Sorumlu Yazar Geliş Tarihi : 25 Temmuz 2009
e-posta: ebrug76@gmail.com Kabul Tarihi : 10 Eylül 2009
GİRİŞ
Vitamin D önemli bir metabolit olarak kabul edilmektedir. Vitamin D ve metabolitlerinin hücre proliferasyonunu azaltarak apoptozisi düzenlediği, malignant hücre büyümesi ve çoğalma-sını kontrol ettiği öne sürülmektedir. Ayrıca kemik ve kalsiyum metabolizmasına seçici olarak etki etmekte ve immün sistemin düzenlenmesinde rol almaktadır [1]. Multiple skleroz gibi bazı hastalıkların ilerlemesini yavaşlatmaktadır [2]. Vitamin D im-münmodülatör rolünü antijen sunan hücreler ve T hücreleri tara-fından ifade edilen vitamin D reseptörü aracılığıyla yapmaktadır [3].
Vitamin D’nin Biyokimyası ve Fizyolojisi
Vitamin D’nin 37 metaboliti mevcut olup bunlardan en iyi bilinen iki formu Vitamin D3 (kolekalsiferol-C27H44O) ve Vi-tamin D2 (ergokalsiferol-C28H44O) dir [4]. ViVi-tamin D3 üç adet çift bağa sahiptir ve erime noktası 84-85 oC dir. UV absorbsiyo-nu ise 265 nm de maksimumdur. Suda çözünmez [5]. Vitamin D2 ise dört adet çift bağa sahip olup kaynama noktası 121 oCdir. UV absorbsiyon ve çözünebilirlik özellikleri D3 ile aynıdır [4]. Vitamin D ısıya, ışığa ve saklama koşullarına karşı duyarlıdır. Vitamin D3 hayvansal kaynaklıdır; ultraviole ışınları yardımıyla deride sentezlenir, Vitamin D2 ise bitki ve mantarlardan elde edi-lir. Vitamin D yan zincirindeki farklılık nedeniyle değişik formla-ra sahiptir ve biyolojik olaformla-rak inaktiftir. Vitamin D’nin 25 hidrok-si (25(OH)D) ve 1,25 dihidrokhidrok-si (1 α,25 (OH)2D) metabolitleri mevcut olup bunlardan 1α,25 dihidroksikolekalsiferol (1α,25 (OH)2D3) aktif formdur. Yapılan araştırmalar insan vücudunda
vitamin D3’ün vitamin D2’ye göre çok daha etkili olduğunu gös-termiştir [6, 7].
Vitamin D’nin Metabolizması ve Fonksiyonları
Vitamin D, derinin 290-315 nm dalga boyunda ultraviole ışınlarına maruz kalması ile sentezlenir [8]. RDA (alınması tavsiye edilen gün-lük doz) kişinin vücut yüzeyinin 30 dakika güneşe maruz kalması ile sağlanabilir [9]. Vitamin D3 %80’in üzerinde derinin epidermis taba-kasında, %20 kadarı dermis tabakasında sentezlenir [10]. Vitamin D, safra varlığında ince bağırsaktan absorbe olur ve lenf sistemi ile dolaşı-ma katılır. Bu özelliği ile vitamin A’ya benzerlik göstermektedir.
Vitamin D deride 7-dehidrokolesterol’den güneş yardımı ile sen-tezlenmektedir. Karaciğerde 7-dehidrokolesterol 25-hidroksivitamin D3’e, daha sonra böbrekte 1α,25 (OH)2D3’e dönüşmektedir. 1α,25 (OH)2D3 yeterli düzeye ulaştığında böbrekte 24,25 dihidroksivitamin D (24,25(OH)2D) oluşmakta ve daha ardından katabolize edilmek-tedir [4]. Vitamin D, bağırsaklar tarafından absorbe edildikten sonra karaciğer tarafından hızla alınır ve depolanır. Kanın diğer dokulara göre daha yüksek konsantrasyonda vitamin D içerdiği bilinmektedir. Yapılan çalışmalar insan dokularından en çok yağ dokuda daha sonra kas dokuda vitamin D depolandığı bildirilmiştir [5]. D vitamininin ka-tabolizması açık değildir fakat, vitamin D ve metabolitlerinin atılımına primer olarak safra tuzları ile feçeste rastlanmıştır. İdrarda ise az mik-tarda bulunmuştur [4].
