A.Ü. Veteriner Fakültesi Farmakoloji ve Toksikolöji Kürsüsü . Prof. Dr. Nurettin ÖKTEL
ORGANİK FOSFORLU İNSEKTİsİTLE HUSULE GELEN ZEHİRLENME OLAYı DOLAYıSİYLE BU BİLEŞİKLERİN
LABORATUVAR İMKANLARIMIZ İçİNDE TESBİTİ ÜZERİNDE ARAŞTIRMA
Doç. Dr. Mustafa GÜLEY Organik fosforlu bileşiklerden bazıları mesela tetraethyl pyrophos-phate' (TEPP) daha geçen yüzyılın ortalarmda biliniyordu. Bu grup bileşiklerin kimyası ancak ikinci dünya harbinin başlangıcında. birçok memleketlerin askeri laboratuvarıarİnı yakinen ilgilendirmeğe başla-mıştı. Almanyada Bayer fabrikalarında Gerhard Schrader'in sentezini yaptığı bileşiklerden Tabun (Dimethylamido-ethoxy-phosphoryl cyanide) ve Sarin (isopropoxy-methyl-phosphoryl fluoride) gibi yüksek' toksisite gösteren maddeler üzerinde genis arastırmalar• , •• yapılmısii
ve
bunlar bir-çok memleketler tarafından harp sırrı olarak senelerce gizli tutulmuş-tur. Ayni neviden olmak üzere İngilterede Saunders'in başkanlı~da bir seri Dialkoxy-phosphoryl fluoride'ler meydana getirilmiştir. Son senelerde toksik fosfor bileşiklerinden choline ester ve thiocholine ester sentezleride yapılmıştır. Bu günde birçok memleketlerde kimya endüstrilerinin bu mevzu ile meşguloldukları. şüphe götürmez hakikat. lerdendir. Her hangi bir harp vukuunda phosphoryl bileşiklerinin kor-kunç bir savaş aracı olarak kullanılaca~dan asla .şüphe edilmemeli-dir (40).Bu kabil maddeler harp sonrası, insektisit tesirleri dolayısiyle tarım zararlıları ile savaşta hiç bir ilacın elde edemediği geniş tatbik sahası kazanmışlardır (lO). Sıcak kanlılar içinde zehirli olmaları yü 7.ünden. bir taraftan insektisit tesirlerini muhafaza etmek şartiyle daha az toksik maddelerin sentezi ile meşgul olunurken diğer taraftan bu grup maddelerin farmakolojik ve toksikolojik tesirlerinin etüd sonuç. larını açıklayan çok sayıda neşriyatlar da yapılmıştır.
Gaz halindeki sinir zehirleri ve organik fosforlu insektisitler Cho-linesterase (ChE) anzimini inhibe ederler. Bu yüzden bunlara Ch 0-217
G'OLEv \
ljn~sterase inhibitörleri de denir. Bu bakımdan bunların fanriakolojik ve toksikolojik tesirleri ve zehirlenmelerin tedavileri birlikte etüd edilir.
Organik fosforlu Cholinesterase inhibitörleri üzerinde yapılan çe-şitliçalışmalar, bilhassa fizyolojide transmision proces'l~ri hakkındaki bilgilerimizin genişlemesine yardım etmiştir (40).
İnsan hekiroliginde terapötik olarak kullanılmaları az önemlidir .. Octamethyl pyrophosphoramide (OMPA) myasthenia gravis'in tedavi-sinde (44,94), Mintaeol (Diethyl-p-nitrophenylphosphat göz hekimli-~inde miotik olarak (94) ve glaueom'a karşı tavsiye edilmiştir. Son za-manlarda Veteriner Hekimlikte hayvanların iç ve dış parazitlerine karşı kullanılma~a başlanmış .olduklarından bu vesile ile yeni bir inceleme alanı daha açılmıs oluyor. Bu konu hakkında daha genis bııgi (Veteri-ner Hekimlikte k~llanılmaları) bahsinde verilmiştir. .
Memleketimizde tarım zararlıları ile savaşta kullanılmış ve 'kulla-nılmakta olan preparatlara ait liste çalışmanın sonuna eklenmiştir. Memleketimizde bu ,maksatlar için kullanılırken insan (42 )ve evcil hayvanlarımız arasında (laboratuvarımıza gönderilen marazi maddeler) kazaen veya kasıtlı zehirlenmelerde husule gelmektedir. •
Kimya:
Organik fosforlu (Ch;E) inhibitörlerin genel kimyasal formülü Sehrader tarafından daha 1937 senesinde bildirilmişti. Rı ve Rı. alkol, fenol, mercaptan" amid~, alkyl veya aryl grubu olabilir ve doğrudan do~ruya fosfora bağlanırlar. Rı ve Rı radikalleri sonsuz varyasyonlar gösterir. Mesela Rı = ~koxy, Rı = Alkyı, Rı ve Rı = alkoxy, Rı = alkylamido, Rı = alkoxy, Rı ve Rı = mono veya dialkylamido olabilir. X radikali fluorine (DEP) de olduğu gibi, paranitrophenol
ORGANİK FOSFOR
(Paraoxon da oldu~u gibi), phosphote (TEPP deki gibi) cyanide,. thiocyanate, enol, carboxylate, chloride, veya herhangi bir phenoxy veya thiophenoxy olabilir. Holmstedt (40) de bütün bu de~şik şekilleri e thiol ve thionophosphor (thiol, thiqn, thiol-thion) bileşikleri, pyrophos-phorous aside deriveleri ve benzeri bileşikler quartemer nitrogen ihti-va eden bileşiklerin birço~ çeşitlerinin açık formül ve ki~yasal adları. cetveller ,halinde gösterilmiştir. Aynı ş~kilde bu konu Meyer ve .arka-daşları (56) tarafından da incelenmiştir.
..
Bu maddelerden bazılarının, mesela systox ve metasystox'da ol-dugu gibi hararet .ve sulu mahlüller halinde iken. izomerize (kükürdün yer ,de~ştirerek thionoform'dan thiolform'a çevrilmiş) olmaları' neti-cesi zehirlilikleride artar (46) .
.Tesir Mekanizması :
Bütün bu maddeler vücuda hangi yolla girerse girsinler kendileri veya organizmada parçalanma ürünleri yavaş olarak proteinlere, ça-buk olarak muayyen esterazlara, çok çabuk ve spesifik olarak trypsin, chymotrypsin ve cholinesterase'a tesir ederek bunları inaktive ederler . ( 94). Bunlardan bilhassa. ChE'ın inhibasyonu önemlidir. Normal fizyO-lojik faaliyetlerinde bu anzini asetilkolin ifraz edilen yerlerde, lüzum • anında bu maddeyi parçalar .• Asetilkolin, otonom sinir ganglionik • synapse'larda, post ganglionik kolinerjik sinir uçlarında volunter ~de-leIerin plak terminal'lerinde ve suprarenal medullaya giden sinir uç-larında ifraz edilerek sinircİeki impulsların reaksiyoner hücreye' geç-mesine hizmet' eder. Asetilkolinin tesirleri ifraz edi1di~ yere göre mus-karinik (M) veya Iıikotinik (N) tabiatte olur (Sekil 1). Asetilkolinin muskarinik etk'neri atropinle kolayca ortadan' kaldırılabilirsede bu madde asetilkolinin nikotinik etkileri üzerine müessir olamaz.
Sistemik tesirler; 1 ;- muskarinik, 2 - nikotinik, 3 - sentral sinir sıstem i tesirleri olmak üzereÜçe ayrılır. Muskarinik tesirler önce gö rü1ür ve asetilkolinin parasempatik sinir uçlarında toplanması neti. cesi husule gelirki, iştahsızlık, terleme, salivasyon, karın a~rısı, ba~ı~. saklarda fazla harekat (gözle bile görülebilir), kusma, sık işeme ve pis. leme, ishal, miosis, de~işik şiddetle bronchospasm, solunum güçlü~ü: a~ır hallerde akci~er ödemi ve siyanozIa karakterizedir.
Nikotinik tesirler; asetilkolinin volunter kaslara giden sinir uçlan (myoneural birleşme yerleri) ile otonom gangliyonlarda fazla miktar da toplanması neticesi ~usule gelir. Yorgunluk, dil, yüz, boyun, vücut ve etraf adeleleriı:.ıde lökal kas se~irme ve titremeleriyle karakteristik-tir. Generalize olunca halsizlik görülür. Solunum kaslanda aynı şekil
2190
,
•
.
•
•
GÜLEY
Şekili. Periferik efferen! ~ini.rler. ..
i.
ç1~"l'
~dale~e g~d." molorilc. bLnırtıf •..
". S"rn~U.ei •.c Lu. J'Düı. ~dale..!I••
kalbe
4. 'Pa".6~"'p.•IJtel;c Lif. ve bozlereS. Supr~renal meC:ı"ILul'h s~"'p~lhe1;cinervu,ollO N. Ac.e.l~l.c~lillc'~n nikol.i,,~k !e6i~ihi"jôrolJiijü "e
'b.".mi~90JWrı nik.ob,,&1c.luil'le yapıl"~g" JlCI"'er.
