra hizasında ölçülen geniĢlik, baĢlangıç geniĢliğinin %30 veya daha altına inerse remisyon olarak değerlendirilir (2-4).

AKUT LENFOBLASTĠK LÖSEMĠNĠN TANISI

Akut lösemilerin ayırıcı tanısı ve özelliklerinin belirlenmesi sadece bu karmaĢık hastalık grubunun sınıflaması için değil, aynı zamanda risk gruplama ve tedavi kararları için de çok önemlidir (3). ALL tanısı kemik iliği aspirasyonu (KĠA) ile konulur. Hastaların %10‟nunda tanı sırasında dolaĢımda blast görülemeyebileceğinden ve kemik iliği hücrelerinin genetik çalıĢmalar için periferik kan hücrelerinden daha yoğun olmasından dolayı kemik iliği değerlendirilmesi tercih edilmektedir (12).

Sınıflama

Morfolojik, sitokimyasal, immünolojik, sitogenetik ve moleküler sınıflama yapılabilir.

Morfolojik sınıflama: Akut lenfoblastik lösemi olgularının periferik yayma ve kemik iliği aspirasyon preparatlarının Fransız, Amerikan ve Ġngiliz (French-American-British (FAB)) hematologlardan oluĢan bir grup tarafından morfolojik olarak incelenmesiyle, hücrelerin büyüklüğü, çekirdek Ģekli, çekirdekçik sayısı, sitoplazmanın bazofili derecesi esas alınarak lenfoblastlar üç gruba ayrılmıĢtır (1,13,14). Ancak bu FAB sınıflaması gözlemciler arasında uyum sağlamadığı için yetersiz kalmıĢtır. Bunun üzerine FAB grubu sınıflamalarını tekrar gözden geçirerek modifikasyona gitmiĢtir. Getirilen kalitatif ve kantitatif ayırıcı tanı kriterleri sonucunda sınıflamalar arasındaki uyum %63‟ten %84‟ e çıkarılmıĢtır, FAB sınıflamasına göre ALL 3 gruba ayrılır (Tablo 4) (1,7,13,15). Dick ve ark. (17)‟ın yaptıkları çalıĢmada 195 akut lösemi olgusunun FAB‟a

göre sınıflandırılmasında hematologlar arasında ortak tanı koyma oranı %58 olarak bildirilmiĢtir.

Bu sınıflamaya göre çocukluk çağı ALL‟lerinin % 85‟i L1, % 14‟ü L2 ve % 1‟i L3 morfolojisine uymaktadır. GeniĢ seri çalıĢmaları ALL‟ de FAB morfolojisinin remisyon indüksiyonu, EFS ile genel sağkalım (Overall Survival (OS)) süresi açısından oldukça belirgin bir prognostik faktör olduğunu göstermiĢtir. ALL-L1 alt tipi daha yüksek remisyon ve daha uzun süreli EFS‟ye sahiptir (1,12,15,16).

Tablo 4. Akut lenfoblastik lösemide French-American-British sınıflaması (1,7,13)

Sitoloji L1 L2 L3

Hücre boyutu Küçük, homojen Büyük, heterojen Büyük, homojen Nükleer kromatin Homojen DeğiĢken, heterojen Noktalı, homojen Nükleus Ģekli Düzgün konturlu,

bazen çentikli

Ġrregüler, sıklıkla çentikli

Düzgün konturlu, oval-yuvarlak

Nükleolus Görülmez veya

silik, küçük

≥1, sıklıkla belirgin Belirgin, ≥1, vakuoler

Sitoplazma Dar DeğiĢken, sıklıkla

büyük

Orta derecede büyük

Bazofilik sitoplazma Hafif veya orta, nadiren belirgin

DeğiĢken, bazen koyu

Çok koyu

Sitoplazmik vakuol DeğiĢken DeğiĢken Sıklıkla belirgin

Sitokimyasal boyama: Blastların bazı boyaları alıp almama veya az ya da çok almaları lösemi tipini belirlemek için faydalı bir özelliktir. ALL vakalarının %80‟i sitoplazmik glikojen nedeniyle periyodik-asit-schiff ile boyanır. ALL‟nin AML‟den ayırımı için miyeloid spesifik belirteçler olan miyeloperoksidaz, sudan siyahı boyası ve esterazdan yararlanılır. ALL‟de negatif saptanırken miyeloid hücrelerin %75‟i miyeloperoksidaz ile boyanır. Terminal deoksinükleotidil transferaz T ve B hücreli lenfoblastların çekirdeklerini gösterir fakat miyeloid lösemi olgularında nadiren rastlanır. (Tablo 5) (2,3,12).

Tablo 5. Akut lösemilerde sitokimyasal boyanma özellikleri (2,3,12)

Boyama ALL AML

Nonenzimatik

Periyodik-asit-schiff Sudan siyahı

pozitif negatif

negatif yada difüz pozitif pozitif

Enzimatik

Miyeloperoksidaz Alkalen fosfataz

Esteraz

Naftol AS-D kloroasetat Naftol AS-D asetat Alfa naftil asetat Asit fosfataz

negatif normal negatif

negatif yada zayıf pozitif negatif T-ALL‟de pozitif pozitif düĢük pozitif pozitif negatif negatif

ALL: Akut lenfoblastik lösemi, AML: Akut miyeloblastik lösemi.

Ġmmünfenotiplendirme: Ġmmunfenotip tayini ALL tanısını doğrular ve olguları B veya T hücre dizisine göre ayırt eder. Monoklonal antikorlardan yararlanılarak sitoplazmik ve yüzey immünglobulinleri ile blastların kemik iliğinin hangi dizisinden farklılaĢtıkları, hangi evresinden köken aldıklarını belirleyen yüzey iĢaretleme ve bu antijenlerin FAB alt grubu ile iliĢkisini belirlenmiĢtir. Böylece öncül B hücreli ALL‟ler (pre-B, erken pre-B), T hücreli ALL, B hücreli ALL‟ler ve AML‟nin FAB alt gruplarına göre tanınabilmesi mümkün olmuĢtur. “Cluster of Differentiation” (CD) adı altında standardize edilen insan lökosit antijenlerinin tiplendirmelerinin belirlenmesi için immünoflöresans, immünositokimya ve akım sitometresi gibi yöntemler kullanılmaktadır (1,20). Lösemi hücrelerinin membran yüzeyinde veya sitoplazmasında bulunan ve CD (farklılaĢma kümeleri) numaları ile tanımlanan antijenler tercihan çok renkli akım sitometrisinde monoklonal antikorlar kullanılarak gösterilir. Herhangi bir iĢaretleyicinin tüm hücrelerde % 20‟nin, CD34‟ün % 10‟un üzerinde olması pozitif olarak kabul edilmektedir. Duyarlı belirteçler B-hücre dizisi için CD19, T-hücre dizisi için CD7 ve miyeloid dizi için CD13 ve 33 olarak kabul edile gelmiĢtir. Özgül belirteçler arasında ise B-hücre dizisi için CD79a, T-hücre dizisi için sitoplazmik CD3 ve miyeloid dizi için miyeloperoksidaz kabul edilirken, zamanla bazı T-ALL ve miyeloid lösemi hücrelerinde CD79a gösterilmiĢ, yerini sitoplazmik CD22 almıĢtır. ALL, T hücreli, B hücreli, nonT/nonB hücreli olarak üç gruba ayrılmaktadır ve ALL‟lerin % 20‟si T hücre, % 1–2‟si olgun B hücre orijinlidir, geriye kalanını oluĢturan nonT/non B hücreli olanlarda ise CALLA olarak nitelendirilen CD10 pozitifliği vardır. Akım sitometresi ile akut lösemilerin immünfenotip sınıflaması için kullanılan monoklonal antikorlar Tablo 6‟da gösterilmiĢtir (1-3,7).

