T.C.
DÜZCE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
SARKOİDOZLU HASTALARDA FİBROBLAST BÜYÜME
FAKTÖRÜ-23 (FGF-23) VE ALFA KLOTHO DÜZEYLERİNİN
DEĞERLENDİRİLMESİ
TIPTA UZMANLIK TEZİ DR. ESRA ÖZEN
T.C.
DÜZCE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
SARKOİDOZLU HASTALARDA FİBROBLAST BÜYÜME
FAKTÖRÜ-23 (FGF-23) VE ALFA KLOTHO DÜZEYLERİNİN
DEĞERLENDİRİLMESİ
TIPTA UZMANLIK TEZİ DR. ESRA ÖZEN
TIPTA UZMANLIK TEZİ DANIŞMANI PROF. DR. TANSU SAV
I
ÖNSÖZ
Tezimin hazırlanmasında ve eğitim sürecimde değerli katkılarını esirgemeyen, bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım değerli hocam Prof. Dr. Tansu SAV’a,
Hastaların toplanması ve klinik takipleri sırasında yardımlarını esirgemeyen değerli hocam Prof. Dr. Peri Meram ARBAK’a ve istatiksel analizlerde yardımcı olan değerli hocam Doç. Dr. Şengül CANGÜR’e,
Uzmanlık eğitimime bilgi ve tecrübeleriyle emekleri geçen değerli hocalarım Doç. Dr. Onur EŞBAH, Doç. Dr. Serkan TORUN, Doç. Dr. Birgül ÖNEÇ, Doktor Öğretim Üyesi Kürşad ÖNEÇ, Doktor Öğretim Üyesi Türkay AKBAŞ, Doktor Öğretim Üyesi Atilla ÖNMEZ’e
İhtisas sürem boyunca devam ettiğim rotasyonlar sırasında birlikte çalışma fırsatı ve şansını bulduğum sayın hocalarıma,
Uzmanlık eğitimim süresince çalışmaktan büyük mutluluk duyduğum başta Dr. Elif Şenocak TAŞÇI ve Dr. Cansu ARSLANTÜRK GÜNEYSU olmak üzere tüm asistan arkadaşlarıma, kliniğimiz hemşirelerine ve tüm hastane personeline,
Tez sürecinde yardımlarını esirgemeyen, desteğini ve sevgisini hep hissettiğim annem, babam, kardeşlerim ve nişanlıma,
Tez çalışmamı 2017.04.03.583 numaralı proje ile destekleyen Düzce Üniversitesi Rektörlüğü Bilimsel Araştırma Projeler Birimi’ne
Teşekkür ve saygılarımı sunarım.
II
ÖZET
Giriş: Sarkoidoz nedeni bilinmeyen, sistemik granülamatöz bir hastalıktır. En çok tutulan yapılar toraks içi lenf nodları ve akciğerler olmakla beraber birçok organ da hastalıktan etkilenebilir. Yapılan çalışmalarda sarkoidozlu hastaların %2-10’unda hiperkalsemi ve %40’ında hiperkalsiüri görüldüğü, erken saptanıp düzeltilmedikleri takdirde böbrek taşları, nefrokalsinozis ve böbrek hasarına neden olabilecekleri bildirilmiştir. Aktive makrofajlardan 1-alfa hidroksilaz enzimi üretimi ve aktivasyonu ile 1,25 dihidroksikolekalsiferol (1,25(OH)2D3) üretimi hastalık patogenezinde önemli faktörlerdir. Fibroblast büyüme faktörü (FGF-23) ve alfa klotho proteinleri ise kemik-paratiroid-böbrek aksında kilit rol oynayan, fosfat ve kalsiyum metabolizmasını düzenleyen aynı zamanda vitamin D metabolizmasında önemli olan proteinlerdir. FGF-23 başlıca osteositlerde olmak üzere diğer dokularda da düşük miktarlarda sentezlenebilen bir protein olup, başlıca üç fonksiyonu vardır: Proximal tübülden fosfat geri emilimini inhibe eder, böbrekte 1-alfa hidroksilazı inhibe ederek ve 24-hidroksilazı aktive ederek 1,25(OH)2D3 ve parathormon (PTH) düzeyini düşürür. Alfa klotho ise FGF-23 aracılıklı reseptör aktivasyonu için gerekli kofaktör görevi görür, ayrıca kendi başına da distal tübülde TRPV5 şeker zincirlerini enzimatik yolla modifiye ederek kalsiyum geri emilimini artırır. PTH sentezinde de doğrudan düzenleyici rol oynar.
Biz bu çalışmada sarkoidozlu hastalarda serum FGF-23 ve alfa klotho düzeylerini değerlendirerek bu hastalarda böbrek dışı yollardan da vitamin D aktivasyonu olması ve hiperkalsemi ve hiperkalsiüri görülebilmesi nedeniyle, ortaya çıkan bu patolojik durumların kemik metabolizması üzerine etkileri ve vasküler kalsifikasyonun ortaya çıkışı ile bağlantılarını ortaya koyabilmeyi amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Çalışma prospektif bir vaka kontrol çalışması olarak tasarlandı. Çalışmaya Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Göğüs Hastalıkları, Nefroloji ve İç Hastalıkları servis ve polikliniklerine Mayıs 2017- Aralık 2017 yılları arasında başvuran 18 yaş üstü sarkoidoz tanısıyla takipli 42 hasta ve ayrıca 42 sağlıklı gönüllü belirlenmiş dışlama kriterleri çerçevesinde dahil edildi. Kontrol grubundan 1 kişi dışlama kriterlerinden birinin ortaya çıkması nedeniyle çalışma dışı bırakıldı. 42 hasta ve 41 kişilik kontrol grubu ile çalışma tamamlandı. Hasta ve kontrol grubundan yaş, cinsiyet, ek hastalık bilgileri, son 6 ay içindeki kemik mineral dansitometrisi (KMD) ölçüm verileri, 24 saatlik idrar ve kan örnekleri alındı.
III Bulgular: Çalışmaya katılan kişilerin cinsiyet ve yaşları benzerdi. Hasta grubunda kalsiyum, fosfor ve 24 saatlik idrarda kalsiyum atılımı istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek saptanmışdı. PTH düzeyi ise sarkoidozlu hastalarda anlamlı derecede düşük saptandı. Çalışma ve kontrol gruplarının kemik mineral yoğunluğu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı. FGF-23 ve alfa klotho düzeyleri hasta grubunda anlamlı şekilde yüksek saptandı. Hasta ve kontrol grubunda FGF-23 ve alfa klotho arasında pozitif korelasyon saptandı. FGF-23 ve üre düzeyleri arasında negatif korelasyon, alfa klotho ile L1-L4 T skoru arasında pozitif korelasyon saptandı.
Sonuç: Çalışmamızda sarkoidozlu hasta grubunda serum kalsiyum, 24 saatlik idrar kalsiyumu ve serum fosfor düzeyi kontrol grubuna kıyasla anlamlı derecede yüksek, serum PTH ise anlamlı derecede düşük bulundu. Sarkoidozlu hasta grubunda FGF-23 ve alfa klotho düzeyleri istetiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu ve FGF-23 ile alfa klotho düzeyleri arasında pozitif korelasyon saptandı. Bu sonuçlar sarkoidoz seyri ile FGF-23 ve alfa klotho düzeyleri arasında bir ilişki olabileceğini düşündürdü. Tüm gruplarda alfa klotho ile L1-L4 T skoru arasında pozitif korelasyon saptanması da alfa klothonun osteoporozla ilişkili olabileceğini düşündürdü. Çalışmamızda güncel çalışmalar ile uyumlu sonuçlar elde ettiğimiz anlamlı değerler saptanmıştır. Çalışmamızın bu konuda yapılacak daha geniş ve kontrollü çalışmalara ışık tutacağını umuyoruz.
IV
ABSTRACT
Introduction: Sarcoidosis is a systemic granulomatous disease of unknown origin. The most commonly held structures are the intrathoracic lymph nodes and the lungs, but every organ can be involved. Studies have reported hypercalcemia in 2-10%of patients with sarcoidosis and hypercalciuria in 40%. They have been reported to cause kidney stones, nephrocalcinosis, and kidney damage if not detected and corrected early. In its pathology, it is thought that 1-alpha hydroxylase production and activation as well as 1,25-hydroxy vitamin D production from active macrophages take place. FGF-23 and alpha klotho proteins are proteins that play a key role in the bone-parathyroid-kidney axis, regulation of phosphate and calcium metabolism, and vitamin D metabolism. FGF-23 is a protein mainly expressed in osteocytes and in low amounts in other tissues. Its three main functions are; it inhibits phosphate re-uptake from the proximal tubule, reduces 1,25(OH)2D3 and PTH levels by
inhibiting 1-alpha hydroxylase in the kidney and activating 24-hydroxylase. Alfa klotho acts as a cofactor for FGF-23-mediated receptor activation. It also improves the calcium reabsorption by enzymatically modifying the TRPV5 sugar chains in situ. It also plays a direct role in the synthesis of PTH. In this study, we evaluated serum FGF-23 and alpha klotho levels in patients with sarcoidosis. We aimed to demonstrate the effects of pathologic conditions on bone metabolism and the occurrence of vascular calcification since vitamin D can be activated in non-kidney patterns and hypercalcemia and hypercalciuria can be seen in these patients.
Materials and Method: The study was designed as a prospective case-control study. The study included 42 patients with an age of 18 years or older diagnosed with sarcoidosis and 42 healthy volunteers who were admitted to the service and outpatient clinics of Pulmonary Diseases, Nephrology and Internal Medicine of Düzce University Medical Faculty Hospital between May 2017 and December 2017. One person from the control group was excluded from the study as one of the exclusion criteria was revealed. The study was completed with 42 patients and a control group of 41 patients. Age, gender, comorbidity informations, BMD measurement data within the last 6 months, 24 hour urine and blood samples were taken from the patient and control groups.
Results: The proportion of female to male participants was similar and age was similar. The levels of calcium, phosphorus and calcium in the 24 hour urine were found significantly higher in the patient group in terms of mean values. PTH levels were
V
significantly lower in patients with sarcoidosis. There was no significant difference between the bone mineral density of the study and control groups. FGF-23 and alpha klotho levels were significantly higher in the patient group. There was a positive correlation between FGF-23 and alpha klotho. A negative correlation was found between FGF-23 and urea levels while positive correlation was found between alpha klotho and L1-L4 T-score.
