T.C.
NECMETTİN ERBAKAN ÜNİVERSİTESİ MERAM TIP FAKÜLTESİ
KARDİYOLOJİ ANABİLİM DALI
HİPERTANSİYON HASTALARINDA ANTİHİPERTANSİF TEDAVİ ZAMANININ AMBULATUVAR KAN BASINCI ÜZERİNE ETKİSİ
DR. RAMAZAN COŞKUN
UZMANLIK TEZİ
T.C.
NECMETTİN ERBAKAN ÜNİVERSİTESİ MERAM TIP FAKÜLTESİ
KARDİYOLOJİ ANABİLİM DALI
HİPERTANSİYON HASTALARINDA ANTİHİPERTANSİF TEDAVİ ZAMANININ AMBULATUVAR KAN BASINCI ÜZERİNE ETKİSİ
DR. RAMAZAN COŞKUN
UZMANLIK TEZİ
Danışman: PROF. DR. HASAN GÖK
iii
TEŞEKKÜR
Tez konumun belirlenmesinde önemli katkıda bulunan ve beni tez çalışmamın devamı konusunda motive eden saygıdeğer hocam Prof. Dr. Kurtuluş Özdemir’ e teşekkür ederim Hasta verilerinin yüklenmesi ve tez metninin hazırlanmasındaki çeşitli sorularıma vaktini ayırarak cevap veren sevgili arkadaşım Uzm. Dr. Kürşat Akbuğa’ ya desteklerinden dolayı teşekkür ederim
Hasta verilerinin toplanmasında vakitlerini ayırarak sürekli yardım eden Kardiyoloji Anabilim Dalı Efor Ünitesi hemşirelerine desteklerinden dolayı teşekkürlerimi sunmayı bir borç bilirim
iv
ÖZET
HİPERTANSİYON HASTALARINDA ANTİHİPERTANSİF TEDAVİ ZAMANININ AMBULATUVAR KAN BASINCI ÜZERİNE ETKİSİ
RAMAZAN COŞKUN UZMANLIK TEZİ
KONYA, 2016
Amaç: Çalışmamızda antihipertansif ilaçların hem genel bütün olarak bakıldığında hem de
çeşitli ilaç grupları özelinde farklı kullanım zamanlarının kan basıncı değerlerine olan etkisi araştırılarak antihipertansif reçete eden hekimlere hastalara antihipertansif ilaçları günün hangi saatinde kullanmalarını önermeleri açısından yol göstermek amaçlanmıştır.
Yöntem: Meram Tıp Fakültesi kardiyoloji polikliniklerine başvuran ve ambulatuvar kan
basıncı ölçümü yapılan hastalara Ekim 2015-Mart 2016 tarihleri arasında telefonla ulaşılmıştır. Bu hastalardan tek gruptan antihipertansif ilaç kullanan, çeşitli endikasyonlar ile ambulatuvar kan basıncı ölçümü yapılmış ve sonrasında takip eden hekim tarafından aynı dozda ilacın kullanım zamanı değiştirildikten 1 ay sonra tekrar ambulatuvar kan basıncı ölçümü yapılmış 100 hasta tespit edilmiş ve bu hastaların ambulatuvar kan basıncı değerleri incelenerek ilacın kullanım zamanı değiştiğinde oluşan kan basıncı parametrelerindeki farklılıklar karşılaştırılmıştır. Ambulatuvar kan basıncı ölçümünde karşılaştırılan parametreler yirmidört saat/gündüz/gece ortalama sistolik/diastolik ve ortalama arteryel kan basınç değerleri; gece/gündüz minimum/maximum sistolik/diastolik kan basınç değerleri; gece/gündüz sistolik/diastolik hedef değerin üzerindeki kan basıncı değerleri ile dipper hipertansiyon durumudur.
Bulgular: İlaçların sabah kullanımı sırasındaki ambulatuvar kan basıncı ölçümü ile
ilaçların akşam kullanımı sırasındaki ölçüm karşılaştırıldığında genel toplam olarak bakıldığında antihipertansif ilaçların akşam saatlerinde alınmasının sabah saatlerinde alınmasına göre yirmidört saatlik sistolik/diastolik ve MABP değerlerini daha iyi düşürdüğü tespit edilmiştir (sırasıyla p:0.08, p:0.021 ve p:0.011). Gece ortalama sistolik/diastolik ve MABP değerleri de ilacın akşam alımında sabah alıma göre daha düşüktür (3 parametre için de p<0.001). Gece maximum/minimum sistolik/diyastolik kan basıncı değerleri antihipertansif ilaçların genel bütün etkisine bakıldığında akşam kullanımda sabah kullanıma göre daha düşük izlenmiştir (p<0.001). Genel bütün olarak bakıldığında ilaçların sabah alımında dipper hipertansiyon varlığı %25 oranında görülmekte iken ilaçların akşam alımında bu oran %47’ dir (p<0.001). İlaç grupları özeline inildiğinde beta-bloker ve nondihidropridin kalsiyum antagonisti grubu ilaçlarda bu sonuçlardan farklı sonuçlar elde edilmiş olup bu grup ilaçların sabah kullanımı sırasında daha düşük kan basıncı değerleri elde edilmiştir. Ancak diğer gruplar açısından bakıldığında ilacın kullanım zamanı ile ambulatuvar kan basıncı değerlerindeki değişim ilaçların toplam etkisinin karşılaştırıldığı veriler ile benzerdir.
Sonuç: Beta-blokerler ve nondihidropridin grubu kalsiyum antagonistlerinin sabah
saatlerinde kullanımının diğer grup ilaçların ise akşam saatlerinde kullanımının daha iyi kan basıncı değerlerine ulaşılmasını sağladığı tespit edilmiş olup hekimler tarafından hastalara antihipertansif ilaçların kullanım zamanı önerilirken bu duruma dikkat edilmesi hipertansiyona bağlı olumsuz olayların oluşma sıklığını azaltacaktır
Anahtar kelimeler: Hipertansiyon, ilaç kullanım zamanı, ambulatuvar kan basıncı
v
ABSTRACT
THE EFFECT OF ANTIHYPERTENSIVE THERAPY TIMING AT PATIENTS WITH HYPERTENSION ON AMBULATORY BLOOD PRESSURE
RAMAZAN COŞKUN DISSERTATION
KONYA, 2016
Aim: As a target of offering the patients to use antihypertensive medicine at what hour of
the day; Guiding to doctors who prescribe antihypertensive has been aimed not only by approaching completely as general but also by searching the effects of different dosage timing that is specific to medicine groups on the values of blood pressure in our study.
Method: The patients who consulted to Meram Medical Faculty and whose ambulatory
blood pressure were measured were reached by telephone between October,2015 and March,2016. Between these patients, the measurement of ambulatory blood pressure was made with the ones who take antihypertensive medicine and then the measurement of ambulatory blood pressure was made after one month when the utilization time of the medicine was changed but the dosage was not changed and one hundred patients were chosen and the differences that occurred when the utilization time of medicine was changed between the blood pressure parameters were compared by examining the values of ambulatory blood pressure of these patients. The parameters that were compared in measurement of ambulatory blood pressure are 24 hours/day/night average systolic/diastolic and average values of arterial blood pressure; night/day min/max systolic/diastolic values of blood pressure; the values of blood pressure that are over the target value of night/day systolic/diastolic and dipper hypertension
Results: When the measurement of ambulatory blood pressure in meanwhile morning
utilization time of medicine and the measurement of medicine utilization time at night were compared, as looked generally; It has been found that the night time utilization of antihypertensive medicine decreases the values of 24 hours systolic/diastolic and MABP better than the day time utilization of them. (respectively p:0.08, p:0.021 and p:0.011) The values of night average systolic/diastolic and MABP are lower according to night utilization instead of day, too. (for each 3 parameters p<0.001) When looked at the general complete effect of antihypertensive, the values of night max/min systolic/diastolic blood pressure are seen low at night instead of day (p<0.001). When looked at general complete, while the dipper hypertension occurs at the level of %25 at daytime utilization, this level at night time utilization is %47 (p<0.001). When looked detailed in specific to medicine groups, the results that are different from those were gained at medicines that are the group of beta-blocker and nondihidropiridin calcium antagonist and during the day utilization of this group of medicine, the lower value of blood pressure was gained. However; when looked at the vintage point of the other groups, the alternation between the utilization time of medicine and the values of ambulatory blood pressure are similar to the data at which the total effects of medicine were compared
Conclusion: It has been understood that the daytime utilization of beta-blockers and
nondihidropiridin calcium antagonists give ways to reach better values of blood pressure instead of night time utilization of the other medicine group. Besides the utilization time of antihypertensive medicine is being offered by doctors, the close attention to this situation is going to be get the number of negative events related to hypertension decrease