(W(n.!,O" ve 6a,liu, 98 Je.n)
de müteessir oldugundan solunum güçlesir ve soluma ızdırap verıcı olur. Ölüm solunum bozuklugu neticesi gelir. Başlangıçta kan tazyiki -de (sempatik ganglionun uyanlmas~ sonu olsa gerektir) artar (96).
Sentral sinir sistemi tesirleri; ase~ilkolinin beyin ve medulla spina-liste toplanması sonu meydana gelir. Başlangıçta baş dönmesi, korku hali, mutedil hallerde titremeler, sallantılı, yörüyüs,
.
depresyon, koma, reflekslerin kaybolması, Cheyne-Stoks tipi solunum, convulsion ve so-lunum kollapsı görülür. Schradan ile zehirlenmelerde kas se~rmesi ve convulsion, beyin (ChE) nin az müteessir olması dolayısiy\egörül-mez (33). •
Schradan ve parathion gibi indireKt (ChE) inhibitörleri (3) kara-ciger vasıtasiyle (41) aktif madde haline çevrilmesi işi zamana ihtiyaç gösterdig-i için devamlı metabolizmadan cumulativ etki meydana gelir. Kronik zehirlenmede bag-ırsag-ın fazla sekresyon ve' hiperaktivitesi ne-ticesi umumi halsizlik görülür, hayvan bu sebepten. yiyip içemez .. Bu hal günlerce devam edebilir.
ORGANİK FOSFOR
Ölüm esnasında convulsion ve agonal arazın bulunmamas~ ölümüri. solunum merkezi felcinden oldu~u gösterir. Solunum sisteminin her hangi bir yerindeki hatalar, kalp blokajı, solunum merkezini eksite ederek ölümden evvel bazı nefes alma mÜcadelesi hareketleri meydana
getirebilir.
Oliver ve Funnel'in (63) parathionla domuzlar üzerinde yaptık-ları deneylerde, .klinik arazı~ yalnız eritrosit ( ChE) inlııibisyonunun derecesine de~il, bununla birlikte hızına da ba~h oldu~unu görmüşler-dir. Kronik zehirlenmede çizgili kas paralizisi ile tam olarak inkişaf etmiş eritrosit (chE) inhibisyonunun birlikte husule gelmedi~i tesbit
i
edilmiştir. Akut zehirlenmede eritrosit (ChE) depresyonu çabuk olur ve inhibisyon tamam olmadan akut paralitik semptomlar görülür. Bu bileşiklerin plazma' ( ChE) üzerine olan akut ve kronik tesirlerinin klinik semptomlarla aHikası yoktur (63).
( ChE) anziminin faaliyetten alakonması hali organik fosforlu bi. leşiklerin farmakolojik ve toksikolojik tesirlerini meydana getirir. Bu anti (ChE) bileşiklerin başka tesirleride mevcuttur.
Erdmann
..
ve arkadaslan (22) yaptıklan deneylerle alkil fosfatların .'solunum merkezi üzerine etkidiklerini, eksitan ve paralizi y~pan doz tesirlerinin atropinle önlenebi1di~ni tesbit, Erdmann ve Lendle (23) bunu teyit etmişlerdir. Sakai (78), Paraxon'la solunum merkezi eksita-bilitesinin azalmasını bu maddenin merkez üzerine olan narkotik yan etkisinden ileri geldi~ni iddia ederken, Schaumann (81) bunu sentral sinir sisteminde (ChE) inhibisyonu ile. ahlkah bulmakta ve atropinle bu halin kısa zamanda normale döndü~nü bildirmektedir. Valade ve Salle (91); E 605'in Sinus Caroticus'daki chema-receptor bölgenin eksitasyonunu mucip oldu~u bildirmişler ve kalbin bariz olarak ya-vaşlamasını ve arteryel tazyikin düşmesini parpanit ve Diparcol kul-lanmakla önlemişlerdir. Erdmann ve Sakai (26) E 600 ve E 605'le izole organlar üzerinde yaptıklan deneylerde, az miktarların eksitan, fazla miktarların felç edici tesir yaptı~ını, eksitan tesirlerin (ChE) inhibis-yon ile aHikah (irreversible, izole organ banyo mahlülünün de~ştiril-mesiyle giderilemez) oldu~u semptomatik antagonisti~ atropin ve spesifik esterase reaktivatörü PAM ile giderilebildi~ni, felç edici tesir. lerin ise esterase inhibisyonuna müstenit bulunmadı~nı ( reversible, banyo mahlülünü de~stirmekle tesir kaybolur) bu hale atropin ve PAM'la tesir edilemedi~ini göstermişler 've buna «aspesifik felç» adını vermişlerdir. Eksitan tesirin yeri parasempatik reseptör'lerdir (25). Paralitikı tesir, do~rudan do~ruya düz adele üzerine olan etkiden olu-yor gibi görünmekte ve bu tesir organik fosforlu bileşiklerin
metaba-221
•
G'OLEY
~lizma mahsülleri (mesela, p. NitrophenoD ile husule gelmemektedir (25). Felç edici tesirler esterase bultınll,layan (mesela bira mayası) or-I ganizmalar üzerinde de görülmektedir. Vrbovsky ve arkadaşları (93), tavşan ileumu tonusunu arttırıcı etkinin izole organ banyo suyunu da de~iştirmekle veya atropin vermekle giderildi~ini bildirmekte, Ekatin ve Dimethyl 2,2-dichlorovinyl phosphate (DDVP)'ın farelerde tipik Straub-Effect meydana getirdiklerini kaydetmektedirler. Haase ve ar-kadaşları (37), (ChE) zehirle!İnin refleks sisteminde,. refleksleri art-tırıcı bir tesir husule getirdiklerini, bir kısım bükülme reflekslerinin primer depresyonlarının atropinle normal hale getirildi~ini tesbi~ et. mişlerdir. Schaefer (80), E605 ve di~er (ChE) inhibitörlerin~ vücudun duruş reflekslerine, Erdmann ve Schaefer (20) omur ilik reflekslerine tesirlerini etüd etmişler ve bu maddelerin medulla spiilalis'de inter neuronları felç etti~ini göstermislerdir. .
Kronik parathion zehirle"nmelerinde kan tablosunu inceleyen En. .ders ve arkadaşları (19), eritrosit sayısı ile hemoglobin miktarımn .azaldı~ı, dişi hayvanlarin daha mukavim olmakla beraber bunlarda siklus bozuklukları ve yumurtalıklarda Hemosiderin birikmesi yaptı-Wm (48), Ölçülecek derecede (ChE) düşmesi 'görü1medi~ halde Reti-culocyt~lerin arttıwm, Enders ve Grupp (18) eritrositlerde Heinz .(Howell) cisimciklerinin meydana geldi~ini tesbit etmislerdir. Klotzsohe
( 50) ; az zehirli organik fosfor esterleri (Chlorthion, Metasystox, Resitox, Dipterex, Diazinon, Malathion) ile yaptıw toksisite deneyle-rinde, kaide olarak kanda Eosinophil lökosit'lerin ve lymphocyte'lerin azaldıwm, buna karsılık neutrophil lökosit'lerin ve kan sekerinin yük-seldi~ini. kan klorÜr ve potasyumunda de~isikiikler h~sule geldi~ni
.
.
tesbit ve netice olark bu maddelerin organizrnada Hypophys-suprenal-.system üzerine müessir olaraK Stress benzeri tesirler yaptı6nı müşa.hade etmiştir.
Alkil fosfatların kan tazyiki ve solunum merkezi üzerine olan tesir-lerini etüd eden Meyer (58,59) ve Meyer ve Beggerov (60), (ChE) in. hibisyonu dolayısiyle ve perifer tesirie yavaş gelişen fakat uzun süren kan tazyiki düşmesi, ayİıi tesir makanizması ile husule gelen broncho. spasm ve merkezi solunum felcinin hayvanın hayatını tehlikeye sokan amiller oldu~. neticesine varmışlardır. Eickstedt ve arkadaşları (17) E 605'i intravenöz vermişler ve husule gelen kan tazyiki yükselmesinin .sentral oldu~u bildirmişlerdir.
Organik fosforlu bileşiklerin pupillamotorik tesir!eride geniş bir şekilde etüd edilmiştir (54,55,57,60).Bu maddelerle husule gelen miosis atropinle giderilebilir, fakat yüksek miktarda atropinle makşimal ola-rak genişletilmiş pupil, fosfor asidi est6rleri ile daraltılamaz .