Tablo 6. Akut lenfoblastik lösemilerde immünfenotipik alt gruplar (1,2,7)

Alt Grup Tanım

Öncül B hücreli ALL CD19 (+) CD22 (+) CD79a (+) cIg (±) sIgM

Pre-Pre B CD10 (-)

Erken Pre-B CD10 (+)

Pre B CD10 (±) cIg (+)

B hücreli CD19 (+) CD22 (+) CD79a (+) cIg (+) sIgμ/к/ (+)

T serisi CD7 (+) cCD3(+)

Thücreli CD2 (+) CD1(±) CD4 (±) CD8 (±) HLA DR (-) TdT (±)

Erken Thücreli CD2 (-) CD1(-) CD4(-) CD8(-) HLA DR(±) TdT (+)

cCD3:Sitoplazmik CD3, sIg: Yüzey Ig, cIg: Sitoplazmik Ig, TdT: Terminal deoksinukleotidil transferaz.

Akut lenfoblastik lösemi alt grupları arasında B hücre serisine ait prekürsörlerin farklı prognostik özellikleri mevcuttur. Matür B hücreli ALL, daha erken B hücre alt gruplarına göre daha kötü prognoza sahiptir. B prekürsörlü ALL‟lerde CALLA antijeninin pozitif olduğu durumda daha iyi prognoz gözlenmektedir. T hücreli ALL klinik özelliklerinin yanı sıra immünobiyolojik olarak da farklılıklar gösterir (1-3,7).

Sitogenetik inceleme: Günümüzde genetik alanındaki yeni geliĢmelerin kullanılması ile ALL‟de % 90‟ın üzerindeki hastada kromozomal anomaliler tespit edilebilmektedir. Özellikle akım sitometrisi kullanımı ile hücrelerin DNA miktarı tespit edilebilmekte ve hücrenin hangi fazda olduğu belirlenebilmektedir. Bu yöntemle belirlenen ve 50‟den fazla kromozoma sahip hücrelerin bulunduğu hiperdiploidik ALL vakalarında prognozun daha iyi olduğu bildirilmektedir. Hipodiploidi yani 46‟dan az kromozoma sahip ALL vakalarında ise prognoz kötüdür. Yapısal kromozom anomalileri ALL‟de sık olarak bulunmakta ve vakaların yaklaĢık % 40‟ında translokasyon tespit edilmektedir. ALL‟de % 3–5 oranında pozitif olan ve Philadelphia kromozomu olarak bilinen t(9;22) ile t(4;11) iki önemli prognostik faktör olarak kabul edilmektedir. Bu iki translokasyon kötü prognostik kriterlerdendir (1-3,7).

AKUT LENFOBLASTĠK LÖSEMĠDE PROGNOSTĠK FAKTÖRLER

Çocukluk çağı ALL‟sinde prognostik faktörler tanıda lökosit sayısı, yaĢ, cinsiyet, organomegali varlığı ve LAP‟nin derecesi, mediastinal kitle varlığı, hemoglobin seviyesi, trombosit sayısı, FAB morfolojisi, sitogenetik, immünofenotipik alt grup, miyeloid seri antijen pozitifliği Ģeklinde sıralanmaktadır (7) (Tablo 7). Serum immünoglobulin

glukokortikoid reseptör düzeyi ve remisyona girme süresi de diğer prognostik faktörler arasındadır (1,12).

Tablo 7. Akut lenfoblastik lösemilerde prognostik faktörler (7)

Faktör Ġyi prognoz Kötü prognoz

YaĢ

Lökosit sayısı

Prednizolon tedavisine 8.gün yanıtı Ġndüksiyon tedavisine yanıt

(15.gün kemik iliği yanıtı) Kromozom sayısı

DNA indeksi

Kromozomal Translokasyon 5 yıl olaysız sağkalım olasılığı

1-6 yaĢ arası < 20.000/mm³ Ġyi yanıt* M1 >50 ≥ 1.16 t(12;21) > 80% < 1 yaĢ > 100. 000/mm³ YavaĢ yanıt* M2,M3 ≤45 <1.16 t(9;22), t(4;11) 10–60%

* Ġlk hafta tedavi sonrası blast sayısı < 1000/mm³ olması iyi prognoz bulgusudur; M1, kemik iliğinde < 5% blast ve hematopoezin tam rejenerasyonu; M2, kemik iliğinde %5-25 blast ve/veya hematopoezin tam olarak sağlanamaması; M3, kemik iliğinde >%25 blast.

Risk Gruplarının Belirlenmesi

Tedavi stratejisi hastaların 3 alt gruba ayrılmasına göre belirlenir ve gruplandırma aĢağıdaki kriterlere göre yapılır (Tablo 8) (5,20);

1. Lökosit sayısı (Tanı anındaki) 2. YaĢ (Tanı anındaki)

3. 8. gün periferdeki blast sayısı (1. gün prednizonun verildiği ilk gündür) 4. 33.gün kemik iliği

5. Kromozomal translokasyon t (9;22) 6. Kromozomal translokasyon t (4;11)

Tablo 8. TR ALL-2000 protokolü risk sınıflaması (5,20) I-Standart Risk Grubu (Standart Risk Grup (SRG)) (6 kriterin tümüne birden uymalıdır.)

1. Yedi günlük prednizon tedavisinden sonraki 8.günde periferik kanda lösemik hücre sayısı <1000/mm³

2. Lökosit sayısı <20.000/mm³ ve 1< yaĢ <6 3. Otuzüçüncü günde tam remisyon.

4. t (9;22) yok 5. t (4;11) yok

6. T- immunolojisi göstermeyecek.

II-Orta Risk Grubu (Medium Risk Grup (MRG))

1. Yedi günlük prednizon tedavisinden sonraki 8.günde periferik kanda lösemik hücre sayısı <1000/mm³

2. Otuzüçüncü günde tam remisyon. 3. t (9;22) yok

4. t (4;11) yok

4 kriterin tümüne birden uymalı, ancak aĢağıdaki kriterlerden en az biri bulunmalıdır; Lökosit sayısı >20.000/mm³

YaĢ < 1 YaĢ > 6

III-Yüksek Risk Grubu (High Risk Grup (HRG))*

1. Tedavinin 8. gününde periferik kanda lösemik hücre sayısı > 1000 / mm³ 2. Otuzüçüncü günde tam remisyon elde edilememesi

3. t (9;22) mevcut 4. t (4;11) mevcut

*YaĢ ve lökosit sayısından bağımsız olarak her bir kriterin tek baĢına varlığı risk grubunun HRG olması için yeterlidir

AKUT LENFOBLASTĠK LÖSEMĠNĠN TEDAVĠSĠ

Kanser tedavilerinde çocukluk çağı ALL tedavisi çığır açmıĢtır. 40-50 yıl önce hemen hemen tüm ALL olguları kaybedilirken bugün 5 yıllık sağkalım %80‟lere ulaĢmıĢtır. Modern tedavi protokolleri hastaların taĢıdıkları risklere göre düĢük, standart ve yüksek riskli olarak sınıflamaktadır. Bu sınıflamada amaç nüks beklenilen hastaları daha yoğun tedavi etmek, düĢük risk grubundaki hastaları ise tedavinin geç yan etkilerinden korumaktır. B hücreli ALL tedavisinde, standart ALL tedavilerinden farklı protokoller uygulanmaktadır. Bütün ALL kemoterapi protokollerinde öncelikle remisyon indüksiyonu, sonrasında rezidüel lösemiyi yok etmek için konsolidasyon, MSS eradikasyonu ve idame tedavi Ģemaları bazı farklılıklarla uygulanmaktadır (4-6).

Destek Tedavisi

Lösemilerde destek tedavi genel olarak santral venöz kateter konulması, sitopenilerin trombosit ve eritrosit süspansiyonları ile replasmanı, yaygın damariçi pıhtılaĢma profilaksisi ve tedavisi, tümör lizis sendromuna uygun medikal yaklaĢım, hiperlökositozis halinde lökoferez ve/veya uygun tıbbi müdahale, pneumocytis carini için profilaksi ve tedavisi, febril nötropeni tedavisi, hastaya ve ailesine psikososyal destek, erken ve geç yan etkilerin engellenmesi veya azaltılmasına yönelik yaklaĢımlar Ģeklinde özetlenebilir (1,2,4,5).