Vitamin D metabolitleri kanda vitamin D bağlayıcı proteine (DBP) bağlı olarak dolaşırlar. Bu protein albumine benzerdir ve 25 OHD, 1α,25 (OH)2D ile 24,25 (OH)2D’ye yüksek oranda afinite gösterir. Aktif metabolit 1α,25 (OH)2D3 hücreye girer ve nükleer vitamin D reseptörüne (VDR) bağlanır. Bu kompleks retinoid reseptörüyle bir heterodimer oluşturur ve ilgili gen üzerindeki vitamin D
duyar-Vitamin D ve Biyolojik Önemi
Ebru GÖKALP ÖZKORKMAZ
Ahi Evran Üniversitesi Sağlık Yüksekokulu, Kırşehir
Özet
Vitamin D kemik gelişimi ve kalsiyum homeostazı için vazgeçilmezdir. Ayrıca, kasların fonksiyonlarını yerine getirmesinde, saçların büyümesinde, immün ve stress cevapların verilmesinde, insülin ve prolaktin hormonlarının salgılanmasında, melanin sentezinde, deri ve kan hücrelerinin farklılaşmasında önem taşımaktadır. Vitamin D yetersizliği çok yaygın bir durum olup osteoporozdan kaynaklanan kırıklar, otoimmün hastalıklar gibi pek çok sağlık sorunu ile bağlantılı olduğu yapılan çalışmalarla kanıtlanmıştır. Bu derlemede vitamin D’nin metabolizması, hücreler ve dokular üzerindeki etkisi, genomik ve genomik olmayan etkileri ile hücre farklılaşması üzerindeki etkilerinden bahsedilecektir.
Anahtar Kelimeler: 25 (OH) D, 1α,25 (OH)2D, Osteoporoz, Vitamin D
Vitamin D and ,ts Biological Importance
Abstract
Vitamin D is indispensible for bone formation and calcium metabolism. Vitamin D is also important for muscle function, hair growth, immune and stres response, insulin and prolactin secretion, melanin synthesis and cellular differentiation of skin and blood cells.Vitamin D insufficiency, is a very common aspect that is proved to be related with several health problems like osteoporotic fractures, autoimmune diseases. In this review the metabolism of vitamin D, the effect of this vitamin on cells, tissues and cell differentiation, the genomic and non genomic effects of the vitamin D is going to be mentioned.
Keywords: 25 (OH) D, 1α,25(OH)2D, Osteoporosis, Vitamin D
lı elemente bağlanır. Bu olayı transkripsiyon, translasyon takip eder ve kalsiyum bağlayıcı protein veya osteokalsin gibi proteinler meydana gelir. Nükleer VDR’ler kas, deri, hematolenfopoietik ve sinir doku ile üreme, endokrin sis-tem dokularında mevcuttur. Ancak osteoklast hücrelerinde nükleer VDR bulunmadığından 1α,25 (OH)2D3 bu hüc-releri indirekt veya non-genomik bir mekanizma ile etki-lemektedir. Benign, hiperplastik ve malignant epitelyal ve fibroblastik dokularda da 1α,25 (OH)2D3 reseptörü mevcut-tur. Birçok onkogen ürününü içeren elliden fazla proteinin 1α,25 (OH)2D3 tarafından düzenlendiği bilinmektedir [5].
