Olgu Sunumu
Case Report
Deri Bulgular› ile Tan› Konulan
Bir Multipl Myelom Olgusu
A Case of Multiple Myeloma Diagnosed by Skin Lesions
Fatma Gülru Erdo¤an, Burcu Tu¤rul, Aysel Gürler, Aylin Okçu Heper*
Ufuk Üniversitesi T›p Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dal›, Ankara, Türkiye *Ankara Universitesi T›p Fakültesi, Patoloji Anabilim Dal›, Ankara, Türkiye
170
Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii//AAddddrreessss ffoorr CCoorrrreessppoonnddeennccee:: Dr. Fatma Gülru Erdo¤an, Mevlana Bulvar› No: 86-88 Balgat, 06520, Ankara, Türkiye Tel.: +90 312 446 60 60-204 41 88 E-posta: gulruer@gmail.com GGeelliiflfl TTaarriihhii//RReecceeiivveedd:: 13.04.2010 KKaabbuull TTaarriihhii//AAcccceepptteedd:: 14.04.2010
Özet
Multipl myelom; kemik ili¤inde plazma hücrelerinin malin proliferasyonu olup, klinik spektrumu, sebebi bilinmeyen monoklonal gammapatiden plazma hücreli lösemiye kadar de¤iflebilmektedir. Hastalar›n baflvuru flikayeti genellikle kemik a¤r›lar›, patolojik k›r›klar ya da tekrarlayan infeksiyonlard›r. Multipl myelomda, hastalarda deride amiloid depolanmalar› da görülebilir. Primer sis-temik amiloidoz olarak tan›mlanan bu form, hafif zincir amiloid fibrillerinin depolanmas›yla karakterizedir. Olgumuz, yüz, gövde, a¤›z içi ve genital bölgede iki senedir giderek artan multipl asemptomatik sar›ms› papüllerle baflvurdu. Hafif kilo kayb› d›fl›nda sis-temik bulgusu yoktu. Rutin tetkiklerinde C reaktif protein yüksekli¤i d›fl›nda patolojik laboratuar bulgusu olmayan hastan›n yap›lan ileri tetkiklerinde, histopatolojisi ve immunhistokimya bulgular› amiloidoz ile uyumlu geldi. Bunun üzerine istenen immunglobulin (Ig) G düzeyi yüksek, protein elektroforezinde Ig G monoklonal gamapati saptand›. Kemik ili¤i biyopsisi ile multipl myelom tan›s› koyuldu. Hasta, amiloidozun deri bulgular› ile tan› konulan, asemptomatik bir olgu olmas› nedeniyle sunulmaktad›r. (Türkderm
2010; 44: 170-3)
Anahtar Kelimeler: Multipl myelom, amiloidoz, papüler müsinozis
Summary
Multiple myeloma, being a malignant proliferation of plasma cells in the bone marrow, has clinical spectrum varying from monoclonal gammopathy with unknown significance to plasma cell leukemia. The presenting symptoms have usually been bone pain, pathologic fractures or repeating infections. In patients with multiple myeloma, amyloid depositions may be seen in the skin. This form, defined as primary systemic amyloidosis, is characterized by light-chain amyloid fibril depositions. Our case applied with multiple, asymptomatic, yellowish papules localized on the face, trunk, oral and genital mucosa, gradually increasing during the last two years. He had no complaints, except for slight weight loss. In routine tests, the patient had no pathological laboratory findings, except high C-reactive protein levels. Further research revealed histopathologic and immunohistochemical findings consistent with amyloidosis. Upon these results, immunoglobulin G levels were measured and found high, and in protein electrophoresis, IgG monoclonal gammopathy was determined. The diagnosis of multiple myeloma is made by bone marrow biopsy. This patient is presented for being an asymptomatic case diagnosed by skin findings of amyloidosis. (Turkderm 2010; 44: 170-3)
Key Words: Multiple myeloma, amyloidosis, papular mucinosis
Girifl
Amiloidoz, plazma proteinlerinin çözülmeyen fibril-ler olarak ekstraselüfibril-ler depolanmas›d›r1. Amiloidoz
hangi tip proteinin depoland›¤›na ve lokalize ya da sistemik olmas›na göre s›n›fland›r›l›r.
Amiloidozun deri bulgular›; maküler, papüler ve no-düler tipte olabilir2,3. Bu lezyonlar›n sistemik ya da
lo-kalize amiloidoz oluflu; biriken amiloid alt tipine göre immunhistokimyasal çal›flmalarla ayr›labilmektedir2,3,4.