ORGANİK tOSFOR
Toksisite:
(ChE) inhibitörleri orga:nizmayainhalasyon, deri, göz, mitle-bag-ır-sak yollarile girerler. Bunlann. muayyen dozlan zehir tesiri yaptı~ı. gibi subletal dozlar kumilatif olarak etkimektedirler~ Nesiç (ChE) ının rejenerasyonla tekrar eski normal aktiviteyi kazanabilmesi için günler ve haftalann geçmesi icap eder. İnsan ve hayvanlarda tekrar ilaçla-maya karşı artmış bir hassasiyet görülür. Bu hal, önce emilmiş olan bileşi~ hususiyetiyle sınırlanmaz. (36~, Bu maddelere maruz kalmış hayvanlar .araz göstermeseler de ilaçsız sahalara nakledilmelidirler. Kan (ChE) konsentrasyonunu ölçmenin mümkün olmadı~ ahvalde herhangi bir sebeple zehirlenmiş hayvanlar bu çeşit ilaçlarİa 1Q hafta-dan evvel temasa getirilmemelidirler.
Rumenin tabii yapı ve. kompleks aktivitesi dolayısiyle sıg-ırlann at ve köpeklere nazaran ag-ızyoluyla mükerrer temasa gelme~e karsı daha
t •
dayanıklı olduklan görülmüştür, (96). '.
Glutamin ~idi almış insanlarda, organik fosforlu insektisitlere karşı hassasiyet artar (49). Schwabe ve arkadaşlan (86) alkilfosfat zehirlenmesinin sentra! sinir sisteminde 5-Hydroxytryptamin metaba-lizma de~işikli~i ile alakalı olmadıg-ını tesbit etmişlerdir. Tavuklarda demyel~nationyapan Dialkylfluoridate'lann' tavuk ve insanlarda husule getirdi~. nöro toksisiteleri arasında münasebet görülmüstür 02,52)., '.
Fasılalarla araz. meydana getirecek miktarda y'emleriyle bir' sene-den fazla parathion verilmiş ratların nesiçlerinde histolojik tahribat tesbit edilmiştir (33),
İki anti (ChE) madde birlikte verildiklerinde sıcak kanlılar üze-rine olan toksisitenin arttıg-ı mt\şahade edilmiştir (28,29,89).
Toksik tesirin giderilmesi :
Herken ve Neubert (38), P-nitrophenyldiaethylphosphate ve ese-rine veriıınis farelerin beyninde asetilkolin miktannın arthgını müsa-
.
.
hade etmişlerdir. 3 - 4 gün önce bir defalıko(
-hexachlorocylohexan(
CX
-HCH) verilmiş farelerde bu asetilkolin miktanndaki artı.ş çok az olmuş ve ilacın toksisitesini de azaltmıştır. Ayni koruyucu tesir .Pararoxon've.OMPA ile de ~örülmüş, fakat DFP zehirlenmesinde gö.rülmemiştir.
o(
-HCH ın bu koruyucu tesirinin periferde inhibe edil-mis anzimin reaktivasyonundan ileri geldi~' tahmin edilmektedir (61)..
.223
GÜLEY
Deri yolu ile organik fosforluların em ilmesi hem yavaş olur, hem-de hem-derihem-deki anzimler vasıtasiyle bu bileşikler sirkulasyona dahil olma-dan hidrolize olurlar. Derideki tahribat bu emilme mukavemetini azalt-tı~ından toksisite yükselir (40).
Diethylphosphate'lardan Paraxon ile invitro bloke edilmiş at sero-munda (ChE) anziminin spontan olarak reaktive oldugu görülmüştür_ Systox ve Isosystox'un esterase üzerine geç zehirleyid etki meydana getirdikleri müşahade. edilmiştir (31,32).
Organik fosforlu insektisitler organizmada çabuk tahrip edilirler. depo edilmezler (43),
Araz:
Bu maddelerle husule gelen zehirlenmelerde görülen araz di~er. ( CHE) amillerde oldugu gibi asetilkolin zehirlenmesinden ibaret .
•
tir. Toksik arazın görünüş hızı bileşi~in direkt (ChE) inhibitörü olup olmadı~na, emilen miktara ve yola tabi olmak üzere de~şir. Lokal araz göz ve burun iritasyonundan ibarettir. Broncho-construction in halasyon tesiri kuvvetli olanlarda daha barizdir. Sistemik tesir löka] tesir görülmedende olabilir. A~z yoluyla alındıkta gastro-enteritis arazı daha aşikar olur.
1
Zehirlenme
,
septomlan. hayvan nevileri arasında farklar gösterir Koyunlarda. miosis bazen görülür, göz yaşı barizdir, hayvanlar hareket etmek istemezler. Domuzlar çok hassastırlar. Bunlarda nikotinik araz koyun ve sı~rlardan daha aşikardır, ag-ızda bol salivasyon ve köpük görülür, miosis bildirilmemiştir. Köpeklerde muskarinik tesirler ve bil-hassa gastro-intestinal belirtiler dominanttır, bunu nikotinik tesirler takip eder, miosis bariz de~'ildir. Tavuklar en hassas hayvanlardır, fazla salivasyon görülür, harekette koordinasyon bozukluklan, titre-meler, solunum rahatsızlı~ vardır, kollaps görülür (43).Zehirlenmenin teşhisi :
Klinik teşhis yukarda bildirilen septomlarla yapılır. Zehirlenme. nin erken teşhisi laboratuvarda kan (ChE) nin tetkiki ile yapılır. Ze. lıirlenme kan (ChE) seviyesinden ziyade nesiç ( ChE) nin depresyo nundan ileri gelir. ChE aktivitesi % 50 - 60 veya daha fazla düşer. İn-halasyonla müessir madde nes~çlere kafi konsentrasyona derhal ulaş. tıg-ından, araz kan .(ChE) aktivitesi düşmeden kendini gösterir. Bu halde kan koruyucu tampone aktivitesini de gösteremez. Muayyen ara. lıklarla mükerrer. temasta kan (ChE) ı yavaş yavaş düşer (96). Saha tat-bikatında kan (ChE) seviyesinin tetkikini mümkün kilan pratik bir 224
ORGANİK FOSFOR
metod mevcut de~ldir. Ancak çeşitli standart laboratuvar metodlan ufak 'modifikasyonla Veteriner Kliniklerinde k'ullanılmag-a elverişli hale getirilmiştir. Bunlardan Michel'in elektrometrik metodu ve bil. hassa Fleischer ve Poyer'in kolorimetrik metodu birçok hayvan nevi-lerine tatbik edilmiştir (96) ..
Klimmer ve Pfoff (46) Ammon'un Warburg aparatı ile çalışarak köpekler için (ChE) kıymetlerinin açıklamışlar ve zehirlenmele,rin tes-. bitinde kan (kronik parathiön zehirlenmelerinde keçilerde kan şeke-Linin arttıg-ı görülmüştür, 33) ve idrar de~şikliklerinin de itibar naza-nna alınmasını tavsiye etmişlerdir. Zira daha sonraki çalışmalarında Kıimıner ve Pfaff (48) böyle zehirlenmelerde .Reticulocyte sayısının arttıg-ını tespit etmişlerdir. Kanda reticulocyte ile eosinophil'lerin sa-yılması( 50) çalJuk ve kolayolarak zehirlenme hakkında bir fikir vere-bilirki, bu usul (ChE) tayini gibi zaman ve alete ihtiyaç gösteren me-.todlardan üstün kabul edilmektedir. Friedeberg ve Sakai (30) kan ve
dokulardaki alkilfosfatları ferment reaktivaWrü (PAM) yardımı ile tayin etmişlerdir. Neubert ve Maibauer (62) ise mikrobiyolojik metod kullanmışlardır.
Zehirlenmenin tedavisi :
Organik fosforlu insektisitlerin toksik tesirlerind.en kurtulma hızı (ChE) inhibisyonunun derecesine bag-lıdır (82). Williams_ ve arkadaş-ları (96) zehirlenmelere karşı kullanılan antogonistik ilaçları Polyhyd-roxyl phenol'ler (mesela catechol ve dopa) hydroxylamine ve hydro- . xamic 'acide olarak gruplandırmakla beraber' doz bildirmemişlerdir. İnsanda atropin tedavisi ile birlikte 0,5 g PAM (Pyridin-aldoxine-(2) methjodide) kullanılmıştır (85). Bethe ve arkadaşları (8), Erdmann ve Schmidt (24) PAM'ı NHMJ (nicotine-hydroxamine-metjodide) den üstün bulmuşlardır. Eksperimantal Sarin ve dig-er anti (ChE) zehirle-melerinde hydroxam asidi denenmiştir (95). Organik fosforlu anti ( ChE) zehirlenmelerinin tedavisinde en iyi tesir atropin ile oxime (2 PAM CI+TMB4Clı 1:1) karışımından elde edilmiştir (53). Bununla be-raber bu konu bu gün tamamen halledilmiş de~ldir. Semptomatik tedavide en mühim ilaç atropin'dir. Atropine, evcil hayvanlarımızm önceleri tahmin edilenden çok daha yüksek miktarlara dayandıkları görülmüştür. Atropin asetilkolinin ancak muskarinik tesirlerini önle-mektedir. Bunun yanında mutedil derecede sentral sinir sistemi arazını da yatıştırır. Atropinin extrapyramidal kramplara tesir ettig-i tesbit edilmiştir (21). Atropinin az miktarda anti nikotinik etkisi de kabul edilmekle (78) beraber asetilkolinin nikotinik tesirini önleyemez. Onun için, ag-ır hallerde sun'i teneffüs (solunum kasları depresyonu
GÜLEY
siyle) oksijen tedavisi ve sedatiflere ihtiyaç vardır. Atropinin perifer-de reseptörler üzeriQ.e olan tesirinden 'başka esterase üzerine etkidi~i gösterilmistir
.