1α,25 (OH)2D3’nin aktif kalsiyum transportu üzerinde-ki klasik etüzerinde-kisi ise bağırsak hücrelerinde gerçekleşmektedir. Kalsiyum hücreye membran proteinleri yoluyla girmektedir. Bağırsak hücresinde 1α,25 (OH)2D3 vitamin D reseptörüne bağlanmakta ve kalsiyum bağlayıcı protein sentezlenmekte-dir, bu da hücrede aktif transportu düzenlemektedir. Kalsiyum ATP-bağımlı bir mekanizma ile ekstraselüler sıvıya geçmek-tedir. 1α,25 (OH)2D3 kemik, bağırsak, böbrek gibi hedef organlar üzerindeki etkisini göstermekte ve bu organlardan kana kalsiyum geçişini uyarmaktadır. 1α,25 (OH)2D3’ün üretimi paratiroid hormonu (PTH) tarafından uyarılmaktadır. PTH seviyesinin düşmesine neden olan negatif geribildirim mekanizması kalsiyum sayesinde olmaktadır. Diğer bir deyiş-le vitamin D, plazma membran reseptördeyiş-leri ve MAP kinaz ya da siklik AMP gibi ikincil mesajcılar aracılığı ile de işlevini yerine getirmektedir [7].
Vitamin D hem hormon hem de vitamin olarak değerlen-dirilebilir. Vitamin D kanda insülin seviyesinin düzenlenme-sinde önemli rol oynar, şeker metabolizmasını destekler. Vi-tamin D güçlü antiproliferatif, prodiferansiyatif, proapoptotik ve immunomodülatör etki göstermektedir [3]. 1α,25(OH)2 dihidroksikolekalsiferol kalsiyum bağlayıcı proteinin sen-tezini uyararak kalsiyumun bağırsak hücrelerince emilimini artırır. Serum kalsiyum seviyesini artırır, böylece kalsiyum kemiklerde depo edilir. Kemik rezorpsiyonuna neden oluyor-muş gibi görünse de nihayetinde kemiklerde kalsiyum depo-lanmasını artırmaktadır.
Östrojen hormonu 1α,25(OH)2 vitamin D üzerinde etkili-dir. 1α,25(OH)2 östrojen salınımı ile artar, buna bağlı olarak kalsiyum absorpsiyonu da indirekt olarak artar. Dolayısıyla östrojen hormonu vitamin D reseptör fonksiyonunun düzen-lemesinde görev almaktadır denilebilir [11].
Yapılan çalışmalar vitamin D metabolitlerinin dendritik ve Th1 hücrelerinin down-regülasyonuna etki etmek suretiy-le makrofaj hücresuretiy-lerinin antijen sunma kapasitesini arttırdığı dolayısı ile diabetes mellitus Tip1’e karşı koruyucu özellik gösterdiğini ortaya koymuştur. Ayrıca vitamin 1α,25(OH)2 formunun ansefalomiyeliti önlediği belirlenmiştir [7]. Po-pulasyon çalışmaları vitamin D seviyesi yüksek bireylerde diabetes mellitus tip 1 ve 2’ye yakalanma riskinin azaldığını göstermektedir [12].
1α,25(OH)2D3 non-genomik etkisini osteoblast ve oste-oklast hücrelerinde Ca+ kanallarının açılmasını sağlayarak, karaciğerde lipid metabolizmasına etki ederek, kaslarda ise pek çok yoldan göstermektedir. Vitamin D eksikliğinde kas-larda zayıflık veya miyopati izlenmektedir. Miyoblast ve iske-let kası hücre kültürleri ile yapılan çalışmalar 1α,25(OH)2D3 formunun kalsiyum taşınmasına direkt etkili olduğunu göster-miştir. 1α,25(OH)2D3 formunun kalp kası fonksiyonlarının yerine getirilebilmesi için önem taşıdığı bilinmektedir [5].
Birçok gen fonksiyonu 1α,25(OH)2D3 tarafından dü-zenlenmektedir. Bu genlere örnek olarak ostoekalsin, osteo-pontin, kalbindin, 24-hidroksilaz, karbonik anhidraz verile-bilir [5,13]. Diğer taraftan, IL-2 ve IL-12 gibi inflamatuvar markerlar vitamin D metabolitleri tarafından azaltılmakta ve antiproliferatif etki göstermektedirler. Sitokinlerin etkisi ile ekstrarenal hücreler ve dokularda 25 (OH)D formu hidroksil-lenerek 1,25(OH)2D formuna dönüşmektedir. Bu ekstrarenal 1α,25(OH)2D3 formu hücresel farklılaşma esnasında parak-rin regülasyon için önemlidir. Vitamin D etkisi ile gen ürünle-rinin azalmasına örnek olarak T lenfositlerdeki γ-interferon ile böbrek ve bağırsak hücrelerindeki sitokrom B verilebilir [5].
