ÖZ
Özellikle genç hasta populasyonu aras›nda rutin olarak araßt›r›lan hiperkoagulabilitenin, ileri yaß akut strok hasta grubundaki yeri tart›ß-mal›d›r.
Bu çal›ßmada, endogen antikoagulan olan Protein C aktivitesi (PCA) ile aktive protein C rezistans›n›n (APCR) yaß, lezyon özellikleri, klinik, prognoz ve di¤er risk faktörleri ile ba¤lant›s›, ileri yaß grubun-daki akut iskemik strok hastalar›nda araßt›r›ld›.
Akut iskemik strok tan›s› ile izlenen 22 kad›n ve 25 erkek, toplam 47 hastada PCA ile APCR strokun ilk 3 gününde çal›ß›ld›. Çal›ßmaya al›-nan hastalar›n yaß ortalamas› 66±16 olarak tespit edildi. APCR de¤er-leri hastan›n 10’ nunda normal laboratuvar de¤erde¤er-lerinin d›ß›nda, PCA ise 9 hastada anormal düzeyde bulundu. Prognostik de¤erlendirme olarak, ilk 10 günde hayatta kalmalar›na göre yap›lan grupland›rmada ise, PCA, hayatta kalanlarda eksitus olanlara göre belirgin olarak yük-sekti (p=0.017). Diabetes mellitusu olan ve olmayan hasta gruplar› he-mostatik parametreler ve PCA için karß›laßt›r›ld›¤›nda, diabeti olan grupta olmayan gruba göre istatiksel olarak belirgin anlaml›l›kta dü-ßüklük tespit edildi (p=0.038). PCA’n›n açl›k kan ßekeri, CRP ve fibri-nogen ile negatif korelasyon gösterdi¤i tespit edildi. PCA anormalli¤i eksitus olan hastalarda yüksek oranda bulundu (p=0.05).
Sonuç olarak, protein C ve di¤er endogen antikoagulanlar›n genç strok hastalar›nda aktive protein C rezistans› ile beraber önem taß›ma-s›n›n yan›s›ra, ileri yaßtaki hasta populasyonunda di¤er inflamatuar, metabolik kötü prognostik risk faktörleri ile etkileßti¤i sonucuna var›l-d›. Verilerimiz Protein C aktivasyonunu artt›racak yöntemlerin, strok tedavisinde önemli olabilece¤i ve prognozu de¤ißtirebilece¤ini düßün-dürmektedir.
Anahtar sözcükler: Protein C, Strok, Faktör V Leiden, ‹leri yaß.
ABSTRACT
Hypercoagulability’s place, which is especially inquired in routine in the young patient population, is controversial in the elderly group of the acute stroke patients.
In this study, the activity of natural endogen antikoagulan Protein C and the active Protein C resistance’s relationship to the age, characteristics of the lesions, clinical course, prognosis and other risk factors were investigated in adult group of acute ischemic stroke patients.
The activity of Protein C and APC resistance was studied in 47 patients (22 female,25 male) which were diagnosed as acute ischemic stroke in the first three days of their stroke. The age average of the patients included in the study was found 66±16. In 10 patients the APC resistance was found to be abnormal according to the normal laboratory values. The Protein C activity was found anormal in 9 pati-ents.
When the patients having DM and those who didn’t, were com-pared according to the haemostatic parameters and Protein C activity, the diabetic patients were found to have statistically meaningful prominent low levels than the non-diabetic group (p=0.038). The prognostical assesment which was made to depend on the first ten days survival showed that the Protein C activity was prominently higher in the patients who survived than the patient who had died (p=0.017). The abnormality in Protein C activity was found in high rates in the patients who died.
When the Protein C activity and the other laboratory parameters were inquired, negative corelation was found between the Protein C activity and lasting blood glucose levels, CRP and fibrinogen
As a conclusion, Protein C and the other endogen anticoagulans are important with the APC resistance in young stroke patients, but in adult group patient population they interact with inflammatory, metabolic poor prognostic factors. We found that, the decrease in Protein C activation was not correlated to the increase in APC resistance.
Our results conclude that the methods that will increase Protein C activation could be important in stroke treatments and may change the prognosis.
Key words: Protein C, Stroke, Factor V Leiden, Elderly.