vi İÇİNDEKİLER Sayfa TEŞEKKÜR………...iii ÖZET………iv ABSTRACT………v İÇİNDEKİLER………..vi TABLOLAR DİZİNİ………viii ŞEKİLLER DİZİNİ………iX KISALTMA VE SİMGELER………...X EKLER DİZİNİ………..Xi 1. GİRİŞ VE AMAÇ………...1 2. GENEL BİLGİLER………...3
2.1. Hipertansiyonun Prevelansı ve Klinik Önemi………...3
2.2. Kan Basıncı Ölçüm Yöntemleri………...3
2.2.1 Ofis Kan Basıncı Ölçümü………..3
2.2.2 Ofis Dışı Kan Basıncı Ölçümü………..4
2.3. Klavuzlara Göre Hipertansiyon Tanısında Kabul Edilen Sınır Değerler……...7
2.3.1. Hipertansiyon Evrelemesi……….8
2.4. Hipertansiyon Tedavisi………...8
2.4.1. Hipertansiyon Tedavisinde Kullanılan İlaç Grupları………...11
2.4.2 Hipertansiyon İlaçlarının Kullanım Zamanları………...11
3. GEREÇ VE YÖNTEM……….23
3.1. Katılımcı Seçimi………...23
3.1.1. Dahil Edilme Kriterleri………...23
3.1.2. Dışlama Kriterleri………...23
3.2. Ambulatuvar Kan Basıncı Ölçümü………...24
3.3. Kullanılan Yöntem ve Verilerin Toplanma Biçimi………25
3.4. Etik Kurul Onayı………...26
3.5. İstatiksel Analiz………...27
4. BULGULAR………...29
4.1. Genel Bakış………29
4.2. Katılımcıların İlaç Kullanım Durumları……….29
vii 4.3.1. Tüm Antihipertansif İlaçlar Genelinde İlaçların Sabah veya Akşam
Alımının Kan Basıncı Parametreleri Üzerine Etkisi ………..30
4.3.2. Tüm Antihipertansif İlaçlar Genelinde İlaçların Sabah veya Akşam Alımının Dipping Durumuna Etkisi………32
4.4. Farklı İlaç Grupları Özelinde Değerlendirme………...32
4.4.1. ACE inh. Kullanımının Kan Basıncı Parametreleri Üzerine Etkisi………32
4.4.2. ARB+ Tiazid Diüretiği Kombine İlaç Kullanımının Kan Basıncı Parametreleri Üzerine Etkisi………...35
4.4.3. ACE inhibitörü+ dihidropridin Kalsiyum Antagonisti Kombine İlaç Kullanımının Kan Basıncı Parametreleri Üzerine Etkisi………37
4.4.4. Dihidropridin Kalsiyum Antagonisti İlaç Kullanımının Kan Basıncı Parametreleri Üzerine Etkisi………...39
4.4.5. β-bloker İlaç Kullanımının Kan Basıncı Parametreleri Üzerine Etkisi…...40
4.4.6.ARB Grubu İlaç Kullanımının Kan Basıncı Parametreleri Üzerine Etkisi..40
4.4.7. ACE inh+ Nondihidropridin Kalsiyum Antagonisti Kombine Etken Maddeli İlaç Kullanımının Kan Basıncı Parametreleri Üzerine Etkisi………40
4.4.8. ACE inh+ Tiazid Diüretiği Kombine Etken Maddeli İlaç Kullanımının Kan Basıncı Parametreleri Üzerine Etkisi………...41
4.4.9. Nondihidropridin Kalsiyum Kanal Blokeri İlaç Kullanımının Kan Basıncı Parametreleri Üzerine Etkisi………41
4.4.10. Tiazid Diüretiği Grubu İlaç Kullanımının Kan Basıncı Parametreleri Üzerine Etkisi………..42
4.4.11. α-bloker Grubu İlaç Kullanımının Kan Basıncı Parametreleri Üzerine Etkisi 4.4.12. ARB+ dihidropridin Grubu Kalsiyum Kanal Blokeri Kombine Etken Maddeli İlaç Kullanımının Kan Basıncı Parametreleri Üzerine Etkisi………...42
4.4.13. Mineralokortikoid Reseptör Antagonisti İlaç Kullanımının Kan Basıncı Parametreleri Üzerine Etkisi………43
5. TARTIŞMA………...44
6. SONUÇ………...54
7. KAYNAKLAR………..55 8. EKLER
viii
TABLOLAR DİZİNİ
Tablo 1: AKBÖ cihazının aktardığı bazı örnek kan basıncı ölçüm parametreleri
Tablo 2a: Diastolik tansiyon açısından tüm gruplarda ve 3 klavuzda (Mancia 2013, James
2014, Weber 2014) 90 mmhg değerinin sınır değer olduğu ancak sadece diabet varlığında ESC klavuzunun diastolik tansiyon için 85 mmhg yı sınır değer aldığına dikkat edilmelidir. 60-80 yaş aralığı için ESC klavuzunda net bilgi mevcut değildir
Tablo 2b:ESC Klavuzuna göre tansiyon tanısı sınır değerleri
Tablo 3a: JNC8 ve Amerika Hipertansiyon Topluluğu Klavuzunda Tansiyon değerlerine
göre Evreleme (James 2014, Weber 2014)
Tablo 3b: Avrupa Kardiyoloji Birliği Hipertansiyon Klavuzuna göre hipertansiyon
evrelemesi (Mancia 2013)
Tablo 4: OH:organ hasarı; KBH:kronik böbrek hastalığı; DM:diabet; YTD: yaşam tarzı
değişikliği. (A):birkaç ay süreyle; (B):birkaç hafta süreyle; *;organ hasarı ile birlikte
Tablo 5: Mancia (2013)’ e göre kombine edilebilecek ve edilemeyecek tansiyon ilacı
grupları. :kombine edilebilecek gruplar; : yararlı kombinasyon (bazı sınırlılıklarla); : kombinasyonu önerilmeyen gruplar; ARB: anjiotensin reseptör blokeri; ACE: anjiotensin konverting enzim
Tablo 6: Çalışmada kullanılan cihazlar tarafından yapılan ölçüm parametreleri Tablo 7: Hastaların ilaç kullanım durumları sayı ve oranları
Tablo 8: Tüm antihipertansif ilaçlar genelinde ilaçların sabah alımı ile akşam alımının
karşılaştırması
Tablo 9: ACE inhibitörü kullanan hastalarda ilacın sabah alımı ile akşam alımının
karşılatırılması
Tablo 10: ARB+ tiazid diüretik kombine ilaç kullanan hastalarda ilacın sabah alımı ile
akşam alımının karşılaştırılması
Tablo 11: ACE inh+ dihidropridin kalsiyum antagonisti kombine ilaç kullanan hastalarda
ix
ŞEKİLLER DİZİNİ Şekil 1: Gün içindeki ölçümleri gösteren görsel grafik
Şekil 2:Niiranen (2014)’ e göre 24 saatlik ortalama sistolik/diastolik, gündüz ortalama
sistolik/diastolik, gece ortalama sistolik/diastolik, ofis ölçümü sistolik/diastolik ve evde kan basıncı ölçümü sistolik/diastolik tansiyon değerlerinin kardiyovasküler olay gelişimini öngördürmede etkinlikleri
Şekil 3:Tofe Povedano (2009) tarafından yapılan çalışmanın dizaynı Şekil 4: Tez çalışmamızın dizaynı
Şekil 5: Tüm antihipertansif ilaçlar genelinde ilaçların sabah alımında dipper hipertansiyon
varlığı
Şekil 6: Tüm antihipertansif ilaçlar genelinde ilaçların akşam alımında dipper
hipertansiyon varlığı
Şekil 7: ACE inhibitörü kullanan hastalarda ilacın sabah alımı ile akşam alımı durumunda
yirmidört saatlik ortalama sistolik/diastolik kan basıncı değişimi
Şekil 8: ARB+ tiazid diüretiği kombine etken madde içeren ilaç kullanan hastalarda ilacın
sabah alımı ile akşam alımı durumunda yirmidört saatlik ortalama sistolik/diastolik kan basıncı değişimi
x
KISALTMA VE SİMGELER
ABKÖ: Ambulatuvar kan basıncı ölçümü ACE: Anjiyotensin konverting enzim ARB: Anjiyotensin reseptör blokeri ASH: Amerika Hipertansiyon Topluluğu DM: Diabet
EKBÖ: Evde kan basıncı ölçümü ESC: Avrupa Kardiyoloji Topluluğu HT: Hipertansiyon
JNC: Ulusal Müşterek Hipertansiyon Topluluğu KB: Kan basıncı
KBH: Kronik böbrek hastalığı MABP: Ortalama arteryel basınç YTD: Yaşam tarzı değişikliği
xi
EKLER DİZİNİ
Ek 1: Ambulatuvar Kan Basıncı Ölçümü için Kabul Görmüş Endikasyonlar (Mancia 2013) Ek 2: Dihidropridin grubu kalsiyum antagonisti ilaç kullanan hastalarda ilacın sabah alımı
ile akşam alımının karşılaştırılması
Ek 3:β-bloker ilaç kullanan hastalarda ilacın sabah alımı ile akşam alımının karşılaştırılması
Ek 4: ARB grubu ilaç kullanan hastalarda ilacın sabah alımı ile akşam alımının
karşılaştırılması
Ek 5: ACE inh+ Nondihidropridin kalsiyum antagonisti kombine etken maddeli ilaç
kullanan hastalarda ilacın sabah alımı ile akşam alımının karşılaştırılması
Ek 6: ACE inh+ Tiazid diüretiği kombine etken maddeli ilaç kullanan hastalarda ilacın
sabah alımı ile akşam alımının karşılaştırılması
Ek 7: Nondihidropridin kalsiyum kanal blokeri grubu ilaç kullanan hastalarda ilacın sabah
alımı ile akşam alımının karşılaştırılması
Ek 8: Tiazid diüretiği grubu ilaç kullanan hastalarda ilacın sabah alımı ile akşam alımının
karşılaştırılması
Ek 9: α-bloker grubu ilaç kullanan hastalarda ilacın sabah alımı ile akşam alımının
karşılaştırılması
Ek 10: ARB+ dihidropridin grubu kalsiyum kanal blokeri kombine etken maddeli ilaç
kullanan hastalarda ilacın sabah alımı ile akşam alımının karşılaştırılması
Ek 11: Mineralokortikoid reseptör antagonisti ilaç kullanan hastalarda ilacın sabah alımı
1
1.GİRİŞ VE AMAÇ
Arteryel hipertansiyon (HT) büyük arterlerde ölçülen kan basıncı değerinin normal kabul edilen değerlerin üstünde olmasıdır. Hipertansiyonun olumsuz kardiyovasküler ve serebrovasküler olaylara, renal hasara yol açarak morbidite ve mortalitede artışa yolaçtığı bilinmektedir (Mancia 2013).