Multipl myelomun ilk bulgusu olarak ortaya ç›kabilen amiloidozun, klini¤i oldukça benzeyen di¤er
hastal›k-Türkderm-Deri Hastal›klar› ve Frengi Arflivi Dergisi, Galenos Yay›nevi taraf›ndan bas›lm›flt›r. Turkderm-Archives of the Turkish Dermatology and Venerology, published by Galenos Publishing.
DOI: 10.4274/turkderm.44.170
lardan ayr›m›n› ve tan› konulma aflamas›ndaki önemini vurgu-lamak aç›s›ndan bu nadir olguyu sunmay› uygun bulduk.
Olgu
Elli dört yafl›nda erkek hasta iki y›ld›r yüzünde, omuzunda, a¤›z içinde, genital bölgede ç›kan, giderek say›lar› artan ka-fl›nt›s›z kabar›kl›klar flikayetiyle baflvurdu. Özgeçmiflinde ge-çirilmifl mide kanamas›,otuz paket/y›l sigara öyküsü ve dü-zenli alkol al›m› mevcuttu.
Sürekli kulland›¤› ilaç olmayan hastan›n soygeçmiflinde özel-lik yoktu. Sistem sorgulamas›nda halsizözel-lik ve iki y›lda toplam dört kilo kayb› tarifliyordu. Vital bulgular› stabildi ve fizik muayanesi normaldi. Lenfadenopati, organomegali yoktu. Dermatolojik muayanede, hastan›n yüzünde periorbital böl-geden burun kenar›na do¤ru sulkus nazolabialisleri de içine alacak flekilde perioral bölgeye kadar deri renginde ve sa-r›ms›, sert k›vamda ortalama 0,1-0,3 cm çapl› multipl papüler lezyonlar› mevcuttu (Resim 1). Translüsen papüller, servikal ön ve yan yerleflimli ve gövde ön yüz proksimalde de görül-mekteydi (Resim 2). Dudaklarda, dil, bukkal mukozada, du-dak iç yüzlerinde, peritonsiller alanlar ile skrotumda, pubis, korpus penis ile intergluteal bölgeyi içeren genital mukoza-da mukoza-da sar›ms› renkte çaplar› 0,1 cm boyutlar›nmukoza-da papüler lez-yonlar mevcuttu. Saçl› deri ve t›rnaklar do¤ald›.
Yap›lan tetkiklerinde, eritrosit sedimentasyon h›z› (ESH): 22,00 mm/saat (0,01-20,00) s›n›rda yüksek ve C-reaktif protei-ni (CRP): 31,70 mg/L (0,01-5,00) yüksek bulundu. Tam kan, tam idrar tetkikleri ile karaci¤er, böbrek, tiroid fonksiyon testleri normal ve hepatit belirteçleri, anti-HIV antikoru negatifti. Posterior anterior akci¤er grafisi, elektrokardiyografi normal olarak de¤erlendirildi.
Hastan›n en uygun görülen bir lezyonundan deri biyopsisi al›nd›. Hastada klinik olarak primer sistemik amiloidoz ve pa-püler musinozis düflünülerek hemotoksilen eozin boyamas› d›fl›nda PAS, Masson trikrom, alcian blue, gentian violet, Kon-go red boyalar›yla da materyalin de¤erlendirilmesi istendi.
Biyopsi materyalinin histopatolojik incelenmesinde kesitler-de epikesitler-dermisin atrofik oldu¤u izlendi. Epikesitler-dermisin hemen al-t›nda papiller dermiste irili ufakl› nodülasyonlar halinde, epidermisi de yukar›ya do¤ru kabartan, eozinofilik asellüler materyal birikimi dikkati çekti (Resim 3, A ve B). Histokimya-sal boyamalarda Verhoeff elastik boyas› ile bu materyal için-de elastik lif bulunmad›¤›, PAS ve Masson trikrom boyalar› ile çok soluk pozitif ve Alcian blue ile negatif oldu¤u saptan-d›. Yap›lan gentian violet ve Kongo red boyalar› ile materya-lin amiloid ile uyumlu boyanma gösterdi¤i izlendi.