Discussion: In our study, serum calcium, 24-hour urine calcium and serum phosphorus levels were found significantly higher in the study group compared to the control group and serum PTH was found significantly lower in the sarcoidosis group. FGF-23 and alpha klotho levels were significantly higher in sarcoidosis group and positive correlations were found between FGF-23 and alpha klotho levels. These results suggested that there may be a relationship between sarcoidosis progression and FGF-23 and alpha klotho levels. Positive correlation between alpha klotho and L1-L4 T score in all groups suggests that alpha klotho may be associated with osteoporosis. Significant values were found in our study that are consistent with current studies. We hope that our work will shed light on the broader and more controlled work to be done in this regard.
VI
İÇİNDEKİLER
ÖNSÖZ ... I ÖZET ... II ABSTRACT ... IV İÇİNDEKİLER ... VI TABLOLAR ... VIII SİMGELER VE KISALTMALAR ... X 1.GİRİŞ VE AMAÇ ... 1 2. GENEL BİLGİLER ... 2 2.1. Sarkoidoz ... 2 2.1.1. Sarkoidoz Epidemiyolojisi ... 2 2.1.2. Sarkoidoz Etyopatogenezi ... 22.1.3. Sarkoidozda Genetiğin Rolü ... 2
2.1.4. Sarkoidoz İmmünopatogenezi ... 3
2.1.5. Sarkoidoz Patolojisi ... 3
2.1.6 Sarkoidoz Klinik Bulguları ve Tanı ... 4
2.1.6.1 Akciğer Sarkoidozu ... 4
2.1.6.2 Lenfatik Tutulum ... 5
2.1.6.3 Cilt Tutulumu ... 6
2.1.6.4 Göz Tutulumu ... 6
2.1.6.5 Kas ve İskelet Sistemi Tutulumu ... 6
2.1.6.6 Karaciğer ve Gastrointestinal Sistem Tutulumu ... 6
2.1.6.7 Kardiyak Tutulum ... 7
2.1.6.8 Nörolojik Tutulum ... 7
2.1.6.9 Üst Solunum Sistemi Tutulumu ... 7
2.1.6.10 Hematolojik Tutulum ... 8 2.1.6.11 Renal Tutulum ... 8 2.1.7 Sarkoidoz Tanısı ... 8 2.1.8 Sarkoidoz Tedavisi ... 10 2.1.8.1 Kortikosteroid Tedavisi ... 11 2.1.8.1.1 İnhale Kortikosteroidler ... 11
2.1.8.2 Steroide Alternatif İlaçlar ... 11
2.1.8.2.1 Antimikrobiyal İlaçlar ... 11
2.1.8.2.2 Sitotoksik İlaçlar ... 12
2.1.8.2.3 Antisitokin İlaçlar ... 12
VII
2.2. FGF-23 ... 15
2.2.1 FGF-23 Etki Mekanizması ... 16
2.3 Alfa Klotho ... 19
2.4 Sarkoidoz, FGF-23 ve Alfa Klotho İlişkisi ... 21
3. GEREÇ VE YÖNTEM ... 22
3.1 Çalışma Grubu ... 22
3.1 Klinik Değerlendirme ve Örnek Toplanması ... 22
3.3 İstatistiksel Analiz ... 23
4.BULGULAR ... 24
4.1 Demografik Özellikler ... 24
4.2 Rutin Biyokimyasal Parametreler ... 24
4.3 KMD Ölçümlerinin Değerlendirilmesi ... 25
4.4 FGF-23 ve Alfa Klotho Düzeylerinin Değerlendirilmesi ... 26
5.TARTIŞMA ... 30
6. KAYNAKLAR ... 35
VIII
TABLOLAR
Tablo 1. Sarkoidozda Radyolojik Evreleme
Tablo 2. Sarkoidoz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar, Dozları ve Yan Etkileri Tablo 3. Sarkoidoz Seyrinde İyi ve Kötü Prognostik Faktörler
Tablo 4. Hasta ve Kontrol Grubunun Cinsiyete Göre Dağılım Yüzdeleri Tablo 5. Hasta ve Kontrol Grubunun Yaş Ortalamaları
Tablo 6. Hasta ve Kontrol Grubunun Biyokimyasal Parametreleri Tablo 7. Hasta ve Kontrol Grubunun KMD Ölçümleri
Tablo 8. Hasta ve Kontrol Grubunun FGF-23 ve Alfa Klotho Düzeyleri Tablo 9. FGF-23 ve Alfa Klotho Ölçüm Değerleri Arasındaki İlişki
Tablo 10. Tüm Katılımcılarda FGF-23 Düzeyleri ve Diğer Değişkenlerle İlişkisi Tablo 11. Tüm Katılımcılarda Alfa Klotho Düzeyleri ve Diğer Değişkenlerle İlişkisi Tablo 12. Cinsiyet Değişkeni ile FGF-23 ve Alfa Klotho Düzeylerinin İlişkisi
IX
ŞEKİLLER
Şekil 1. FGF-23’ün Yapısı
Şekil 2. FGF-23 ve Alfa Klotho Kompleksinin FGFR ile İlişkisi Şekil 3. FGF-23 ve Alfa Klotho Aracılı Kemik-Böbrek-Endokrin Aksı Şekil 4. FGF-23’ün Etkileri
Şekil 5. Alfa Klotho ve 1,25(OH)2D3 İlişkisi Şekil 6. Alfa Klothonun Etki Mekanizmaları
Şekil 7. Hasta ve Kontrol Grubunun FGF-23 Düzeylerinin Karşılaştırılması Şekil 8. Hasta ve Kontrol Grubunun Alfa Klotho Düzeylerinin Karşılaştırılması
X
SİMGELER VE KISALTMALAR
ACE: Anjiotensin converting enzim BAL: Bronkoalveolar Lavaj
BT: Bilgisayarlı Tomografi
DLCO: Carbon Monoxide Diffusing Capacity DM: Diabetes Mellitus
GFH: Glomerüler Filtrasyon Hızı EKG: Elektrokardiyogram
ELISA: Enzyme-Linked Immunosorbent Assay ESH: Eritrosit Sedimentasyon Hızı
FGF-23: Fibroblast Büyüme Faktörü-23 FGFR: Fibroblast Büyüme Faktörü Reseptörü 1,25(OH)2D3: 1,25-dihidroksikolekalsiferol
KBH: Kronik Böbrek Hastalığı
KMD: Kemik Mineral Dansitometri IFN-γ: İnterferon-gama
IL-1 β: İnterlökin-1 beta IL-2: İnterlökin-2 IL-6: İnterlökin-6 IL-8: İnterlökin-8 IL-10:İnterlökin-10 IL-12: İnterlökin-12 IL-23: İnterlökin-23 PTH: Parathormon
PTHrP: Parathormon ilişkili peptit TGF: Transforme Edici Büyüme Faktörü
TGF-β1: Transforme Edici Büyüme Faktörü -beta1 TNF-α: Tümör Nekroz Faktör-alfa
1
1.GİRİŞ VE AMAÇ
Sarkoidoz nedeni bilinmeyen, nonkazeifiye granülomlarla seyreden, sistemik bir hastalıktır. En çok tutulan yapılar mediastinal lenf nodları ve akciğerler olmakla beraber, birçok organ tutulabilir (1).
Sarkoidozun renal tutulumunda yaklaşık %40 hastada hiperkalsiüri görülür. Hiperkalsemi insidansı ise %10-17 arasındadır (2,3). Hiperkalsemi patogenezinde granülomların 25-hidroksikolekalsiferol’ün, 1,25-dihidroksikolekalsiferol (1,25(OH)2D3)'e dönüştürülmesini sağlayan 1-alfa hidroksilaz aktivitelerine sahip olması suçlanmaktadır (4).
Fibroblast büyüme faktörü-23 (FGF-23), yakın geçmişte tanımlanmış, fosfor metabolizmasında önemli rol oynayan bir hormondur. Başlıca osteositlerden olmak üzere birçok organdan salgılanmaktadır. Proximal tübülde fosfat emilini azaltır. Aynı zamanda buradaki 1-alfa hidroksilaz aktivitesini de azaltarak 1,25(OH)2D3 oluşumunu önler ve 24-alfa hidroksilazı aktive ederek 1,25(OH)2D3 katabolizmasını artırır (5). Ayrıca paratiroid bezine doğrudan etki ederek parathormon (PTH) sentezini azaltır (6).
Alfa klotho ise FGF-23 reseptör aktivasyonunda kofaktör görevi gören bir transmembran proteinidir. Distal tübülde TRPV5 şeker zincirlerini enzimatik yolla modifiye ederek kalsiyum geri emilimini artırır. PTH sentezinde de doğrudan düzenleyici rol oynar (7).
Biz bu çalışmada, sarkoidozun böbrek dışı yollardan 1,25(OH)2D3 aktivasyonu yapması ve seyrinde hiperkalsemi, hiperkalsiüri ve bunlara bağlı renal hasar, kemik metabolizması bozuklukları, vasküler kalsifikasyonlar gibi patolojiler izlenebilmesi nedeniyle sarkoidozlu hastalarda FGF-23 ve alfa klotho düzeylerini belirleyerek bu patolojilerle olabilecek ilişkilerini saptamayı amaçladık.
2
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Sarkoidoz
2.1.1. Sarkoidoz Epidemiyolojisi
Sarkoidozun insidans ve prevalansı ile ilgili çok fazla veri yoktur. Tüm dünyada, her iki cinste, her yaş grubunda görülebilir. Daha çok İskandinav ve Afrika kökenli Amerika toplumlarında görülmektedir. Ülkemizde yapılan bir çalışmada yıllık insidansı 100.000 de 4 olarak görülmüştür (8).
Daha çok genç erişkinlerin hastalığı olmakla beraber her yaşta görülebilir. Her iki cinste de en sık 3. dekadda görülür (9). Ülkemizde verilerine göre kadınlarda erkeklere oranla iki kat daha sık görülmekte ve kadınlarda ortalama başlangıç yaşı erkeklerden 10 yaş daha fazladır (8).
Hastalığın başlangıcı ve seyri toplumlara ve ırklara göre çeşitlilik göstermektedir. Siyah ırkta beyazlara göre daha ağır seyrettiğine yönelik çalışmalar mevcuttur (10).