Hipertansiyon tanısı konulurken ve hipertansiyon tanısı konulan hastalarda takip aşamasında iki ana arteryel kan basıncı ölçüm yöntemi mevcuttur. Bunlar muayene sırasında yapılan arteryel kan basıncı ölçümü ve ofis dışında yapılan arteryel kan basıncı ölçümüdür. Ofis dışı arteryel kan basıncı ölçümü ambulatuvar kan basıncı ölçümü (AKBÖ) ve evde kan basıncı ölçümü olarak ikiye ayrılır. ABKÖ gece ve gündüz düzenli aralıklarla kan basıncı ölçümü yapılabilmesini sağlamaktadır. AKBÖ’ nün kardiyovasküler ve serebrovasküler olumsuz olayları öngörmede ofisde kan basıncı ölçümüne göre daha duyarlı olduğu pekçok çalışmada saptanmıştır (Staessen 1999, Sega 2005, Conen 2008, Fagard 2008). HT hastalarında ABKÖ yöntemi ile hangi parametrelerin kardiyovasküler olayları öngörmede daha duyarlı olduğuna yönelik çalışmalar (Fagard 2008, Eguchi 2009, Fagard 2009, Hermida 2011, Yokota 2013, Palatini 2014) yapılmış ve sonuçta gece kan basıncı değerlerinin hipertansiyona bağlı olumsuz olayları öngörmede daha duyarlı olduğu tespit edilmiştir.
HT hastalarında tanı konulduktan sonra genellikle birlikte uygulanan yaşam tarzı değişikliği ve ilaç tedavisi olmak üzere iki ana tedavi yöntemi benimsenmektedir. HT hastalarında pekçok gruptan tekli ya da kombine ilaçlar kullanılmaktadır. Genel olarak bakıldığında HT hastalarında kullanılan ilaçların prospektüsünde ilaçların sabah alınması yönünde önerilerin olduğu ve ayrıca hekimlerin daha çok ilaçların sabah alınması yönünde önerilerde bulunduğu görülmektedir. Pekçok ilaç 24 saat etki göstermekle beraber esas etkin kan basıncı düşüşü ilaç verildikten kısa süre sonra olmaktadır. Bu durum araştırmacıların HT ilaçlarını akşam saatlerinde vermenin gece kan basıncı değerleri üzerine daha olumlu etki göstereceğine ve bu şekilde HT’ a bağlı olumsuz olaylarda azalma olacağına yönelik hipotezler kurmasına sebep olmuştur. Bu hipotez çerçevesinde HT ilaçlarının sabah veya akşam verildiğinde genel/ gündüz/ gece kan basıncı değerleri üzerine olan etkilerinin ve HT’ a bağlı olumsuz olayların araştırıldığı çalışmalar (Hermida 2003, Kuroda 2004, Chu 2005, Hermida 2005, Hermida 2007, Hermida 2011, Hermida 2013, Moya 2013, Crippa 2016) yapılmıştır. Ancak genel olarak bu çalışmalarda ilacın
2 akşam verildiği grup ve sabah verildiği diğer grup olmak üzere iki farklı hasta grubu üzerinden kan basıncı değerleri karşılaştırılmıştır. Hasta gruplarının demografik özelliklerinde istatiksel olarak anlamlı fark olmasa da iki farklı grup olması çalışmaların duyarlılığını düşürmektedir. Tofe Povedano (2009) aynı hasta grubu üzerinde olmesartan etken maddeli ilacı sabah ve ardından akşam kullanarak (çapraz tasarım) kan basıncı değerlerini karşılaştırmış ve daha duyarlı veriler elde etmiştir. Ancak bu çalışmada da sadece olmesartan etken maddeli ilaca yönelik veriler elde edilebilmiş diğer HT ilaçları ile ilgili verilere ulaşılamamıştır.
Yukarda belirtilen durumlar ışığında antihipertansif ilaçların kullanım zamanındaki değişikliğin aynı hastanın verileri incelenerek kan basıncı değerlerine olan etkisi merak konusudur. Ayrıca merak edilen bir diğer konu da daha önce belirtilen çalışmalardaki bazı özel ilaç gruplarının kan basıncı verilerine olan etkilerinin diğer ilaç gruplarına da genellenip genellenmeyeceğidir. Bizim çalışmamızda aynı hasta tarafından kullanılan aynı hipertansiyon ilacının kullanım zamanı değiştiğinde oluşan kan basıncı verileri değerlendirilerek hipertansiyon ilaçlarının hem genel bütün olarak sabah ve akşam kullanımının tansiyon parametreleri üzerine etkisi hem de tek tek ilaç grubu özelinde sabah ve akşam kullanımının tansiyon parametrelerine olan etkisi retrospektif olarak birden fazla ilaç grubu açısından incelenecektir. Sonuç olarak çalışmamızda daha duyarlı bir yöntem olan çapraz tasarım kullanılarak antihipertansif ilaçların kullanım zamanının kan basıncı değerlerine olan etkisinin ve bu etkinin tüm antihipertansif ilaçlara genellenip genellenemeyeceğinin tespit edilmesi sağlanarak antihipertansif reçete eden hekimlere hastalarına antihipertansif ilaçları ne zaman kullanmalarını önermeleri açısından yol göstermek amaçlanmıştır.
3
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Hipertansiyonun Prevelansı ve Klinik Önemi
‘’Genel toplumda HT prevelansı %30-45 arasında değişmekte ancak yaşlanmayla birlikte keskin bir artış göstermektedir’’ (Mancia 2013).
Hipertansiyon kardiyovasküler, serebrovasküler ve renal sistem üzerinde önemli hedef organ hasarına yolaçan kronik bir hastalıktır. Kardiyovasküler sistem açısından ateroskleroz, serebrovasküler sistem açısından inme ve renal sistem açısından kronik böbrek yetmezliği hipertansiyonun yolaçtığı en önemli problemlerdir. HT oluşturduğu bu komplikasyonlar nedeniyle dünya genelinde önemli bir morbidite ve mortalite sebebi olmakta ve dünya genelindeki insan toplumunun yaşam tarzı nedeniyle prevelansı gün geçtikçe artmaktadır. HT oluşturduğu morbidite ve mortalite nedeniyle her yıl önemli bir maddi kaynağın bu hastalara aktarılmasına sebep olmaktadır. HT’ un tanı konma ve tedavi sürecine bakıldığında aslında oldukça kolay tanı konulabilen ve doğru tedavi önerileri ve takip ile yüzgüldürücü sonuçların alınabildiği bir hastalık olduğu görülmektedir. Ancak Türkiye özelinde değerlendirildiğinde çeşitli sebepler ile çoğu zaman hipertansiyon tanısının konulmasının geciktiği ve tanı konulan hastalarda uygun takibin yapılamadığı görülmektedir. Bu durum ise yukarda belirtilen komplikasyonların görülme sıklığının artmasına neden olmaktadır.
2.2. Kan Basıncı Ölçüm Yöntemleri
Hipertansiyondan şüphelenilen kişilerde kan basıncı değerlendirmesi için çeşitli yöntemler kullanılagelmiş olup hepsinin birbirine karşı avantaj ve dezavantajları mevcuttur. Ancak sonuç odaklı bakıldığında tüm yöntemler hedefe ulaşmayı yani HT tanısının konulmasını sağlamaktadır. Kan basıncı ölçümü 2 ana yöntemle yapılmaktadır. Birincisi ofiste kan basıncı ölçümü ve ikincisi ofis dışında kan basıncı ölçümüdür. Ofis dışı kan basıncı ölçümü ise ambulatuvar kan basıncı ölçümü ve evde kan basıncı ölçümü olarak iki gruba ayrılmaktadır.
2.2.1. Ofis Kan Basıncı Ölçümü
Hipertansiyon tanı konulma ve takip sürecinde en fazla kullanılan yöntem olan ofiste kan basıncı ölçümü hastaların ilk muayene ve takip muayenelerinde uygun yöntem ve araç ile genellikle brakiyal arterden kan basınçlarının ölçümünü tanımlar. Çeşitli klavuzlar ve
4 çalışmalarda tanımlanmış değerler gözönüne alınarak ofiste kan basıncı ölçümü ile HT tanısı konulabilmekte ve HT hastalarında takip yapılabilmektedir.
2.2.2. Ofis Dışı Kan Basıncı Ölçümü
Ofis dışı kan basıncı ölçümü ambulatuvar kan basıncı ölçümü ve evde kan basıncı ölçümü (EKBÖ) olmak üzere iki yöntemi içermektedir. AKBÖ ve EKBÖ yöntemleri ile hastaların kan basıncı muayene stresi,bekleme vb. stres kaynaklarından uzakta daha optimal şartlarda ve daha fazla sayıda olmak üzere ölçülebilmektedir.
AKBÖ genel olarak kola takılan ve hastanın yanında taşıdığı, gün içinde belli aralıklarla ölçüm yapan kan basıncı ölçme aletleri ile yapılmaktadır. AKBÖ genel olarak 24 saatlik ölçümü içerir. Doğru ölçüm için cihazın manşonunun uygun bir şekilde takılması ve ayrıca cihaz takılması sırasında eşzamanlı kan basıncı ölçümü ile cihazın doğru ölçüm yaptığının belirlenmesi gerekir. Hastaların antihipertansif ilaçlarını alış saatleri, uyku ve uyanma saatleri vb. noktalar kayıt altına alınmalıdır. ‘’Gündüz ve gece yapılan kan basıncı ölçümlerinin en az %70’ inin yeterli olması gerekir aksi taktirde kan basıncı ölçümü yenilenmelidir’’(Mancia 2013). AKBÖ cihazları genel olarak yaptığı tansiyon ölçümünü görsel grafikler (Şekil 1), tüm ölçümleri içeren bilgi sayfası ve çeşitli parametreleri (tablo1) içeren bölümler olarak aktarır.
