G‹R‹fi
Pnömokoklar günümüze dek gelifltirilen korunma yöntemlerine ve antimikrobiyal tedavi alan›ndaki ilerlemelere karfl›n, halen tüm dünyada önemli oran-da morbidite ve mortalite nedeni olan mikroorganiz-malard›r (1).
‹lk kez birbirlerinden ba¤›ms›z iki araflt›rmac› (Pas-teur ve Steinberg) taraf›ndan ayn› anda ve günümüz-den 100 y›ldan daha uzun bir süre önce izole edilen S. pneumoniae, o tarihten beri moleküler genetik, an-timikrobiyal duyarl›l›k ve immünprofilaksi gibi pek çok konu aç›s›ndan araflt›r›lan bir bakteri olmufltur. S. pneumoniae toplum kökenli pnömoni, otitis medi-a, sinüzit, menenjit, ampiyem, bakteriyemi, septik artrit gibi morbiditesi ve mortalitesi yüksek çeflitli
Streptococcus pneumoniae Kökenlerinde Penisiline Direnç
fiöhret AYDEM‹R, P›nar fiAMLIO⁄LU, Alper TÜNGER, Feriha Ç‹LL‹, Mehmet Ali ÖZ‹NEL
Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, Bornova, ‹zmir
ÖZET
Son yirmi y›l içinde penisiline dirençli Streptococcus pneumoniae sufllar› artan oranlarda bildirilmeye bafllanm›flt›r. Direnç oranlar› ülkeden ülkeye hatta ayn› ülkede bölgeden bölgeye de¤ifliklik göstermektedir. Bu çal›flmada S. pneumoniae kökenle-rinde yüksek ve orta derece penisilin direnci s›kl›¤›n›n araflt›r›lmas› amaçlanm›flt›r. Ocak 2003-Eylül 2004 tarihleri aras›nda Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, Bakteriyoloji Laboratuvar›'nda çeflitli klinik örneklerden soyutlanan 155 S. pneumoniae kökeni çal›flmaya al›nm›flt›r. Bakterilerin izolasyon ve identifikasyonlar› konvansiyonel mikrobiyolojik yöntemlerle gerçeklefltirilmifltir. Pnömokoklar›n penisilin için Minimal ‹nhibisyon Konsantras-yon de¤erlerinin araflt›r›lmas› amac›yla E-test (AB-Biodisk) yöntemi kullan›lm›flt›r. Araflt›r›lan 155 kökenin 26's› (%16.8) pe-nisiline dirençli bulunmufltur. Dirençli sufllar›n 24'ü (%15.5) pepe-nisiline karfl› orta düzeyde (M‹K 0.12-1 mg/l), ikisi (%1.3) ise yüksek düzeyde (M‹K = 2 mg/l) dirençli olarak saptanm›flt›r. Sonuçlar bölgemizde pnömokoklar›n etken olarak düflünüldü¤ü menenjit d›fl› infeksiyonlar›n ampirik tedavisinde penisilinin yerini korudu¤unu göstermektedir.
Anahtar kelimeler: Streptococcus pneumoniae, penisilin, direnç SUMMARY
Penicillin Resistance in Streptococcus pneumoniae Strains
In the last twenty years reports informing about penicillin resistant Streptococcus pneumoniae strains have been increasing. The rate of penicillin resistance may show difference among the countries and even in different regions of a country. In this study, we aimed to study the rates of low and high level resistance in S. pneumoniae strains. Between January 2003- Sep-tember 2004 total of 115 S. pneumoniae strains isolated from several clinical specimens in the Bacteriology Laboratory of Ege University Medical Faculty, Microbiology and Clinical Microbiology Department were taken to the study. Conventional microbiological methods were used for isolation and identification of the bacteria. To determine the Minimal Inhibition Con-centration values of penicillin for pneumococci E-test (AB-Biodisk) method was used. Twenty-six (16.8 %) of 155 strains we-re found to be we-resistant to penicillin. Low level we-resistance (MIC=0.12-1 mg/l) wewe-re found in twenty-four (15.5%) and high le-vel resistance (MIC = 2 mg/l) were found in two (1.3%) of the resistant isolates. These results show that penicillin is still ap-propriate in the empirical treatment of the pneumococcal infections except meningitis in our region.
Key words: Streptococcus pneumoniae, penicillin, resistance
‹letiflim : fiöhret Aydemir
infeksiyonlar›n en önemli nedenlerinden biridir. Okul ça¤›na kadar olan dönemde çocuklar›n yaklafl›k yar›s› pnömokoklara ba¤l› otitis media geçirmekte-dir. Yine toplum kökenli pnömonilerin %15-25'in-den pnömokoklar sorumludur ve tedavi edilen hasta-larda bile ölüm oran› %5-7 aras›nda de¤iflmektedir. Özellikle 1970 y›llar›ndan sonra pnömokok penisilin direncinin önem kazanmas›yla birlikte pnömokok in-feksiyonlar›n›n tedavisi daha da zorlaflm›fl, mortalite oranlar› yükselmifltir (1-4).