2.1.2. Sarkoidoz Etyopatogenezi
Sarkoidoz etyolojisi halen aydınlatılamamış olup, genetik faktörler ve çevresel maruziyet suçlanmaktadır. 706 sarkoidoz hastasından oluşan multisentrik bir çalışma olan ACCESS çalışmasında bazı faktörlerin sarkoidoz riskini artırdığı görülmüştür. Bunlar arasında, insektisitler, tarım ilaçları, küflü ortamlar, mesleki maruziyet (endüstriyel organik tozlar, bahçe gereçleri, yapı malzemeleri, ev mobilyaları) en çok suçlanan faktörlerdir (11).
Mikroorganizmalar arasında histopatolojik benzerliklerinden ötürü en çok suçlanan ajan M. Tuberculosis’dir. Bunun yanı sıra etyolojide suçlanan diğer ajanlar
Propionibacterium Acnes, Herpes, Ebstein-Barr Virus, Retrovirus, Coxackie B virus,
Cytomegalovirus olmakla birlikte bu ajanların hastalık nedeni olduğuna dair yeterli kanıt bulunamamıştır (12).
2.1.3. Sarkoidozda Genetiğin Rolü
Sarkoidozlu olgularda ailesel bir yatkınlığın söz konusudur. ACCESS çalışmasında sarkoidoz olgularının birinci ve ikinci derece yakınlarında sarkoidoz varlığının sarkoidoz görülme riskini artırdığı gösterilmiştir (11). Tek yumurta ikizlerinde, çift yumurta ikizlerine göre hastalığa yakalanma oranı daha yüksek görülmüştür (13). Ayrıca siyah ırkta beyaz ırka göre hem daha sık görülmekte hem de daha ciddi seyrettiği bildirilmektedir (13).
3 Sarkoidoz genetiğindeki rolleri ile ilgili HLA genleriyle birçok çalışma yapılmıştır. HLA-DQB1*0201 ve HLA-DRB1*0301 genlerine sahip olanlarda genelikle akut sarkoidoz geliştiği ve prognozunun daha iyi olduğu bildirilmiştir (14).
2.1.4. Sarkoidoz İmmünopatogenezi
Genetik olarak duyarlı kişilerde enfeksiyöz, organik ve inorganik ajanlar antijen olarak algılanır ve antijen sunucu hücreler tarafından T hücrelerine sunulurlar. T hücreleri tarafından salgılanan interlökin-2 (IL-2), interlökin-12 (IL-12) ve interferon-gama (IFN-γ) makrofajları stimüle ederler. Sitokinlerin etkisi ile epiteloid hücrelere farklılaşan makrofajlar, birleşerek dev hücreler oluştururlar. Oluşan granülomlar başta 1,25(OH)2D3 ve anjiyotensin converting enzim (ACE) olmak üzere bazı kimyasal bileşikler sekrete ederler. Bir granülom yapısında lenfositler, makrofajlar, epiteloid hücreler, multinükleer dev hücreler, fibroblastlar ve mast hücreleri bulunur. Sarkoid granülomunda merkezinde CD4 pozitif T hücreler, periferinde ise CD8 pozitif T hücreler ve B lenfositleri yer alır (15,16).
Antijenin CD4 pozitif T lenfositleri tarafından tanınması ile hastalık tetiklenmektedir. İnflamatuvar süreç zarfında tümör nekroz faktör alfa (TNF-α), IFN-γ, IL-2, transforme edici büyüme faktörü beta (TGF-β), 8 (IL-8), IL-12, 10 (IL-10) ve interlökin-23 (IL-interlökin-23) gibi sitokinlerin üretimi artmaktadır. Bu sitokinler arasında özellikle interlökin-1 beta (IL-1β), IFN-γ ve TNF-α granülom oluşmasında ve idamesinde önemli sitokinlerdir (15,16).
2.1.5. Sarkoidoz Patolojisi
Sarkoidozda nekroz içermeyen, epiteloid hücre granülomları karakteristik histopatolojik lezyonlardır. Granülomlar, epiteloid hücreler, dev hücreler ve lenfositler içerir. Dev hücreler, asteroit cisimcikler ve Schauman cisimcikleri gibi sitoplasmik inklüzyonlar içerebilir. Granülomların santral bölümünde CD4 pozitif lenfositler, periferik bölümünde ise CD8 pozitif lenfositler bulunur. Sarkoid granülomlarında periferden başlayıp merkeze ilerleyen tam fibrozis veya hiyalinizasyonla sonuçlanan fibrotik değişiklikler gelişebilir, granülomlar yok olabilir veya fibrozise ilerleyebilir. Sarkoid granülomlarının en sık görüldüğü yerler, lenf nodları (özellikle intratorasik), akciğerler, karaciğer, dalak ve deridir. Sarkoid granülomu herhangi bir organda bulunabilir. Akciğerde granülomlar yaklaşık %75 olguda bronşiyol, subplevral veya perilobüler (lenfatik dağılım) bölgedeki konnektif dokuda yerleşir (17).
4
2.1.6 Sarkoidoz Klinik Bulguları ve Tanı
Sarkoidoz, nedeni bilinmeyen, multisistemik tutulumlar ile seyreden kronik bir hastalıktır. Klinik, hastalık süresine, tutulan sisteme, yaygınlığına, etnik kökene ve ayrıca granülomatöz hadisenin şiddetine göre çeşitlilik gösterir (10).
Sarkoidozun ortaya çıkış şekli çok değişkendir. Akut gürültülü bir tablo ile kendini gösterebileceği gibi bazen de hiçbir yakınması olmayan bir hastada rastgele çekilen akciğer grafisinde saptanabilir (18).
Sarkoidozlu hastaların bir kısmı ateş, halsizlik, çabuk yorulma, kilo kaybı gibi nonspesifik konstitüsyonel belirtilerle başvurur. Ateş genellikle çok yükselmez ama bazen 40oC’ye kadar çıkabilir. Sarkoidozda ateş sık görülmese de, nedeni bilinmeyen ateş etyolojisinde mutlaka düşünülmelidir. Kilo kaybı genellikle hafiftir. Halsizlik, yorgunluk sık görülür. Bazen hastanın günlük işlerini yapmasını engelleyecek kadar ciddi boyutlarda olabilir. Seyrek olarak gece terlemesi bulunabilir. Tutulan sisteme yönelik semptomlar görülebilir. Hastaların yaklaşık üçte ikisi asemptomatik olup rastlantısal olarak çekilen akciğer grafisinde bilateral hiler lenf nodu görülmesiyle tanı alır (18,19).
2.1.6.1 Akciğer Sarkoidozu
Sarkoidozun en sık tutulum bölgesi akciğerler olup, hastaların %95’inde akciğer tutulumu olduğu bildirilmektedir. Olguların %60’ı asemptomatik olup, tesadüfen çekilen akciğer grafilerinden tanı alır. Semptomlar en sık öksürük, dispne ve göğüs ağrısı olarak görülür.
Fizik muayene bulgusu sıklıkla yoktur. Olguların %20’den daha azında ral duyulabilir. Nadiren çomak parmak izlenebilir (20) .
Evreleme radyolojik olarak yapılır. En sık radyografi bulgusu bilateral hiler lenfadenopatidir.
Sarkoidoz olgularının büyük çoğunluğu tanı anında evre 1-2 olup, yalnızca %15 olgunun radyolojik olarak evre 3-4 olduğu bildirilmektedir (18,21).
Hastaların %20-30’undan fazlasında tanı anında solunum fonksiyon testlerinde restriktif tip defekt saptanırken, birçok çalışmada obstrüktif tip defekt görüldüğü de bildirilmiştir (10).
Plevra tutulumu nadir olup, sarkoidozlu bir vakada plevral sıvı görülmesi durumunda önce plevral sıvıya neden olabilecek diğer patolojiler dışlanmalıdır (22,23).
5 Tablo 1. Sarkoidozda Radyolojik Evreleme
Evre Radyolojik görünüm ve klinik
Evre 0 Normal akciğer grafisi. Sarkoidozlu hastaların %10’unda akciğer grafisi normal olabilir.
Evre 1: Bilateral hiler lenfadenopati. Eşlik eden sağ paratrakeal lenfadenopati de bulunabilir. Hastaların yaklaşık %50’si bu evrededir.
Evre 2 Bilateral hiler lenfadenopatinin beraberinde parankimde infiltrasyonlar mevcuttur. Parankimal infiltrasyon bilateraldir, yama tarzında veya diffüz tutulabilir. Çoğunlukla üst ve orta zonları tutar. Olguların %25-50’si bu evrede tanı alır.
Evre 3 Yalnızca parankimal infiltrasyon görülür. En sık retikülonodüler tutulum yapar. Genellikle bilateral olmakla beraber tek taraflı da görülebilir. Sarkoidozlu hastaların %15’ inde bu evre izlenir.
Evre 4 Akciğer fibrozisi görülür. Akciğer lezyonları, hiler retraksiyonla birlikte olan geri dönüşümsüz fibrozis, bül formasyonu, amfizemdir. Pnömotoraks, kor pulmonale, aspergillozis gibi komplikasyonlar gelişebilir. Sarkoidoz olgularının %20’sini oluşturur (24).
Hastalığın başlangıcına göre akut, subakut ve kronik olarak sınıflandırılabilir:
Akut form: Akciğer sarkoidozunda akut başlangıç nadir olup, çoğunlukla akciğer dışı tutulumlarda izlenir. Genellikle eritema nodosum ve bilateral hiler lenfadenopati izlenmektedir. Ateş, poliartrit, eritema nodosum ve üveitin eşlik ettiği Löfgren Sendromu olarak da ortaya çıkabilir. Prognozu iyi olup genellikle birkaç hafta ya da ay içinde kendiliğinden düzelir. Anterior üveit, parotis bezi tutulumu, fasial sinir paralizisi ve ateşin görüldüğü akut tablo ise Heerfordt Sendromu olarak tanımlanmıştır.
Subakut form: İki yıldan daha kısa süreli akciğer hastalığı belirtileri ya da semptomları vardır.
Kronik form: İki yılın üzerinde akciğer hastalığı bulguları ya da semptomları görülür. Bu formda fibrokistik tutulum ve akciğer dışı sarkoidoz yaygın olarak izlenmektedir (17).