Kemoterapi (KT)

1-Remisyon indüksiyonu: Amaç baĢlangıçtaki lösemik hücre yükünün %99‟undan fazlasını yok etmek ne normal hematopoezin tekrar baĢlamasını sağlamaktır.Tanı konulur konulmaz baĢlanılır. Deksametazon veya prednizolon, vinkristin, asparaginaz bazen de ek olarak bir antrasiklinden oluĢan kemoterapötikler 4 haftalık bir sürede uygulanır. Teorik olarak kanserli hücrelerin direnç kazanmadan önce yoğun kemoterapi ile yok edilmesi varsayımına dayanılarak yüksek riskli gruplarda remisyon indüksiyonunun erken ve agresif kemoterapi ile sağlanmasını planlayan çalıĢmalar vardır (4,5,18,19,22).

Modern kemoterapi ve destek tedavisi ile hastaların %97-99‟u remisyona girmektedir. Remisyona girmeyen hastaların relaps riski çok yüksek olduğundan, bu hastalara allojenik kök hücre nakli birçok araĢtırmacı tarafından önerilmektedir. Bugünün

destek tedavisi yöntemleriyle remisyon indüksiyonu döneminde mortalite hastaların %3‟ünden azında görülmektedir (4,21).

2-Konsolidasyon tedavisi: Ġndüksiyon tedavisi sonunda ve normal hematopoez bulguları saptanınca baĢlanır. Tedavinin bu bölümünün amacı saklı kalabilen tüm blastları temizleyrek olası nüksü engellemektir. Tam remisyon sağlanmasına rağmen vücutta 1x1010kadar lösemik hücre bulunduğu gösterilmiĢtir. Modern kemoterapi protokollerinin çoğunda remisyon sağlandıktan hemen sonra yoğun kemoterapi ile erken reindüksiyon programı uygulanır. Tedavinin bu fazında uygulanan kemoterapötikler hastanın risk grubu ve tedavi protokolüne göre değiĢir. ġu anda geçerli olan protokollerin çoğunda kemoterapinin 16-20.haftalarında geç reindüksiyon kemoterapisi uygulanmaktadır (4,5,22).

3-Santral sinir sistemi tedavisi: Akut lenfoblastik lösemi‟den iyileĢen hastalarda nükslerin bir bölümünün SSS kaynaklı olduğunun görülmesi üzerine SSS‟ne yönelik tedavi ALL tedavisinin önemli bir kısmını oluĢturmuĢtur. Farmakolojik tedavi yanında hem SSS tutulumu olanlar, hem de proflaksi amacı ile ALL‟li çocuk hastaların büyük çoğunluğunda geçmiĢte oldukça yüksek dozlarda (1800-2400cGy) kranial ve spinal ıĢınlama uygulandı. Ancak kranial ve spinal radyoterapi(RT)‟nin geç yan etkileri farkedilince yoğun intratekal metotreksat tedavisi standart ALL‟de radyoterapinin yerini almıĢtır. Kranial RT dozları da 1800 ve 1200 cGy düzeyine çekilmiĢtir. ġu anda genel olarak uygulanan protokollerde kranial RT SSS relapsı için yüksek risk oluĢturan hastalarla (yüksek lökosit sayısı ile baĢvuran T-ALL hastaları gibi) sınırlıdır (2,4,7,19,22). 4-Ġdame: Tedavinin amacı remisyonun devamlılığının sağlanmasıdır. Tüm kanser türleri içerisinde uzun süreli idame tedavisi sadece ALL‟de gereklidir. Ġdame süresin 24 ay veya daha kısa sürelere çekmek için yapılan giriĢimler olumlu sonuçlanmamıĢtır. Benzer Ģekilde 3 yıldan uzun süreli idame tedavilerinin de gereksiz olduğu gösterilmiĢtir. Ġdame tedavisinde genelllikle hastaların lökosit sayısını 2000-3000/mm3

arasında tutacak Ģekilde günlük 6-merkaptopurin ve haftada bir gün alınan metotreksat kullanılır. Ġdame tedavisi bu Ģekilde yapılan hastalarda sağkalımın daha yüksek olduğunu gösteren çalıĢmalarda vardır. T-ALL veya preB-ALL gibi bazı hastalarda bu temel antimetabolik rejimi güçlendirmek için vinkristin ve prednisolon ekleyen gruplar da vardır (4-6).

Allojenik Hematopoetik Kök Hücre Nakli

Allojenik hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) erken kemik iliği relapsı (tedavi altında veya tedavi sonrası ilk 6 ay içinde) ve erken izole SSS relapsı (tedavinin ilk 18 ayı içerisinde) olanlarda standart bir tedavi yaklaĢımı olarak önerilir. ALL olguları için otoloğ nakil lösemik hücrelerin kök hücre kaynağından arındırılması çok önemli olduğundan arındırma iĢlemi etkin olarak yapılmadan otolog HKHN önerilmemektedir. BCR/ABL pozitif ALL tedavisinde, uygun akraba donörü olan hastalarda allojenik KĠT ile hem EFS hem de OS‟da belirgin iyileĢme bildirilmiĢtir. Diğer durumlarda HKHN‟nin yararı tam olarak gösterilmemiĢtir (21,23).

TR ALL-2000 PROTOKOLÜ

Akut lenfoblastik lösemi-BFM 95 protokolünün değiĢtirilmesiyle oluĢan Türk çocuk ALL protokolü CerrahpaĢa Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalının önderliğinde 2000 yılında 30 merkezin katılılımıyla TR ALL-2000 adı ile baĢlamıĢtır. Tedavideki temel değiĢiklik, 5 gr/m2

/24 saat metotreksat uygulamasıyla giden protokol M‟de metoreksat dozunun 1 gr/m2/36 saat olarak uygulanmasıdır (Tablo 9) (5,20).

Standart risk grubu: protokol I, protokol M, protokol II, idame Orta risk grubu: protokol I, protokol M, protokol II, RT, idame

Yüksek risk grubu: protokol I, 2‟Ģer kür HR1, HR2, HR3, protokol II, RT, idame tedavisinden oluĢmaktadır.

1. Protokol I: Faz 1 ve faz 2 olmak üzere 2 fazdan oluĢur.

Faz 1: Bir haftalık prednisolon (60 mg/m2) tedavisini takiben haftada bir vinkristin (1,5 mg/m2) ve daunorubusin (30 mg/m2) tedavisi uygulanır. Vinkristin 4 doz, daunorubusin ise SRG‟de 2 doz iken, MRG ve HRG‟de 4 dozdur. Asparaginaz (5000 U/m2) 12. günden baĢlayarak SRG ve MRG‟de 8 doz, HRG‟de ise 6 doz uygulanır. Prednisolon tedavisi SRG ve MRG‟de 28.günde HRG‟de ise 22.günden sonra azaltılarak kesilir. Ġntratekal metotreksat yaĢa uygun dozlarda SRG ve MRG‟de 1,12,33. günlerde (SSS tutulumu varlığında 18. ve 27. günlerde ek doz), HRG‟de ise 1,12,27.günlerde (SSS tutulumu varlığında 18. günde ek doz) yapılır.