Vitamin D T hücresi gelişimi için fizyolojik bir regüla-tör görevi yapmaktadır. Bu görevini Th1 hücrelerini negatif, Th2 hücrelerini ise pozitif yönde düzenleyerek yapar. Böy-lece Th1 ve Th2 hücreleri arasındaki denge sağlanmaktadır. T hücrelerinde, 1α,25(OH)2D3 formu T helper 1 (Th1) hüc-relerinin proliferasyonunu düşürmekte ve sitokin sekresyonu azalmaktadır [14,15].
1α,25(OH)2D3 formunun hücre döngüsünün düzenlen-mesinde görev aldığı hatta G1 fazına etki ettiği düşünülmek-tedir. Birçok siklin ve siklin bağımlı kinaz 1α,25(OH)2D3 formuna karşı muhtemel bir cevap vermekte, transkripsiyon faktörleri de olaya dahil olmaktadır. DNA replikasyonu ve ta-mirinde görev yapan bir seri gen bu şekilde aktive olmaktadır [1]. Pankreasta insülin sekresyonun normal bir şekilde yapıla-bilmesi için 1α,25(OH)2D3 formunun gerekli olduğu ratlar-da yapılan çalışmalarla kanıtlanmıştır. 1α,25(OH)2D3 formu pankreas β hücreleri fonksiyonunu direkt etkilemektedir [5].
D vitamini analogları doku transplantasyonu sonrasında kullanıldığında dokunun vücut tarafından reddini engelleme-ye yardımcı olduğu, enfeksiyonlara olan yatkınlığı azalttığı ve vücut direncinin artırdığı gözlenmiş, bu vitaminin ileride potansiyel bir tedavi aracı olabileceği fikrine varılmıştır [16].
Kalsiyum alımı kan sitozolik basıncını düşürmektedir. Vi-tamin D3 ve kalsiyumun kısa süreli birlikte alınması tek başı-na kalsiyum alınmasından daha etkili olmuştur [17].
Vitamin D Kaynakları
Güneş ışınları: Ultraviole ışınlarına maruz kalan yüz ve kol bölgesine ait deride 20 dakikada günlük 200 IU vitamin D sentezlenebilmektedir.
Besinsel kaynaklar: Hayvansal kaynaklı besinler-den; balık yağı, tereyağı, yumurta sarısı, süt,
sebzeler-Şekil 1. Serum 25(OH)D ve 1α,25(OH)2D miktarlarında mevsimsel değişimler [25]
Şekil 2. Serum 25(OH)D ve 1α,25(OH)2D (F= dişi, M= erkek) dağılımı [25] den; koyu yapraklı yeşil sebzeler, mantar. İnsan sütü de
25 hidroksikolekalsiferol içermektedir. Bu durum yeni doğanlarda karaciğerin kolekalsiferolün ilk hidroksilas-yonunu yapabilecek kadar gelişmemiş olmasından ileri gelir [5].
Vitamin D Eksikliği
Her yedi ergin bireyden birinde vitamin D eksikliği olabileceği bildirilmiştir [18]. Vitamin D eksikliğinde erginlerde omurga, pelvis ve alt ekstremitelerde iskelet yapısında demineralizasyon (Osteomalasi) meydana ge-lir. En sık karşılaşılan semptomlar kemik ağrısı ve kas güçsüzlüğüdür. Türk kadınları arasında yapılan çalışma-larda giyim tarzına bağlı olarak osteomalasi gelişimi göz-lenmiştir [19].