Belli bir bölgedeki infeksiyon etkeni mikroorganiz-malar›n ve bunlar›n antibiyotiklere duyarl›l›klar›n›n periyodik olarak izlenmesi ve klinisyenlere bildiril-mesi Üniversite Hastaneleri Mikrobiyoloji Laboratu-varlar›n›n önemli görevleri aras›nda yer almaktad›r. Bu sayede belli baz› infeksiyon hastal›¤› etkenlerinin önceden tahmin edilmesi ve özellikle de acil ampirik tedavi gerektirenlerin de baflar› ile tedavi edilmesi mümkün olabilmektedir. Bu nedenle tedavi edici he-kimlik aç›s›ndan baflta menenjit olmak üzere acil ampirik tedavi uygulanmas› gereken pnömokok in-feksiyonlar›n›n tedavisinde bölgemizde penisilinin yerinin belirlenmesi gereklidir. Bu proje ile ‹zmir ve çevresinde izole edilen S. pneumoniae kökenlerinde infeksiyonun lokalizasyonuna göre antibiyotik seçi-mini etkilemesi nedeniyle yüksek ve orta derece pe-nisilin direnci araflt›r›lmas› amaçlanm›flt›r.
GEREÇ VE YÖNTEM
Bakteri kökenleri. Ocak2003-Haziran 2004 tarihle-ri aras›nda Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobi-yoloji ve Klinik MikrobiMikrobi-yoloji Anabilim Dal›, Rutin Bakteriyoloji Laboratuvar›'nda çeflitli klinik örnek-lerden soyutlanan S. pneumoniae kökenleri incelen-mifltir.
Bakterilerin ilk izolasyonu için örnekler %5 koyun kanl› agar (Oxoid, England) besiyerine ekilerek, 37°C'de ve %5 CO2'li ortamda 24-48 saat inkübe edilmifltir. Bu süre içinde üreyen bakterilerin identi-fikasyonlar› konvansiyonel mikrobiyolojik yöntem-lerle gerçeklefltirilmifltir.
Antibiyotiklere duyarl›l›k deneyleri. Bakterilerin penisilin duyarl›l›klar› minimal inhibisyon konsan-trasyonlar› E-test yöntemi (AB-Biodisk, Sweden) ile araflt›r›larak belirlenmifltir. Bu amaçla üretici firma önerileri do¤rultusunda kökenlerin %0.9 NaCl
için-de haz›rlanan 108cfu/ml'lik süspansiyonlar›ndan %5
koyun kanl› Mueller Hinton agar (Oxoid, England) besiyerlerine yüzey ekimi yap›lm›flt›r. Bu plaklara E-test penisilin G stripleri (0.002-32 mg/l) yerlefltirile-rek 18-24 saat, %5 CO2'li ortamda ve 37°C'de inkü-be edilmifltir. Bu süre sonunda oluflan inhibisyon elipsinin E-test stripleri ile kesiflti¤i nokta belirlene-rek M‹K de¤erleri saptanm›flt›r.
Tüm testlerde kontrol kökeni olarak S. pneumoniae ATCC 49619 kullan›lm›flt›r.
BULGULAR
Ocak 2003-Haziran 2004 tarihleri aras›nda Ege Üni-versitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mik-robiyoloji Anabilim Dal›, Rutin Bakteriyoloji Labo-ratuvar›'na gönderilen çeflitli klinik örneklerden 155 S. pneumoniae kökeni soyutlanm›flt›r. S. pneumonia-e izolpneumonia-e pneumonia-edilpneumonia-en klinik örnpneumonia-eklpneumonia-erin 113'ü alt solunum yo-lu, 23'ü kan, 16's› beyin omurilik s›v›s› (BOS), ikisi üst solunum yolu örne¤i ve biri de intraperitoneal s›-v›d›r. ‹ncelenen örneklerin 58'i Gö¤üs Hastal›klar›, 24'ü ‹ç Hastal›klar›, 23'ü Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›k-lar›, 12'si ‹nfeksiyon Hastal›kHastal›k-lar›, dokuzu Kardiyolo-ji, sekizi NöroloKardiyolo-ji, befli GastroenteroloKardiyolo-ji, üçü Nörofli-rurji, üçü Genel Cerrahi, üçü Kulak Burun Bo¤az, ikisi Fizik Tedavi, ikisi Anesteziyoloji, biri Kalp Da-mar Cerrahisi, biri Dermatoloji ve biri de Üroloji kli-niklerinde yatan hastalara aittir.
Araflt›r›lan 155 kökenin penisilin için M‹K aral›¤› 0.002-2 mg/l bulunmufltur. Penisilinin çal›flmaya al›-nan pnömokok kökenleri için M‹K50 de¤eri 0.023 mg/l, M‹K90 de¤eri de 0.19 mg/l olarak hesaplan-m›flt›r. Bu 155 kökenin 26's› (%16.8) penisiline di-rençli bulunmufltur (M‹K ≥ 0.1 mg/l). Didi-rençli suflla-r›n 24'ü (%15.5) penisiline karfl› orta düzeyde (M‹K=0.1-1 mg/l), ikisi (%1.3) ise yüksek düzeyde (M‹K = 2 mg/l) dirençli saptanm›flt›r.