Tablo 9. TR ALL-2000 kemoterapi protokolü (5,20)

Ġlaç Doz VeriliĢ günü

Ġndüksiyon (Protokol I)

Prednisolon p.o.* 60 mg/m² 1-28

Vinkristin i.v.* 1.5 mg/m² 8, 15, 22, 29

Daunorubusin 1-s inf 30 mg/m² 8, 15, 22, 29

L-Asparaginaz 1-s inf 10,000 IU/m² 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33

Siklofosfamid 1-s inf 1,000 mg/m² 36, 64

Sitozin arabinozit i.v.* 75 mg/m² 38-41, 45-48, 52-55, 59-62

6-Merkaptopurin p.o. 60 mg/m² 36-63

Metotreksat Ġ.T.* 12 mg 1, 45, 59

Konsolidasyon (Protokol M; sadece SRG ve MRG’unda)

6-Merkaptopurin 25 mg/m² 1-56

Metotreksat 36-s inf *** 1 g/m² 8, 22, 36, 50

Metotreksat 24-s inf *** 5 g/m² 8, 22, 36, 50

Metotreksat Ġ.T.* 12 mg 8, 22, 36, 50

Reindüksiyon (Protokol II)

Deksametazon p.o.* 10 mg/m² 1-21

Vinkristin i.v.* 1.5 mg/m² 8, 15, 22, 29

Doksorubisin 30 mg/m² 8, 15, 22, 29

L-Asparaginaz 1-s inf 10,000 IU/m² 8, 11, 15, 18

Siklofosfamid 1-s inf 1,000 mg/m² 36

Sitozin arabinozit i.v.* 75 mg/m² 38-41, 45-48

6-Thioguanin p.o.* 60 mg/m² 36-49

Methotreksat Ġ.T.* 12 mg 38, 45

Yoğun konsolidasyon ( sadece HRG’de) ((HR1/HR2/HR3)x2)

HR1

Deksametazon p.o.* 20 mg/m² 1-5

Vinkristin i.v.* 1.5 mg/m² 1, 6

Metotreksat 36-s inf 1 g/m² 1

Sitozin arabinozit 3-s inf, q 12 s 2 g/m² 5

L-Asparaginaz Ġ.M.* 25,000 IU/m² 6 M/C/P Ġ.T. ** yaĢa göre 1 HR2 Deksametazon p.o. 20 mg/m² 1-5 Vindesin i.v. 3 mg/m² 1 Metotreksat 36-s inf 1 g/m² 1 Ifosfamid 1-s inf 800 mg/m² 1-5 Daunorubusin 24-s inf 30 mg/m² 5 L-Asparaginaz Ġ.M.* 25,000 IU/m² 6 M/C/P Ġ.T. ** yaĢa gore 1 HR3 Deksametazon p.o.* 20 mg/m² 1-5

Sitozin arabinozit 3-s inf, q 12 s 2 g/m² 1-2

Etoposid 1-s inf 100 mg/m² 3-5

L-Asparaginaz Ġ.M.* 25,000 IU/m² 6

M/C/P Ġ.T. ** yaĢa göre 6

* ĠT: Ġntratekal, ĠV: Ġntravenöz, PO: Oral, ĠM: Ġntramuskuler, **M/C/P: Metotreksat/ Sitozin arabinozit

/Prednisolon *** T-ALL‟de 5g/ m² doz metotreksat 24 saatte infüzyon, prekusor B ALL‟de 1g/m² doz 36 saatte infüzyon, SRG: Standart Risk grubu, MRG: Orta Risk Grubu, HRG: Yüksek Risk Grubu

Faz 2: SRG ve MRG‟de uygulanır. HRG‟de uygulanmaz. 36. gün baĢlar 28 günlük merkaptopurin (60 mg/m2

) tedavisinin baĢında ve sonunda (36. ve 63. günlerde) siklofosfamid (1000 mg/m2) tedavisi yanısıra, haftada 4 günlük sitozin arabinozit blokları (75 mg/m2, toplam 4 blok) mevcuttur. 45. ve 59. günlerde 2 doz intratekal metotreksat tedavisi uygulanır.

2. Protokol M: SRG ve MRG‟de uygulanır. 8 hafta boyunca merkaptopurin (25 mg/m2) yanısıra 2 haftada bir (toplam 4 doz) yüksek doz metotreksat mevcuttur. Metotreksat dozu T hücrelilerde 5 g/m2_{, diğerlerinde ise 1 g/m}2_{‟dir. Her metotreksat}

tedavisinde intratekal tedavide uygulanır.

3. HR blokları: HRG‟de protokol I faz 1 tedavisinden sonra (33. günde) baĢlar. 3 haftalık aralarda 2‟Ģer kür HR1, HR2, HR3 blokları uygulanır. Altı gün süren bloklarda deksametazon (20 mg/m2), vinkristin,metotreksat, yüksek doz sitozin arabinozit (2 mg/m2), ifosfamid, etoposid, daunorubusin ve vepesid tedavileri farklı kombinasyonlarda kullanılır. Her blokta üçlü intratekal (metotreksat, sitozin arabinozit, prednisolon) tedavisi uygulanır. Blok bitiminden 48 saat sonra G-CSF baĢlar, mutlak nötrofil sayısı 5000/mm³‟e ulaĢıncaya kadar devam edilir.

4. Protokol II: SRG ve MRG‟de protokol M‟den, HRG‟de ise ikinci HR bloğundan sonra baĢlar. Faz 1 ve faz 2 olmak üzere iki bölümden oluĢur.

Faz 1: Üç hafta süresince deksametazon (10 mg/m2) tedavisine ilave olarak, haftada bir olmak üzere 4 doz vinkristin ve doksorubusin (30 mg/m2_{) yer alır. 8,11,15,18.}

günlerde asparaginaz (10000 U/m2_{) ve baĢlangıçta SSS tutulumu varlığında 2 doz}

intratekal uygulanır.

Faz 2: Protokol II‟nin 36.gününde baĢlar. 14 günlük 6-tioguaninin (60 mg/m2) ilk gününde siklofosfamid (1000 mg/m2_{) ve 38. günde baĢlayan 4‟er günlük sitozin}

arabinozit bloğundan oluĢur.

5. Ġdame tedavisi: tüm risk gruplarında günlük merkaptopurin (50 mg/m2) ve haftada bir metotreksat (20 mg/m2) yer aldığı idame tedavisi uygulanır. Toplam tedavi süresi SRG erkeklerde 36 ay, diğerlerinde 24 aydır.

6. Radyoterapi: SRG‟deki hiçbir hastaya, MRG‟deki bri yaĢ altı olgulara ve T-ALL dıĢı T-ALL olgularına proflaktik RT uygulanmaz. Bunların dıĢında kalan MRG‟de yeralan 1-2 yaĢ arası T-ALL olguları, 2 yaĢından büyük tüm MRG ve bir yaĢından büyük tüm HRG olguları idame tedavisi baĢlangıcında RT alırlar (5,20).

AKUT LENFOBLASTĠK LÖSEMĠDE RELAPS

Hastalığın iyileĢme döneminden sonra tekrarlamasıdır. En sık kemik iliği sonra daha nadir olarak sırayla SSS ve testis relapsları görülür. Bazen kemik iliği ve ekstramedüller tutulum beraber olabilir. Ancak her türlü relaps sistemik bir hastalığın lokal bulgusu olarak düĢünülmeli, diğer tutulumlar çok dikkatli bir Ģekilde incelenmeli ve tedavi planlarken çoklu kemoterapötikle sistemik tedavi planlanmalı ve SSS profilaksisi gibi gerekli lokal tedaviler uygulanmalıdır. Relaps olgularında immünfenotipik değiĢiklikler olabilir. Yine benzer Ģekilde kromozomal bozukluklar ve translokasyonlar ilk tanıdan farklı olabilir (2,3,4,7). En sık relaps yoğun tedavi bitiminden sonraki ilk 6 ay ve tüm tedavi sonrassındaki ilk yılda rastlanır. Tanıdan sonraki ilk 18-24 ay içinde geliĢen relapslar ve T-ALL relapslarında prognoz oldukça kötüdür. Çoklu kemoterapi ile tam remisyon sağlandıktan sonra akraba veya akrabadıĢı donörden allojenik HKHN bu hastalarda tercih edilmesi gereken tedavi yöntemidir (4,5).