2.1.6.2 Lenfatik Tutulum
Sarkoidozlu hastaların çoğunda intratorasik lenfatik tutulum olup en çok hiler lenfadenopati izlenmektedir. %10’undan fazlasında ise periferik lenf nodu tutulumu vardır. En çok boyun, aksiller, epitroklear, inguinal lenf nodları tutulur. Ağrısız ve hareketli lenfadenopati izlenir. Dalak tutulumu ile splenomegali görülebilir. Dalak tutulumu genellikle asemptomatik olup bazen hematolojik patolojiler eşlik edebilir (18,25).
6
2.1.6.3 Cilt Tutulumu
Deri sarkoidozu tüm sarkoidoz olgularının yaklaşık %25’inde görülür. Siyahi ırk ve kadın cinsiyette daha sık görülür. En tipik lezyonları eritema nodosum ve lupus pernio olup bunlar dışında plaklar, makülopapüler döküntüler, deri altı nodüller, eski skar alanlarının belirginleşmesi, pigmentasyon değişiklikleri, alopesi şeklinde de seyredebilir.
Eritema nodosum genelde alt extremite ön yüzünde izlenen ağrılı, kırmızı kabarık lezyonlardır. Genellikle akut tabloda ortaya çıkıp iyi prognoz göstergesidir. Lupus pernio ise burun, yanaklar, kulaklar veya dudakta renk değişikliği ve sert plaklar şeklinde görülen, kronik sarkoidozun bulgusudur. Sıklıkla akciğer fibrozisine eşlik eder. Parmaklarda da tutulum görülebilir. Burun tutulumu yaptığında kemik ve kıkırdak erozyonu görülebilir (18,26,27).
2.1.6.4 Göz Tutulumu
Sarkoidoz olgularının yaklaşık %20-30’nda göz tutulumu izlenmektedir. Siyah ırkta daha sıktır. En sık tutulum şekli üveit olmak üzere konjonktival foliküller, lakrimal bez genişlemesi, keratokonjuktivitis sikka, dakrokist, makula ve optik sinir ödemi, koryoretinit ve retinal vaskülit de görülebilir. Hastaların %75’inde anterior üveit, yaklaşık %25’inde ise posterior üveit görülür. Akut anterior üveit genellikle spontan iyileşme eğilimindedir. Kronik üveit ise körlüğe neden olabilir (18,28).
2.1.6.5 Kas ve İskelet Sistemi Tutulumu
Sarkoidozda kemik tutulumu sıklığı %3-13 arasındadır. Sıklıkla asemptomatiktir. En çok el ve ayak parmaklarında, periost ve kortikal kemiği etkileyen bilateral tutulum görülür. Burun kemiği ve vertebraları da tutabilir. Litik lezyonlar ve destruksiyon görülür. Patolojik kırıklara neden olabilir Akut sarkoidoz artriti sıklıkla Löfgren Sendoromu’na eşlik eder (18,21,26). Özellikle lupus perniyolu hastalarda nazal kemikler ve kalkaneus tutulumu görülebilir. Osteoporoz ve osteopeni izlenebilir (29).
2.1.6.6 Karaciğer ve Gastrointestinal Sistem Tutulumu
Sarkoidozda karaciğer tutulumu sık izlenmektedir. Karaciğer biyopsilerinde %50-80 oranında sarkoidoz granülomları görülmesine rağmen çoğu hasta asemptomatiktir. Karın ağrısı, pruritus, nadiren sarılık ve asit izlenebilir (30). Hastaların üçte birinde karaciğer enzimlerinde yükseklik görülebilir. Birçok yolla safra yolları hasarına ve kolestaza neden
7 olabilir. Nadiren siroza kadar ilerlemektedir. Portal hipertansiyon ve Budd Chiari sendromu gelişebilir (30,31).
Gastrointestinal sistem tutulumu %10’dan az izlenir (32). En sık mide antrum etkilenir. Genellikle hastalar asemptomatik olmakla beraber, karın ağrısı, bulantı, erken doyma, kilo kaybı gibi semptomlar da görülebilir. Barsak tutulumu olmasa bile lenfatik tutuluma bağlı bası veya granülomların basısı ile obstrüksiyon gelişebilir (30).
%5 hastada pankreas tutulumu izlenebilir. Ağrı, sarılık, serum lipaz artışı nadiren görülebilir (33).
2.1.6.7 Kardiyak Tutulum
Klinik olarak tanı alan kalp tutulumu %2-7 oranında izlenirken, Amerika Birleşik Devletleri’nde yapılan otopsi çalışmalarında sıklığı %20’nin üzerinde izlenmiştir (34). Kardiyak tutulum, sarkoidoza bağlı ölümlerin %13-25’inden sorumlu tutulmuştur (1). Klinik genellikle granülomların tutulum bölgesine ve yaygınlığına göre değişmektedir ve benign aritmilerden, kalp yetmezliğine kadar değişen bir tablo ile kendini gösterebilir (35). Prognoz genellikle kötüdür. Tanıda altın standart endomiyokardiyal biopsi olup, elektrokardiyografi (EKG), ekokardiyografi, 24 saat holter monitorizasyon, kardiyak magnetik rezonans görünütüleme, pozitron emisyon tomografisi tanıda kullanılabilen diğer yöntemlerdir (33).
2.1.6.8 Nörolojik Tutulum
Sarkoidozda nörolojik semptomlar hastaların yaklaşık %5’inde gözlenirken, otopsi serilerinde nörolojik tutulumun %27’lere ulaştığı bildirilmiştir (36). Granülomatöz inflamasyon kraniyal sinirleri, periferik sinirleri veya beyin parankimini etkileyebilir (37). En sık görülen bulgu yedinci sinir paralizisi (Bell’s paralizi) ile birlikte olan kranial nöropatidir. Nadiren kitle lezyonu, periferik sinir tutulumları, lenfositik menenjit görülebilir (9). Nörolojik bulgular genellikle sistemik bulgulardan önce ortaya çıkar. Yedinci kafa çifti tutulumu, artrit, üveit, ateş ve parotis büyümesi ile birlikte olduğunda “Heerfordt sendromu” olarak adlandırılır (38).
2.1.6.9 Üst Solunum Sistemi Tutulumu
Hastaların %5-10’unda izlenir. Üst solunum yollarının her seviyesini tutabilir. Burun akıntısı, nazal blokaj, epistaksis, postnasal akıntı ve baş ağrısı gibi semptomlar görülebilir. Genellikle kroniktir, dekonjestanlara ve inhale steroide yanıtsızdır. Laringeal bölgenin
8 tutulumu ses kısıklığı, stridor, disfoni, öksürük ve boğazda takılma hissine neden olabilir. Makroglossi olabilir (26).
2.1.6.10 Hematolojik Tutulum
Sarkoidozlu hastaların periferik kan yaymalarında lenfopeni sıklıkla görülür. Hipersplenizm yoksa kemik iliği tutulumunun göstergesi olarak kabul edilir. %4-20 vakada anemi gözlenirken, daha az sıklıkla lökomoid reaksiyon, eozinofili, trombositopeni de görülebilir (18).
2.1.6.11 Renal Tutulum
Renal tutulum sarkoidozlu hastaların %7-23’ünde görülmektedir. Ciddi böbrek yetmezliği sık görülmemekle beraber en sık renal tutulum şekli granülamatöz intersitisyel nefrittir (2). Sıklıkla hiperkalsemi ve hipergamaglobulinemi ilişkili interstisyel nefrit görülür. Steril piyüri, proteinüri ve mikroskopik hematüri izlenebilir. Nadiren psödotümör görünümü gelişebilir (39).
Hiperkalsemi olguların %10-17’sinde bulunurken, hiperkalsiüri %40 sıklıkta görülebilir. Hastaların yaklaşık %10-15'inde nefrolitiazis gelişir. Sarkoidoz olgularının yaklaşık %1'inde semptomatik nefrolitiazis sistemik sarkoidozun başlangıç göstergesi olabilir (2,3). Kalsiyum metabolizması bozukluğunun granülomatöz inflamasyon alanlarındaki epiteloid hücreleri ve makrofajların 1-alfa hidroksilaz akitivitesi göstermesi sonucunda 25-hidroksikolekalsiferolün, aktif formu olan 1,25(OH)2D3'e fazla dönüştürülmesine bağlı olduğu düşünülmektedir (4). Hiperkalsemi ve hiperkalsiüri tespit edilmeyip tedavi edilmez ise nefrokalsinozis, böbrek taşları ve renal yetmezliğene neden olur. Bu nedenle sarkoidoz tanısı konan tüm hastalarda serum kalsiyum düzeyi ve 24 saatlik idrarda kalsiyum düzeyi bakılmalıdır (18).
2.1.7 Sarkoidoz Tanısı
Sarkoidoz tanısı klinik ve radyolojik olarak sarkoidoz düşünülen hastalarda biyopsi ile nonkazeifiye granülomların gösterilmesi ve buna neden olacak diğer hastalıkların ekarte edilmesi ile konur. Sarkoidoz tanısı için, klinik ve radyolojik bulguların uygun olması, “kazeifikasyon içermeyen granülom”ların histopatolojik olarak gösterilmesi, benzer klinik ve histopatolojik hastalıkların dışlanması gerekmektedir (18).
9 Hastaların ilk değerlendirilmesinde ayrıntılı anamnez alınmalı, detaylı fizik muayene yapılmalıdır. Her hastadan akciğer grafisi, solunum fonksiyon testleri, tam kan sayımı, böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri, serum ACE düzeyleri, 24 saatlik idrarda kalsiyum atılımı tetkikleri, EKG istenmelidir. Tüberkülin deri testi yapılmalıdır. Rutin göz muayenesi yaptırılmalıdır (40).
Akciğer tutulumu izlenen hastalarda fleksibl fiberoptik bronkoskopi ile bronkoalveolar lavaj (BAL), transbronşial akciğer biyopsisi ve bronş mukoza biyopsisi yapılmalıdır. Bronkoskopik olarak tanı konulamıyorsa mediastinoskopi veya transtorasik akciğer biyopsisi ile mediastinal lenf nodlarından biyopsi yapılabilir (41). BAL’da CD4/CD8 oranı 4’ten yüksek olduğunda sensitivite %52-59, spesifite %94-96 olarak bildirilmektedir (42).