5
Şekil 1: Gün içindeki ölçümleri gösteren görsel grafik
2.2.2.1. ABKÖ ile Değerlendirilebilen Tansiyon Parametreleri ve Prognostik Önemi
ABKÖ ile pekçok kan basıncı parametresi değerlendirilebilmektedir.’’Görsel grafiğe ek olarak ortalama gündüz, ortalama gece ve 24 saatlik ortalama kan basıncı ölçümü klinik uygulamada en yaygın kullanılan değişkenlerdir’’ (Mancia 2013). Dikkat edilen ve prognostik önemi bilinen bir diğer parametre ise gece ortalama sistolik kan basıncı değerlerin gündüz ortalama sistolik kan basıncı değerine göre %10’ dan fazla düşüşü gösteren dipping durumudur. ABKÖ ile dipping ve non-dipping durumu saptanabilmektedir.
Eguchi (2008) hipertansiyon hastalarını gündüz ortalama sistolik,gece ortalama sistolik ve dipping durumuna göre sınıflayarak kardiyovasküler olay gelişimi açısından takip etmiş sonuçta hem gündüz sistolik ortalama hem de gece sistolik ortalama kan basıncı değerlerinin belli değerler üzerine çıktığında istatiksel olarak anlamlı şekilde kardiyovasküler olay sıklığını artırdığını ancak dipping varlığı ya da yokluğunun kardiyovasküler olay sıklığı üzerine istatiksel anlamlı bir etki etmediğini saptamıştır. Dolan (2005) ise 5292 hipertansif hastayı ABKÖ ile uzun süreli takibini yaparak hastaları kardiyovasküler-serebrovasküler olumsuz olaylar ve ölüm açısından değerlendirmiş,
6 gündüz ve gece ortalama sistolik ile gündüz ve gece ortalama diastolik kan basıncı yüksekliğinin olumsuz olayları öngördürmede anlamlı olduğunu ve hatta gece kan basıncı değerlerinin gündüz kan basıncı değerlerine göre daha öngördürücü olduğunu saptamıştır. 24 saatlik ortalama sistolik ve diastolik; gündüz ortalama sistolik ve diastolik; gece ortalama sistolik ve diastolik kan basıncı değerlerinin yüksek olmasının çeşitli hasta gruplarında (diabet, kronik böbrek yetmezliği, dirençli hipertansiyon vb. ) olumsuz kardiyovasküler olaylar açısından öngördürücü olduğu başka çalışmalarda da (Sega 2005, Magnanini 2009, Niiranen 2014) gösterilmiştir.
ABKÖ ile değerlendirilebilen bir diğer parametre olan dipping varlığı/yokluğu durumu da bazı çalışmalara konu olmuş ve çalışmalarda genel olarak non-dipper durumunun hipertansiyonun komplikasyonlarını artırdığı görüşü kabul görmüştür. Verdecchia (2012) 3012 hastayı ABKÖ ile olumsuz kardiyovasküler,serebrovasküler olaylar ve ölüm açısından takip etmiş ve non-dipper hipertansiyonu olan kişilerde olumsuz sonlanım noktalarının dipper hipertansiyonu olan hastalara göre daha fazla olduğunu saptamıştır. Non-dipper hipertansiyon varlığının hipertansiyona bağlı yapısal kardiyovasküler bozuklukların ortaya çıkma sıklığını artırdığı başka çalışmalarda (Coleman 2011, Yokota 2013) gösterilmiştir.
Hipertansiyon hastalarında yapılan çeşitli çalışmalarda saptanan bir diğer durum ise gece kan basıncı değerlerindeki düşüşün hipertansiyona bağlı komplikasyonların azaltılmasında gündüz kan basıncı değerlerindeki düşüşe göre daha etkin olabileceğidir. ’’Yaşlı hipertansiyonu olan hastalarda yetersiz gece kan basıncı kontrolünün kardiyovasküler olay gelişimi ile bağlantılı olduğu gösterilmiştir’’(Suzuki 2000). Gece ortalama sistolik kan basıncı değerlerinde hafif bir düşüşün bile kardiyovasküler riski önemli bir şekilde azalttığı ve bu nedenle gece kan basıncı değerlerinin ABKÖ ile değerlendirilen kan basıncı parametreleri içinde en önemli parametreler olabileceği düşünülmektedir (Hermida 2011). Fagard (2008) da hem gündüz hem de gece kan basıncı değerlerinin olumsuz kardiyovasküler olaylar açısından öngördürücü olduğunu ifade etmekle birlikte gece kan basıncı değerlerinin daha duyarlı bir öngördürücü olduğunu belirtmiştir.
2.2.3. Ofis ve Ofis Dışı Tansiyon Ölçümünün Hipertansiyona Bağlı Olumsuz Olayları Öngördürücülük Açısından Karşılaştırılması
7 Daha önce belirtildiği gibi ABKÖ ile 24 saat boyunca kan basıncı ölçümü yapılarak hastanın tansiyon değerleri ile ilgili gerçek verilerin belirlenmesi sağlanmaktadır. Ancak ABKÖ cihazlarına her zaman her yerde ulaşmak mümkün olmadığı gibi hastanın 24 saat boyunca üstünde taşıdığı ve sık tansiyon ölçümü yapan bir cihaz hastalara rahatsızlık da verebilmektedir. Bu nedenlerle ABKÖ yapılması zorlaşabilmekte hipertansiyon hastalarının takibinde bu yöntemin kullanımı sınrlanabilmektedir. Ofisde kan basıncı ölçümü hastanın klinik muayenesi sırasında tansiyon ölçümü yapılmasını içerir. Bu şekilde tansiyon ölçümü ABKÖ’ nün yukarda belirtilen sınırlılıklarının olmamasını sağlamaktadır. Ofisde tansiyon ölçümü hipertansiyon tanısının konulmasında ve hipertansiyon hastalarının takibinde sık kullanılan bir yöntemdir. Ofisde kan basıncı ölçümünün de hipertansiyona bağlı olumsuz olayları öngördürmede duyarlı olduğu saptanmıştır. Ofisde kan basıncı ölçümünün kolaylığı ve prognostik olarak anlamlı bir öngördürücü olması ABKÖ ile ofis kan basıncı ölçümünün karşılaştırıldığı bazı çalışmaların dizayn edilmesine neden olmuştur.
Niiranen (2014)’ in kardiyovasküler olay gelişimi açısından takip ettiği hipertansiyonu olan 502 hastanın 70’ inde takip sırasında kardiyovasküler olay gelişmiş ve bu hastaların ABKÖ, ofis kan basıncı ölçümü ve evde kan basıncı ölçümü karşılaştırıldığında ABKÖ’ nün diğer iki ölçüm yöntemine göre prognostik olarak daha duyarlı olduğu saptanmıştır (şekil 2). Sega (2005) da benzer bir çalışmaya imza atmış ve ABKÖ, ofis kan basıncı ölçümü ve EBKÖ açısından benzer sonuçlara ulaşmıştır. Kozan (2012) ofisde kan basıncı ölçümü yapılarak kan basıncı kontrolü sağlandığı düşünülen hastalara ABKÖ ile kan basıncı ölçümü yapmış ve yaklaşık üçte bir hastada gerçek tansiyon kontrolünün olmadığını saptamıştır. Bu veri ABKÖ’ nün ofis kan basıncı üzerine olan üstünlüğünün bir sebebi olabilir.
2.3. Klavuzlara Göre Hipertansiyon Tanısında Kabul Edilen Sınır Değerler
Hipertansiyon konusunda dünya genelinde kabul görmüş 3 ana klavuz bulunmaktadır. Bunlar Türkçe adları ile Avrupa Kardiyoloji Topluluğu Hipertansiyon Klavuzu (ESC HT guideline), Amerika Hipertansiyon Topluluğu Klavuzu ( ASH guideline) ve JNC klavuzudur. Bu klavuzlardaki kan basıncı sınır değerleri güncel bilimsel gelişmelere göre
8
Şekil 2:Niiranen (2014)’ e göre 24 saatlik ortalama sistolik/diastolik, gündüz ortalama sistolik/diastolik, gece ortalama sistolik/diastolik, ofis ölçümü sistolik/diastolik ve evde kan basıncı ölçümü sistolik/diastolik tansiyon değerlerinin kardiyovasküler olay gelişimini öngördürmede etkinlikleri
belli sürelerde güncellenmektedir. Tablo 2a bu üç klavuzun ofisde kan basıncı ölçümü değerlerine göre kan basıncı tanısı koyma sınırlarını göstermekte iken, Tablo 2b ise Avrupa Hipertansiyon Topluluğu Klavuzuna göre ofis, ev ve ambulatuvar kan basıncı ölçümü ile hipertansiyon tanısı konulmasında sınır değerleri göstermektedir.
2.3.1. Hipertansiyon Evrelemesi
Belirtilen sınır değerlere göre hipertansiyon tanısı konulduğunda hipertansiyonun ciddiyeti de belirlenmelidir. Çünkü bu ciddiyet durumuna göre hipertansiyon tedavisinde sadece yaşam tarzı değişikliği mi önerileceği yoksa yaşam tarzı değişikliğine ek olarak ilaç tedavisi de mi önerileceğine karar verilecektir. Ana hipertansiyon klavuzları bu konuda benzer değerler (Tablo 3a ve Tablo 3b) vermekle beraber aralarında hafif farlılıklar mevcuttur.