Kemik Ġliği Relapsı

Yoğun kemoterapiye rağmen lösemili çocukların %20-30‟unda kemik iliği relapsı geliĢmektedir. Bu relaps izole veya diğer bölgelerdeki relapslarla kombine olabilir. Erken kemik iliği relapsı (tedavi kesiminden sonraki ilk 6 ay içinde) olan hastaların prognozu oldukça kötüdür. Bu nedenle allojenik HKHN uygulanması gereken grubu oluĢtururlar. Ancak geç kemik iliği relapsı olan B öncül hücreli ALL‟lerin %90‟ında KT ile remisyon sağlanabilmekte ve 5 yıllık EFS oranı %35 dolaylarındadır. Relaps olan hastalarda 2. remisyona giriĢ için gereken süre hastanın remisyonda kalıĢ süresini belirleyen en önemli faktördür. Yine relapsta lökosit sayısının 10.000/mm³‟ün altında olması veya t(12;21) translokasyonu bulunması iyi prognoz bulgularıdır. Kombine relapsların prognozu, izole kemik iliği relapslarından daha iyidir (1,2,5,7).

Santral Sinir Sistemi Relapsı

Proflaksi yapılan hastaların %10‟undan azında görülür. BOS‟da 5X106

/L veya daha fazla blast görülmesi SSS relapsı olarak değerlendirilir. Sadece intratekal tedavi uygulanması ile geçici remisyon sağlanabilir, ama bu Ģekilde SSS relapsını tamamen tedavi etmek mümkün değildir. Yeni KT protokollerinde IQ düzeyinde düĢüklük ve lökoensafalopati gibi SSS toksisitelerini azaltmak için RT yoğun kemoterapiden sonra uygulanmakta ve RT dozu 1800cGy ile sınırlandırılmaya çalıĢılmaktadır (2-5,7).

Testis Relapsı

Tedavi protokollerinin giderek daha yoğunlaĢması sonucunda testis relapsının görülme sıklığı %10-15 yerine bugün %2-5‟e düĢmüĢtür. Genellikle ALL tedavisinin sonlanma zamanına yakın veya tedavi bittikten sonra tek ya da iki taraflı, ağrısız testis ĢiĢliği Ģeklinde ortaya çıkar biyopsi ile kesin tanı konur. Ġzole testis relapsında her iki testise lokal radyoterapi uygulanır. Radyoterapi bilateral ve 2400cGy‟den az olmamalıdır. Sistemik KT ile reindüksiyon, idame ve SSS profilaksisi de uygulanmalıdır (2,4,5,7).

AKUT LENFOBLASTĠK LÖSEMĠ TEDAVĠSĠNĠN GEÇ YAN ETKĠLERĠ Akut lenfoblastik lösemi‟de yaĢam olasılığının % 80‟lere ulaĢması sonucunda, iyileĢen her olgunun önünde 60-70 yıllık bir yaĢam beklentisi vardır. ALL‟yi alt eden her hastanın yaĢamının geri kalanını kaliteli geçirmesi ise, çocukluk çağı kanser tedavisinde göz ardı edilmemesi gereken önemli bir noktadır. YaĢayanların artması ile tedavi komplikasyonları izlenmeye ve dikkate alınmaya baĢlanmıĢtır. Nörolojik, kardiyak, endokrin, kemik, psikiyatrik, seksüel ve fertilite ile ilgili komplikasyonlar saptanmaya baĢlamıĢtır. Ayrıca bu hastalarda ikincil tümör geliĢme riski de vardır (3).

Büyüme

Çocukluk çağında ALL tedavisi gören hastaların ileri yaĢtaki boylarının kısa kalması bir geç yan etki olarak karĢımıza çıkmaktadır. Çocukluk çağı ALL tedavisinin her safhasında büyüme hızı azalır. Daha erken yaĢlarda tanı konularak tedavi alan ve kraniyel RT görmüĢ hastalarda boy kısalığı daha sık olarak ortaya çıkmaktadır. Tedavi sırasında 5 yaĢın altında olan olgularda boy kısalığının en fazla düzeyde olduğu görülmüĢtür (24,25). Bu durum yaĢamın erken döneminde büyümenin daha hızlı olmasından ve kraniyel

RT‟nin büyüme hormonu salınımı üzerine olan olumsuz etkisinden kaynaklanmaktadır (26). Bu nedenle, ALL tedavisi sonrası iyileĢen hastaların kontrolleri sırasında düzenli olarak boy ve kilo ölçümleri yapılmalı, boyu 3. persantilin altında kalan veya yıllık büyüme hızı 4- 5 cm/yıldan az olanlarda endokrinolojik değerlendirme planlanmalıdır (27).

Obezite

Kraniyofaringioma gibi beyin tümörlerin tedavisinden sonra sıklıkla görülen obezite ALL sonrasında da bildirilmektedir. Hipotalamustaki iĢtah merkezlerine radyasyonun etkisi, leptin direnci, sıklıkla birlikte bulunan büyüme hormonu eksikliğinin yağ dokusunu artırması, glukokortikoid kullanımı gibi birçok etken obeziteden sorumlu olabilir. Kızlarda, 4 yaĢından önce ve >1800 cGy kraniyal RT alanlarda obezite geliĢme riskinin arttığı gösterilmiĢtir (24).

Kardiyovasküler Etkiler

Birçok kansere karĢı etkili olan daunomisin ve doksorubisin (antrasiklin grubu ilaçlar) çocukluk çağı kanserlerinin % 40-50„sinde kullanılmaktadırlar. Daunorubusin ve doksorubisinin bilinen en önemli yan etkileri kardiyomiyopati olmakla birlikte hastalarda perikardit veya konjestif kalp yetmezliği tablosuna da neden olabilirler. Antrasiklin tedavisine bağlı kardiyotoksisite geliĢme riski kullanılan toplam kümülatif doza bağlıdır. Kümülatif doz 300 mg/m²‟yi geçtiğinde kardiyotoksisite geliĢme riski artmaktadır (27).

Üreme Fonksiyonları

ÇeĢitli kemoterapik ajanların gonadlar üzerine toksik etki gösterdiği bilinmektedir. Alkilleyici ajanlar (mekloretamin, siklofosfamid, klorambusil, ifosfamid, dakarbazin, tiotepa, melfalan, busulfan, karmustin, lomustin, prokarbazin) özellikle gonadotoksiktir. Yüksek doz alkilleyici ajanların, diğer ilaçlarla kombinasyonu ve beraberinde RT uygulanması gonadotoksisite riskini artırmaktadır. Germ hücreleri RT‟ye leyding hücrelerine göre daha duyarlıdır ve yaĢ küçüldükçe, leyding hücre harabiyeti artmaktadır. Testislerin aksine, overler radyasyona daha dirençlidir ve yaĢ küçüldükçe direnç artar (24). Byrne ve ark. (28)‟ın yaptıkları çalıĢmada 10 yaĢ altında ALL nedeniyle yüksek doz kraniyel ıĢın alan hastaların sadece % 9‟unun fertil olduğu saptanmıĢtır. Gonadotoksik

tedavi öncesi pubertal hastalardan testiküler doku alınarak saklanması henüz deneysel aĢamada bir çözüm yoludur.