(62). Atropm bundan baska bu bilesiltlerin" solunum merkezi üzerine olan eksitan tesirini'de önlemektedir. Solunum mer-kezinin paralizi halini PAM yerine özelolmayan analeptik, metrazol ile gidermek mümkündür (78). Sinir gazları ile zehirlenmelerde Wil-liams ve arkadaşları (96) at ve katıra intramuskuler 30 - 45 mg, köpek-lere 2 - 4 mg atropine sulfate veya tartarate tavsiye etmektedirler. 10 - 20 dakika sonra muskarinik araz giderilemezse enjeksionlara fası- . lalı olarak arazın ortadan kalkmasına kadar devam edilmelidir. Ciddi arazın muvaffakiyetle tedavisinde atropin intravenöz at ve ka,tır 45 60 mg, köpeklere 4 - 6 mg olarak verilmelidir. Semptomların şiddeti 3-5 dakika sonra azaltılamazsa, atropin tekrarlanmalıdır. Atropinizas-yon tesirlerini (kalp vurumunun azalması, awzda klH'uluk, solunumun artması) önlemek maksadiyle at ve katırlara 15 - 30 mg, köpeklere 1 - 2 mg olarak 24 saat müddetle awzdan veya intramuskuler 1/21 saatlık' aralıklarla verilmesi tavsiye edilir. Jolly (43)' ayni maksatlar için atropine sulfate dozunu at ve sı~ır 15 - 30 mg, koyun 4 - 8 mg olarak bildirmektedir. Atropinle kontrol ~tına alınamayan eonvulsion'lar dik. katla tatbik edilen sedatiflerle önlenebilir. Köpeklerde morfin kullanıl-maz. Triodine ve Thiopenta! sodium tavsiye edilmiştir. Ekidelerde her türlü sedatiller iyi gelmiştir (96). Köpekte eonvulsion ve şiddetll kas fasciculation'ları intravenöz Parpanit (5 mg) ve Dipareol (ıO mg) ile derhal kaybolmaktadır (9l). Tedavi maksadı ile atropinin sistemik olarak kullanılması lökal göz arızalarını gidermedi~den % 0,5-1 atropine sulfate solusyanlarının göze damlatılması icap eder.A~ır 'vakalarda pnömoniyi önlemek için antibiyotikler tatbik edil-melidir. Tuzlu. ekspektoranlar ve su tedavisi ve nihayet iyi bakım hay-vanın iyileşme şansını yükseltir.
Patolojik bulgu :
Fluoro-phosphate'larla husule gelen' demyelinisation hariç di~er patolojik lezyonlar sekonder tabiattedir. Mesela akei~er ödemi, asfeksi, gastro-enteritis alametleri vesaire gibi. Histolojik bakıda, solunum yol-ları seröz ve muköz glandula'yol-ları ile. GO,blet hücrelerinin hiperaktivite hali tesbit edilmiştir ki bu de~işiklikler kolinerjik sinirlerle inerve ol-muş nesiçlerin fazla faaliyetinden ileri gelir.
Veteriner Hekimlikte kullanılmalan :
Veterine~ Hekimlikte kullanılan preparatlar :
\
Neguvon (Bayer 13/59, Dipterex, Chlorophos)
0,0, dlınethyl-I-hydroxy-2-trichlorethyl phosphate 226
ORGANİK ırOSFOR
Diazİnon
0,0 diethyl 0-(2-isopropyl-4-methyl-6-prymidyl phosphorothiate Etrolene (Dow ET-57, Ronnel, Trolene, Viozene)
0,0 dimethyl' D-2,4,5-trichlorophenyl phosphorothioate
Malathion % 20 . Rin % 4 Malathion % 3 Pyrethnım O,D-dimethyl 8-(İ,2 dicarbethoxyethyl)
i
phosphorodithioate. Lo i1
Korzinon Em. % 20 Diazinon
Koruma
Tanm İH'Lçlan A.
ş.
Akarisid olarak kullanılanlar :
Wood ve arkadaşlan (99) % 0,1 Delnav ihtiva eden banyonun ko-yunları Ixodes ricinus'a karşı MJ hafta konıduguIıu tesbit etmişlerdir. Organik fosforlu insektisitler arseni~e mukavemet kazanmış ektopara zitlerede müessirdirler (43). Bone (9) dahilen Neguvon vermekle kene, bit ve sarkopteslere tesir edildi~ini göstermiştir. Beifert (87) bunu bin-lerce koyun ve sı~r üzerinde denemiştir. Lambelin (51), Asuntol'u yük-sek tesirli bir akarisid olarak takdim eder. Behrenz ve 'arkadaşları (7) koyunlarda ektoparazitlere karşı Asuntol ve Negovon banyoları kullan-mışlardır. Trolene, a~ızdan . köpeklerin demodex uyuzlarına (79); Neguvon domuz uyuzuna (27) karşı kullanılmıştır.
Organik fosforlu bileşik banyolarının bakteri, protozoa ~ man-tarların üremesini önleyemedi~ini hatta yünlerde mukotik hallerin in-kişafını~ destekledi~ni hatırOda tutmak lazımdır.
Insektisit olarak kullanılanlar :
Avustralyada Diazinon, banyo ve püskürtme tarzında. Lucilia Cuprina'ya keza Delnav, Calliphora'lara karsı kullanılmıstır (45). Asuntol püskürtmeleri koyunları Lucilia serieata' enfeksionlar'ına karşİ 227
Gtl'LEY
3 ay korumuştur. Herlich ve Johnson (39) Viozene'i hipodermaya. karşı kullanmıştır. Neguvon sıg-ırlarm ektoparazitlerine (75); hipo-derma'nın muhaceret halindeki larvalanna (76,77 ve 83,65); Gliesch (34) dermatobia larvalarma; Dirksen ve Raderma.cher (13) stephanof-laria'ya Chavarria ve Carrillo (1
i)
koyunların Oestrus ovis L. den mütevellit miasis'lerine karşı kullanmışlardır.Sıg-ırlarm hipoderma'sına karşı Etrolene (39), Asuntol (45) (der mal daha tesirli) ve Neguvon (9) agız yolu ile kullanılmışlardır.
Antelmentik olarak kullanılanlar :
Birçok organik fosforlu bileşiklerin antelmentik tesire de malik old~lan gösterilmiştir (72,73). Neguvon ergin Ostertagia. ostertagi'ye ve 1'. axei'ye karşı çok tesirli (4,5,16) fakat yetişkin olmayan oster-üı.gia'ya karşı bariz olarak tesir etmemiştir. Ruelene degişik derecede yetişkin ostertagia, nematodirus, strongyloides ve T.axei'ye karşı tesirli bulunmuştur (4). Alicata (2) danaların cooperia'lannı Ruelene'e karşı çok hassas bulmuştur. Kendall'ın (45) Kingsbury'e atfen bildirdigine göre Asuntol, haemonchus, cooperia, T. axei ve ostertagia larvalarına karsı
.
tesirlidir..
Etrolene;. haemonchus, cooperia'lara' tesirli, stron-giloides'lere daha az tesirli bulunmuştur (35,39,73,74). Shoops ve La. mina (84) neguvon'un Trichinella spiralis'e eksperimental enfekte edil. miş, fa:r~lerd~ k~vvetli. vermicide olarak etkidigini, görmüşlerdir.Harp gazları ile olan ugursuz münasebeÜeri bir tarafa, organik fosforlu bileşiklerin. Veteriner Hekimlikte kullanılmalan cazip görül-mektedir. Zira klorlü hidroltarbonlara nazaran tesirleri daha iyi tanın-mıştır. Klinik arazdan çok önc~leri zehirlenmeyi tesbit etmek mümkün oldugu gibi. zehirlenmelerde özel farmakolojik 'antagonistikleri de
mev-cuttur. '
MATERYAL VE METOD Materyal:
Kırka~ç Veterinerliginden gönderilen ve iki köpekle bir kuzunun ölümün~ sebebiyet veren ekmege emdirilmiş yeşil renkteki madde ve ölen hayvanların' mide - bag-ırsak muhteviyatı.