2.4. Hipertansiyon Tedavisi
Hipertansiyon sebep olduğu olumsuz son organ hasarı nedeniyle erken dönemde tespit ve tedavi edilmesi gereken bir hastalıktır. Hipertansiyon tanı aşamasında kabul gören ve teda-
9
ESC klavuzu (2013) JNC klavuzu (2014) ASH klavuzu (2014)
80 yaş üstü ≥ 160 ve/veya 90 ≥ 150 ve/veya 90 ≥ 150 ve/veya 90
60 yaş altı ≥ 140 ve/veya 90 ≥ 140 ve/veya 90 ≥ 140 ve/veya 90
60-80 yaş arası * ≥ 150 ve/veya 90 ≥ 150 ve/veya 90
Kronik böbrek yetmezliği varlığı
≥ 140 ve/veya 90 ≥ 140 ve/veya 90 ≥ 140 ve/veya 90
Diabet varlığı ≥ 140 ve/veya 85 ≥ 140 ve/veya 90 ≥ 140 ve/veya 90
Tablo 2a: Diastolik tansiyon açısından tüm gruplarda ve 3 klavuzda (Mancia 2013, James 2014, Weber 2014) 90 mmhg değerinin sınır değer olduğu ancak sadece diabet varlığında ESC klavuzunun diastolik tansiyon için 85 mmhg yı sınır değer aldığına dikkat edilmelidir. 60-80 yaş aralığı için ESC klavuzunda net bilgi mevcut değildir
Sistolik Kan Basıncı Diastolik Kan Basıncı
Ofis kan basıncı ≥ 140 ve/veya ≥ 90
ABKÖ gündüz ortalama ≥ 135 ve/veya ≥ 85
ABKÖ gece ortalama ≥ 120 ve/veya ≥ 70
ABKÖ 24 saat ortalama ≥ 130 ve/veya ≥ 80
Evde kan basıncı ölçümü ≥ 135 ve/veya ≥ 85
Tablo 2b:ESC Klavuzuna göre tansiyon tanısı sınır değerleri
viye başlandıktan sonra altına çekilmesi hedeflenen tansiyon ölçüm sınırları (Tablo 2a ve Tablo 2b) belirlenmiştir. Bu değerlere göre hipertansiyon tanısı konulduktan sonra evreleme (Tablo 3a ve 3b) yapılarak hipertansiyon tedavisine ne zaman başlanacağına,
10
Sistolik Kan Basıncı Diastolik Kan Basıncı
NORMAL < 120 ve 80
PREHİPERTANSİYON 120-139 veya 80-89
EVRE 1 HİPERTANSİYON 140-159 veya 90-99
EVRE 2 HİPERTANSİYON ≥ 160 veya ≥ 100
Tablo 3a: JNC8 ve Amerika Hipertansiyon Topluluğu Klavuzunda Tansiyon değerlerine göre Evreleme (James 2014, Weber 2014)
Sistolik kan basıncı Diastolik kan basıncı
Optimal <120 ve <80
Normal 120-129 ve/veya 80-84
Yüksek normal 130-139 ve/veya 85-89
Evre 1 hipertansiyon 140-159 ve/veya 90-99 Evre 2 hipertansiyon 160-179 ve/veya 100-109
Evre 3 hipertansiyon ≥ 180 ve/veya ≥ 110
İzole sistolik hipertansiyon ≥ 140 ve <90
Tablo 3b: Avrupa Kardiyoloji Birliği Hipertansiyon Klavuzuna göre hipertansiyon evrelemesi (Mancia 2013)
başlanan hipertansiyon tedavisinin ağırlığına ve başlanacak ilaç sayı ve dozajına karar verilmektedir. Hipertansiyon tedavisine başlama zamanını ve tedavi ağırlığını belirlerken dikkat edilen bir durum da hastada kardiyovasküler olay sıklığını artıracak risk faktörlerinin varlığı ve hipertansiyona bağlı son organ hasarının var olup olmadığıdır. Hipertansiyon ciddiyetine karar verildikten sonra genelde kombine kullanılan iki ana tedavi yöntemine başlanır. Bunlardan birincisi yaşam tarzı değişikliği ve ikincisi ilaç tedavisidir.
Yaşam tarzı değişikliği hastanın hipertansiyona neden olan ya da hipertansiyonu tetikleyecek diyetten ve sosyokültürel alışkanlıklardan vazgeçmesini içerir. Tuz
11 kısıtlaması, akdeniz tarzı diyet uygulanması, egzersiz yapılması, kilo verilmesi, stresten kaçınma, sigara içilmemesi ve alkolün sınırlandırılması yaşam tarzı değişikliklerinin ana hatlarını oluşturmaktadır. Yaşam tarzı değişiklikleri ile risk faktörleri ve organ hasarı ile komplike olmamış hafif düzeyli hipertansiyonun tedavisi yapılabileceği gibi hipertansiyon tedavisi alan hastalarda ilaç dozunun azaltılması ve hipertansiyonu olmayan hastalarda primer koruma da sağlanabilir (Mancia 2013). Esasında düşünüldüğünde hipertansiyon geliştikten sonra tedavi uygulamak yerine hastalık gelişmeden yaşam tarzı değişiklikleri ile primer koruma yapılması günümüzün en önemli ve sinsi kronik hastalıklarından biri olan hipertansiyonu ve komplikasyonlarını engellemede en efektif ve maliyet etkin yöntemdir. Hipertansiyon tedavisinde yaşam tarzı değişikliklerine ek olarak ve genelde kombine kullanılan bir diğer yöntem ise ilaç tedavisidir. Avrupa Kardiyoloji Derneği Hipertansiyon Klavuzuna (Mancia 2013) göre hipertansiyon hastalarında yaşam tarzı değişikliği ve ilaç tedavisine ne zaman başlanacağı Tablo 4 de gösterilmiştir.
2.4.1. Hipertansiyon Tedavisinde Kullanılan İlaç Grupları
Hipertansiyon tedavisinde geçmişten bugüne birçok ilaç kullanılmıştır ve yapılan yeni çalışmalar sonucu yeni ilaç grupları bu tedaviye eklenmektedir. Hipertansiyon tanısı konulduğunda genelde hekimler tarafından ilk olarak tek ilaç grubu ile tedaviye başlanmaktadır. Son zamanlarda üretilen ve hastaların kullandığı ilaçların etkilerine bakıldığında genelde 24 saat etki gösterdiği belirtilmektedir. Ancak pratik hayatta genel olarak 24 saat etki gösterdiği ifade edilen pekçok ilaç 12-18 saat civarında etkin kan basıncı düşüşü sağlamaktadır. Hasta takiplerinde kan basıncı kontrolü sağlanamadığında ise ya aynı ilacın dozu artırılmakta ya da yeni bir ilaç grubu eklenmektedir. Ancak yeni ilaç grubu eklenmesi hastanın kullandığı ilaç sayısını artırdığı için hastalarda ilaç uyumunun azalmasına yolaçmaktadır. Bu duruma çare olması ümidi ile son zamanlarda aynı preparat içinde iki ya da üç farklı ilaç grubunu içeren ilaçlar üretilmiştir. Bu durum hastaların ilaç uyumunun belirgin artırmaktadır. Klavuzlara göre hipertansiyon tedavisinde kullanılan ilaçlar açısından önerilen kombinasyonlar Tablo 5’ de gösterilmiştir. Tablo 5’ deki ilaç grupları dışında minerolokortikoid reseptör antagonistleri ve alfa bloker ilaçlar ikinci basamak tedavi olarak kullanılmaktadır.
2.4.2 Hipertansiyon İlaçlarının Kullanım Zamanları
12
Tablo 4: OH:organ hasarı; KBH:kronik böbrek hastalığı; DM:diabet; YTD: yaşam tarzı değişikliği. (A):birkaç ay süreyle; (B):birkaç hafta süreyle; *;organ hasarı ile birlikte
ifade edilmektedir. Ancak pratik kullanımda genel olarak 12-18 saatlik etkin tansiyon düşüşü ilaç kullanımı ile sağlanmaktadır. Türkiyedeki hipertansiyon hastalarına bakıldığında genel olarak antihipertansif ilaçlarını sabah alma şeklinde bir eğilimin olduğu gözlenmektedir ayrıca bazı hipertansiyon ilaçlarının prospektüslerine bakıldığında ilaçların sabah kullanımı şeklinde önerilerin olduğu görülmektedir. 12-18 saatlik bir esas etkinlik zamanı ve ilaçların sabah kullanımı gözönüne alındığında gece saatlerinde istenilen kan basıncı düşüşünün olamayacağı aşikardır. Oysaki daha önce belirtildiği gibi pekçok çalışmada (Suzuki 2000, Fagard 2008, Coleman 2011, Verdecchia 2012, Yokota 2013) gece kan basıncı değerlerinin ve dipper varlığının olumsuz kardiyovasküler olayları öngördürmede gündüz kan basıncı değerlerine göre daha duyarlı olduğu saptanmıştır. Belirtilen bu durumlar araştırmacıları hipertansiyon ilaçlarını akşam saatlerinde kullanmanın gece kan basıncı değerlerinde düşüşü sağlamada daha etkin olacağı ve bunun da hipertansiyona bağlı olumsuz olayları önlemede daha etkin bir yaklaşım olacağı hipotezi kurmalarına sebep olmuştur.