Nörolojik ve BiliĢsel Bozukluklar

Akut lenfoblastik lösemi tedavisi ile iliĢkili nörolojik ve biliĢsel bozukluklar tüm beyin ıĢınlanması, intratekal metotreksat kullanımı ve yüksek doz metotreksat ve sitozin arabinozit tedavisi sonucu ortaya çıkmaktadır. Tanı anında yaĢın küçük olması, yüksek doz kraniyel radyasyon alma, sistemik ve intratekal tedaviyle birlikte tüm beyin ıĢınlanması ve kız cinsiyet nörolojik ve biliĢsel bozukluk geliĢmesi açısından risk faktörlerini oluĢtururlar. Etkilenen çocuklarda dikkat ve konsantrasyon eksiklikleri, sayısal alanlarda baĢarısızlık, hafıza ve zekada gerileme görülür. Bu çocuklarda algılayıcı ve ifade edici konuĢma dilinin geri kaldığı, dikkat süresi ve görsel ve algısal becerilerde yetersizlik geliĢtiği, akademik performanslarının yetersiz olduğu görülmüĢtür. Nörolojik ve biliĢsel bozukluklar tedaviyi takip eden ilk yıllarda ortaya çıkmakta ve ilerleyici bir seyir izlemektedirler. Bu nedenle ALL tedavisi alan hastaların özellikle tanı anındaki nörolojik muayenelerinin bilinmesi ve tedavi sonrası takip döneminde düzenli aralıklarla nörolojik muayenelerinin yapılması gerekmektedir. Özellikle kraniyel RT yapılan hastalarda, intratekal metotreksat tedavisi ve yüksek doz metotreksat ve/veya sitozin arabinozit alan hastalarda nöropsikyatrik değerlendirme yanında bazal beyin manyetik rezonans incelemesinin de yapılmasının gerekli olduğu bildirilmektedir (27,29).

Vücut Kompozisyonu

Çocukluk dönemi malignitelerinde ve tedavi sonrası kas-iskelet sisteminde bozukluklar ve kas gücünde azalma bildirilmiĢtir. Ayrıca hastaların tanı sırasında kemik yapımının azalmıĢ olmasına bağlı olarak kemik mineral yoğunluklarında azalma olduğu, daha sonra ise tedavi döneminde kemik rezorpsiyonunun artması ile kemik mineral yoğunluğunun daha da düĢtüğü gözlemlenmiĢtir. kemik mineral yoğunluğunun azalması bu çocuklara osteoporoz ve kırık açısından risk getirmektedir. Kemoterapi, glukokortikoid kullanımı, beslenme bozukluğu, büyüme hormonu eksikliği, RT, tedavi sırasında oluĢan hipogonadizm, immobilizasyon gibi çeĢitli etkenler, kemik mineral yoğunluğnun azalmasına neden olmaktadır (24).

Ġkincil Kanserler

Sağkalan ALL hastalarının izlendiği geniĢ çaplı değiĢik çalıĢmalarda; tedavi bitiminden sonraki dönemde ikincil kanser geliĢim oranının genel nüfusa göre yaklaĢık 7.2 ile 13.5 kat daha yüksek olduğu, izlem süresi arttıkça da ikincil kanser tanısı konma oranının arttığı tespit edilmiĢtir (30,31). Ġkincil kanserler arasında en sık AML, Hodgkin-dıĢı lenfoma, parotis bezi tümörü, tiroid kanserleri, beyin tümörleri ve yumuĢak doku kanserleri ortaya çıkmaktadır. Yapılan çalıĢmalarda kız cinsiyet varlığı, kraniyospinal RT, relaps varlığı ikincil kanser geliĢimi açısından bağımsız risk faktörü olarak ortaya konulmuĢtur (32). Löning ve ark.(33)‟ın yaptıkları çalıĢmada 1979 ve 1995 yılları arasında ALL nedeniyle BFM protokolüne uygun tedavi gören ve sağ kalan 5006 çocuk değerlendirildiğinde, 52 (%1,04) çocukta ikincil kanser geliĢtiği; bunlardan 16 (%30,7)‟sının AML, 13 (%25)‟ünün SSS tümörü ve 23 (%44,2)‟ünün de diğer sistemlere ait tümörler olduğu görülmüĢtür. Kraniyel RT gören hastalarda ikincil kanser geliĢme riski 15 yıllık izlemde yaklaĢık % 3,3 iken, RT yapılmayan hastalarda % 1,2 olarak bulunmuĢtur. Sağkalan ALL hastalarının ikincil kanserler açısından uzun süreli takibi önemlidir (27).

GEREÇ VE YÖNTEMLER

OLGU SEÇĠMĠ

Geriye dönük dosya taraması yapılarak Aralık 2000 ile Haziran 2011 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Kliniği‟nde yeni ALL tanısı almıĢ ve TR ALL-2000 protokolü uygulanan 18 yaĢından küçük toplam 54 hasta çalıĢmaya alınmıĢtır. Hastalarımızda yaĢ (<1yaĢ, 1-6yaĢ, >6yaĢ), cinsiyet, tanı anındaki lökosit sayısı (<20.000/mm³, 20-100.000/mm³, >100.000/mm³), hemoglobin değeri (<8 gr/dl, ≥8 gr/dl), trombosit sayısı (<20.000/mm³, 20-50.000/mm³, 50-100.000/mm³, >100.000/mm³), hepatomegali, splenomegali, lenfadenomegali, SSS tutulumu, mediastinal kitle, testis ve böbrek tutulumu varlığı, FAB sınıflaması (L1,L2), immunfenotip [prekürsör B hücreli ALL (pre B, common B), T hücreli ALL (erken T, intermediate T, olgun T)], riskli sitogenetik bulgular [t(9:22), t(4:11)], risk grubu (SRG, MRG, HRG), 8. gün periferik yaymadaki blast oranı (<1000/mm³ steroid yanıtı iyi, >1000/mm³ steroid yanıtı kötü), 15. gün kemik iliğindeki blast oranı (< %5 blast ve hematopoezin tam rejenerasyonu saptanması durumunda M1, %5-25 blast ve/veya hematopoezin tam olarak sağlanamaması durumunda M2, >%25 blast varsa M3), 33. gün kemik iliğindeki blast oranı (< %5 blast remisyon var, >%5 remisyon yok), tedavi sırasında geliĢen komplikasyonlar, sağkalım oranları, nüks ve ölüm oranlarının değerlendirilmesi planlandı. ÇalıĢma öncesinde yerel etik kurulu onayı alındı (Ek-1).

TANI VE EKSTRAMEDÜLLER TUTULUM

Akut lenfoblastik lösemi tanısı kemik iliğinde %25 veya daha yüksek oranda lenfoblast olması durumunda konuldu. May-Grünwald, Giemsa ile boyanan periferik kan ve kemik iliği yaymaları FAB kriterlerine göre değerlendirildi.

Hastalarımız ALL ile uyumlu hücre morfolojisine ve immunfenotipik özelliklere sahipti. Tüm hastalardan detaylı anamnez alınmasını takiben fizik muayene bulguları kaydedildi. Rutin laboratuvar analizleri (tam kan sayımı, periferik kan yayması, biyokimyasal testler, viral seroloji, koagülasyon testleri, gerekli kültürler) sonrası kemik iliği aspirasyonu yapılarak May Grünwald ve Giemsa ile boyandı ve ıĢık mıkroskobunda morfolojik olarak incelendi.

Morfolojik olarak FAB kriterleri uygulanarak kemik iliğindeki blast oranı yüzde olarak belirlendi. Aynı aspirasyondan hazırlanan kemik iliği yaymaları Ġstanbul Üniversitesi CerrahpaĢa Tıp Fakültesi Patoloji Anabilimdalı Hematopatoloji bölümünde PAS, Sudan Black ve Myeloperoksidaz vb. boyalar ile boyanarak teĢhis teyit edildi. Tüm ALL vakaları için t(9;22) ve t(4;11) translokasyonları Ġstanbul Üniversitesi Deneysel Tıp AraĢtırma Enstitüsü Genetik Anabilimdalı‟nda son bir yıldır ise hastanemiz Tıbbi Biyoloji Bölümü‟nde çalıĢıldı. Hastaların toraks grafileri çekilerek mediastinal kitle varlığı araĢtırıldı. Lomber ponksiyonla alınan BOS örneğinin sitolojik ve biyokimyasal incelemesi ile SSS tutulumu araĢtırıldı.

TEDAVĠ

Hastalarımız BFM 95 protokolünün değiĢtirilmesiyle hazırlanan TR ALL-2000 protokolü ile tedavi edildi (Tablo 10). Tedavi stratejisi için hastalar 3 risk grubuna ayrılmıĢtır (20).