Bunun üzerine hangi tip amiloid birikti¤ini tan›mlamak amac›yla yap›lan immünhistokimyasal incelemede, dermiste izlenen materyalde P-komponent ve kappa ile boyanma sap-tand›. Öte yandan materyalin amiloid-A ve lambda ile bo-yanmad›¤› görüldü. Bu immünhistokimyasal sonuçlar primer amiloidozis ile uyumlu olarak de¤erlendirildi (Resim 4). Yap›lan ileri tetkiklerde immunglobulin düzeyleri: IgM: 0,13 g/dL (0,40-2,60) düflük, IgA: 0,26 g/dL (0,70-4,00) düflük, IgG: 52,12 g/dL (7,00-15,00) yüksek, IgE: 8,47 g/dL (0,01-200) nor-mal olarak saptand›.
Hasta immunglobulin düzeylerinin de¤erlendirilmesi ve ami-loidozis etyolojisinin ayd›nlat›lmas› aç›s›ndan Hematoloji
Bö-Resim 3. A) Papiller dermis ve yüzeyel retiküler dermis yerleflimli, üzerindeki epidermisi incelten, dermal papillay› geniflleten nodüler tarzda eozinofilik amorf homojen meteryal birikimi (ok) (Hemotoksilen eozin x 40). B) Yüzeyel dermisteki amorf homojen, eozinofilik meteryalin yak›ndan görünüflü (Hemotoksilen eozin x100)
Resim 2. Boyun ve omuzda deri renginde, sar›ms› multipl papüler lezyonlar
Resim 1. Sulkus nazolabialisleri içine alacak flekilde perioral bölgeye uzanan deri renginde, sar›ms› sert k›vamda yaklafl›k 0,1-0,3 cm çapl› multipl lezyonlar
Erdo¤an ve ark. Multipl Myelomda Deri Türkderm
2010; 44: 170-3
171
www.turkderm.org.tr
lümüyle konsülte edildi. IgG yüksekli¤i ve IgA ve IgM düflük-lü¤ü nedeniyle protein elektroforezi istenen hastan›n ga-maglobulin düzeylerinde % 44,1 (13,00-21,00) de¤eri ile mo-noklonal pik saptand›. Serum immunfiksasyon elektrofore-zinde, kappa hafif zincir: 1360 mg/dL (170-370 mg/dL ) yük-sek, lambda hafif zincir: 23,0 mg/dL (90,0-210 mg/dL) düflük olarak tespit edildi. Sonuç olarak; IgG, kappa paraproteine-misi oldu¤u saptanan hastan›n yap›lan idrar immunfiksas-yon elektroforezinde kappa hafif zincir: 18,00 mg/dL (0,00-1,50 mg/dL) yüksek, lambda hafif zincir: 0,40 mg/dL (0,00-1,50 mg/dL) normaldi.
Mevcut laboratuvar de¤erleri üzerine hastaya kemik ili¤i as-pirasyonu ve biyopsisi yap›ld›; %20-25 plazma hücre infil-trasyonu gösteren hafif derecede hiperselüler histopatolojik tan› ile hastaya multipl myelom tan›s› konuldu. Hastaya ke-moterapi protokolü baflland›. Sistemik tutulum aç›s›ndan ya-p›lan konsültasyonlarda Gastroenteroloji Bölümü taraf›ndan hastaya yap›lan endoskopi ve kolonoskopi ile yayg›n sar›ms› papüller görüldü. Biyopsisinde Kongo red ve gentian violet boyanma izlenmedi. Hasta takibe al›nd›.
Tart›flma
Multipl myelom (MM), plazma hücrelerinin monoklonal malin proliferasyonudur. Tüm kanserlerin %1’ini, hemato-lojik malinitelerin yaklafl›k %10’nu oluflturur. En s›k klinik prezentasyonu, hastalar›n %70’inde görülen kemik a¤r›s›-d›r. Bir baflka baflvuru yak›nmas› tekrarlayan bakteriyel in-feksiyonlard›r5ve hastalar›n %50’sinde böbrek yetmezli¤i ilk
bulgudur6,7.
MM’da deri lezyonlar›, malin hücrelerin kemik ili¤i infiltras-yonu ile geliflen trombositopeniye ba¤l› ekimoz veya purpu-ra fleklinde geliflebilir. Ayr›ca zaman içinde hastalarda üreti-len immunglobulinlere ba¤l› amiloid depolanmalar› da gö-rülebilir8,9.