Metod:
Mecholyl (Acethyl - beta - methylcholine chloride) gibi (OhE) in-hibitörleri ratlara intraperitoneal olarak şırmga edildikte uygun doz-larda, hafif kanlı bol göz yaşı (Chromodacryorrhoe) husule getirmek-tedir (97). Şüpheli organik fosforlu insektisit bulaştınlmış ekmekteki 228
ORGANİK FOSFOR
etken madde izole edildikten sonra fare ve ratlara deri altı ve periton içi şırınga edilmiş, dig-ersemptomlar arasında aynı belirtiler görülmüş-tür.
Deney hayvam olarak yetişkin ev sinekleri (64), 18-20g ag-ırlıg-Uıda beyaz fare, 40-120g ag-ırlıg-ındaratlar kullanılmıştır. Sinekler ve kon-trolleri önce şekerli su emdirilmiş tamponlarla, fare ve ratlar bug-day ve sütle beslenmişlerdir.
Deneyler:
Materyaldeki müesSir madde asetonla alınmış ve asetonun uçunıI-masından sonra kalan bakiye ile yag-lısolusyon veya dog-rudan dog-ruya ihlçlı ekmek fizyolojik su ile ezilerek solusyon yapılmış ve duru1mag-a terk edilmiştir. Solusyon<;lakietken madde 0,5-1 cc de istenilen tesiri gösterecek şekilde ayarlanmıştır. Bu maksat için % 1 ilaçlı ekmekle ha-zırlanan mah1ü1maksada kafi gelmişt~r. Sinekler için, ilaçlı ekmek ve mide - bag-ırsak muhteviyatından hazırlanan as~tonlu ekstraksionun kesafeti 0,5-2saat içinde sinekleri arka' üstü çevirip öldürecek miktarda olarak uygulanmıştır. Ön deneylerle tesbit edilıİıiş miktar aseton bu ekstrakt ince bir film teşkil edecek şekilde 250 cc lik erlenmayer ba-lonlarına püskürtülmüştür. Gerek şüpheli madde ihtiva eden aseton ve gerekse kontrol sinekleri için kullanılan saf aseton tamamen uçtuktan sonra her balona onar adet olmak üzere yetişkin sinek konmuştur. Kontroller hariç, ilaçlı ekmek ekstraksiyonundaki bü~ün sinekler ya-rım saat içinde ölmüşlerdir. Mide - bag-ırsak ekstraksiyonuna konan si-nekler 4 saat içinde ölmüşlerdir.
-Rat ve farelerde müspet reaksion, doza bag-lıolmak üzere intra pe-ritoneal şırıngadan 10-15dakika sonra kulaklardan itibaren başlayan kas titremeleri bütün vücuda yayılır. Hayvan elektrig-e tutulmuş gibi dört ayag-ıüzerine dikilerek gergin olarak bütün vücudu ile titrer. Ag-ız. dan bol miktarda salya akar, sık sık işeme ve pisleme görülür. Pislik ya-vaş yaya-vaş sulu bir hal almaktadır. Gözlerde birikeİ1!iöz yaşı karekte-ristik kırmızı renkte (kanlı) dır. Sekresyon dolayısiyle husule gelen ser lunum güçlüg-ündenötürü nefes almak için hayvan sık sık başını havaya kaldırarak ag-zını açmaktadır. Solunum güçlüg-ü daha vahim bir hal alarak hayvanların merkezi felçle ölümlerini mucip olmuştur. İntra-muskuler tesir. intraperiton'dan daha az olarak görülmüştür. Bu ne-tice Holtz ve Westermann (41) ın bulgularını desteklemektedir.
Zehirlenme arazı, başlayan fare ve ratlara 5 mg/kg hesabı ile SUL-fate d'atropine önce I.P. sonra 10-15'dakikada bir subc. verilm~k sure-tiyle 10 rattan 8 i ve 10 fareden 9'u kurtanlmış, atropin almayan 10 229
GüLn
kontrol faresi ve 10 rat ölmüşlerdir. Ölen fare ve ratlarda ölümden son-ra 10 -15 dakika müddetle; yüz, ayaklar,ve kuyrukta kason-rakteristik spon-" tan se~rmeler müşahade edilmiştir.
% i ilaçlı madde tutan ekmek ve fizyolojik s~ ile hazırlanan solus-yon tavşan gözünde aşikar miosis yapmamıştır.
Deneylerin sonucu:
Asetonla ekstraksion yapılmış müessir madde bakiyesinin sinekle-ri öldürmesi (insektisit tesir), yine bu kalıntı !le hazırlanan, ekstrakt verilmiş rat ve farelerde tipik muskarinik ve nikotinik tesirler ve bun-lar içinde spesifik olan kanlı göz yaşı ve ölümden sonra spontan se-~rmenlerin görülmesi ve semptomların görülmesinden sonra fare ve ratlara enjekte edilen atropinin arazı ortadaJ) kaldırması ve ölüme ma-ni olması müessir maddema-nin bir orgama-nik fosforlu bileşik oldu~u gös-termektedir, Gözde' aşikar micsis hu.sule getirmemesi ve deri altı en-jeksionunda da arazın geç olarak görülmesi müessir maddenin indirekt bir eholinesterase (CI:ıE) zehiri olduguna delalet etmektedir ..
Tartışma:
Adli tıp maksadı ile organik fosforlu insektisitleri tesbit edebil-mek için bir çok metodlar denenmiştir. Bu arada Paulus ve arkadaşları
(66.), E 605 ile yaptıkları analizlerde, nötral vasatta su buharı ile da-mıtma mahsülünü benzinle ekstrakte ettikten sonra AverelI - Norris'in Diazo metodunu tatbik etmişlerdir. Kolon kromatografisi E 605 tayini için uygun bulunmuştur (68). 'Prontosil müstesna sulfamidlerin Diazo metodıı bozdugu, bunun için destilasyonun nötral vasatta yapıldıktan sonra, kolon kromatografisi veya ka~t kromatografisinin yapılması la-zım geldi~ anlaşılmıştır (67, '7Q,71). Pozitif AverelI - Norris reaksionu veren barbitür türevIerini E 605 den kolon kromotografisiyle ayırmak mümküİ1dür (69), Vidie (92) AverelI - Norris için serinde muhafaza edilmiş organ ekstraktlarını metanolle yaparak E 605 mahsüllerini ak-tif kömürle ayırmıştır. Parçalanmamış E 605'i, kükürtsüz (Paraxon) ve diger parçalanma mahsu1ü nitro bileşikleri (P-nitrophenoDden ve emul. gator'ıerden adsoI'lbtiön kromatografisi ve ka~t kromatografisi vası.. tasıyle ayırd ettikten sonra spektrometrik olarak birkaç gama mikta-rındaki maddeyi tesbit edebilmiştir. Bu zat idrarda. Millon reaktifi ile P-nitrophenol aranmasını da tavsiye etmektedir. Bu nıaksat için idrar
+3° C.. da saklanmalıdır. Ayni şekilde E 605 fort'un'ihtiva ettigi emul-gator'un Dragendorff ile tug-la kırmızısı renk verdig-ini bildirmektedir.
Friedeberg ve Sakai (30). alkilfosfat zehirlenmelerini ölümden gün: ler ,ve haftalarea sonra (ChE) reaktivatoru PAM vasıtasiyle (ChE) aktı-230
ORGANİK FOSFOR
vitesini Warburg aparatı yardımiyle ve Ammon metoduyla ölçmek su-retiyle teşhis etmiştir. Bu metodlardan başka spesifik olmamakla be-raber Daphnia kullanmak suretiyle biyolojik tayinlerde yapılmıştır (88, 90), Behrenz (6) ağızdan Neguvon verilmesinden sonra sığır ve koyun etlerinde
.
müessir madde mevcudiyetini tayin için Chrysomyia. ohIo-ropyga veya Lucilia sericata sinek larvlarım kullanmıştır. Gıda madde-leri üzerindeki ilaç kalıntıları anzimatik metod'la da tayin edilmekte-dir (36), Bütun bu metodların tatbik edilebilmesi için lüzumlu alet ve analitik maddelerinbugün için serbest piyasadan temini mümkün olama-maktadır. Metabolize olmamış maddelerle çalışmak şartıyla, farmakolo-jik tesir esasına istinat eden Ohromoda.cryorrhoe ~kanlı göz yaşı) me-todu organik fosforlu maddelerin tamnmasım mümkün kılmaktadır. Usulün bilhassa Veteriner Hekimlik sahasında kullamlmak üzere yap-ma müsaadesi almak için kürsümüze gönderilen preparatlardaki aktif maddenin tesbitine yaraması gibi önemli bir faydası da mevcuttur.ÖZET
Organik fosforlu insektisitlerin kimyası, tesir mekanizması, taksi-tesi, zehirlenme arazı, zehirlenmenin teşhisi, tedavisi, patolojik bul-gu ve bUI?1arın Vet~riner Hekirhlikte kullanılmaları hakkında kısa lite-ratür bilgisi verilmiş, bilinmeyen organik fosfor ins~ktisitli ekmek v~ zehirlenerek öldügü iddia edilen hayvan mide - bağırsak muhteviyatı üzerinde zehirin tesbiti araştırılmıştır.