Penisiline karfl› orta düzeyde dirençli olan 24 köke-nin M‹K de¤erleri alt› köken için 0.125 mg/l, dört köken için 0.19 mg/l, iki köken için 0.25 mg/l, üç ken için 0.38 mg/l, dört köken için 0.50 mg/l, üç kö-ken için 0.75 mg/l ve iki kökö-ken için 1.0 mg/l fleklin-dedir. Penisiline orta düzeyde direnç saptanan bu 24 kökenin 19'u alt solunum yolu, ikisi beyin omurilik s›v›s›, ikisi kan ve biri de üst solunum yolu örnekle-rinden izole edilmifltir. Bu örneklerin 10'u Gö¤üs
Hastal›klar›, dokuzu Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar›, ikisi ‹nfeksiyon Hastal›klar›, biri Anesteziyoloji ve biri de ‹ç Hastal›klar› kliniklerinde yatan hastalardan elde edilmifltir.
Penisiline yüksek düzeyde direnç saptanan iki köke-nin de M‹K de¤erleri 2 mg/l olarak bulunmufltur. Bu bakterilerden biri ‹nfeksiyon Hastal›klar› klini¤inde hospitalize edilen hastan›n BOS örne¤inden, di¤eri ise ‹ç Hastal›klar› klini¤inde yatan hastan›n alt solu-num yolu örne¤inden soyutlanm›flt›r (Tablo 1).
Tablo 1. Penisiline dirençli bulunan 26 S. pneumoniae kökeninin izole edildikleri klinik örneklere ve bu örneklerin al›nd›¤› hastala-r›n yat›r›ld›klar› kliniklere göre da¤›l›mlar›
M‹K: Minimal inhibisyon konsantrasyonu
ASYÖ: Alt solunum yolu örne¤i BOS: Beyin omurilik s›v›s› ÜSYÖ: Üst solunum yolu örne¤i ODPD: Orta düzeyde penisilin direnci YDPD: Yüksek düzeyde penisilin direnci
TARTIfiMA
Pnömokoklar, çocuklarda ve eriflkinlerde solunum yolu infeksiyonlar›n›n yan› s›ra menenjit, sepsis, en-dokardit gibi invazif infeksiyonlara da yol açabilen bakterilerdir(1). Geçmifl y›llarda pnömokok infeksi-yonlar› penisilin ile kolayca tedavi edilirken, S. pne-umoniae infeksiyonlar›nda tedavinin temelini olufl-turan penisiline ilk kez 1967 y›l›nda direnç bildiril-mifl ve 1980'li y›llardan sonra da tedavide sorunlar bafllam›flt›r. ‹lk kez 1977 y›l›nda Güney Afrika Cum-huriyeti'nde birden fazla antibiyoti¤e direnç gösteren pnömokok kökenleri ortaya ç›km›fl ve bunlar ço¤ul dirençli pnömokok olarak tan›mlanm›flt›r (1, 5, 6). Y›llar içinde penisilin ve di¤er antimikrobiyallere di-renç geliflimi, spesifik hasta gruplar›n›n (özellikle HIV infeksiyonu ve di¤er immünosüpresyona yol
açan durumlar) artmas›, ve toplumun yafl ortalamas›-n›n yükselmesi bu bakteriye ba¤l› infeksiyonlar›n epidemiyolojisinde önemli de¤iflikliklere neden ol-mufltur. Dirençli pnömokok infeksiyonlar›n›n artma-s› ve tedavisindeki güçlükler, bu infeksiyonlar›n ön-lenmesi konusundaki çabalar› gündeme getirmifltir (7, 8). Bu konuda hastane ‹nfeksiyon Kontrol Komi-telerine ve Mikrobiyoloji Laboratuvarlar›'na büyük görevler düflmektedir. Dirençli pnömokok art›fl›n› en aza indirmek için do¤ru antibiyotik kullan›m› göz önüne al›nmal›d›r. Bu amaçla her ülkede, hatta her merkezde sürveyans programlar› bafllat›larak bölge-deki direnç s›kl›¤›n›n belirlenmesi ve klinisyene bil-dirilmesi gereklidir. Ayr›ca tedavi edici hekimlik aç›s›ndan, baflta menenjit olmak üzere acil ampirik tedavi uygulanmas› gereken pnömokoksik infeksi-yonlarda bölgemizde penisilinin yerinin belirlenme-si gereklidir. Sunulan bu çal›flmada da ‹zmir ve çev-resinden izole edilen Streptococcus pneumoniae kö-kenlerinde infeksiyonun lokalizasyonuna göre anti-biyotik seçimini etkilemesi nedeniyle, yüksek ve or-ta derece penisilin direncinin araflt›r›lmas› ve preva-lans›n›n belirlenmesi amaçlanm›flt›r.