1. Standart risk grubu: BaĢlangıç lökosit sayısı 20.000/mm³‟ün altında, 7 günlük prednizon tedavisinden sonraki 8. günde periferik kanda lösemik hücre sayısı 1000/mm³‟ün altına inen, T-immunolojisi göstermeyen, 33. günde tam remisyon sağlanan, t(9;22) ve t(4;11) olmayan, 1-6 yaĢ arasındaki hastalar SRG grubunu oluĢturdu.

2. Orta risk grubu: 8. günde periferik kanda lösemik hücre sayısı 1000/mm³ altında, 33. günde remisyon sağlanan ve translokasyonları negatif hastalarda SRG

için belirtilen diğer Ģartlardan herhangi birinin pozitif olması durumunda hasta MRG olarak kabul edildi.

3. Yüksek risk grubu: Tedavinin 8. gününde periferik kanda lösemik hücre sayısı >1000/mm³ veya 33. günde tam remisyon elde edilememiĢ veya t(9;22), t(4;11) translokasyonlarından birinin pozitif olması durumunda HRG olarak değerlendirildi.

Tablo 10. TR ALL-2000genel tedavi planı (20)

SRG: Standart risk grubu, MR: Orta risk, HR: Yüksek risk, KĠT: Kemik iliği transplantasyonu, DNR:

Daunorubusin, SSS: Santral sinis sistemi, RT: Radyoterapi, G-CSF: Granülosit koloni stimülan faktör,

ALL: Akut lenfoblastik lösemi.

SRG

Prednizolon yanıtı iyi +Lökosit<20000/mm³ +YaĢ≥1 ve <6 +Non-T MR

Prednizolon yanıtı iyi +Lökosit≥20000/mm³ +YaĢ<1

+YaĢ≥6 HR

Prednizolon yanıtı kötü +Prot I/A sonrası remisyon yok +t(9;22) +t(4:11)

Protokol I’: DNR 2x30 mg/m2 _(8+15.gün)

G-CSF: Blok bitiminden sonraki 3. günden itibaren SSS ıĢınlama: 1.*RT 12 Gy sadece T-ALL MR ve HR 2.SSS(+)≥2 yaĢ=18 Gy ≥1 yaĢ, <2 yaĢ=12 Gy

TEDAVĠYE YANIT VE RELAPS KRĠTERLERĠ

Hastalarımıza TR ALL-2000 protokolü, relaps vakalarında ALL BFM 95 Rezidiv protokolleri uygulandı. Tedaviye yanıt vermeyen veya kısmi yanıt veren ve yüksek riskli gruba giren hastalara BFM HR blokları uygulandı (20).

Tedavinin 8. gününde minimum 210 mg/m2

prednizolon alan hastalarda periferik kanda 1000/mm³‟ten daha az lenfoblast olması durumunda steroide iyi yanıtlı olarak değerlendirildi. Tedavinin 15. günü yapılan kemik iliğinde < %5 blast ve hematopoezin tam rejenerasyonu saptanması durumunda M1, %5-25 blast ve/veya hematopoezin tam olarak sağlanamaması durumunda M2 olarak değerlendirildi. Kemik iliğinde >%25 blast varsa M3 olarak değerlendirildi. 33. gün KĠA değerlendirilmesinde rejenerasyon gösteren kemik iliğinde %5‟ten az blast olması, periferik yaymada ve BOS‟ta blast olmaması durumunda tam remisyon olarak kabul edildi. Kemik iliğinde %25‟ten fazla blast olması veya herhangi bir bölgede lösemik infiltrasyon olması tedaviye cevapsızlık olarak değerlendirildi (20).

KRANĠYEL RADYOTERAPĠ

Standart risk grubu hastalar ve MRG ancak SSS tutulumu olmayan 2 yaĢtan küçük hastalar ıĢınlanmadı, 2 yaĢ ve üstündeki MRG hastalar ise 1200cGy ile kraniyospinal olarak ıĢınlandı. HRG‟unda 1-2 yaĢ arasındaki hastalar 1200cGy, 2yaĢ ve üstü hastalar ise 1800 cGy ile kraniyospinal olarak ıĢınlandı. SSS tutulumu olan hastalar 1 yaĢından küçükse ıĢınlanmadı, 1 ile 2 yaĢ arasında ise 1200cGy ile 2 yaĢ ve üstü ise 1800cGy ile hastanemiz Radyasyon Onkolojisi ABD‟da kraniyospinal olarak ıĢınlandı (20).

ĠSTATĠSTĠKSEL ANALĠZ

Ġstatistiksel analizler “SPSS 19,0” (Lisans no=10240642) paket programı kullanılarak yapılmıĢtır. Ġstatistiksel analiz olarak kesitsel değiĢkenlerin (cinsiyet, solukluk, halsizlik vb.) karĢılaĢtırılmasında Ki-Kare testi kullanılmıĢtır. Tüm analizlerde p≤0.05 istatiktiksel düzeyde anlamlılık sınırı olarak alınmıĢtır. Sonuçlar ortalama ± standart sapma ya da sayı (%) olarak ifade edildi. Kaplan Meier metodu kullanılarak yaĢam hızları hesaplanmıĢtır. Genel sağkalım için sadece ölüm olay olarak belirlenmiĢtir. Olaysız yaĢam hızı remisyon anı ile çalıĢma yapılan an veya ilk olay oluĢuncaya kadar geçen süre hesaplanmıĢtır.

BULGULAR

Geriye dönük dosya taraması yapılarak Aralık 2000 ile Haziran 2011 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Kliniği‟nde yeni ALL tanısı almıĢ ve TR ALL-2000 protokolü uygulanan olgularımızın cinsiyet dağılımı incelendiğinde, çalıĢmadaki toplam 54 olgunun 27 (%50)‟si erkek, 27 (%50)‟si kız ve erkek/kız oranı 1 idi (Tablo 11) (ġekil 1). Olgularımızın yaĢ dağılımı 16 ay ile 16 yaĢ arasında, yaĢlarının ortalama dağılımı ise 6,4±4 yıl olarak saptandı. Bir yaĢın altında olgumuz olmayıp, 30 (%55,6) olgu 1-6 yaĢ arasında ve 24 (%44,4) olgu ise 6 yaĢından büyüktü (Tablo 12). ÇalıĢma grubumuzda erkek hastalarımızın 5 yıllık EFS oranı %49±%0,6, kızlarda %81±%1,4 olarak bulundu. Cinsiyet sağkalım iliĢkisi değerlendirildiğinde erkek cinsiyetin kızlara göre sağkalımının düĢük ve aradaki farkın istatistiksel olarak da anlamlı olduğu görüldü (χ²:5.333;p:0.021) (ġekil 2). 1-6 yaĢ arasındaki hastalarımızda 5 yıllık EFS oranı %73±%1,2, >6 yaĢ hastalarımızda %58±%0,8 olarak bulundu. Hastalarımızın yaĢa göre sağkalımları değerlendirildiğinde ise tanı yaĢları ve sağkalım arasında istatistiksel iliĢki bulunmamıĢtır (χ²:1.350;p:0.245) (ġekil 3).