Mecholyl (Acetyl ...beta-methylcholine chloride) gibi kolinesteraz mhibitörleri ratIara LP. olarak şırınga edildikte uygun dozlarda, ha-fif kanlı bol göz yaşı husule getirmektedirler (97). Organik fosforlu in-sektisit bulaştırılmış ekmekteki etken madde usulüne göre izole edil-di~ten sonra fare ve ratIara deri altı ve periton içi verildikte (diğer semptomlarla birlikte) ş,ynı araz görülmüştür. Mide-.bağırsak muhtevi-yatı ekstraktı yalnız sinekler üzerine etkimiştir. .
Metod, metabolize olmamış gıda maadeleri, insektisit ve Veteriner preparatları içindeki etken maddenin tesbitine elverişlidir.
SUMMARY
Experiments are earried out on detecting unknown organo-phos' phorus insectieide in bread and in stomach - intestine contents .of ani-mals suspected of dying by poisoning.
Cholmesterase - in'hibitors such as Mecholyl (Acetyl-beta-methyl-eholine ehloride) when injected intraperitonealy into normal rats,
GtİLEv
ses at a sıntabIe dose IeveI a profuse laerimation slightly tinged w1th blood (red tears) (Winbury et al, 97).
Organo-phosphorus eholinesterase-inhibitors we found alsa to pro-duee the same symptoms in rats and mice. A method is diseribed the same effeet, which ean be used for deteetion öf organo-phosphorus eompound (either direet and indirect cholinesterase - inhibitors) in un-metabolised food - stuffs, insecticides and Veterinary preparations af-ter isolating the aetif principle by ordinary way.
Experiments on stomach - ıutestine eontents were suxeessfull by housflay test but not with this method.
LITERATÜR
,1 - Akat, K.: Bitki koruma ilaçları. Z. Müc. Enst. Ankara (1954).
2 - A1icata,:T. E.: İncidence of parasites in calves in Hawaii and the the treat ment ef Cooperia piınctata with special references to the efficaey of Ruel60 ne. Amer. J. Vet. Res. 21, 410 (1960).
3 - Augustinsson, K.. B.: Neuere Ergebnisse au! dem Gebiet der Cholinestera-sen und ihre Bedeutung für Pharmakologie und Tox1kologie. Arzneim. , Forsch. 4, 242 (1954).
4 - Banks, A.W., Michel,J. F.: A controlled trial of O,Q.dimethyl 2,2,2,.trichlo-or.l hydroxy methyl phosphonate (Bayer, Neguvon). as an ıiuthelmintic against Ostertagia ostertagi in calves: Vet. Rec.. 72, 135 (960).
5 - Banks, A. W., 'Mitton, R. L.: Acute Ostertagia ostertagi infection in young cattle and its successful treatment with O,O.dimethyl 2,2,2-trichIoro i. hydroxmethyl phosphonate (Neguven, Bayer). Vet. Rec. 72, 241 (1~0). 6 - Behrenz, W.: Biologische Bestimmung des Wirkstoff gehaltes in Fleisch
von Schafen und Rindem zu verschledenen Zeiten nach Peroraler Be-handlung Neguven. Vet. med. Nachr. r, 41 (1959).
7 - Behrenz W., Fedennann, M., Bolle, W. R.: Experimentelle Arbeiten mit Ektopar~iten der Schafe. Bekaempfung und Verhütung des Ektoparasi-tenbefalles des Schafen mit Asuntol und Neguvon im Dipverfahren. Vet. Med. Nachr. 4, 179 (1959).
8 - Bethe, K., Erdmann, W. D., Lendle. L., Schmidt, G.: Spezifische Antidot-Behandlung bei protrahierter Vergiftung mit Alkylphosphaten (Paraoxon, Parathion, DFP) und Eserin an Meerschweinchen. Arch. exp. Path. u. Pharm. 213:8 (957).
9 ~ Bolle, W. R.: Neguven. Vet~ Med. Nachr. 3, 155 (1959).
, 10 - Brown, A. W. A.: İnsect control by Chemieals.' New York: John Wiley and Sons Ine. London: Chapman and Hall Ltd. 324 (1951).
II - Chavarria, M., CarriIo, R. A.: Eine neuartige wirksame Behandlung der durch Destrus ovis Linn. ausgelösten Myiasis' cavitaria. Zent. für Vet., Med. Vi.'!L (1!l5!l). "
12 - Davies, D. R., Holland, P., Rumens, M. :T.: The Relattanship between the chemicalstructur and neurotoxicity of alky.1 organophosphorus compo-unds. Brit. J. Pharmacol, 15, 271 (1960).
ORGANİK FOSFOR
13 - Dirksen, G., Radermacher, F.: Weitere Erfahrungen mit der Allgemein.bc-,handlung der Stephanofilaraiae (Sommerwunden) des Rindes mit Antimo-san und Neguyon. Vet. Med. Nachr. 4, 227 (1960).
14 - Douglas, J. R., Baker, N. It'.: Ruelene, an organic phosphate, as an anthel. mentic in sheep. J. Amer. Vet. med. Ass. 135, 567 (1959).
15 - Duensing, F., Erdmann, W. D.: Himelektrische Untersuchungen über die Wirkung von diaethyl-p-nitrophenyl-thiophosphat (E 605) an Kaninchen und über einen begrenzten Antagonismus' zwischen E 605 und Atropin an Katzen. Arch. exper. Path. u. PharmakoI. 223, 506 (1954).
16 - Dunsmore J. D.: Anthelmintic treatment of the smaller aOOmasal tri. chostrongyıes of sheep. Vet. Rec. 72, 573 (1960).
17 - Eickstedt. K. W. Erdmann, W. D., Schaefer, K. P.: tİber' die blutdruckstei. gemde Wirkung von Esteraseblockem.<E 605,Eserin und Prostigmin). Arch. exp. Path. u. PharmakoI. 226, 435 (1955).
18 - Enders, A., und Grupp, G.: Die Blutveraenderungen bei chronischer Ver. giftung mit dem SchaedIingsbekaepfungsmittel Parathion. Arzneim. Forsch 1,79 (1951>.
19 - Enders, A., Körting, G., Weiland, D.: Das BlutbiId und die GeschIecRt&-abhaengigkeit bei chronischer Parathionvergiftung. Arch. Exper. Path. u. Phar 219. 43 (l9fi3)".
20 - Erdmann. W. D., Schaefer, K. P.: Über die Wirkung von diaethyl-p-nitrop-henyl-thiophosphat (E 605) auf Rückenmarksreflexe von der Katze. Arch. exper. Path. u. PharmakoI. 223, 519 (1954).
21 - Erdmann, W. D., Deunsig, F. u'nd Schaefer, K. P.: Zentra1nervöse Wirkungen von E 605 am Warmblüter. Arch. Exper. Path. u. Pharmakol, 225, 114 (1955). 22 - Erdmann, W. D., Kempe. H.D., Lühnin~, W.: tiber die Wirkung von
Es-teraseblockem (E 605, Eserin und Prostigmin) auf das Atemzentrum von Katze und 'Hund. Arch. exper. Path. u. PaharmakoI. 225, 359 (1955). 23 - Erdmann, W. D., Lendle, L.: Toxicitaet und Elimination von
esteraseb-lockenden Alkylphosphaten und Eserin bei Dauerinfusionen. Arch. exper. Path.u. PharmakoI. 230, 208 (1957).
LK - Erdmann, W. D., Schmidt, G.: Spezifische Antidotbehandlung bei Protra-hierter Vergıftung mit Alkylphosphaten an Meerschweinchen. Arch. exper. Path. U. PharmakoI. 232, 230 (1958).
25 - Erdmann, W. D., Heye. D.: Analyse der erregenden und Iaehmenden Wir. kung von Alkylphosphaten (Parathion, Paraoxon, Systox) am isoIierten Ka-ninchendarm. Arch. Exper. Path.u. PharmakoL. 232, 507 (1958).
26 - Erdmann, W. D., Sakaİ, F.: Analyse der unspezifisch laehmenden Wirkung einiger Alkylphosphate (E 605 und E 600). Arch. Exper. Path.u.PharmakoL. 236, 205 (1959).
-n _
FIeischer, R., Schulte, F., Bolle, W.' R.: Die innerliehe Anwendung des Phosphorsaureesterpreparates Neguvon - Bayer gegen die Schweinerö'ude. Vet. med. Nachr. 3, 13 (1957).28 - Frawley, J. P., Hagan, E. C., Fitzhugh, O. G., Fuyat, H. N., Jones, W. 1.:
Marked poteotiation in mammalian' toxicity from simultaneus administra-tion of two anticholinesterase compounds. J. Pharm. exper. Therap. 119, 147 (1~57).