Yaşla birlikte deride pek çok dermatolojik değişik-likler olduğu bilinmektedir. Deri tabakası incelmekte ve güçsüzleşmektedir. Yaşlı bireylerde genç bireylere göre derinin previtamin D3 sentezi yapabilme kapasitesi yak-laşık iki kat azalmaktadır [10]. Ayrıca yaşlı bireylerde vitamin D’nin intestinal absorpsiyonu bozulmaktadır. Yaşlanma ile birlikte bağırsaktaki kalsiyum absorpsiyo-nu azalmaktadır. Yaşlanma soabsorpsiyo-nucu böbreklerdeki 1α hid-roksilaz enzim aktivitesi azalmakta bu da 1α,25(OH)2D sentezinin düşmesine, PTH hormonun artmasına neden olmaktır [11,20]. Serum 1α,25(OH)2D ve kalsiyum sevi-yesi düşük olduğunda PTH hormonu çok salgılanmakta, bu durum kemik hücrelerinin yıkımına ve rezorpsiyonu-na neden olmaktadır [3,4].
Çocuklarda ise vitamin D eksikliği sonucu kalsiyum fosfat birikimi azalmakta bu durum kemiklerde malfor-masyon oluşumuna (Raşitizm) neden olmaktadır. Bu ki-şilerde diş gelişiminde gecikme, içe eğilmiş bacak yapısı sıklıkla görülmektedir [21].
Vitamin D eksikliği olan bireylerin ileri yaşlarda di-yabetik olma sıklığının arttığı belirlenmiştir. Dolayısıyla, yüksek oranda diyabet olma riski taşıyanlarda D vitami-ni eksikliğivitami-nin önlenmesi önem taşımaktadır. Ancak vi-tamin D metabolitleri ile diyabetin önlenmesi için uzun süreli bir uygulama gerekmektedir [22].
Vitamin D eksikliğinde immün sistem etkilenmekte-dir. Vitamin D eksikliği otoimmün hastalıkların patoje-nezinde rol oynamakta, ortaya çıkma sıklıklarını artmak-tadır. Yapılan çalışmalar Multiple Skleroz hastalığı ve vitamin D yetersizliği arasında bağlantı olduğunu ortaya koymuştur. Vitamin D desteği almanın MS hastalığının gelişme riskini düşürdüğüne dair sonuçlar mevcuttur [23]. Bunun yanı sıra vitamin D eksikliği görülen birey-lerde Romatoid Artrit hastalığına daha sık rastlanmak-tadır. Vitamin D yetersizliğinin hücresel seviyede etkisi makrofaj hücreleri üzerinde görülmekte, makrofajlar fonksiyonlarını yerine getirememektedirler. Dolayısı ile kemotaksi, fagositoz, proinflamatuvar sitokin üretimi
ya-pılamamaktadır [14]. Şiddetli vitamin D eksikliği görü-len bireylerde tüberküloz gibi enfeksiyonlara yatkınlığın arttığı bildirilmiştir [24].
Serum Vitamin D Miktarı Mevsimler ve Cinsiyete Göre Farklılık Gösterir
Vitamin D ve metabolitlerinin kandaki miktarı mev-simsel değişiklikler göstermektedir [25]. Yapılan ölçüm-ler 25(OH)D miktarında 1α,25(OH)2D formuna göre daha belirgin düşüşler olduğunu ortaya koymuştur (Şekil 1)
Prematüre bebeklerde, koyu renkli deriye sahip bi-reylerde, az miktarda güneş ışığı alanlarda, obez kişilerde ve ileri yaştaki bireylerde deri daha az vitamin D üre-timi yapmaktadır. Vitamin D eksikliği Avrupa’da Asya, Amerika ve Avustralya’ya göre daha sıktır [7]. Ayrıca tek tip veya vejeteryan beslenenlerde, süt ve süt ürünleri tüketiminin düşük olduğu toplumlarda kanda vitamin D miktarının düşük olduğu gözlenmiştir [8].
Günlük Alınması Gereken Dozajlar ve Toksisite
Günlük alınması gereken vitamin D miktarları çizel-ge 1’de verilmiştir.