Streptococcus pneumoniae sa¤l›kl› kiflilerin nazofa-rinkslerinde kolonize olabilir ve bu bölgedeki tafl›y›-c›l›k oran› yafl, mevsim ve çevreye göre de¤iflir. Bu bakteriler ayn› zamanda kolonize oldu¤u vücut böl-gesinden yay›larak pnömoni, menenjit, otitis media, sinüzit, kronik obstruktif akci¤er hastal›¤› (KOAH) alevlenmesi gibi de¤iflik infeksiyonlara da neden olabilirler (1). Pnömokoksik menenjitler akut pürü-lan bakteriyel menenjitler içinde mortalitesi en yük-sek olan›d›r ve acil antibiyotik tedavisi gerektirir (9). Pnömokoksik pnömonilerin de %25-35'i hastanede yat›r›larak izlenmeyi gerektirecek ölçüde ciddi sey-reder ve özellikle 65 yafl üzerinde mortalitesi yük-sektir (3,4). Bu nedenle pnömokoksik infeksiyonla-r›n tan›s›n›n h›zl› bir flekilde konulabilmesi gerek-mektedir. Pnömokok infek-siyonlar›n›n kesin tan›s› infeksiyon bölgesinden al›nan hasta örne¤inin kültü-rü ile konulur. Bakterinin üretilebilmesi amac›yla ilk izolasyon için koyun kanl› agar gibi zengin besiyer-lerinin kullan›lmas› gereklidir. Bakterinin optimal üreme ›s›s› 35-37°C'lerdir ve %5 CO2'li ortamlarda üremesi normal atmosfere göre daha h›zl›d›r. Bu ko-flullarda yap›lan kültürlerde pnömokoklar 18-24 saat
Klinik ODPD (M‹K=0.1-1 mg/l) Gö¤üs Hastal›klar› Çocuk Hastal›klar› ‹nfeksiyon Hastal›klar› Anesteziyoloji ‹ç Hastal›klar› YDPD (M‹K=2 mg/l) ‹nfeksiyon Hastal›klar› ‹ç Hastal›klar› Toplam ASYÖ 10 6 1 1 1 -1 20 BOS -1 1 -1 -3 Kan 1 1 -2 ÜSYÖ -1 -1
içinde alfa hemolitik ve otolizinlere ba¤l› ortas› çu-kurlaflm›fl ve göbekli koloniler olufltururlar. Pnömo-koklar›n mikrobiyoloji laboratuvar›nda tan›mlanma-lar› dört temel özelli¤e dayal›d›r. Bu özellikler kanl› agarda alfa hemoliz oluflumu, katalaz negatifli¤i, op-tokin duyarl›l›¤› ve safra tuzlar›nda erimeleridir (10). Bu çal›flmada da bakterilerin ilk izolasyonu için ör-nekler %5 koyun kanl› agar besiyerine ekilerek, 37°C'de ve %5 CO2'li ortamda 24-48 saat inkübe edilmifl, alfa hemolitik koloni oluflturan, Gram pozi-tif ve mum alevi fleklinde diplokok morfolojisinde, 6 mm'lik optokin diski ile 14 mm veya daha fazla zon çap› oluflturan ve %10'luk do¤al s›¤›r safras› ile ko-lonileri eriyen bakteriler S. pneumoniae olarak ta-n›mlanm›flt›r.
S. pneumoniae'nin di¤er alfa hemolitik streptokok-lardan ay›r›m›nda en s›k kullan›lan test optokin du-yarl›l›¤›d›r. Di¤er alfa hemolitik streptokoklar opto-kine dirençli iken, pnömokoklar›n büyük ço¤unlu¤u 6 mm'lik optokin diskinin çevresinde 14 mm ve da-ha fazla inhibisyon zonu olufltururlar. Ancak, baz› pnömokok kökenlerinin optokine dirençli olabilece-¤i bilinmektedir. Bu nedenle, özellikle steril vücut s›v›lar›ndan soyutlanan ve S. pneumoniae olabilece-¤i düflünüldü¤ü halde, optokine dirençli olarak bulu-nan bakterilerin kesin tan›mlanmas› için safra çözü-nürlü¤ünün araflt›r›lmas› gereklidir (1, 10). Sunulan çal›flmada S. pneumoniae olarak identifiye edilen bakterilerin tümü optokine duyarl› olarak bulunmufl ve tümünün kolonileri safra tuzlar› ile erimifltir. Saf-ra tuzlar›nda çözünen, ancak optokine dirençli köken saptanmam›flt›r.
S. pneumoniae identifikasyonundan sonra, kapsüllü kökenler için bakterinin polisakkarit kapsül antijen-lerinin spesifik antiserumlar kullan›larak belirlenme-sine dayal› serotiplendirme de yap›labil-mektedir. Pnömokoklar›n kapsüler serotiplendiril-mesinde bu-lunma s›ralar› ile numaraland›r›lan (1, 2, 3, 4,…) Amerikan ve antijenik benzerliklerine göre numara-land›r›lan (19A,19B,19C,..) Danimarka sistemleri kullan›lmaktad›r (1, 2, 10, 11). Bu çal›fl-mada izole edilen pnömokok kökenlerinin serotip-lendirilmesi yap›lmam›flt›r.