29 _ Frawley, J. P., Fuyat, H. N. Hagan, E. C. Blake, J. R., Fitzhugb, O. G.: Mar-ked poteotiation in mammalian toxicity from simultaneus administration of ",o anticholinesterase compound. J. Pharma. Exp. Therp. 121, 96 (1957).
CÜLEY
30 - F'ricdberg, K. D., Sakai, F.: Spezifiseher Naehweis von Alkylphosphaten (E 600, E 605, Systox) in blut und Gewebe bei Vergiftungen mit Hilfe eines fermentreaktivierenden Antidot pyridin . Aldoxim-Methjodid, PAM). Arch. exper. "Path.u. Pharmakol. 232, 232 (1958).
31 - Friedbcrg, K.D.; Erdrnann, W.. D.: Spontane Reaktivierung der dureh Alkyl-Phosphate (Paraoxon, Systox, İsosystox)blokierten Cholinesterase in vitro. Areh. exper. Path.u. Pharmakol. 237, 1 (1959).
32 - Friedberg, K.D., Erdrnann, W. D.: Zur spontanen Reaktievierung der durch Alkylphosphate bloekierte Cholinesterase. Areh. exper. Path.u. Pharmakol. 238 49 (1960).
33 - Garner, R. J.: Veterinary toxieology.i Ed. Bailliere, Tindall and cox. Lon. don: 219. 230 (1957).
34 - Gliesch, K.: Versuehe mit Neguvon zur Bekaempfung der Dermatobialar-ven. Vet. Med. Nachr. 3. 162 (1959).
35 - Gordon, H. McL.: Studies on anthelminties for sheep.' Some organik phos. phorus' compounds. Aust. Vet. J. 34, 104 (1958).
36 - Güvener, A.: Diazinonla ilaçlamnıs zeytinlerde residü tayini. Bitki K. bü1t.
1/3, 17 (960). . .
37 - Haase, J., Lücke, D., Scheler, F., Schutz.' R., Mühlberg, B. Koll, W.: Die Wirkung von Cholinesterasegiften auf Reflexsysteme der tiefspienalen Kat. ze. Areh. exper. Path.u.Pharmakol. 232, 274 (1958).
38 - Herken, H. Neubert, D.: Der Aeetylcholingehaıt des Gehirns bei versehei-denen Funktionszustaenden. Areh. exper. Path.u.Pharmakol. 219, 223 (1953). 39 - Herlich, H., Johnson, J. lU.: Critical tests on the effieacy of Dow Et-57 ant.
helmintic in cattle. J. Parasitol. 43, 19 (1957).
40 - Holmstedt, B.: Pharmaeology of organophosphprus eholinesterase inhibi. tors. Pharm. Reviews. II, 567 (1959).
41 - Holtz. P., Westermann, E.: Giftung und Entgiftung von Parathion und Pa. raoxon. Areh. exper. Path.u. Pharmakol. 237, 211 (1959).
42 - Hürriyet Gazetesi: Bor'da folidol Hacı ölüme sebep oluyor. Sene 14 4725 (1961).
43 - Jolly. D. W.: The toxieity of organic phosphorus inseeticides. Vet. Rec. 69, 796 (1957).
44 - Jones, L,. M.: Veterinary pharmacology and therapeutics. II Ed. The Iowa
i State college press, Ames, Iowa, 282 (1957).
45 - KendaIl, S. B.: The use of organophosphorus eompounds in Vet'erinary me-dicine. Proe. of Royal Society of Meme-dicine. See. of. Comp. med. 406 (1960). 46 - Klimrner, O. R., .Pfaff, W.: Untersuchugen über die Toxieitaet des neuen
Kontanktinsekticides (Metasystox) Arzneim. Forsch. 5,584 (1955).
47 - Klimrner, O. K., Pfaff, W.: Vergleichende Untersuchungen über die. Toxci. taet organischer Thiophosphatsaureester. i Mitteilung. Arzneim. Forsch. 5, 626 (l9!;!;).
48 - Klimmer, O. R., Pfaff, W.: Toxikologische Untersuchungen bei der Prak. tisehen Anwendung des systemischen .Insectieides (Metasystox). Arzneim. Fors .. 8,365 (1958).
49 - Klotzsche, C.: Zur Pharmakologie der Glutaminsaure. Arzneim. Forsch. 4,85 (1954).
50 - Klotzsche, C.: Zur Tokxikologie neuerer insektizidı;r Phosphorsaursester. Arzneim. Forsch. 5, 436 (1955).
,
•
ORGANİK FOSFOR
•
51 - Lambelin, G.: Anwendung des Asuntol als Acariıid. Vet. Med. Nachr. 4. 24~ (1960).
52 - Lancaster, M.C.: A note on the' Demyelination produced in hen s by dialkyl-fluoridates. Brit. J. PharmacoL.15,279 (1960). \ 53 - Leary, J. F. O., Kunk,el, A. M., Jones, A. U.: Efficacy and limitations of
exime-atropine treatment of organophosphorus anticholinesterase poiso-ning, J. PharmacoL. and Exp. Therap. 132, 50 (1961).
54 - Meyer, Fr.: Zur Pharmakologie neuer'Phosphorsaureester. Arch. exper. Path.u. PharmakoL. 218, 106 (1953). \
55 - Meyer Fr., Ullerich, K., Meyer - Schwiekerath. G., Perkow W.: Die Pupil~ lamotorische Wirkung des diaethyltetrachloraethylphosphats. Arıneim.
ForscıL 3, 496 (1953). i
56 - Meyer, Fr.,Uardebeck, K., Augatiny, p.: Untersuchungen über 17 neue Di-lakyldihalogenvinyl-und-tetrahalogenaethylphosphate. Arıneim. forsch. 5,
109 (1955). •
57 - Meyer, Fr~, Beggerow, C.: Untersuchungen über 17 neue Dialkyl-dihalogen-vinyl-und- tetrahalogenaethylphosphate. Arıneim. Forsch. 5,285 (1955). 58 - Meyer, Fr.: Untersuchungen über 17 neue Dialkyl-dihalogenvinyl-und.
tet-rahalogenaethyl-phosphate. Arıneim. Forsch. 5,380 (1955).
59 - Meyer, Fr.: Untersuchungen über 17 neue Dilakyl-dihalogenvinyl-und-tetra-~alogen-aethyı-phosphate. Arıneim. Forsch. 5,646 (1955).
60 --Meyer, Fr., Beggerow, C.: Untersuchungen über 17 neue Dialkyl"dihalogen-vinyl-und-tetrahalogenaethylphosphate. Arıneim. Forsch. 5,746 (1955). 61 - Neubert, D., Schaefer, J.: Wirkungsverlust des Diaethyl-p-nitrophenyl-phos.
phoramids nach Vorbehandlung mit alfa-Hexachlorocyclohexan. Arch. exp. Path.u.PharmakoL. 233, 151 (1958).
62 _ Neubert, D.; Maibauer, D.: Untersuchungen über den Antagonismus zwi-schen Atropin .und Cholinesterasegiften mit Hilfe einer mikrobiologozwi-schen . Methodik. Arch. exper. Path. u. PharmakoL.233, 163 (1958).
63 _ Oliver. W. T., Funeli, H.S.: Correlation of the eIfects of Parathion on ery-throcyte cholinesterase with symptomatology in pigs. Amer. J. Vet. Res. 22, 80 (1961).
64 - Öden, T.: Zirai mücadele ilaçlarının laboratuarda deneme teknikleri. Bit-ki K. BüL.1/4-5,. 36 t!960).
65 _ Ö~üş, N.: Sı~ırlarda hypodermos hastalı~ında derialtı yolla kullanılan ilaç-lar ve bunilaç-lar içinde en çok muvaffakiyet vadedenleri. Doktora. Baskıda. 66 _ Paulus, W., J. Mallach, H., Janitjki, U: Zum Nachweis des E 605, Arıneim.
Forsch. 5, 241 (1955). :
67 _ Paulus, W., Mallach, U. J.: Die mögliche Störung.des Nachweises von Di-aethyl-p-nitrophenylthiophosphat nach AverelI und Norris durch Sulfona-mide. Arıneim. Forsch. 6,636 (1956).
68 _ Paulus, W., Mallach, U. J.: Zur Speıifierung des Nachweis von E 605 mit Hilfe der Saulenchromatographie. Arıneim. Forsch. 6, 766 (1956).
69 _ Paulus, W., Mallach. H.J.: Das Verhaıten der Barbiturate beim Nachweis des Diaethyl-p-nitrophenyl-thyophosphatııs nach Averell und Norris. Arına-im. foı:sch. 7,72 (1957).
70 - Paulus, W., Mallach, U. J.: Die Trennung von Daethyl-p-nitrophenyl-thiop-hosphat und Sulfonamiden mit Hilfe der Saulenchromatographie. Arıne-im. Forsch. 7,197 (1957).