PVitamin D’nin fazla miktarda alınması baş ağrısı, böbrek taşı, kilo kaybına neden olabildiği gibi kolesterol seviyesinde hafif bir yükselme görülebilir. Fazla miktarda alınan vitamin D vücutta kalsiyum, fosfor, alüminyum
ab-Sonuç
Yapılan çalışmalar vitamin D’nin sadece kemik mine-ral metabolizmasında görev yapmakla kalmadığını birçok metabolik süreçte görev alarak insan sağlığında önem taşıdığını göstermektedir. Multiple skleroz, Romatoid artrit, jüvenil diyabet, kanser gibi hastalıkları önlediği düşünülen vitamin D’nin vücutta oynadığı rollerin be-lirlenmesi amacıyla daha fazla çalışma yapılması gerek-mektedir. Otoimmün hastalığa sahip bireylerde vitamin D eksikliği yüksek oranda ise yeterli miktarda vitamin D desteği sağlanmalıdır. Hamilelik sırasında alınan vitamin D desteğinin ileriki yaşamda faydalı olup olmayacağı ve laktasyon evresinde vitamin D’nin rolü önemli araştırma konularıdır. Günümüzde yaşam kalitesinin artmasına bağ-lı olarak yaşbağ-lı nüfusu da artmaktadır. Yaşbağ-lı bireylerde de-rinin dermis ve epidermis tabakalarında vitamin D sentez kapasitesinin düşmesi sonucu osteomalasi hastalığı riski-nin arttığı göz önünde bulundurulmalıdır. Vitamin D’riski-nin diğer bir önemi ise osteoporoz tedavisinde uzun zamandır kullanılan bir ajan olmasıdır. Vitamin D ve analogları-nın ılımlı dozlarda yaşlı bireylere verilmesi kemik kütle kaybını ve kırıkları önlemektedir. Toplumumuz vitamin D eksikliği ve yetersizliği konusunda bilgilendirilmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.
KAynAKlAR
[1] Bouillon R., et al. 2005. NIH deltanoids meeting on vitamin D and cancer conclusion and strategic options. J Steriod Biochem Mol Biol., 97:3-5.
[2] Anderson, GD. 2008.Vitamins. Web sayfası. Erişim tarihi: 19.09.2008 andersenchiro.com/vitaminsandminerals.htm [3] Van Etten E, et al. 2005. Immunoregulation by
1,25-dihydroxyvitamin D3: basic concepts. J Steroid Biochem Mol Biol., 97:93-101.
[4] Zempleni, J. et al., 2008. Handbook of vitamins. 4th ed. CRC Press. New York. 608 p.
[5] Rucker RB. et al. 2001. Handbook of vitamins. 3rd ed.616p. Marcel Dekker, Inc. New York.
[6] Armas LAG, et al. 2004. Vitamin D2 is much less effective than Vitamin D3 in humans. J Clin Endocrinol Metab., 89: 5387–5391.
[7] Lips P. 2006. Vitamin D physiology. Prog Biophys Mol Biol., 92:4-8.
[8] Whiting SJ, et al., 2005. Dietary recommendations to meet both endocrine and autocrine needs of Vitamin D. J Steroid Biochem Mol Biol., 97: 7-12.
sorpsiyonu artırır. Ayrıca idrar yapma sıklığının artması, mide bulantısı, kusma, kaslarda güçsüzlük, kalp kan damar-larında kalsifikasyon görülen belirtiler arasındadır [26]. Sağlıklı bir bireye 3 aydan fazla 10.000IU/gün vita-min D verilmesi hipervitavita-minöz durumuna yol açabil-mektedir. Aktif vitamin D analoglarının atılım hızı vi-tamin D3’e göre yüksek olduğu için akut intoksikasyon kısa sürede sağlanabilmektedir [11].
Araştırmacılar vitamin D’nin yüksek miktarda alın-dığında kanser riskini düşürebildiği ancak, aynı zaman-da böbrek ve karaciğer dokusuna zarar vereceği görü-şünü paylaşmaktadırlar. Yapılan araştırmalar günde 25 mikrogram-1.000 IU uygulanan kolon kanseri vakala-rında riskin %50, göğüs ve yumurtalık kanser vakaların-da %30 oranınvakaların-da azaldığını göstermiştir. Günde 2.000 IU-50 mikrogramdan fazla vitamin D alındığında vücut çok fazla kalsiyum absorbe etmekte (hiperkalsemi) ve bu durum karaciğer ve böbreklere zarar vermektedir [27].