Bazı durumlarda biyopsiye ihtiyaç duyulmadan sarkoidoz tanısı konulabilir. Bu durumlar;
1. Löfgren sendromu 2. Heerfordt sendromu
3. Asemptomatik hastada akciğer grafisinde bilateral hiler adenopati
4. Galyum-67 sintigrafisinde panda belirtisi olarak adlandırılan parotis ve lakrimal bez tutulumunun görülmesi ve lambda belirtisi olarak adlandırılan bilateral hiler ve sağ paratrakeal lenf nodu tutulumu (43).
Akciğer grafisi hastalığın evrelemesi ve seyrini belirlemede çok önemlidir. Fakat akciğer bulguları atipikse veya klinik olarak sarkoidoz düşünüldüğü halde akciğer grafisi normal izlendiyse tanıda bilgisayarlı tomografi (BT) ve yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi (YRBT) faydalı olabilir. BT’de genellikle mediastinal ve/veya hiler lenfadenopati, hava bronkogramı ile birlikte olan nodüler opasiteler, bronkovasküler dallanma boyunca seyreden mikronodüller, plevral ve subplevral nodüller, septal bantlar, daha nadiren yapısal distorsiyon, fibröz bantlar, bronşiektazi, hiler retraksiyon, büller ve genişlemiş pulmoner arterler izlenebilir (20,23,41).
Solunum fonksiyon testleri normal olabileceği gibi çoğu zaman restriktif, bazen de obstriktif bozukluk görülebilir. Restriktif bozulukta vital kapasite ve karbonmonoksit difüzyon kapasitesi (DLCO) azalır (44).
Hastaların yaklaşık olarak %30-80’inde serum ACE düzeyi artmış görülür. ACE toplam granülom yükünün göstergesi olarak kabul edilip, önce granülomlardan daha sonra da makrofajlardan salınır. Serum ACE düzeyi yüksekliği; diyabetes mellitus (DM), osteoartrit, Lepra, Gaucher hastalığı, berilyozis, silikozis, Hodgkin lenfoma ve hipertiroidide de yüksek olabildiği için tanısal değildir, sadece tanıya yardımcı olur (20,40).
10 Dalak ve kemik iliği tutulumunda anemi, lökopeni, eozinofili, trombositopeni izlenebilir. Biyokimya tetkiklerinde karaciğer ve böbrek tutulumuna ait bozukluklar izlenebilir. Eritrosit sedimantasyon hızı (ESH) genelde yüksektir fakat hastalık aktivitesini göstermez. İnflamasyonun şiddetinin gösterilmesinde serum IL-2 reseptörü, neopterin, chitotriosidase, lysozyme, KL-6 ve amyloid A gibi bazı belirteçler kullanılabilir (45,46).
Hastaların %10-17’sinde hiperkalsemi görülür. Hiperkalsiüri hiperkalsemiden 3 kat daha sık saptanır. Hiperkalsemi varlığı sarkoidoz tanısını desteklemede önemli bir bulgudur (3,4).
Tanıda kullanılabilen diğer bir görüntüleme yöntemi de Galyum sintigrafisidir. Galyum sintigrafisi vücuttaki inflamasyonu belirlemede oldukça yararlıdır.Parotis ve lakrimal bezlerde aktivite tutulumuna bağlı gelişen görünüm “panda bulgusu” ve paratrakeal ve bilateral hiler lenf nodlarında aktivite tutulumuna bağlı gelişen görünüm “lambda bulgusu” olarak tanımlanmış olup sarkoidoz için karakteristik bulgulardır (47).
18F-florodeoksiglukoz pozitron emisyon tomografisi (FDG-PET) özellikle akciğer dışı tutulumları saptamada duyarlı olup sensitivitesi %80-100’dür (47).
2.1.8 Sarkoidoz Tedavisi
Sarkoidozda tedavi kararı verilirken spontan remisyon ihtimali, hastalığın aktivitesi, semptomların şiddeti ve organ disfonksiyon derecesi göz önünde bulundurulmalıdır. Spontan remisyonda nüks nadirken, tedavi alanlarda nüks daha sıktır. Tedaviler genelde küratif olmayıp semptomların ortadan kaldırılmasına yöneliktir (48).
Kardiyak ve nörolojik tutulum, hiperkalsemi, lokal tedaviye yanıtsız göz tutulumları ve progresyon kesin tedavi endikasyonlarıdır. Cilt lezyonları, anterior üveit gibi vakalarda, lokal tedaviler öncelikli olarak tercih edilmelidir (25).
Evre 1, asemptomatik vakalar tedavisiz takip edilmelidir (15). Evre 2 ve 3 vakalar ise klinik uygunsa 6-12 ay süre ile yakın takip edilip tedavi kararı sonraya bırakılabilir. Semptomatik, solunum fonksiyonlarında kötüleşme olan, diffüz infiltrasyonu olan hastalar tedavi edilmelidir (15,25). Evre 4 vakalar genellikle steroid ve immunsupresif tedaviye yanıtsız olduklarından bu vakalarda destek tedavi verilir. Fakat fonksiyonel düzelmenin takibi açısından bir süre tedavi verilebilir (49).
11
2.1.8.1 Kortikosteroid Tedavisi
Steroidler sarkoidoz tedavisinin temelini oluşturur. Genellikle başlangıç dozu olarak 20-60 mg/gün prednizon önerilmektedir (50). Nörosarkoidoz ve ağır kardiyak tutulum olması halinde daha yüksek dozlar gerekebilir.
Tedaviye yanıt yaklaşık 4-8 hafta sonra alınır ve 1-3. ay civarı yanıt açısından hastaların tekrar değerlendirilmesi, yanıt sağlandıysa steroid dozunun gün aşırı 5-10 mg/gün azaltılıp, düşük dozlarda en az 12 aya tamamlanması önerilir (50). Tedavi kesildikten sonra nüks sık görüldüğünden, bu vakalar yakın takip edilmelidir (25).
Steroid tedavisinin 3. ayında hala yanıt alınamadıysa bu olgular steroide dirençli kabul edilip tedavi sonlandırılmalıdır (25).
Steroid tedavisi başlanan hastalar osteoporoz, kilo alımı, diyabet, cilt değişiklikleri, nöropsikiyatrik bulgular, gastrointestinal toksisite açısından mutlaka uyarılmalı ve sıkı takip edilmelidir.
2.1.8.1.1 İnhale Kortikosteroidler
İnhale kortikosteroidlerin tedavideki yeri çok aydınlatılamamış olup, sistemik kortikosteroidler kadar etkili değillerdir. Rutin tedavide önerilmezler. Daha çok öksürük gibi bronş hiperreaktivitesi durumlarında kullanılabilirler (51).
2.1.8.2 Steroide Alternatif İlaçlar
Yeterli steroid tedavisine rağmen progresyon görülen hastalarda, steroide bağlı tolere edilemeyen yan etkiler gelişen hastalarda, uzun süreli yüksek doz steroid gereksinimi olan hastalarda steroide alternatif olarak antimalaryal, sitotoksik ve antisitokin ajanlar tedavide kullanılabilir.
2.1.8.2.1 Antimikrobiyal İlaçlar
Antimalaryal ajanlar olan klorokin ve hidroksiklorokinin antiinflamatuar etkileri nedeniyle sarkoidoz tedavisinde kullanımı vardır. Özellikle sarkoidozun deri lezyonlarında sık kullanılır. Klorokinin ekstrarenal 1,25(OH)2D3 üretimini inhibe ederek sarkoidoza bağlı hiperkalsemi ve hiperkalsiüri tedavisinde steroide alternatif olarak kullanılabileceğine dair çalışmalar vardır. Karaciğer tutulumu ve dirençli nörosarkoidoz olgularında ikinci basamak tedavi seçenekleridir.
12 En önemli yan etkileri gastrointestinal semptomlar, miyopati ve retinal toksisitedir. Hidroksiklorokinin oküler toksisite riski klorokine göre daha düşüktür.
Klorokin 250 mg/gün, hidroksiklorokin 200 mg/gün dozunda kullanılabilir; 6 ay süresince kullanılmaları durumunda en az 6 ay ara verilmesi önerilmektedir (18,51,52).
2.1.8.2.2 Sitotoksik İlaçlar
Sitotoksik ajanların neoplastik olmayan inflamatuvar hastalıklarda steroid yerine kullanımı, sarkoidoz tedavisinde de kullanımını gündeme getirmiştir. Steroide dirençli veya steroide bağlı ciddi yan etkiler gelişen kronik sarkodiozlu hastalarda kullanılabileceği belirtilmiştir. Yan etkileri arasında hemotolojik bozukluklar, teratojenite ve gastrointestinal yan etkiler vardır (17).
Metotreksat: Folik asit antagonsitidir. Sterodie dirençli olgularda ikinci seçenektir. Akut vakalarda (iki yıldan az steroid kullanımı gerektiren olgular) steroidlerle beraber en az altı ay kullanımının steroid ihtiyacında azalma (steroid sparing etkisi) sağladığı bilinmektedir. Tedavi dozu 5-15 mg/hafta olup, beraberinde folik asit eklenmesi gerekmektedir. İlk iki ayda iki haftada bir, daha sonra ayda bir hemogram, karaciğer fonksiyon testleri ve böbrek fonksiyon testlerinin kontrol edilmesi önerilir. En az altı ay kullanımında etkilerini gösterir (51,53,54).
Azatiopürin: Pürin sentez inhibitörüdür. Birçok hastalıkta steroidlerle birlikte kullanıldığında steroid ihtiyacını azaltır. Sarkoidoz tedavisindeki yeri ise tartışmalıdır. Başlangıç dozu 50 mg/gün olup, 2-4 haftada bir 25-50 mg doz artımı yapılarak, 100-200 mg/gün dozunda idamesi önerilmektedir (50).
Siklofosfamid: Alkilleyici bir ajandır. Özellikle steroide dirençli nörosarkoidoz ve göz tutulumunda etkinliği gösterilmiştir. Mesane kanseri ve hematolojik malignitelere yol açabilmesi nedeniyle rutin kullanımı önerilmez (50).
Leflunamid: Metotreksata benzer etkinlik gösterir. Metotreksatla birlikte kullanımının daha etkili olduğu düşünülmektedir (51).