Geçmifl y›llarda pnömokok infeksiyonlar› penisilin ile kolayca tedavi edilirken, 1967 y›l›nda penisiline dirençli sufllar tan›mlanm›fl ve 1980'li y›llardan
son-ra da tedavide sorunlar bafllam›flt›r (5, 12). Bu neden-le, baflta steril boflluklardan üretilenler olmak üzere, infeksiyon etkeni olarak izole edilen tüm S. pneumo-niae kökenlerinin penisilin duyarl›l›klar›n›n belirlen-mesi gereklidir. NCCLS (13) pnömokoklar›n penisi-lin için M‹K de¤erlerinin belirlenmesi amac›yla he-molizli at kan› eklenmifl ve katyonu ayarlanm›fl Mu-eller Hinton broth'un kullan›ld›¤› s›v› dilüsyon yön-temini önermektedir. Ancak son zamanlarda pnömo-koklar›n penisilin için M‹K de¤erlerinin araflt›r›lma-s›nda E-test (AB Biodisk, Sweden) kolay ve güveni-lir bir yöntem olarak birçok laboratuvarda uygulan-maya bafllanm›flt›r. Yap›lan birçok çal›flmada da E-test ile al›nan sonuçlar›n, s›v› dilüsyon ile elde edilen sonuçlarla uyumlu oldu¤u gösterilmifltir (14, 15). Bu çal›flmada da incelenen kökenlerin 108 cfu/ml'lik süspan-siyonlar› ve %5 koyun kanl› Mueller Hinton agar (Oxoid, England) besiyerleri kullan›larak E-test penisilin G stripleri ile (0.002-32 mg/l) M‹K de¤er-leri saptanm›fl ve öneriler do¤rultusunda tüm testler-de kontrol kökeni olarak S. pneumoniae ATCC 49619 kullan›lm›flt›r.
Pnömokoklarda penisilin direnci, PBP'lerden bir ve-ya daha fazlas›nda de¤ifliklik sonucu meydana gel-mektedir ve bu direnç bakterinin özellikle menenjit etiyolojisindeki rolü göz önüne al›narak üç kategori-de incelenmektedir (6). NCCLS (13) kriterlerine gö-re, bir pnömokok suflunda penisilinin M‹K de¤eri 0.06 g/ml'e eflit veya küçükse duyarl›, 0.12-1 μg/ml ise orta düzeyde, 2 μg/ml'e eflit veya üzerinde ise yüksek düzeyde dirençli olarak tan›mlanmaktad›r. Bu durumun nedeni penisilinin farmakokinetik özel-likleridir. Penisilin hem duyarl› hem dirençli pnömo-koklar için maksimal etkisini MiK'in 2-4 kat üzerin-deki konsantrasyonlarda göstermektedir. Benzatin penisilin (1.2 milyon Ü, IM) 0.08-0.1 μg/ml, proka-in penisilproka-in (600 000 Ü, IM) 1 μg/ml ve kristalize pe-nisilin (24 milyon Ü/gün) 20-100 μg/ml serum düze-yi sa¤lamaktad›r. Buna ba¤l› olarak penisiline di-rençli pnömokok infeksiyonlar›nda, infeksiyonun tü-rü ne olursa olsun penisilin tedavisine yan›t al›nmaz-ken, orta düzeyde dirençli sufllarla oluflan menenjit d›fl› infeksiyonlar penisilin ile tedavi edilebilmekte-dir. Bu nedenle pnömokoksik menenjitlerin tedavi-sinde penisilinin kullan›labilmesi için, etkenin M‹K de¤erinin 0.06 ºg/ml'nin alt›nda oldu¤unun
gösteril-mesi gereklidir (5, 16, 17). Sunulan bu çal›flmada da izole edilen tüm pnömokoklar›n penisilin için M‹K de¤erleri belirlenmifltir. ‹ncelenen 155 kökenin 129'u penisiline duyarl› olarak bulunmufl ve bu bakteriler-le oluflan tüm infeksiyonlar›n tedavisinde penisilinin etkili olabilece¤i gösterilmifltir. Dirençli olarak bulu-nan 26 kökenden (%16.8) M‹K s›n›rlar› 0.1-1 mg/l aras›nda olan 24 (%15.5) bakterinin ikisi BOS ör-neklerinden izole edilmifl ve bu iki kökenle oluflan santral sinir sistemi infeksiyonlar›nda penisilinin ye-ri olmad›¤› belirlenmifltir. Yüksek düzey direnç sap-tanan iki (%1.3) köken için ise infeksiyonun lokali-zasyonuna bak›lmaks›z›n penisilin tedavisine yan›t al›namayaca¤› bilinmektedir.