Primer sistemik amiloidoz, hafif zincir amiloid (AL) birikimi-nin görüldü¤ü mezenkimal doku tutulumu ile seyreden bir hastal›kt›r. Deri lezyonlar› %10-40 oran›nda görülür2,4. Primer
sistemik amiloidozda görülen en s›k deri lezyonlar› spontan ya da minör travmayla geliflen purpura ve ekimozlard›r4.
Bun-lar›n d›fl›nda görülen karakteristik deri lezyonlar› papül ve plaklar, s›kl›kla yüzde, göz kapaklar›na, dudak, dil, bukkal mukoza ve kulak arkas›, boyun,aksilla,inguinal,anogenital gibi intertriginöz alanlara yerleflir.Parlak, üzeri düz ya da
kü-re flekilli,sar› ya da deri kü-renginde, translüsen ya da mat,kafl›n-t›s›z,a¤r›s›z, 1-3 mm boyutlar›nda lezyonlard›r9. Primer
siste-mik amiloidozda görülebilecek di¤er deri bulgular› makrog-lossi, büllöz lezyonlar, ksantoma benzeri nodüller, tümörler, alopesi ve skleroderma benzeri derinin kal›nlaflmas›d›r8.
Sistemik tutulum olarak; kardiyak aritmi, böbreklerde prote-inüri, gastrointestinal sistemde kanama, kemik ve akci¤er-lerde nodüller görülebilir. Primer sistemik amiloidozda prognoz kötüdür. Befl y›ll›k sa¤ kal›m oran› yaklafl›k %10’dur. Ölüm sebepleri en s›k kalp yetmezli¤i ve üremidir4.
Deri lezyonlar›ndan al›nan biyopsilerin histopatolojik incele-mesinde epidermiste incelme görülür. Yüzeyel dermiste ve dermal damar duvarlar›nda eozinofilik amorf madde biriki-mi vard›r4,6. Polarize ›fl›k alt›nda Kongo red boyamas› ile
ye-flil refle vermesi tipiktir, ancak sensitif de¤ildir. Kongo red elastotik dermisi ve hyalin depozitlerini de boyayabilir. Kol-lajen hem ›fl›k mikroskobisi hem de polarize ›fl›k alt›nda ami-loide benzeyebilir. Bu sebeple Kongo red boyamas› yeterli amiloid miktar›, kal›n doku örnekleri ve do¤ru boyama ge-rektirir. Amiloidoz ayr›ca metil violet, kristal violet, tiofla-vin-T boyalar› ile boyan›r9.
Amiloid proteinin alt tipinin belirlenmesi için immunhistokim-yasal inceleme yap›l›r. Primer sistemik amiloidozda, hafif zin-cir amiloid birikimi görülürken; nadir olarak deri lezyonlar› görülen di¤er amiloidoz tiplerinde immunohistokimyasal in-celeme yap›ld›¤›nda sekonder sistemik amiloidozda amiloid A, diyaliz ile iliflkili amiloidozda beta mikroglobulin ve here-dofamilyal amiloidozda amiloid transtretin birikimi görülür3.
Dermatolojik aç›dan primer sistemik amiloidoz klinik özel-likler bak›m›ndan papüler musinozis ve lipoid proteinozis ile benzerlik gösterebilir. Bu olguda oldu¤u gibi sistemik belir-ti vermeksizin mulbelir-tipl myelomun ilk bulgusu olarak ortaya ç›kabilen amiloidozun, ay›r›c› tan›da ak›lda tutulmas›, histo-patolojik inceleme ile teyit edilmesi multipl myelomun er-ken tan›s›nda yard›mc› olabilir.
Amiloidozun ay›r›c› tan›s›nda, öncelikle %90 IgG λ monoklonal gamapati10,11ile seyreden; sistemik tutulum görülebilen
kli-nik özellikleri bak›m›ndan da amiloidoza benzeyen papüler musinozis düflünülmelidir.
Papüler musinozis, el dorsumu, yüz, boyun, ekstremitelerin ekstansör yüzlerinde görülen 2-3 mm çaplar›nda, deri ren-ginde, birbirine yak›n yerleflimli papüllerle seyreder11.
Ço-¤unlukla IgG λ monoklonal gamapati ile seyreden papüler musinozisin yaklafl›k %10’dan az› multipl myeloma ile birlik-te görülür12. Histolojik olarak, üst ve orta retiküler dermiste
yayg›n musin depolanmas›, artm›fl kollajen birikimi ve dü-zensiz fibroblast proliferasyonu görülür11. Klinik
görünümle-ri oldukça benzemesine ve her ikisinin de monoklonal gama-pati ile birlikte görülebilmesine karfl›n; papüler musinozis histopatolojisi, Masson trikrom, alcian blue boyanmas› ile amiloidozdan ayr›l›r.