13
TANSİYON İLAÇ GRUPLARI
TİAZİD DİÜRETİKLERİ ARB GRUBU İLAÇLAR
TİAZİD DİÜRETİKLERİ KALSİYUM ANTAGONİSTLERİ TİAZİD DİÜRETİKLERİ ACE İNHİBİTÖRLERİ
KALSİYUM ANTAGONİSTLERİ ACE İNHİBİTÖRLERİ KALSİYUM ANTAGONİSTLERİ ARB GRUBU İLAÇLAR TİAZİD DİÜRETİKLERİ BETA BLOKERLER ACE İNHİBİTÖRLERİ ARB GRUBU İLAÇLAR
Tablo 5: Mancia (2013)’ e göre kombine edilebilecek ve edilemeyecek tansiyon ilacı grupları. :kombine edilebilecek gruplar; : yararlı kombinasyon (bazı sınırlılıklarla); : kombinasyonu önerilmeyen gruplar; ARB: anjiotensin reseptör blokeri; ACE: anjiotensin konverting enzim
2.4.2.1 Hipertansiyon İlaçlarının Kullanım Zamanın Kan Basıncı Üzerine Etkileri
Hipertansiyon ilaçlarının sabah veya akşam kullanımının hangisinin daha iyi olacağı düşüncesi geçmişten bugüne hala araştırılmakta olan bir konudur. Araştırmalarda ilaçların sabah ya da akşam kullanımının test edilmesi sırasında objektif veri sağlayan ve 24 saat boyunca düzenli aralıklarla kan basıncı ölçümü sağlayan ambulatuvar kan basıncı ölçümü yöntemi kullanılmıştır.
Hermida (2003) evre 1 ve evre 2 hipertansiyonu olan 90 hasta üzerinde valsartan etken maddeli ilacın sabah ve akşam kullanımının kan basıncı parametreleri üzerine olan etkisini incelemiştir. Takibe alınan bu 90 hastanın %82’ si en az 6 aydır hipertansiyona yönelik ilaç almamaktadır, geri kalan %18 hastanın aldığı hipertansiyon ilaçları ise çalışmadan 2-4 hafta önce kesilmiştir. Bu 90 hastaya ilk olarak hipertansiyona yönelik hiçbir ilaç almazken 48 saatlik ABKÖ ile tansiyon takibi yapılmıştır. Daha sonra hastaların 46 tanesine valsartan ilacını 3 ay boyunca sabah verilmiş, 44 tanesine ise 3 ay boyunca akşam verilmiştir. İki grup arasında demografik veriler açısından anlamlı farklılık yoktur. 3 aylık valsartan kullanımı sonrası heriki gruba tekrar ABKÖ yapılmış ve heriki gruptaki veriler tedavi öncesi veriler ile karşılaştırılmıştır. Valsartanın hem sabah hem de akşam verilmesi sırasında elde edilen ABKÖ verileri tedavisiz dönemde yapılan ABKÖ verileri ile karşılaştırıldığında valsartanın tedavi zamanından bağımsız olarak 24 saatlik ortalama sistolik/diastolik kan basıncı değerlerinde anlamlı düşüşe sebep olduğu ve ilaç
14 sabah alınırken oluşan düşüş ile ilaç akşam alınırken oluşan düşüş arasında anlamlı bir fark olmadığı görülmektedir (Hermida 2003). Çalışmada değerlendirilen bir diğer parametre ise non-dipper varlığıdır. ABKÖ verileri karşılaştırıldığında valsartan ilacının sabah kullanımının tedavisiz döneme göre non-dipper varlığını hafif azaltmakla birlikte istatiksel anlamlı fark oluşturmadığı ancak ilacın akşam kullanımının ise ilaçsız döneme göre istatiksel olarak anlamlı olarak non-dipper varlığında azalmaya yolaçtığı görülmektedir (Hermida 2003). Bu sonuçlar ışığında Hermida (2003) valsartanın ilaç kullanım zamanından bağımsız olarak 24 saatlik ortalama kan basıncı değerlerinde belirgin düşüşe yolaçtığını ifade etmekte ve ilacın kullanım saati seçilirken dipper/non-dipper durumunun göz önüne alınabileceğini belirtmektedir.
Kuroda (2004) kardiyovasküler olayların sabah saatlerinde daha sık olmasından ve daha önceki çalışmalarda sabah kan basıncı yüksekliğinin sol ventrikül hipertrofisi ve inme ile bağlantılı olmasından yola çıkarak trandolapril etken maddeli ilacın sabah verilmesi ile akşam verilmesinin sabah kan basıncı üzerine olan etkisini 37 hasta üzerinde incelemiştir. Bu 37 hipertansif hasta 2-4 hafta boyunca ilaçsız gözlendikten sonra 20 tanesine trandalopril ilacı sabah verilmiş 17 tanesine ise akşam verilmiştir. İlaç başlanmadan önce hastalara 24 saat ambulatuvar kan basıncı ölçümü yapılmıştır. Başlangıç dozajı 1 mg dır. 4 haftalık bir takip sonrası tansiyonları yüksek olan hastaların trandolapril dozajı 2 mg a çıkarılmıştır. 8 haftanın sonunda ise hastalara tekrar ambulatuvar kan basıncı ölçümü yapılmış ve özellikle sabah tansiyon değerleri karşılaştırılmıştır. Akşam saatinde ilaç alan grupta sabah uyanmadan 2 saat önceki ve uyandıktan 2 saat sonraki kan basıncı değerleri ilaçsız dönemle karşılaştırıldığında sırası ile 11 mmhg (p:0.005) ve 8.4 mmhg (p:0,03) daha düşük saptanmıştır. İlacı sabah alan grupta ise ilaçsız dönem ile karşılaştırıldığında belirtilen iki parametre sırasıyla 3.9 mmhg ve 6.6 mmhg daha düşük saptanmış ancak istatiksel anlamlılık olmadığı görülmüştür. Bu iki tansiyon parametresi ilacı sabah alan grup ile ilacı akşam alan grup arasında da karşılaştırılmış ve tansiyon düşüşlerinde iki grup arasında istatiksel anlamlılık olmadığı görülmüştür. Ayrıca ilacı sabah alan grup ile ilacı akşam alan grup karşılaştırıldığında dozlama zamanının değişmesinin gece minimum kan basıncı değerlerinde ek bir düşüşe neden olmadığı görülmüştür. Tüm bu veriler ışığında Kuroda (2004) bir anjiyotensin konverting enzim inhibitörü olan trandalopril ilacının akşam saatlerinde alınmasının gece kan basıncı değerlerinde aşırı düşüş yapmadan sabah erken kan basıncı değerlerinde etkili bir düşüş sağladığını ifade etmiştir.
15 Hermida (2005) dirençli hipertansiyonun olumsuz kardiyovasküler, serebrovasküler olay sıklığını artırması ve hipertansiyona bağlı komplikasyonları artırdığı gösterilmiş olan non-dipping durumunun ilaçların daha çok sabah kullanılması sebebiyle olmasından dolayı dirençli hipertansiyon hastalarında antihipertansif ilaçların sabah mı yoksa akşam mı kullanımın daha etkin kan basıncı kontrolü sağladığı konusunda çalışmıştır. Dışlama kriterleri uygulandıktan sonra 260 hasta içeren tüm antihipertansif ilaçlarını sabah saatlerinde alan grup ile 318 hasta içeren en az bir antihipertansif ilacını akşam saatlerinde alan grup olarak iki gerçek dirençli hipertansiyonu olan grup belirlenmiştir. Bu iki gruba 48 saat süreyle ambulatuvar kan basıncı ölçümü yapılmış ve kan basıncı parametreleri karşılaştırılmıştır. İki grup karşılaştırıldığında en az bir antihipertansif ilacını akşam saatlerinde alan grupta 24 saatlik ortalama sistolik ve diastolik kan basıncı ortalamasının tüm ilaçlarını sabah saatlerinde alan gruba göre anlamlı olarak daha düşük olduğu izlenmiş ve bu anlamlı düşüşün gece saatlerindeki kan basıncı değerlerinde daha göze çarpar düzeyde olduğu gözlenmiştir. Ayrıca en az bir antihipertansif ilacını akşam alan grupta dipper varlığının diğer gruba göre anlamlı olarak daha fazla olduğu saptanmıştır. Bu veriler ışığında Hermida (2005) dirençli hipertansiyon hastalarında en az bir antihipertansif ilacın akşam saatlerinde verilmesinin bile kan basıncı parametrelerinde tüm ilaçların sabah kullanılmasına göre daha etkin düşüş sağladığını saptamıştır.
Hermida (2005) bu kez hipertansiyon hastalarında non-dipping durumunun hipertansiyona bağlı hedef organ hasarını artırması nedenli non-dipper hipertansiyonu olan hastalarda antihipertansif tedavi zamanının kan basıncı parametreleri üzerine etkisini incelemiştir. 402 hipertansiyon hastası ambulatuvar kan basıncı ölçümü ile değerlendirilmiş ve bunların 152’ sinde non-dipper hipertansiyon varlığı olduğu görülmüştür. Bu 152 evre 1-2 hipertansiyonu olan hastaya 2-4 haftalık ilaçtan arınma dönemi ve dışlamalar sonrası ambulatuvar kan basıncı ölçümü yapılmış ve veriler kaydedilmiştir. Bu 152 hasta 72 adet bir anjiyotensin reseptör blokeri olan valsartan etken maddeli ilacı sabah alan grup ve 76 adet valsartan ilacını akşam alan grup olarak randomize edilmiştir. Arınma dönemi sonrası 3 aylık valsartan tedavisi verilmiş ve sonrasında hastalara tekrar ambulatuvar kan basıncı ölçümü yapılmıştır. 3 ay sonunda her iki grupta da tedavisiz döneme göre 24 saatlik ortalama sistolik/diastolik kan basınçlarında anlamlı düşme olduğu görülmüştür. Ancak bu düşüş oranları iki grup arasında karşılaştırıldığında ilaç verilme saatinden bağımsız olduğu ve iki grup arasında anlamlı fark olmadığı görülmüştür. Çalışmada tespit edilen en önemli durum ise valsartan akşam
16 alan grupta non-dipper hipertansiyondan dipper hipertansiyona düzelme durumunun valsartanı sabah alan gruba göre anlamlı olarak daha fazla olmasıdır. Bu durum ışığında Hermida (2005) non-dipper hipertansiyonu olan hastalarda non-dipper hipertansiyonun düzeltilmesi ve non-dipper hipertansiyonun yolaçacağı olumsuz durumlardan kaçınılması için valsartan ilacının akşam saatlerinde verilmesinin gerektiğini bildirmiştir.