Pnömokok infeksiyonlar› penisilin ile ampirik ola-rak uzun y›llar baflar› ile tedavi edilmesine karfl›n, son yirmi y›l içinde penisiline dirençli S. pneumoniae sufllar› artan oranlarda bildirilmeye bafllanm›flt›r. Direnç oranlar› ülkeden ülkeye hatta ayn› ülkede bölgeden bölgeye de¤ifliklik göstermek-tedir. Dünyada pnömokoklar›n antibiyotik direnci konusunda yap›lan çok say›da çal›flma mevcuttur ve özellikle Kore, ‹spanya, Macaristan, Güney Afrika Cumhuriyeti, Fransa ve Amerika Birlefllik Devletle-ri'nde yüksek oranlarda direnç bildirilmektedir (18-25). Avrupa'da, en yüksek direnç oranlar›na sahip ül-ke ‹spanya'd›r. Garcia-Leoni ve ark (18) 1988 ve 1989 y›llar› aras›ndaki 22 ayl›k dönemde hastanede yatan ve yafllar› 8 ay-91 yafl aras›nda de¤iflen hasta-lardan soyutlad›klar› 139 S. pneumoniae kökeninde Orta düzeyde penisilin direncini (ODPD) %31.7, yüksek düzeyde penisilin direncini (YDPD) %10.8, toplam penisilin direncini de %42.5 oran›nda bul-mufllard›r. Bu çal›flmada incelenen hastalar›n %38'inde kanser gibi altta yatan bir hastal›k saptan-m›fl ve tüm olgular›n %25'inde infeksiyonun nozo-komiyal olarak kazan›ld›¤› belirtilmifltir. Ayn› ülke-den Linares ve ark (19) ise Barcelona'da hastanede yatan hastalardan etken olarak soyutlad›klar› S. pne-umoniae kökenlerinde penisilin direncini 1979'da tü-mü ODPD olmak üzere %4.3; 1986'da %11.4'ü ODPD, %4.3'ü de YDPD olmak üzere %15.7; 1990 y›l›nda ise s›ras›yla %27.1 %12.9 ve %40 olarak bil-dirmifllerdir. Amerika Birleflik Devletleri'nde 1979 ile 1987 aras›nda soyutlanan ve Centers for Disease Control (CDC)'de incelenen 5459 S. pneumoniae
kö-keninde ODPD %5 bulunmufl, YDPD gösteren sade-ce bir köken saptanm›flt›r. Kan ve BOS'dan soyutla-nan kökenler (%4.8) ile nazofarinksden soyutlasoyutla-nan kökenler (%4.3) aras›nda direnç farkl›l›¤› gözlenme-mifltir (20). Alaska'da 1986 ile 1990 y›llar› aras›nda kandan ve BOS'dan soyutlanan 574 S. pneumoniae kökeninde penisilin direnci %3.8 olarak saptanm›flt›r (26). Afrika'daki durum hakk›nda Güney Afrika d›-fl›nda yeteri kadar veri yoktur. Güney Afrika'da Klugmann ve ark (10) kan ve BOS örneklerinde pe-nisiline dirençli kökenlerin prevalans›n› araflt›rd›kla-r› çal›flmalaaraflt›rd›kla-r›nda penisilin direncini kan den soyutlanan 4766 kökende %8, BOS kültürlerin-den soyutlanan 1157 kökende ise %9.2 olarak bul-mufllard›r. Çal›flman›n bafllad›¤› tarihte kandan so-yutlanan S. pneumoniae kökenlerinde penisilin di-renci %3.8 olarak saptan›rken, bu oran 1986 y›l›nda soyutlanan kökenlerde %14.1'e, BOS'dan soyutlanan kökenlerde ise s›ras›yla %6.8 ve %14.1'e yükselmifl-tir. Ayn› araflt›rma içinde yer alan bir çocuk hastane-sinde 1983 ile 1986 y›llar› aras›nda kan ve BOS ör-neklerinden soyutlanan S. pneumoniae kökenlerinde penisilin direnci %19.6 bulunmufltur. Ülkemizde de-¤iflik merkezlerde yap›lan ve pnömokoklarda penisi-lin direncini araflt›ran çal›flmalarda direnç oranlar› %1, orta direnç oran› ise %13-55 olarak bildirilmifl-tir (27-31). ‹zmir'de 1993-1994 y›llar›nda yap›lan bir araflt›rmada ise %30.9 oran›nda orta, %1.1 oran›nda da yüksek düzey penisilin direnci belirlenmifltir (27). Sunulan çal›flmada soyutlanan S. pneumoniae kö-kenlerinde saptanan penisilin direnci (%16.8) Ame-rika Birleflik Devletleri ve Güney AfAme-rika'daki oran-lardan daha yüksek, ‹spanya ve Macaristan'dan ise daha düflük oranlarda saptanm›flt›r. Ülkemizdeki ve-rilerle karfl›laflt›r›ld›¤›nda ise ODPD oran› (%15.5) Türkiye'de yap›lan di¤er çal›flmalarda elde edilen de-¤erlerle benzer bulunmufltur (27-31). Bu çal›flmada incelenen kökenlerde YDPD oran›n›n düflük (%1.3) oluflu bu tip kökenlerle kolonize ve infekte olmaya aç›k, altta yatan ciddi bir hastal›¤› olan özel bir has-ta grubunda yap›lmam›fl olmas›na ba¤lanabilir. Tür-kiye'de Gür ve ark (28) bu tip hasta grubunda yapt›k-lar› çal›flmada YDPD %17 olarak bulunmufltur ve bu yükseklik kökenlerin direçli pnömokoklar ile koloni-ze olmaya e¤ilimli immünsüpresif çocuklardan elde edilmesine ba¤lanm›flt›r. Hem yetiflkinlerde hem de