Mikofenolat mofetil: Lenfosit proliferasyonunu ve aktivitesini inhibe eder. Deri tutulumu, böbrek tutulumu ve nörosarkoidozda etkili olduğuna dair kanıtlar vardır (55).
2.1.8.2.3 Antisitokin İlaçlar
TNF-α ve IL-12 sarkoidoz patolojisinde yer alan önemli sitokinlerdir. Pentoksifilinin, TNF-α ve IL-12 salınımını inhibe ederek steroide dirençli vakalarda kullanılabileceği
13 gösterilmiştir (64). TNF-α’ya karşı geliştirilen ilaçlardan olan monoklonal antikorların sarkoidoz tedavisinde faydalı olduğu gösterilmiştir. İnfliximabın özellikle tedaviye dirençli sarkoidoz vakalarında ve nörolojik, oküler, kutanöz ve kemik sarkoidozunda etkili olabileceği gösterilmiştir (51).
Tablo 2. Sarkoidoz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar, Dozları ve Yan Etkileri
İlaç Doz Yan Etki
Steroid 20-40 mg/gün başlangıç dozu, 5-10 mg/gün idame dozu
DM, osteoporoz, hipertansiyon (HT), insomnia, artmış enfeksiyon riski
Klorokin 250-500 mg/gün Retinopati, miyopati
Hidroksiklorokin 200-400 mg/gün Retinopati, miyopati
Metotreksat 10-20 mg/hafta Lökopeni, KCFT yüksekliği,
pnömonitis
Azatiopürin 50-200 mg/gün Lökopeni, KCFT yüksekliği,
malignite Siklofosfamid 500-2000 mg (2-4 haftada bir,
intravenöz )
Lökopeni, hemorajik sistit, malignite
Mikofenalat 500-3000 mg/gün Lökopeni, enfeksiyon
Pentoksifilin 400 mg, günde 3 kez Bulantı İnfliximab 3-5 mg/kg (4-8 haftada bir,
intravenöz)
Enfeksiyon, lenfoma, kardiyomiyopati
2.1.9 Prognoz ve Doğal Seyir
Sarkoidozun prognozu oldukça değişken olup, spontan remisyonla veya progresyonlarla seyredebilir. Akut başlangıçlı olanlar genellikle daha iyi prognozlu olup, spontan remisyona girme ihtimalleri daha yüksektir. Genel itibariyle spontan remisyon oranı %60-70’lerde olup, kronik seyirli hastaların yalnızca %10-30’unda görülür.
14 Hastalığın akut evresinde ciddi ekstrapulmoner organ tutulumu %4-7 civarında iken hastalığın kronik seyrinde bu oran artar (9). Nonspesifik cilt lezyonları çoğunlukla hastalığın akut döneminde ortaya çıkar ve iyi prognoz göstergesidir (56). Plak ve annüler şeklindeki cilt
lezyonları genellikle kronik sarkoidozda görülür, baş ve boyun bölgelerinde olduklarında kötü prognoz belirtisidir (57) .
Löfgren sendromlu hastaların prognozu oldukça iyi seyirli olup çoğunlukla spontan remisyona girerler. Mortalite %1-5 oranında olup, progresif akciğer hastalıkları, kardiyolojik ve nörolojik hadiselere bağlı gelişir (40,58). Genel olarak sarkoidoza bağlı morbidite ve mortalite oranını belirlemek güçtür. Hastalığa bağlı mortalite %1-5 oranında olup çoğunlukla kardiyak tutulum, solunum yetmezliği ve nörosarkoidoza bağlıdır (40,58).
Tablo 3. Sarkoidoz Seyrinde İyi ve Kötü Prognostik Faktörler
İyi prognoz Kötü prognoz
Akut başlangıç Beyaz ırk
Eritema nodosum Löfgren sendromu HLA-DR17 pozitifliği
Başlangıç yaşının 40 yaş üzeri olması Siyah ırk Sinsi başlangıç Miyokardiyal tutulum Nörosarkoidoz Kronik üveit Lupus pernio Kronik hiperkalsemi Nefrokalsinozis
Progresif pulmoner sarkoidoz Nazal mukoza tutulumu Kistik kemik lezyonları Kor pulmonale
Hepatomegali Splenomegali
15
2.2. FGF-23
FGF-23 fosfor reabsorbsiyonunu ve böbrekte 1,25(OH)2D3 üretimini inhibe eden, kemikten köken alan bir fosfatonindir. İlk olarak fare beyninde ventrolateral talamik nükleusta tespit edilmiştir. FGF ailesinin FGF-19 subgrubunda yer alır. FGF-23 geni 12p13.3 lokusunda olup, translasyon sonrası glikolize edilmiş 24-aminoasit sinyal serisi ile birlikte 251-aminoasitten oluşur. Yaklaşık 32 kDa olan bu protein N-terminal sinyal peptid parçası (18 kDa) ve C-terminal parçasından (12 kDa) oluşmaktadır. Başlıca osteoblast ve osteositler tarafından üretilmekle beraber, tükrük bezi, kas, beyin, meme glandı, karaciğer ve kalp olmak üzere birçok dokuda da üretilir (59–61).
Şekil 1. FGF-23’ün Yapısı
Otokrin ve parakrin etki gösteren FGF ailesinin diğer üyelerinin aksine, heparan sülfata afinitesi düşük olduğu için extrasellüler matrixe bağlanmayıp, sistemik dolaşıma katılıp endokrin etkiler oluşturur. Reseptörlerine bağlanmak için kofaktör olarak alfa klotho proteinine ihtiyaç duyar (5).
FGF-23 resptörleri FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4 olmak üzere dört tanedir. FGFR1 distal tübülden, FGFR3 ise proximal tübülden sekrete edilir. FGF-23 N-terminal bölgesi ile FGFR’lerine, C-terminal kısmı ile de kofaktörü olan alfa klothoya bağlanır (7,62).
16 Şekil 2. FGF-23 ve Alfa Klotho Kompleksinin FGFR ile İlişkisi
2.2.1 FGF-23 Etki Mekanizması
FGF-23, D vitamini ve fosfor homeostazında önemli bir rol oynamaktadır. Serum fosfat düzeylerinin artmasıyla PTH ve FGF-23 sekresyonu artar. FGF-23 artışıyla, böbrek proksimal tübül hücrelerinin apikal membranında fosfor reabsorbsiyonundan sorumlu NaPi-2a ve NaPi-2c kotransporter ekspresyonu azalır, fosfat reabsorbsiyonu azalır ve üriner atılımı artar. PTH, 1-alfa hidroksilazı indükleyerek 1,25(OH)2D3 üretimini arttırır, FGF-23 üretim ve salınımını indükler. FGF-23 de PTH sentez inhibitörü olan 1,25(OH)2D3 üretimini ve ayrıca PTH sekresyonunu azaltır. D vitamini üzerine etkilerini, 1-alfa hidroksilazı kodlayan Cyp27b1 geninin ekspresyonunu baskılayıp, 1,25(OH)2D3’ü inaktive eden 24-hidroksilaz enzimini kodlayan Cyp24 geninin ekspresyonunu artırarak gösterir (63). D vitaminin yüksek seviyelerinde ise, RXR (nükleer retinoid X reseptörü) ile VDR (nükleer vitamin D reseptörü)’ne bağlanarak kemikte FGF-23 gen ekspresyonunu indükler (64).
17 Şekil 3. FGF-23 ve Alfa Klotho Aracılı Kemik-Böbrek-Endokrin Aksı
FGF-23, 1,25(OH)2D3 üzerindeki etkisine benzer şekilde paratiroid bezlerinden PTH üretimini de baskılar. Bunun sonucunda PTH ve D vitamini düzeyleri azaldığından, fosforun barsaktan emilimi ve kemikten rezorbsiyonu azalır. Diğer yandan 1,25(OH)2D3 ve PTH böbrek, kemik ve paratiroid bezleri arasındaki feedback döngü ile FGF-23 sekresyonunu arttırır. Paratiroidektomili farelerde yapılan bir çalışmada artmış fosfor düzeyleri ile FGF-23 düzeyinde ve alfa klotho ekspresyonunda önemli ölçüde azalma gözlenmiş, PTH replasmanı sonrası ise düzeylerin yeniden yükseldiği görülmüştür. Bu çalışma sonucunda FGF-23 sekresyonunda PTH’un önemli bir rol oynadığı görülmüştür (61,65).
18 Şekil 4. FGF-23’ün Etkileri
Farelerde yapılan çalışmalarda FGF-23 gen mutasyonu olan farelerde yaşam süresi kısalmış, büyüme geriliği, cilt atrofisi, kemik dansitesinde azalma ve ektopik ve vasküler kalsifikasyonlar görülmüş, hiperfosfatemi, hiperkalsemi ve artmış 1,25(OH)2D3 seviyeleri izlenmiştir. FGF-23 overekspresyonunda ise hipofosfatemik rikets benzeri tablolar oluşmuş, hipofosfatemi, artmış fosfatüri ve hiperparatiroidi görülmüş, serum kalsiyum, 1,25(OH)2D3 ve böbrek fonksiyonları normal izlenmiştir (61).
Kronik böbrek hastalarında yapılan çalışmalarda, serum FGF-23 seviyelerinin henüz fosfor retansiyonu başlamadan erken evrelerde artmaya başladığı ve böbrek yetmezliği ilerledikçe çok yüksek seviyelere ulaştığı görülmüştür. İleri evre KBH’nda artan FGF-23 düzeylerine direnç geliştiği ve fosfor retansiyonunun önelenemediği, 1,25(OH)2D3’ünazaldığı ve RAS aktivasyonu gibi süreçler sonrası böbrek hasarının arttığı gösterilmiştir. Birçok çalışmada FGF-23’ün KBH’lı hastalarda böbrek hasarının progresyonuyla ve tüm nedenlere bağlı ölümlerle ilişkili olduğu ortaya konmuştur (66,67). KBH’lı hastalarda artmış FGF-23
19 düzeyleri ile ateroskleroz ve sol ventrikül hipertrofisinin ilişkili olduğu görülmüştür. Hem KBH’lı hastalarda hem de normal böbrek fonksiyonu gösteren hastalarda yapılan çalışmalarda da yüksek FGF-23 düzeyleri ile kardiyovasküler olaylar arasında ilişki bulunmuştur. Bu da hem fosfor ilişkili toksik etkilerle hem de molekülün kardiyovasküler sistemdeki hedef dokulara direk bağlanmasıyla ilişkili hasar yarattığını düşünülmektedir (68).