Tablo 11. Olguların cinsiyete göre dağılımı

Cinsiyet Olgu sayısı %

Erkek Kız

27 50

27 50

Tablo 12. Olguların tanı yaĢına göre dağılımı

YaĢ Olgu sayısı %

< 1 yaĢ 1-6 yaĢ > 6 yaĢ 0 0 30 55,6 24 44,4 Toplam 54 100 Yaş 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 Count 10 8 6 4 2 0 Kız Erkek Cinsiyet

TAKİP SÜRESİ (ay) 125,00 100,00 75,00 50,00 25,00 0,00 Sağkalım 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Kız(n:27) Erkek(n:27) Cinsiyet

ġekil 2. Cinsiyete göre sağkalım eğrisi

TAKİP SÜRESİ(ay) 125,00 100,00 75,00 50,00 25,00 0,00 Sağkalım 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 >6 Yaş(n:24) 1-6 Yaş(n:30) Tanı Yaşı

ġekil 3. Tanı yaĢına göre sağkalım eğrisi

p:0.021 χ²:5.333

p:0.245 χ²:1.350

Aralık 2000-Haziran 2011 yılları arasında kliniğimize baĢvuran ALL olgularının yıllara göre dağılımı incelendiğinde, dağılımında önemli bir fark bulunmamakla birlikte özellikle 2004 yılından sonra artıĢ kaydedilmesi, muhtemelen daha önce dıĢ merkezlere giden hastaların zamanla kliniğimizde toplanmasına bağlı olabilir (Tablo 13).

Tablo 13. Hastalarımızın yıllara göre dağılımı

Yıllar Olgu sayısı %

2001 4 7,4 2002 - - 2003 2 3,7 2004 5 9,3 2005 6 11,1 2006 5 9,3 2007 7 13 2008 13 24,1 2009 6 11,1 2010 6 11,1 Toplam 54 100

Olgularımızın tanı aylarına ve mevsimlerine bakıldığında, en fazla ağustos ve mayıs aylarında sırasıyla dokuz (%16,7) ve sekiz (%14.8) olgunun, en az ise ekim ayında yalnızca bir olgunun (%1.9) tanı aldığı, mevsimsel olarak en fazla 20 (%37) ilkbaharda, en az ise sekiz (%14,9) olgunun kıĢın tanı aldığı görüldü (Tablo 14) (ġekil 4).

Tablo 14. Hastalarımızın tanı mevsimleri ve aylarına göre dağılımı

ġekil 4. Olguların tanı aylarına göre dağılımı

Olgularımızın baĢvuru sırasındaki yakınmalarına göre dağılımı incelendiğinde büyük çoğunluğunun birden fazla yakınma ile baĢvurduğunu görüldü. En sık baĢvuru nedenleri olan solukluk 18 (%33,3), ateĢ 18 (%33,3) ve halsizlik 28 (%51,9) hastada gözlendi. Kemik ağrıları 12 (%22,2) hastada yakınma nedeniydi. Kas ve eklem ağrıları kemik ağrısı grubunda değerlendirildi. Ciltte morluk ve döküntü hastaların 10 (%18,5)‟unda, kanama ise sadece bir (%1,9) hastada vardı (burun kanaması hastanın tek

MEVSĠMLER AYLAR Olgu sayısı %

KıĢ Aralık Ocak ġubat 8 3 5,6 3 5,6 2 3,7 Ġlkbahar Mart Nisan Mayıs 20 5 9,3 7 13 8 14,8 Yaz Haziran Temmuz Ağustos 16 3 5,6 4 7,4 9 16,7 Sonbahar Eylül Ekim Kasım 10 7 13 1 1,9 2 3,7 Toplam 54 100 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Aylar Ocak Şubat Mart Nisan Mayıs Haziran Temmuz Ağustos Eylül Ekim Kasım Aralık

Ģikayetiydi). Boyunda, kasıkta ĢiĢlik yakınması ile 14 (%25,9) hasta baĢvurmuĢtu. 17 (%31,5) hasta iĢtahsızlık ve kilo kaybı Ģikayetiyle baĢvurdu. Karın ağrısı, öksürük, kusma gibi diğer yakınmaları olan hasta sayısı 26 (%48,1) idi (Tablo 15). Tabloda da görüldüğü gibi olguların çoğunda baĢlangıç semptomlarının baĢında anemiye bağlı yakınmalar olduğu göze çarpmaktadır. BaĢvuru Ģikayeti ile prognoz arasında iliĢki tek tek değerlendirildiğinde çalıĢmamızda yakınmalar prognozla klinik olarak iliĢkilendilmemiĢ olup baĢvuru yakınması trombositopeniye bağlı (döküntü, ciltte morluk, kanama) olan hastalarımızda, bu yakınmanın sağkalım üzerine etkisi istatiktiksel olarak önemli bulundu (χ²:6.907;p:0.009).

Tablo 15. Olguların baĢvuru sırasındaki yakınmalarına göre dağılımları

Yakınma Olgu sayısı (54) %

Halsizlik 28 51,9

Solukluk 18 33,3

AteĢ 18 33,3

Kilo kaybı, iĢtahsızlık 17 31,5

Boyunda/kasıkta ĢiĢlik 14 25,9

Kemik, eklem, kas ağrıları 12 22,2

Döküntü, ciltte morluk, kanama 11 20,4

Diğer* 26 48,1

* Karın ağrısı, DiĢeti hiperofisi, Gece terlemesi, Öksürük, Toprak yeme vs.

Olguların tanı sırasındaki fizik muayene bulguları değerlendirildiğinde en sık ektramedüller tutulum olarak mediastinal tutulum beĢ (%9,3), SSS tutulumu üç (%5,6), testis tutulumu iki (%3,7) ve böbrek tutulumu iki (%3,7) hastada vardı. Kosta altında 4 cm ve daha fazla ele gelen karaciğer ve dalak, hepatomegali ve splenomegali olarak değerlendirildiğinde; hastaların 16 (%29,6)‟sında hepatomegali, 17 (%31,5)‟sinde splenomegali saptandı (Tablo 16). Bir hastamızda priapizm geliĢti. Bir hastamızda baĢvuru sırasında karbonkül saptandı. Bir hastamızın dekstrokardisi, bir hastamızın ise sekundum atrial septal defekt ve pulmoner stenozu mevcuttu, iki hastamızın da mevcut kardiyak tanıları hastaneye yatıĢında konuldu. Hastalarımızın tanı anındaki fizik muayene

bulguları ile sağkalımları tek tek değerlendirildiğinde mediastinal tutulum dıĢında istatistiksel olarak iliĢkilendirilmedi (p>0.05).

Tablo 16. Olgularımızın tanı sırasındaki fizik muayene bulguları

Fizik Muayene Bulguları Olgu sayısı (54) %

Lenfadenomegali 36 66,7 Splenomegali (>4 cm) 17 31,5 Hepatomegali (>4 cm) 16 29,6 Kanama bulgusu 15 27,8 Mediastinal tutulum 5 9,3 SSS tutulumu 3 5,6 Testis tutulumu 2 3,7 Böbrek tutulumu 2 3,7 Kemik tutulumu - - Diğer* 27 50

* Plevral efüzyon, solukluk, kardiyak üfürüm vs.

Mediastinal tutulumu olan beĢ hastamızın dördü hayatını kaybetmiĢti, tutulum olan hastaların hepsi beklenildiği gibi T hücreli ALL idi. Mediastinal tutulum olmayan hastalarda 4 yıllık EFS oranı %70±%0,9, tutulum olan hastalarda ise %20±%0,3 idi, mediastinal tutulum sağkalım iliĢkisi değerlendirildiğinde istatistiksel olarak anlamlı bulundu (χ²:5.4;p:0.020) (ġekil 5). SSS tutulumu olmayan hastalarda 5 yıllık EFS oranı %67±%0,7, tutulum olan hastalarda ise %33±%0,3 olarak bulundu, SSS tutulumu ile sağkalım arasında istatistiksel olarak iliĢki bulunmadı (χ²:1.588; p:0.208) (ġekil 6).

TAKİP SÜRESİ (ay) 125,00 100,00 75,00 50,00 25,00 0,00 Sağkalım 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Yok(n:49) Var(n:5) Mediastinal Tutulum

ġekil 5. Mediastinal tutuluma göre sağkalım eğrisi

TAKİP SÜRESİ (ay)

125,00 100,00 75,00 50,00 25,00 0,00 Sağkalım 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Yok(n:51) Var(n:3) SSS Tutulumu p:0.208 χ²:1.588 p:0.020 χ²:5.4