çocuklarda dirençli kökenlerle infeksiyon oluflma olas›l›¤› hastanede yat›fl süresiyle do¤ru orant›l›d›r. Ayn› zamanda toplum kökenli infeksiyonlarda da di-rençli kökenlerin oran› artmaktad›r. Bunun nedenle-rinden birisi infeksiyon öncesi antibiyotik kullan›m›-d›r. Yap›lan çal›flmalarda araflt›rmac›lar (12, 32) pe-nisiline dirençli S. pneumoniae kökenleri ile infekte olan hastalar›n %56's›n›n k›sa bir süre önce beta lak-tam antibiyotik kulland›klar›n›, oysa duyarl› köken-lerle infekte olan hastalar›n ise sade %14'ünde anti-biyotik kullanma öyküsü oldu¤unu saptam›fllard›r. Dirençli kökenlerle kolonizasyon ve infeksiyon ço-cuklarda daha s›kt›r. Yetiflkinlerdeki dirençli infeksi-yonlar genellikle bu çocukluk kökenleri ile meydana gelmektedir (33, 34). Bu çal›flmada da Çocuk Sa¤l›-¤› ve Hastal›klar› Klini¤i'nde yatan çocuk hastalara ait örneklerden üretilen 23 S. pneumoniae kökeninin dokuzunda (%39.1) ODPD saptanm›flt›r. Bu oran ge-nel oran olan %16.8'den oldukça yüksektir. Gerek sunulan bu araflt›rmada, gerekse yurdumuzda yap›lan di¤er çal›flmalarda S. pneumoniae kökenle-rinde saptanan penisilin direnci göz önüne al›nd›¤›n-da, bizim toplumumuz için de pnömokoksik menin-jitlerin ampirik tedavisinde penisilinin yeri olmad›¤› görülmektedir. Belli bir bölgedeki infeksiyon etkeni mikroorganizmalar›n ve bunlar›n antibiyotik duyar-l›l›klar›n›n periyodik olarak izlenmesi ve klinisyen-lere bildirilmesi ile belli baz› infeksiyon hastal›¤› et-kenlerinin önceden tahmin edilmesi ve özellikle de acil ampirik tedavi gerektirenlerin de baflar› ile teda-vi edilmesi mümkün olabilmektedir. Baflta menenjit olmak üzere acil ampirik tedavi uygulanmas› gere-ken pnömokoksik infeksiyonlarda bölgemizde peni-silinin yerinin belirlenmesi yüksek mortalite ve mor-bidite ile seyreden menenjit gibi infeksiyonlar›n te-davisine olanak sa¤layacak, gereksiz, pahal› ve yan-l›fl antibiyotik kullan›m›na da engel olacakt›r.
KAYNAKLAR
1.Musher DM: Streptococcus pneumoniae. “Mandell GL, Douglas RG, Bennett JE, Dolin R (eds): Principles and Practice of Infectious Diseases”, p2128, 4th ed, Churchill Livingstone, Philadelphia (2000).
2.Murray PR, Rosental KS, Kobayashi GS, Pfaller
MA: Medical Microbiology, p189, 3rd ed Mosby-Year Book Inc., St Louis (1998).
3.Phair JP: Community-acquired bacterial pneumonia. “Shulman ST, Phair JP, Peterson LR, Warren JR (eds): The Biologic and Clinical Basis of Infectious Diseases”, p130, 5th ed, WB Saunders, Philadelphia (1997). 4.Shulman ST: Bacterial infections of the upper respira-tory tract. “Shulman ST, Phair JP, Peterson LR, Warren JR (eds): The Biologic and Clinical Basis of Infectious Disea-ses”, p74, 5th ed, WB Saunders, Philadelphia (1997). 5.Felmingham D, Tesfaslasie Y, Burley C, Masterton RG: Penicillin resistance in pneumococci. J Antimicrob Chemother 45: 710 (2000).
6.Charpentier E, Tuomanen E: Mechanisms of antibio-tic resistance and tolerance in Streptococcus pneumoniae. Microbes Infect 2:1855 (2000).
7.Wilson P, Lewis D, Jenks P, Hoque S: Prevalence of antibiotic resistance in pneumococci. BMJ 313: 819 (1999).
8.Perz J F, Craig AS, Jorgensen DM, Hall S, Schaffner W: Evaluation of innovative surveillance for drug-resis-tant Streptococcus pneumoniae. Am J Epidemiol 154:1000 (2001).
9.Arditi M, Yogev R: Common etiologic agent of bacteri-al meningitis. “Shulman ST, Phair JP, Peterson LR, War-ren JR (eds): The Biologic and Clinical Basis of Infectio-us Diseases”, p310, 5th ed, WB Saunders, Philadelphia (1997).
10.Koneman EW, Allen SD, Janda WM, Schreckenber-ger PC, Winn WC: Color Atlas and Textbook of Diag-nostic Microbiology, p577, 5th ed, Lippincott-Raven Pub-lishers, Philadelphia (1997).