2.3 Alfa Klotho
Klotho geni ilk kez, 1997 yılında Kuro-o ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada, farelerde yaşlanmayı baskılayacı gen olarak bulunmuştur. Klotho gen mutasyonu olan farelerde gelişme geriliği, erken ölüm, ateroskleroz, arterial kalsifikasyon, infertilite, osteoporoz, hiperfosfatemi, amfizem, cilt atrofisi, paradoksal şekilde yüksek kalsitriol düzeyleri, kas atrofisi görülmüştür. Klotho geni başlıca böbrek distal tübül epiteli ve beyin koroid pleksusları olmak üzere osteositler, osteoblastlar, böbrekler, paratiroid bezleri, endotel hücreleri, timus, lenf bezleri, ventrolateral talamik çekirdeklerde eksprese edilir (61).
Alfa klotho 1014 aminoasitten oluşan 130 kD ağırlığında transmembran bir proteinidir. Sitoplazmada ve membran yüzeyinde hücre dışında bulunan iki kısımdan oluşur. Membrana bağlı ve solubl olmak üzere iki formu vardır. Membrana bağlı alfa klotho, fibroblast büyüme fakötürü reseptörleri (FGFR) ile kompleks oluşturur ve FGF-23 için ko-reseptör görevi yapar. Alfa klothonun membran yüzeyindeki parçası proteazlar tarafından dolaşıma salınmakta, bu da alfa klothonun vücut sıvılarında saptanabilen solubl formunu oluşturmaktadır (69).
Membrana bağlı alfa klotho başlıca böbrek tübül hücrelerinde eksprese edilir ve FGF-23’ün aktive olması için gereklidir. Alfa klotho FGFR’lerine bağlanarak FGF-FGF-23’ün reseptörlerine affinitesini arttırır. Bu yüzden alfa klotho eksikliğinde FGF-23’ün düzeyleri çok yüksek bile olsa reseptör düzeyinde yanıtsızlık gözlenir (61).
FGF-23/alfa klotho aksı böbrek proksimal tübüldeki fosfor reabsorbisyonunu sağlayan ko-transporter sistem yoluyla serum fosfor seviyelerini düzenler.
1,25(OH)2D3 böbrekteki alfa klotho ekspresyonunu artırır. Alfa klotho ise alfa hidroksilaz gen ekspresyonunu baskılayarak 1,25(OH)2D3 üzerine negatif yönde etki gösterir (70).
20 Şekil 5. Alfa Klotho ve 1,25(OH)2D3 İlişkisi
Membrana bağlı alfa klotho ekstrasellüler kalsiyum düzeylerindeki azalmaya yanıt olarak Na-K ATPaz’ın alfa-1 alt birimine bağlanıp hücre yüzeyindeki miktarını arttırır. Paratiroid hücrelerde hücre içi kalsiyum düştüğünde, alfa klotho’nun lokal ekspresyonu artar ve böylece Na-K ATPaz enzim aktivitesi uyarılır ve PTH sentezi artar (71).
Solubl alfa klotho böbrek tübül hücreleri ve duodenum epitel hücrelerinde eksprese edilen TRPV5 ve TRPV6 kalsiyum kanallarının oligosakkarit zincirlerini enzimatik yolla modifiye ederek kalsiyumun gastrointestinal ve böbrekten geri emilimini artırmaktadır. Aynı zamanda proksimal tübüldeki NaPi-2a proteininin deglikozilasyonu ile aktivitesinde azalmaya yol açmaktadır. Böylece FGF-23’ten bağımsız olarak da fosfatürik etki göstermektedir (71,72).
21
2.4 Sarkoidoz, FGF-23 ve Alfa Klotho İlişkisi
Sarkoidoz, seyrinde hiperkalsemi ve hiperkalsiürinin sık görüldüğü multisistemik tutulum yapan kronik bir hastalıktır. Patogenezinde artmış 1-alfa hidroksilaz enzim aktivitesiyle doku düzeyinde ve/veya sistemik 1,25(OH)2D3 artışı ile sarkoid granülomlarından parathormon ilişkili peptit (PTHrP) salınımı suçlanmaktadır (73).
FGF-23 ve alfa klotho son dönemde keşfedilen 1,25(OH)2D3-fosfor-PTH dengesinde önemli rol oynayan proteinlerdir. Bu proteinlerin vasküler kalsifikasyon, kardiyak hastalıklar, KBH progresyonu ve yaşam süresi üzerine etkileri olduğunu gösterilmiştir. Sarkoidoz, böbrek dışı yollardan vitamin D aktivasyonunun nadir bir örneği olduğundan, bu hastalarda FGF-23 ve alfa klotho düzeyleri ve kalsiyum metabolizması ilişkisi merak uyandırmaktadır. Literatürde henüz sarkoidoz ile FGF-23/alfa klotho ilişkisini net ortaya koyan bir yayın olmamakla beraber Sexton ve arkadaşları tarafından böbrek fonksiyonları normal olan akut sarkoidozlu hastalarda FGF-23 düzeylerini saptamak üzere bir çalışma yapılmıştır. Hastaları serum 23 düzeyleri saptanabilir olanlar ve saptanamayanlar olarak iki gruba ayırıp, FGF-23 yüksek saptanan hasta grubunda, serum kalsiyum düzeylerinin istatiksel olarak anlamlı derecede yüksek olduğunu, PTH seviyesinin ise istatiksel olarak anlamlı derecede düşük olduğunu görmüşlerdir. Bu hastalarda vitamin D aracılı gastrointestinal fosfor reabsorbsiyonunun artmasına bağlı FGF-23 yüksekliği saptanmış olabileceğini düşünmüşler fakat sarkoidoz ile FGF-23 ilişkisinin ortaya konabilmesi için daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç olduğunu belirtmişlerdir (74).
22
3. GEREÇ VE YÖNTEM
3.1 Çalışma Grubu
Düzce Üniversitesi Etik Kurulunun 2017/79 karar numaralı izni alınarak ve Helsinki Deklerasyonu prensiplerine uygun olarak gerçekleştirilen bu prospektif çalışmada, Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Göğüs Hastalıkları, Nefroloji ve İç Hastalıkları servis ve polikliniklerine Mayıs 2017- Aralık 2017 yılları arasında başvuran, sarkoidoz tanısıyla takipli veya yeni tanı almış 42 hasta ve 42 sağlıklı gönüllü çalışmaya dahil edilmiştir. Dışlama kriterleri olarak (18 yaş altında olanlar, ciddi kardiyovasküler, pulmoner ya da endokrin (diabetes mellitus, paratiroid hastalığı gibi) hastalık öyküsü olanlar, gebeler ve laktasyon döneminde olan kadın hastalar, kronik inflamatuar ve/veya enfeksiyöz süreç içeren hastalığı olanlar, böbrek yetmezliği olanlar, malignite tanılı olanlar, sarkoidoz dışı granülamatöz hastalık öyküsü olanlar, son dört hafta içinde vitamin D veya fosfor bağlayıcı ajan kullananlar, bilgilendirilmiş olur vermeyen hastalar) belirlenmiştir. Kontrol grubundan 1 kişi sonradan dışlama kriterlerinin ortaya çıkması nedeniyle çalışma dışı bırakılmıştır. Hastalar araştırmaya katılmaya gönüllü olanlardan seçilip, yazılı bilgilendirilmiş onam formu alınmıştır.
Çalışma için uygun olan 42 sarkoidoz hastasının ve çoğunluğu rutin muayane için başvurmuş, herhangi bir patoloji saptanmamış 41 sağlıklı kişinin onamları alındıktan sonra yaş, cinsiyet, ek hastalıkları, kullandıkları ilaçlar gibi bilgileri ve kan örnekleri alınmıştır. Hasta ve kontrol grubuna ait son altı ay içinde yapılmış olan KMD ölçümüne ait verileri toplanmıştır.
Hasta ve kontrol grubundan venöz kan örnekleri 08:00-09:00 saatlerinde 8 saatlik açlık sonrası alınmış, bu venöz kan örneği 4000 devirde 10 dakika santrifüj edilerek elde edilen serum 1,5 ml’lik eppendorf tüplerine koyularak -80°C’de saklanmıştır.
3.1 Klinik Değerlendirme ve Örnek Toplanması
Çalışmamızda hasta ve kontrol grubundaki kişilerde FGF-23, alfa klotho, üre, kreatinin, kalsiyum, fosfor, 1,25(OH)2D3, PTH, hemoglobin, 24 saatlik idrar kalsiyum, fosfor tetkikleri, glomerüler filtrasyon hızı (GFH) ve son altı ay içinde yapılmış KMD ölçümleri değerlendirildi. Hemogram ve biyokimyasal parametreler için hastaların rutin poliklinik kontrollerindeki sonuçlardan yararlanıldı. FGF-23, alfa klotho tetkiklerini çalışmak için kişilerden uygun koşullarda venöz kan örnekleri alındı. Seperatörlü pıhtı aktivatörü içeren
23 serum tüplerine alınmış olan venöz kan örneği tek bir hekim tarafından santrifüj edilerek serumları ayrıldı, eppendorf tüplerine koyularak -80°C’de saklandı.
FGF-23; ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent assay ) yöntemi ile Mybiosource marka Human FGF-23 ELISA kiti [MBS765419-96Wells] kullanılarak üretici firmanın kataloğunda belirttiği sekilde çalışıldı.
Alfa klotho; ELISA yöntemi ile Mybiosource marka Human alfa klotho ELISA kiti [MBS760772-96Wells] kullanılarak üretici firmanın kataloğunda belirttiği şekilde çalışıldı.
3.3 İstatistiksel Analiz
İstatistiksel değerlendirme çalışmayı tamamlayan 42 hasta ve 41 kişilik kontrol grubu ile yapılmıştır. Verilerin istatistiksel olarak değerlendirilmesinde, sürekli değişkenlerin dağılımı Shapiro-Wilks testiyle incelenmiş ve grupların karşılaştırılmasında verilerin dağılım şekline bağlı olarak, iki grup karşılaştırmaları için Independent Samples t testinden yararlanılmıştır. Kategorik verilerin analizinde beklenen değer kuralına bağlı olarak Pearson Chi-Square testi kullanılmıştır. Sürekli değişkenler arası korelasyonların incelenmesinde, değişkenlerin dağılım şekline bağlı olarak Pearson ve Spearman korelasyon analizinden yararlanılmıştır. İstatistiksel analizler SPSS v.22 paket programı ile yapılmış ve anlamlılık düzeyi 0,05 olarak dikkate alınmış ve p≤0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.