Benzer klinik görünümlü dermatolojik hastal›klardan lipoid proteinozis, otozomal resesif olarak kal›t›lan, çocukluk ça-¤›nda görülmeye bafllanan, skar b›rakarak iyileflen papüler lezyonlarla karakterizedir13. Histopatolojisinde PAS + ve
di-astaz dirençli hyalin depozitlerinin görülmesiyle amiloidoz-dan ayr›l›r.
Erdo¤an ve ark. Multipl Myelomda Deri
Türkderm 2010; 44: 170-3
172
www.turkderm.org.tr
Resim 4. Dernflstejfl netaryalin immünhistokimyasal olarak kapa ile boyamas› (ok) (Kappax100)
Olgumuzda oldu¤u gibi sistemik belirti vermeksizin multipl myelomun ilk bulgusu olarak ortaya ç›kabilecek amiloidozun, birbirine oldukça benzeyen di¤er dermatolojik hastal›klar-dan ayr›m› amac›yla lezyonhastal›klar-dan biyopsi al›nmas› ve materya-lin uygun boyalarla boyanmas› gerekti¤i, hastalarda immun-histokimyasal inceleme ile amiloid alt tipinin belirlenmesi ve ayr›ca deri lezyonlar›ndan al›nan biyopsi sonucu amiloidoz ile uyumlu gelen hastalar›n immunglobulin düzeylerinin in-celenmesi, gerekirse serum ve idrar protein elektroforezleri-nin yap›lmas›, organ tutulumu varl›¤›n›n araflt›r›lmas›n›n önemini vurgulamak istedik.
Kaynaklar
1. James WD, Berger TG, Elston D: Andrews' diseases of the skin clinical dermatology. 10’uncu Bask›. Canada, Saunders Elsevier 2006;519-22.
2. Piette WW : Dysproteinemias, plasma cell disorders and amyloidosis. Dermatological signs of internal disease. Ed. Callen JP, Jorizzo JL, Bolognia JL, Piette WW, Zone JJ. 4’üncü Bask›. China, Saunders Elsevier, 2009;142-7.
3. Ruzicka T, Bruch-Gerharz D: Amyloidoses and hyalinoses. Braun-Falco's dermatology. Ed. Burgdof WHC, Plewig G, Wollf HH, Landthaler M. 3’üncü Bask›. Italy, Springer 2009;1253-9.
4. Bayer-Garnerl IB, Smoller BR: AL amyloidosis is not present as an incidental finding in cutaneous biopsies of patients with multiple myeloma. Clinical and Experimental Dermatology 2002;27:240-2. 5. Londo D, Anderson KC: Plasma cell disorders. Harrison’s
principles of internal medicine. Ed. Kasper D, Fauci A, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson JL. 16’›nc› Bask›. USA, The McGraw-Hill Companies Inc 2005;656-62.
6. Rajkumar SV: Multiple myeloma. Curr Probl Cancer 2009; 33:7-64.
7. Bolaman AZ: Diagnosis of multiple myeloma and criteria for response. Turkiye Klinikleri J Hem Onc-Special Topics 2008;1:1-4. 8. Bayer-Garner IB, Smoller BR: The spectrum of cutaneus disease
in multiple myeloma. J Am Acad Dermatol 2003;48:497-507. 9. Piette WW: Myeloma,paraproteinemias and the skin. Medical
Clinics of North America 1986;70:55-171.
10. Decaux O, Laurat E, Perlat A, Cazalets C, Jego P, Grosbois B:Systemic manifestations of monoclonal gammopathy. European Journal of Internal Medicine 2009;20:457-61.
11. Rongioletti F, Rebora A: Updated classification of papular mucinosis, lichen myxedematosus, and scleromyxedema. J Am Acad Dermatol 2001;44:273-81.
12. Rongioletti F: Lichen myxedematosus (papular mucinosis): new concepts and perspectives for an old disease. Semin Cutan Med Surg 2006;25:100-4.
13. Cole JA, Novosel TA,Williams J: Pocklike scarring and sublingual papules in a child. Arch Dermatol 2008;144:1383-8.
Erdo¤an ve ark. Multipl Myelomda Deri Türkderm
2010; 44: 170-3