235
GtiLEY '
71 - Paulus, W., Mallach, RJ.: Der Nachweis von Diaethyl-p.nitrophenyl.thio-phosphorsaureester und Sulfonamide mit Hilfe der Papierchromatograhie ~rzneim. Forsch. 7, 520 (1957).
72 - Riek, R. F.: Studies on anthelmintics for cattle. IV the organic phospho-rus Compound. Aust. Vet. J. 34, 93 (1958).
73 - Riek. R. F.: Recent advances in anthelmintics. Aust. Vet. J! 34, 370 (958). 74 - Riek, R. F., Keith. R. K.: Studies on anthelmintic for cattle: V other O.
phosphorus compounds. Ausi".,Vet. J. 35, 403 (959).
75 - Rosenberger, G.: Die Anwendung des Phosphonsauressterpraeparates (Ne-guvonoBayer) gegen die Ektoparssiten des Rindes. Dtsch. tierarzt. Wschr. 63, 429 (1956).
'76 - Rosenberger, G.: Ein neuer Weı:{der Dasselbekaempfung-erfolgreiche Be-handlun~ der Rinder gegen die, Wanderlarven. Dtsch. tierartzI. Wcschr. 64, 441 (1957).
n - Resenberger, G.: Sprühbehandlung mit systemisch wirksamen Mitteln zor Dasselbekaempfug. Dtsch. tierarztl. Wschr. 66, 549 (959).
78 - Sakai, F., Daıri, R .. Erdmann W. D., Schmidt, G.: Über die Atemlaehmun~ durch Parathion oder Paraoxon und ihre antagonistische Beeinflussbarkeit. Arch. exp. Path.u.PharmakoI. 234, 210 (1958).'
'79 - Sanger. V. L.: ET-57 (Trolene) for demodectic mange - A csse Report. J. Amer. Vet. med. Ass. 132,56 (1958).
'80 - Schaefer, K.P.: Wirkong von E 605 und anderen Esteraseblockern auf Kör-perstell-und-haıtereflexe. Arch. exper. Path.u. PharmakoI. 226, 505 (1955). '81 - Schauma~, W. :Über den Einfluss von Atropin auf die zentrale Hemmung
der Atmun~ durch Antichollnesteras~n. Arch. Exper. Path.u. Pharmak. 236, 415 (1959).
82 - Schaumann, W.: Beziehungen zwischen den perlnheren und zentralen Wir-kongen von cholinestersse - Hemmern und der Inaktivierung der Cholines- ' terase. Arch. exper. Path.u. Pharmakol. 238, 96 (1960).
83 - Schimmelpfennig. K.: Neue Wege in der Praxis der Dasselbekaempfung Dtsch. tieraerztl. Wschr. 64, 319 (1960).
84 - Schoop. G., Lamina, J.: Über die vermizide Wirkong von Neguvon auf Tric-hinella soiralis in experimenten infizierten Mausen. Mon. Hef. TierhI.
Kun-de. n, 167 (1959). '
85 - Schuchter. A., KaweI. R. G., Schneider. .T. A.: Kombinierte Behandlung ei-ner Vergiftung durch Diaethyl-o-nitroohenyl-thiophesphat mit PAM und ,Atropin. Arzneim. Forsch. 10, 399 (1960).
86 - Schwabe, U" HeYC~D."HiIdebrand, R. J., Hukuhara, T.: Alkylphosphatver-giftung ),md 5-Hydroxvtryptamin-Stoffwechsel des Zentralnervensystems. Arch. exper. Path. u. Pharmak. 241, 254 (1961).
'87 - Seifert, R.: Bekaempfung der Ekto-und-Endoparssiten bei Rindern und Schafe in Peru. Vet. Med. Nachr. 3, 118 (1959).
'88 - Seume, F. W., Fuchs, W. H.: Effekte von Wirkstoff-Kombinationen bej Daphnia. Afzneim. Forsch. IL, 307, (1961).
89 - Stenger, E. G.: Zur Toxikologle der organischen Phosphorverbindungen Diazinon und Phenakton. 'Arzneim. Forsch. 10, 208 (1960). '
90 - Şentürk, i: Bio-assay ile parathionlu bir müstahzarda aktif maddenin ta-yini. Bitki. K. Bill. 1/2, 23 (1959).
ORGANİK FOSFOR
91 - Valade, P. et Salle, .1.: E'tude pharmaeologique et anatomo-patalogique d'un inseetieide :le thiophosphate de di-ethyle et de paranitrophenyle. Bul. de l'aeademie Veterinaire de Franee. T. XXIII, 255 (1950).
92 - Vidie, E.: Identifizieruqg und Bestimmung von Diaethyl-p-nitrophenyl-thio-phosphorsaureester in G€weben und Blut. Arzneim. Forseh. 8, 718 (1958). 93 - Vrbovsky, L., Selecky, Fr. V., Rosival, L.: Toxikologisehe und pharmakolo-gisehe Studien der Phosphorsaureester-Inseeticidetl. Areh. exper. Path.u. Pharmakol, 236, 202 (1959).
94 - Wagner.Jauregg. T.: Modellreaktionen phosphorhaltiger Enzym-Inaktivato-ren. Arzneim. Forseh. 4, 527 (1954).
95 .:- Wagner.Jauregg. T.: Experimentelle Chemotherapie von dureh posphor. haltinge Anti-Esterasen hervorgerufene Vergiftungen. Arzneim. Forseh. 6, , 194 (1956).
96 - Williams, 'L. W., Hickcox, J. P., Mills,H.: Organik phosphate poisoning of animals. The Amed Vet. 31, 1/8 (1960).
97 - Winbury, M.M., Schmalgemeier, D.M., Hamboıırger, W. S., JI}08on, D. A.: A simple assay for parasympatholytie agents using laerimation response in rats. J. PharmacoL. 95, 53 (1949).
98 - Winton. F. R., Bayliss, L. E.: Human Physiology. III Ed. London: J. and A. Churehill LTD., 464 (1949).
99 - Wood,J. C., Sparrow, W. B., Page.
ıe
W., Brown P. R. M.: The use of Di-eldrin, Aldrin and Delnav for the control of the sheep tiek, !xodes rieinus. Vet. Ree. 72, 98 (1960).Memleketimizde Tanm zararlılan ile savaşta kullanılan organik fosforlu preparatlar (1 ve C. Sevintuna ile şahsi görüşme)
İlacın Adı Aphidax Basudin EM Basudin EMT Berfos Berkil Cheminova parathion Delnav flussing Dipterex - emtilsion Ekotin Ekatox 20 Ekatox 5 Ekatox toz Folidol E 605 Fosfema liquide Fosfema 20 Fosfema dust Fosfema 0,75 dust Gusathion Emulsion
•
Etken maddesi % 13 Tetra-ethyl.pyrophosphate % 20 Diazinon % 20 Diazinon, % 5 DDT % 20 Paranitrophenyl tiophosphıı.te Organik fosfor % 35 parathion % 25 2,3 P. dioxandithiol-bis-S. S. (O. O. diaethyldithiophosphate) 010 50 Dipterex % 20 thiometon ~/o 20 Parathion % 5 II % 2 II %35 II % 20 paranitrophenyl-diethyl-thiophosphate % 20 II » II % 20 II II II % 0,75 II II% 20 (4- Reto-3 methyl 1, 2, 3 ben. zotriazine'in o,o-dimethyl-dithiop-hos-phate aside esteri
Firması Feget Erol Beker Erol Beker Cherninova' Sandoz II II Bayer I. C.i. » » II 237
G'ÖLEV Vapotone XX lsochlorthion ~/o 50 emülsion Pestmaster HETP (Het 75) Pestox 101 Hande Parathion F. Cheminova Parathion poudre Tifan Cheminova Feget Ataçeri Aronda .Botton Armondo -Botton Muhtar Domoka Pest Control Atlimtic Bayer Armonda Battor, Şark ticaret r. C. r. niı 50 3. nitr0-4 chlorophenyl -
di-methylthio phosphate
% 25 P-nitrophenyl-diethyl phos-phate
% 66 Tetradimethyllamid ve pOly. phosphoric acide
ofo 5 thiophosphate de
diethyl-pa-ranitrophenyl . % 15 parathion
Parannitrophenyl diethyl thiOophos-phate
Dialkyl-tiophosphoric acide ester % 66 (Bis dimethylaminophosp-horous.anhydride)
Tetraethyl pyrophosphate % 20 ethyl phosphate
% 56 Malathion, % 34 ksHen. % 5 Paranitro phenyldiethyl thiop-hosphate.
O-O-diethyl O-Ponitrophenyl
thiop-hosphate. . % 0,8 paranitrophenyJ...ethyl-thiop-hos-phate (SNP) Saintgobain% .4 ' ParanitrOophenyl-diethyı.thi-ophosphate (SNP) % 75 Hexaet~yltetra phosphate Parathion Pestox Phosphemol pour Bouillle 314 Phoskil spray Rhodiatox Boille Sytox Tetrax Malathion 5 miscible (code 1081) Paraphen bouilla i