24
4.BULGULAR
4.1 Demografik Özellikler
Çalışmaya toplam 83 katılımcı alınmıştır. Katılımcıların %50,6’sı (n=42) sarkoidoz tanılı hastalardan ve %49,4’ü (n=41) sağlıklı kontrol grubundan oluşmuştur. Hasta grubunun 52’si (n=30) kadın, %48’i (n=12) erkek, kontrol grubunun %48’i (n=28) kadın, %52’si (n=13) erkekti. Cinsiyete göre sarkoidoz olan ve olmayan hastaların dağılımı istatistiksel olarak benzerdi (p=0,756)(Tablo 5).
Tablo 4. Hasta ve Kontrol Grubunun Cinsiyete Göre Dağılım Yüzdeleri Hasta Grubu Kontrol Grubu p Cinsiyet Erkek n (%) 12 (%48) 13 (%52) 0,756 Kadın n (%) 30 (%52) 28 (%48)
Sarkoidoz hastalarının yaş ortalaması 50,9 ± 11,5 yıl (29-72) ve kontrol grubunun yaş ortalaması 50,9 ± 12,7 yıl (25-82) olarak saptandı. Yaş ortalama değeri açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde bir farklılık saptanmadı (p=0,985) (Tablo 6).
Tablo 5. Hasta ve Kontrol Grubunun Yaş Ortalamaları
4.2 Rutin Biyokimyasal Parametreler
Hasta grubunda serum kalsiyum (p=0,027), serum fosfor (p=0,017) ve 24 saatlik idrarda kalsiyum düzeyleri (p=0,016) kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksek, PTH düzeyi ise anlamlı düzeyde düşük saptandı (p=0,027). Hemoglobin, üre, kreatinin, 1,25(OH)2D3, 24 saatlik idrarda fosfor düzeyi ve GFH’nda iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (Tablo 7).
Hasta Grubu Kontrol Grubu p
25 Tablo 6. Hasta ve Kontrol Grubunun Biyokimyasal Parametreleri
Hasta Grubu Kontrol Grubu p
Üre 30,19 ± 11,5 (11,8-74) 30,75 ± 30,75 (11,2-62) 0,709 Kreatinin 0,73 ± 0,17 (0,5-1,3) 0,7 ± 0,23 (0,4-1,3) 0,181 Kalsiyum 9,57 ± 0,52 (8,6-10,9) 9,33 ± 0,45 (8,09-10,3) 0,027 Fosfor 3,65 ± 1,07 (2,5-9,8) 3,24 ± 0,59 (1,9-4,9) 0,017 1,25(OH)2D3 27,86 ± 5,46 (20-46) 25,66 ± 4,25 (14-34) 0,129 PTH 45,69 ± 35,76 (6-193) 59,85 ± 38,2 (13,9-198) 0,027 24 Saatlik İdrarda Kalsiyum Atılımı 214,6 ± 133,94 (15-633) 150,63 ±96,96 (23-490) 0,016 24 Saatlik İdrarda Fosfor Atılımı 67,08 ± 254,14 (285-1248) 604,02 ±245,5 (66-1095) 0,254 GFH 104,18 ± 27,39 (55-179) 114,01 ± 32,69 (65-191) 0,202 Hemoglobin 13,36 ± 2,45 (0,9-17,1) 12,71 ± 2,09 (8,3-17,6) 0,084
4.3 KMD Ölçümlerinin Değerlendirilmesi
Hasta grubunda L1-L4 lomber vertebra T skoru ortalaması -0,45 ± 1,32, femur boyun T skoru ortalaması ise -0,52 ± 1,04 idi. Kontrol grubunda T skoru ortalaması L1-L4 vertebrada -0,04 ± 1,25, femurda -0,45 ± 1,03 idi. Hasta ve kontrol gruplarının kemik mineral yoğunluğu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (Tablo 8).
26 Tablo 7. Hasta ve Kontrol Grubunun KMD Ölçümleri
4.4 FGF-23 ve Alfa Klotho Düzeylerinin Değerlendirilmesi
Serum FGF-23 düzeyleri sarkoidozlu hastalarda ortalama 47,39 ± 130,46 pg/mL (0-816,3) idi. Kontrol grubunda ise 8,68 ± 23,74 pg/mL (0-111,6) olarak tespit edildi. Ortalama serum alfa klotho düzeyleri sarkoidozlu hastalarda 2162 ± 11181 pg/mL (0-4906), kontrol grubunda ise 1350 ± 1224 pg/mL (0-3673) idi. Hasta grubunda FGF-23 (p=0,015) ve alfa klotho (p=0,019) düzeyleri kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptandı(Tablo 9).
Şekil 7. Hasta ve Kontrol Grubunun FGF-23 Düzeylerinin Karşılaştırılması
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Kontrol Grubu Hasta Grup
p =0,015
Hasta Grubu Kontrol Grubu p
Femur boyun T skoru -0,52 ± 1,04 (-2,6-1,8) -0,45 ± 1,03 (-2,5-2,5) 0,742 L1-4 vertebra T skoru -0,45 ± 1,32 (-3,1-2,4) -0,04 ± 1,25 (-1,7-4,4) 0,312
27 Şekil 8. Hasta ve Kontrol Grubunun Alfa Klotho Düzeylerinin Karşılaştırılması
Tablo 8. Hasta ve Kontrol Grubunun FGF-23 ve Alfa Klotho Düzeyleri
FGF-23 ile alfa klotho arasındaki ilişki Spearman’s korelasyon analizine göre değerlendirildiğinde FGF-23, alfa klotho ile (r:0,533, p<0,001) pozitif yönde ilişkili olarak bulundu.
Tablo 9. FGF-23 ve Alfa Klotho Ölçüm Değerleri Arasındaki İlişki
FGF-23 Korelasyon Katsayısı
p
Alfa Klotho 0,533 <0,001 0 500 1000 1500 2000 2500Kontrol Grubu Hasta Grup
p=0,019
Hasta Grubu Kontrol Grubu p
FGF-23 47,39 ± 130,46 (0-816,3) 8,68 ± 23,74 (0-111,6) 0,015 Alfa
Klotho
2162,88 ± 1181,4 (0-4906) 1350,31 ± 1224,53
28 Spearman’s korelasyon analizine göre FGF-23 ve alfa klotho değerlerinin diğer tüm parametrelerle ilişkisine bakıldığında, FGF-23 ve üre düzeyleri arasında (r:-0,243, p=0,027) negatif korelasyon, alfa klotho ile L1-L4 Tskoru arasında ise (r:0,221, p=0,045) pozitif korelasyon saptanmıştır. Diğer değişkenler arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (Tablo 10,11).
Tablo 10. Tüm Katılımcılarda FGF-23 Düzeyleri ve Diğer Değişkenlerle İlişkisi
Tüm Katılımcılar FGF-23
Yaş Korelasyon Katsayısı -0,063
p 0,572 Üre Korelasyon Katsayısı -0,243 p 0,027 Kreatinin Korelasyon Katsayısı -0,002 p 0,986 Kalsiyum Korelasyon Katsayısı 0,115 p 0,299 Fosfor Korelasyon Katsayısı 0,018 p 0,87
1,25(OH)2D3 Korelasyon Katsayısı 0,005
p 0,964 PTH Korelasyon Katsayısı -0,021 p 0,848 24 Saatlik İdrarda Kalsiyum Atılımı Korelasyon Katsayısı 0,062 p 0,575 24 Saatlik İdrarda Fosfor Atılımı Korelasyon Katsayısı 0,052 p 0,643 GFH Korelasyon Katsayısı -0,07 p 0,531 Femur T Skoru Korelasyon Katsayısı 0,065 p 0,559 L1-L4 T Skoru Korelasyon Katsayısı 0,041 p 0,711 Hemoglobin Korelasyon Katsayısı 0,184 p 0,096
29 Tablo 11. Tüm Katılımcılarda Alfa Klotho Düzeyleri ve Diğer Değişkenlerle İlişkisi
Tüm Katılımcılar Alfa klotho
Yaş Korelasyon Katsayısı -0,178
p 0,107
Üre Korelasyon Katsayısı -0,095
p 0,394
Kreatinin Korelasyon Katsayısı 0,022
p 0,841
Kalsiyum Korelasyon Katsayısı 0,153
p 0,167
Fosfor Korelasyon Katsayısı 0,054
p 0,630
1,25(OH)2D3 Korelasyon Katsayısı 0,132
p 0,235 PTH Korelasyon Katsayısı -0,058 p 0,603 24 Saatlik İdrarda Kalsiyum Korelasyon Katsayısı -0,001 p 0,993 24 Saatlik İdrarda Fosfor Korelasyon Katsayısı 0,129 p 0,246 GFH Korelasyon Katsayısı 0,016 p 0,886
Femur T Skoru Korelasyon Katsayısı 0,166
p 0,133
L1-L4 T Skoru Korelasyon Katsayısı 0,221
p 0,045
Hemoglobin Korelasyon Katsayısı 0,097
p 0,385
Sarkoidozlu hastalar, kontrol grubu ve tüm katılımcılar arasında, FGF-23 ve alfa klotho düzeyleri kadın ve erkek cinsiyette ayrı ayrı karşılaştırılmış, hiçbir grupta cinsiyete göre FGF-23 ve alfa klotho düzeyi arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır (Tablo 12).
Tablo 12. Cinsiyet Değişkeni ile FGF-23 ve Alfa Klotho Düzeylerinin İlişkisi
Erkek (n=25) Kadın (n=58) Total (n=83) p
FGF-23 12,46 ± 31,87 (0-126,8) 35,08 ± 112,25 (0-816,3) 28,27 ± 95,73 (0-816,3) 0,311 Alfa Klotho 1804,64 ± 1099,78 (0-3673) 1742,9 ± 1336,45 (0 - 4906) 1761,49 ± 1263,47 (0-4906) 0,814