Hermida (2007) yukarda anlatılan valsartan ile yaptığı çalışmaya benzer bir çalışmayı telmisartan ilacı ile de yapmış ve valsartan kullanımı ile yapılan çalışmadakine benzer sonuçları bulmuştur. Bunun sonucunda Hermida (2007) anjiyotensin reseptör blokerlerinin akşam alınmasının anjiyotensin reseptör blokerleri genelinde non-dipper hipertansiyondan dipper hipertansiyona düzelmeyi sağladığını ifade etmiştir.
Hermida (2009) anjiyotensin reseptör blokeri olan valsartan ve telmisartan ile elde ettiği sonuçların bir anjiotensin konverting enzim inhibitörü olan ramipril ile de sağlanabilip sağlanamayacağını test etmek üzere ramipril ilacını 115 tedavi almayan hipertansif hasta üzerinde denemiştir. Başlangıçta tedavisiz olarak bazal ABKÖ hastalara yapılmış ve sonrasında hastalar 58 adet ramipril ilacını sabah saatinde alan grup ve 57 adet ramipril ilacını akşam saatinde alan grup olarak randomize edilmiştir. Heriki gruba da 6 haftalık ramipril tedavisi sonrası tekrar ambulatuvar kan basıncı ölçümü yapılmış ve kan basıncı parametreleri karşılaştırılmıştır. Her iki grubun sonuçlarını karşılaştırdığında Hermida (2009) ramipril ilacını akşam alan grupta diğer gruba göre dipper tansiyon varlığının anlamlı olarak daha fazla olduğunu, gece kan basıncı parametrelerinin anlamlı olarak daha düşük olduğunu saptamıştır. Bunun ışığında ramipril ilacının akşam alınmasının valsartan ve telmisartan gibi dipper tansiyon varlığını artırarak hipertansiyona bağlı hedef organ hasarını azaltacağı ifade edilmiştir (Hermida 2009).
Hermida (2013) daha önce 578 dirençli hipertansiyon hastası üzerinde yaptığı çalışmaya (Hermida 2005) benzer bir çalışmaya bu sefer daha büyük bir hasta popülasyonu ( 2899 hasta) üzerinde gerçekleştirmiş ve Hermida (2005)’ ya benzer sonuçları elde etmiştir.
Moya (2013) daha önce yapılan çalışmalarda evre 1-2 hipertansiyonu olan veya dirençli hipertansiyonu olan hastalarda en az bir antihipertansif ilacın akşam verilmesinin kan basıncı parametreleri üzerine olumlu etkide bulunması ve bu durumun hipertansiyona bağlı olumsuz olayları azaltmada etkin olması nedeniyle hipertansiyon ilaçlarının kullanım zamanı ile değişen kan basıncı parametrelerinin tip 2 diabet ve hipertansiyonu olan
17 hastalarda da geçerli olup olmadığını test etmiştir. Çalışmaya 2429 tip 2 diabeti olan hipertansiyon hastası dahil edilmiştir. Bu hastalardan 1176 hasta tüm antihipertansif ilaçlarını sabah almakta geri kalan 1253 hasta ise en az bir antihipertansif ilacını akşam almaktadır. Ayrıca Moya (2013) ikinci gruptaki 1253 hastayı da kendi içinde tüm antihipertansif ilaçlarını akşam alanlar ve bazı ilaçları akşam bazı ilaçları sabah alanlar olarak iki gruba ayırmıştır. Bu hastalarda 48 saatlik ambulatuvar kan basıncı ölçümü yapılmıştır. ABKÖ sonuçlarına göre en az bir antihipertansif ilacını akşam alanlarda tüm ilaçlarını sabah alanlara göre gece ortalama sistolik ve diastolik kan basıncı değerleri anlamlı olarak daha düşük saptanmış ve ayrıca dipper hipertansiyon varlığı anlamlı olarak daha fazla saptanmıştır. Moya (2013) ifade edildiği gibi en az bir antihipertansif ilacını akşam saatlerinde 1253 hastayı da kendi içinde tüm antihipertansif ilaçlarını akşam saatlerinde alanlar ve bazılarını sabah bazılarını akşam alanlar olarak iki gruba ayırmıştır. Bu iki grubun da kan basıncı parametreleri açısından karşılaştırmasında tüm antihipertansif ilaçlarını akşam alanların gündüz ortalama/gece ortalama/48 saatlik ortalama sistolik kan basıncı değerleri bazı ilaçlarını sabah bazı ilaçlarını akşam alan ikinci gruba göre anlamlı olarak daha düşük saptanmıştır. Ayrıca ilk grupta dipper hipertansiyon varlığı ikinci gruba göre anlamlı olarak daha fazla saptanmıştır. Tüm bu veriler ışığında Moya (2013) tip 2 diabetli birden fazla antihipertansif ilaç kullanan hipertansiyon hastalarında tüm hipertansiyon ilaçlarının akşam kullanılmasının gece hipotansiyonu olup olmadığının yakın takibi de yapılmak şartı ile kan basıncı parametreleri üzerine olumlu etki edeceğini ve bu durumun hipertansiyona bağlı olumsuz sonuçların ortaya çıkmasını azaltacağını saptamıştır.
Hermida (2013) Moya (2013)’ ya benzer bir çalışmayı dirençli hipertansiyonu olan hastalar üzerinde yapmıştır. Ancak bu çalışmada en az bir antihipertansif tedaviyi akşam alanlar ve tüm antihipertansif ilaçlarını sabah alanlar grubuna ek olarak antihipertansif ilaçlarını sabah+ akşam iki bölünmüş doz şeklinde alanlar olmak üzere üçüncü bir grup da randomize edilmiştir. En az bir antihipertansif tedaviyi akşam alanlar ile tüm antihipertansif ilaçlarını sabah alanların kan basıncı parametrelerindeki değişkenlik Moya (2013)’ ya benzerdir. Bu çalışmada farklı olarak tüm antihipertansif ilaçlarını sabah alanlar ile antihipertansif ilaçlarını sabah+akşam iki bölünmüş doz şeklinde alanların da kan basıncı parametreleri karşılaştırılmıştır. Bu iki grup arasında tansiyon parametreleri açısından anlamlı bir farklılık saptanmamıştır. Bu veriler ışığında Hermida (2013) dirençli hipertansiyon hastalarında hipertansiyon ilaçlarının akşam kullanılmasının gece
18 hipotansiyonu olup olmadığının yakın takibi de yapılmak şartı ile tansiyon parametreleri üzerine olumlu etki edeceğini ve bu durumun hipertansiyona bağlı olumsuz sonuçların ortaya çıkmasını azaltacağını saptamıştır.
Yukardaki çalışmalarda genel olarak belirtildiği gibi hipertansiyon hastalarında antihipertansif ilaçların akşam verilmesi tansiyon parametreleri üzerine olumlu etki etmektedir ancak Hermida (2010) tüm bu çalışma sonuçlarına rağmen hekimlerin hastaların hipertansiyon ilaçlarını sabah saatlerinde kullanması yönünde olan önerilerini değiştirmemesi sebebiyle antihipertansif ilaçların sabah kullanımı ile akşam kullanımının kardiyovasküler,serebrovasküler olay ve ölüm üzerine etkilerini araştırmak ve hekimlere daha ikna edici veriler sunabilmek için 5 yıllık takip içeren prospektif bir çalışma dizayn etmiştir. Bu çalışmaya tedavi almayan hipertansiyon hastaları ile dirençli hipertansiyonu olan hastalar dahil edilmiştir. Tedavi almayan hastalardan bazılarına tek ilaç sabah saatlerinde bazılarına ise tek ilaç akşam saatlerinde verilmiştir. Bu hastalara 3 ay sonra tekrar ABKÖ yapılmış ve tansiyonu kontrol altında olmayan hastalara ilk randomizasyon kriterlerine uygun şekilde ek ilaç verilmiştir. Dirençli hipertansiyonu olan hastaların ise tansiyon kontrolleri olmadığı için bazı ilaçları değiştirilmiştir ancak bu hastaların ilaçları da bir grup tüm ilaçları sabah alacak bir grup ise en az bir antihipertansif ilacını akşam alacak şekilde ayarlanmıştır. Sonuç olarak heriki gruptan 1082 hasta tüm ilaçlarını sabah almış 1074 hasta ise en az bir antihipertansif ilacını akşam saatlerinde almıştır. Hastalara 3 ayda bir ABKÖ tekrarlanmış ve tansiyon değerleri kontrol altında olmayanlara ilk randomizasyona uygun şekilde ilaç tedavileri ve ilaç zamanlamaları düzenlenmiştir. Hermida (2010) hastaları ortalama 5.6 yıl boyunca takip etmiş ve takip sürecinde gelişen kardiyovasküler sebeplere bağlı ölümleri ve diğer nedenlere bağlı ölümleri; kardiyovasküler ve serebrovasküler olayları; kalp yetmezliği gelişimini kaydetmiştir. Takip süreci sonunda tüm antihipertansif ilaçlarını sabah alan grupta kardiyovasküler ve serebrovasküler olumsuz olaylar, kalp yetmezliği gelişimi ve kardiyovasküler sebeplere bağlı ölüm en az bir antihipertansif ilacını akşam saatlerinde alan gruba göre anlamlı olarak daha fazla bulunmuştur. Kan basıncı parametrelerindeki değişim ise daha önceki çalışmalar ile uyumludur. Bunların ışığında Hermida (2010) antihipertansif ilaçların akşam saatlerinde kullanılmasının hipertansiyona bağlı olumsuz kardiyovasküler ve serebrovasküler olayların gelişme riskini azaltacağını belirtmiş ve hekimleri hipertansiyon hastalarının ilaçlarını akşam kullandırmaları konusunda tekrar uyarmıştır.