Serum 25(OH) Seviyesi ve İlaç Etkileşimleri
Serumda kolekalsiferol seviyeleri Çizelge 2’de belir-tildiği gibidir
[http://courses.washington.edu/bonephys/opvitD. html]
Vitamin D,
Kalsiyum Kanal Blokerleri Glukokortikoidler
Heparin
Kolestiramin gibi ilaç gruplarıyla etkileşim gösterebildiğinden bu ilaçları kullanan bireylerin dikkat etmesi gerekir [http://home.caregroup.org/.../Nutrients/ Vitamin_D.htm]
Çizelge 2. Serumda kolekalsiferol seviyeleri Çizelge 1. Bireylerde alınması gereken dozajlar [9]
[9] World Health Organization and Food and Agriculture Organization of the United Nations. 2004. Joint WHO/ FAO Expert consultation on human vitamin and mineral requirements (1998):Vitamin and mineral requirements in human nutrition. 2nd ed. Bangkok, Thailand.
[10] MacLaughlin J. et al. 1985. Aging decreases the capacity of human skin to produce vitamin D3. J Clin Invest., 76:1536-1538.
[11] Karadavut Kİ. ve ark. 2002. Osteoporoz tedavisinde vitamin D’nin yeri. TJ Geriatrics, 5(3):115-122.
[12] Mathieu C. et al. 2005. Vitamin D and diabetes. Diabetologia, 48(7): 1247- 57.
[13] Nagpal S, et al. 2005. Noncalcemic actions of vitamin D receptor ligands. Endoc Rev., 26: 662-687.
[14] Cantorna, MT. 2000. Vitamin D and autoimmunity: is vitamin D status an environmental factor affecting autoimmune disease prevalence. PSEBM, 223:230-233.
[15] May EK. et al. 2004. Immunoregulation through 1,25-dihydroxyvitamin D3 and its analogs. Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 3(4): 377-93.
[16] Ardeniz, Ö. 2008. Vitamin D ve immün sistem. Türkiye Klinikleri J Med Sci., 28:198-205.
[17] Pfeifer, M et al. 2001. Effects of short term vitamin D3 and calcium supplementation on blood pressure and parathyroid hormone levels in elderly women. JCEM, 86:1633-37.
[19] Karadavut Kİ. ve ark. 2003. Türk kadınlarında vitamin D eksikliği. Osteoporoz dünyasından, 9(2):74-79.
[20] Bell, NH. 1995.Editorial: Vitamin D metabolism, aging and bone loss. JCEM, 80(4):1051.
[21] Fraser, D.R. 1995. Vitamin D. The Lancet, Vol. 345, Jan. 14, 104-07 pp.
[22] Mathieu C. et al. 2004. Vitamin D and 1,25 –dihyroxyvitamin D3 as modulators in the immune system. JSBMB, 89-90: 449-452.
[23] Munger KL., et al. 2004. Vitamin D intake and incidence of multiple sclerosis. Neurol., 62(1):60-65.
[24] Chan TYK. 2000. Vitamin D deficiency and susceptibility to tuberculosis. Calcif Tıssue Int., 66: 476-478.
[25] Vosatkova M, et al., 2007. Vitamin D and its metabolites-supply of patients with various endocrine disorders and comparison of analytical methods. Endoc Regul., 41:19-28. [26] Shils ME. et al. 1988. Modem Nutrition in Health and
Disease. 7th ed. 1694 pp. Lea and Febiger, Philadelphia. [27] Garland CF. 2003. Sun avoidance will increase incidence of
cancers overall. BMJ, Nov., 327:1228.
[18] Chapuy, MC. et al. 1997. Vitamin D insufficiency in adults and the elderly. In: Vitamin D. Feldman D, Glorieux FH,