11.Barteld MA: Streptococci and related organisms. “Di-agnostic Microbiology, A Study Guide”, p63, FA Davis Company, Philadelphia (2000).
12.Klugman KP: Pneumococcal resistance to antibiotics. Clin Microbiol Rev 3:171 (1990).
13.National Committee for Clinical Laboratory Stan-dards: Performance standards for antimicrobial suscepti-bility testing; 11th informational supplement, Document M100-S10, Pennsylvania (2001).
14.Jorgensen JH, Ferraro MJ, McElmeel ML, Spargo J, Swensen JM, Tenover FC: Detection of penicillin and extended spectrum cephalosporin resistance among Strep-tococcus pneumoniae clinical isolates by use of E test. J
Clin Microbiol 32:159 (1994).
15.Wang H, Huebner R, Chen M, Klugman K: Antibio-tic susceptibility patterns of Streptococcus pneumoniae in China and comparison of MICs by agar dilution and E-Test methods. Antimicrob Agents Chemother 42: 2633 (1998).
16.Ramirez J, Raff MJ: Penicillin resistant Streptococcus pneumoniae: clinical implications for therapy. Highlights from: Infections in Medicine 10: 18 (1995).
17.Harwell JI, Brown RB: The drug-resistant pneumo-coccus: Clinical relevance, therapy, and prevention. Chest 117: 530 (2000).
18.Garcia-Leoni ME, Cercenado E, Rodeno P: Suscep-tibility of Streptococcus pneumoniae to penicillin: A pros-pective microbiological and clinical study. Clin Infect Dis 14: 427 (1992).
19.Linares J, Pallares R, Alonso T: Trends in antimicro-bial resistance of clinical isolates of Streptococcus pne-umoniae in Bellvitge Hospital, Barcelona, Spain (1979-1990). Clin Infect Dis 15:99 (1992).
20.Spika JS, Facklan RR, Plikaytis BD: Antimicrobiol resistance of Streptococcus pneumoniae in United States, 1979-1987. J Infect Dis 163: 1273 (1991).
21.Cartwright K: Pneumococcal disease in western Eu-r ope: buEu-rden of disease, antibiotic Eu-resistance and manage-ment. Eur J Pediatr 161:535 (2002).
22.Clarke P, Murchan S, Smyth EG, Humphreys H: Antimicrobial susceptibility of invasive isolates of Strep-tococcus pneumoniae in Ireland. Clin Microbiol Infect 10:657 (2004).
23.Koornhof HJ, Wasaa A, Klugman K: Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: A South Africa perspective. Clin Infect Dis 15: 84 (1992).
24.Parry C M, Diep TS, Wain J, Hoa NTT, Gainsboro-ugh M, Nga D, Davies C, Phu NH, Hien T T, White NJ, F a r r a r J J : Nasal Carriage in Vietnamese Children of Streptococcus pneumoniae resistant to multiple antimicro-bial agents. Antimicrob Agents Chemother 44: 484 (2000). 25.Wüst J, Huf E, Kayser FH: Antimicrobial susceptibi-lites and serotypes of invasive Streptococcus pneumoniae strains in Switzerland. J Clin Microbiol 33: 3159 (1995). 26.Parkinson AJ, Davidson M, Fitzgerald MA: Seroty-pe distrubition and antimicrobiol resistance patterns of in-vasive isolates of Streptococcus pneumoniae: Alaska 1986-1990. J Infect Dis 170: 461 (1994).
27.Çavuflo¤lu C, Hoflgör M, Tünger A, Özinel MA: Streptococcus pneumoniae sufllar›nda penisilin duyarl›l›¤›-n›n araflt›r›lmas›. Mikrobiyol Bült 31: 113 (1997). 28.Gür D, Tunçkanat F, fiener B, Kanra G, Akal›n HE: Penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae in Tur-key. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 13: 440 (1994). 29.K›l›ç D, Altay G: Streptococcus pneumoniae sufllar›n-da penisilin duyarl›l›¤›. Mikrobiyol Bült 30:33 (1996). 30.Kocagöz S: Streptococcus pneumoniae ve antibiyotik direnci. ‹nfeksiyon Hastal›klar› Serisi 1, s. 60 (1998). 31.fiener B, Günalp A: Trends in antimicrobial resistance Streptococcus pneumoniae in children in a Turkish hospi-tal. J Antimicrob Chemother 42: 381 (1998).
32.Lipstich M: Measuring and interpreting associations between antibiotic use and penicillin resistance in Strepto-coccus pneumoniae. Clin Infect Dis 32: 1044 (2001). 33.Deeks SL, Palacio R, Ruvinsky R, Kertesz DA, Hor-tal M, Rossi A, Spika JS, Di Fabio JL: The Streptococ-cus pneumoniae Working Group. Risk factors and course of illness among children with invasive penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae. Pediatrics 103: 409 (1999). 34.Givon-Lavi N, Fraser D, Porat N, Dagan R: Spread of Streptococcus pneumoniae and antibiotic-resistant S. pneumoniae from day-care center attendees to their youn-ger siblings. J Infect Dis 186: 1608 (2002).