19 Hermida (2011) bir üst paragrafta anlatılan 2010 yılında yayınladığı çalışmaya benzer dizayna sahip prospektif bir çalışmayı kronik böbrek yetmezliği olan hipertansiyon hastaları üzerinde yapmıştır. 332 kronik böbrek yetmezliği olan hipertansiyon hastasına tüm antihipertansif tedavi sabah saatlerinde 329 hastaya ise en az bir antihipertansif ilaç akşam saatlerinde verilmiştir. Hastalar ortalama 5.4 yıl takip edilmiş ve takip sürecinde gelişen olumsuz olaylar kaydedilmiştir. Tüm ilaçlarını sabah saatinde alan grupta kardiyovasküler olaylar ( mıyokard infaktüsü, kalp yetmezliği, anjina pectoris) diğer gruba göre anlamlı olarak daha fazla saptanmıştır. Sonuçta Hermida (2011) kronik böbrek yetmezliği olan hipertansiyon hastalarında da hipertansiyon ilaçlarının akşam saatlerinde verilmesinin daha iyi olduğuna vurgu yapmıştır.
Hermida (2011) yukarda belirtilen iki çalışmaya (Hermida 2010, Hermida 2011) benzer dizayndaki bir çalışmayı tip 2 diabeti olan hipertansiyon hastalarında yapmış ve yayınlamıştır. 5.4 yıllık ortalama takip süresi sonrası tip 2 diabeti olan hipertansiyon hastalarında en az bir antihipertansif ilacın akşam saatinde kullanılmasının tüm ilaçların sabah alınmasına göre kardiyovasküler,serebrovasküler olay sıklığını anlamlı derecede azalltığını ve kalp yetmezliği gelişmesi ile kardiyovasküler ölüm oranında anlamlı düşüşe sebep olduğunu göstermiştir.
Ayala (2013) da önceki çalışmaların (Hermida 2010, Hermida 2011) dizaynına benzer şekilde ancak sadece dirençli hipertansiyonu olan hastalardan bir gruba en az bir antihipertansif ilacını akşam saatlerinde vermiş bir gruba ise tüm antihipertansif ilaçlarını sabah vermiş ve ortalama 5.4 yıllık takip ile heriki grubu karşılaştırmıştır. Ayala (2013) da Hermida(2010) ve Hermida(2011) ile benzer sonuçlara ulaşmış ve o da antihipertansif ilaçlarının kullanılma saati olarak akşam saatlerini önermiştir.
Bu başlık altında şimdiye kadar değinilen çalışmalarda ( Hermida 2003, Kuroda 2004, Hermida 2005a, Hermida 2005b, Hermida 2007, Hermida 2009, Hermida 2010, Hermida 2011a, Hermida 2011b, Hermida 2013, Moya 2013, Ayala 2013) genel varılan sonuç hipertansiyon hastalarında antihipertansif ilaçların akşam saatlerinde kullanımının dipper hipertansiyon varlığını artırdığı, gece kan basıncı değerleri üzerine olumlu etki gösterdiği, 24 saatlik ortalama kan basıncı değerlerini olumlu etkilediği ve olumsuz kardiyovasküler ve serebrovasküler olay sıklığını azalttığı yönündedir. Ancak bu çalışmalardaki en önemli eksiklik karşılaştırılan iki ana grup olan hipertansiyon ilacını akşam alanlar ile ilacını sabah alanların farklı hastalardan oluşmasıdır. Yani çapraz tasarım yapılmamış aynı hastaya önce
20 ilacı sabah verilip sonra akşam verilerek parametrelerdeki değişim incelenmemiştir. Her ne kadar grupların demografik özellikleri açısından anlamlı bir farklılık olmasa da tıpta temel kurallardan biri olan hastalık yoktur hasta vardır kabulünden yola çıkılarak bu şekilde bir çapraz tasarımın olmamasının çalışma sonuçlarının güvenilirliğini olumsuz yönde etkileyeceği açıktır. Tofe Povedano (2009) diğer paragrafta anlatılacak olan çalışması ile bu sorunu gidermiştir. Tofe Povedano (2009)’ nun bu çalışması bizim tez çalışmamıza da dizayn yönünden ilham vermiş olup bir sonraki paragrafta ayrıntılı bir şekilde değinilecektir.
Tofe Povedano (2009) tip 2 diabeti olan hipertansiyon hastalarında non-dipper hipertansiyon varlığının daha sık olması ve pekçok çalışmada non-dipper hipertansiyonun hipertansiyona bağlı olumsuz kardiyovasküler-serebrovasküler olayların ortaya çıkmasına sebep olması nedeniyle tip 2 diabeti olan hipertansiyon hastalarında bir anjiyotensin reseptör blokeri olan olmesartanın sabah ve akşam verilmesinin dipper durumuna ve diğer kan basıncı parametreleri üzerine etkisini test etmiştir. Rutin poliklinik muayeneleri sırasında ofis kan basıncı ölçümü ile hipertansiyon varlığından şüphelenilen hastalara hipertansiyon varlığını doğrulamak için AKBÖ yapılmış ve bunlardan 40 tanesinde hipertansiyon olduğu saptanmıştır. Bu hastaların hepsi son 6 ayda hiçbir antihipertansif ilaç almamış yeni tanı hipertansiyon hastalarıdır. AKBÖ ile doğrulama sonrası 20 hastaya 40 mg dozunda olmesartan ilacı sabah saatinde verilmiş 20 hastaya ise akşam saatinde verilmiştir. Takip sırasında hipotansiyon bulguları oluşan hastalarda olmesartan dozu 20 mg’ a düşülmüştür. 8 hafta sonra ikinci AKBÖ yapılmıştır ve veriler kaydedilmiştir. Bu ikinci ölçüm sonrası olmesartan ilacını sabah alan grubun ilacı akşama ve akşam alan grubun ilacı sabaha değiştirilmiş ve 8 hafta sonra üçüncü AKBÖ yapılmıştır. Çalışma dizaynı ile ilgili anlaşılması daha kolay olan görsel bilgi şekil 3’ de belirtilmiştir. Bu dizayn sonucunda 40 kişilik bu hasta grubunun olmesartan ilacını sabah alırkenki tansiyon parametreleri ile ilacı akşam alırkenki tansiyon parametreleri karşılaştırılmıştır. İlacın sabah alınması ile akşam alınması arasında 24 saatlik ortalama sistolik/diastolik kan basınçları, gündüz ortalama sistolik/diastolik kan basınçları, gece diastolik kan basıncı parametreleri açısından anlamlı bir fark saptanmamıştır. Ancak ilacın akşam alınması durumunda ilacın sabah alınmasına göre dipper varlığı anlamlı olarak daha fazla bulunmuş ve ayrıca gece sistolik kan basıncı değeri anlamlı olarak daha düşük saptanmıştır. Tofe
21 Sabah ilaç dozu Akşam ilaç dozu
20 ……….
20 ……….
Akşam ilaç dozu Sabah ilaç dozu
OFİS KB ABKÖ AKBÖ AKBÖ İlk vizit 1.hafta 8. Hafta 16. Hafta
Şekil 3 Tofe Povedano (2009) tarafından yapılan çalışmanın dizaynı
Povedano (2009) aynı hasta grubu üzerinde çapraz tasarımla yaptığı bu prospektif çalışma ile olmesartan ilacının hipertansiyon hastalarında akşam saatinde kullanılmasının dipper hipertansiyon durumunu artırdığını göstermiş ve dipper hipertansiyon varlığının hipertansiyona bağlı komplikasyonları azaltması nedenli olmesartan ilacının akşam kullanılmasının hipertansiyona bağlı komplikasyonları azaltmak bakımından daha etkin olacağını ifade etmiştir.
Tofe Povedano (2009)’ nun bu değerli çalışması oldukça önemli olmakla beraber çalışmanın en önemli eksikliği sadece olmesartan etken maddesinin çalışılmış olmasıdır. Diğer antihipertansif ilaç gruplarının bu şekilde çapraz tasarımlı çalışmaları mevcut değildir ve diğer ilaçların sabah veya akşam dozlanmasının tansiyon parametreleri üzerine etkisi incelenmemiştir.
Bizim çalışmamızda ise aynı hastaların aynı ilacı aynı dozda alırken ilacın sabah alımındaki kan basıncı parametreleri ile ilacın akşam alımındaki kan basıncı parametrelerinin ilaç grubu ayrımı yapılmaksızın çapraz tasarım ile karşılaştırılması hedeflenmiştir. Bu şekilde tüm ilaç grupları genelinde önceki çalışmalarda farklı hasta grupları üzerinden test edilmiş olan ilacın sabah alımı ile akşam alımı arasındaki kan basıncı farklılıkları aynı hasta grubu üzerinden test edilerek daha güvenilir sonuçlara ulaşılması ve aynı zamanda sadece olmesartan ilacı özelinde yapılmış olan çapraz
22 tasarımla karşılaştırmanın farklı ilaç grupları özelinde test edilerek olmesartan ilacı için geçerli olan sonuçların diğer ilaç gruplarına da genellenip genellenmeyeceğinin saptanması hedeflenmiştir.