Geliß: 23/07/2004 Kabul: 18/10/2004
Ankara Numune E¤itim ve Araßt›rma Hastanesi 1. Nöroloji Klini¤i, ANKARA ‹letißim: Doç. Dr. Þerefnur Öztürk, 1. Nöroloji Klini¤i, ANKARA
Turkish Journal of Geriatrics
‹LER‹ YAÞ AKUT STROK
HASTALARINDA
PROTE‹N C AKT‹V‹TES‹ VE
REZ‹STANSI
PROTEIN C RESISTANCE AND
ACTIVITY IN ELDERLY PATIENTS WITH
ACUTE STROKE
Dr. Ayßegül ÇAKIR
Dr. Þerefnur ÖZTÜRK
Dr. Þenay ÖZBAKIR
G‹R‹Þ
Strokun risk faktörlerinin beirlenmesi, strok prevelans› ve insidans›n›n genel toplumda azalmas›na yönelik çal›ßmalar›n temelini olußturur.
Strok risk faktörü olarak koagulasyon fibrinolizis kaskad›n› etkileyen durumlar özel bir önem taß›maktad›r. Endojen anti-koagulanlar›n (protein C, protein S, AT III) strokta risk faktö-rü ve prognostik faktör olarak rolleri araßt›r›lmaktad›r. Daha çok genç yaß grubunda araßt›r›lm›ß olan bu faktörlerin ileri yaßlardaki önemi aç›kl›k kazanmam›ßt›r.
Hiperkoagulabilite yaratan durumlar›n herediter eksikli¤i-nin yan›s›ra, kazan›lm›ß yetmezliklerieksikli¤i-nin de yayg›n olarak gö-rülebilece¤i ve ilerleyen yaßla birlikte pek çok sistemik hasta-l›klarla birlikteli¤i ile ilgili çal›ßmalar da dikkati çekmektedir.
Bu çal›ßmada, erißkin yaß grubundaki akut iskemik strok hastalar›nda, do¤al endogen antikoagulan olan, Protein C’ nin aktivitesi ile aktive Protein C rezistans›n›n yaß, lezyonun özel-likleri, klinik gidiß, prognoz ve di¤er risk faktörleri ile ba¤lan-t›s›n› araßt›rmay› amaçlad›k.
YÖNTEM VE GEREÇ
Bu çal›ßmaya Ankara Numune E¤itim ve Araßt›rma Hastane-si I. Nöroloji Klini¤inde A¤ustos 2002-Kas›m 2002 tarihleri ara-s›nda akut iskemik strok tan›s› ile yat›r›larak tedavi edilen 22 kad›n ve 25 erkek olmak üzere toplam 47 hasta dahil edildi.
Hastalar›n strok tan›lar›, Dünya Sa¤l›k Örgütü’ nün, “h›zla gelißen serebral ißlevlerin fokal bozuklu¤una ba¤l› klinik bul-gular olup, 24 saat veya daha uzun sürme veya ölüm gelißme-si” ßeklindeki strok tan›m›na uygun olarak belirlendi (1).
Hastalar›n ççal›ßmaya aal›nma kkriterleri:
1. ilk 24 saat içinde baßvuran kranial BT ve klinik olarak iskemik strok gösterilmiß hastalar
2. Daha önce bilinen bir hematolojik hastal›¤›n›n olma-mas›
3. Daha önce bilinen hepatolojik ve nefrolojik hastal›¤›-n›n olmamas›
4. Son 3 ay içinde herhangi bir kan ürünü almam›ß olma-s›
5. A¤›r enfeksiyon veya sepsis durumunun olmamas› 6. DIC tablosunun olmamas›
7. Heparin, trombolitik ajan ve warfarin kullanm›yor ol-mas›
Hastalar›n daha önce geçirilmiß strok, sistemik hastal›k (DM, Hipertansiyon, kalp hastal›¤›), sigara, alkol kullan›m›, sü-rekli ilaç kullan›m›n› içeren anamnez bilgileri elde edildi. Has-talar›n tümünün ilk 24 saat içinde bilgisayarl› beyin tomografi-leri (BBT) çekildi ve BBT’ de tespit edilen lezyonlar›n lokali-zasyonu, arter sulama alan› belirlendi.
Lezyonun boyutu, lezyonun en geniß olarak ortaya ç›kt›¤› BT kesitinde en x boy x görünen kesit say›s› olmak üzere he-sapland›. Hastalar›n klinik de¤erlendirmelerinde, bilinç düzey-leri aç›k, somnolans, stupor ve koma olarak s›n›fland›. Parezi lateralizasyonu ve derecesi de¤erlendirildi. Hastalar›n bilinç düzeyleri ay›ca Glasgow koma skalas› ile de belirlendi. Fonksi-yonel durumlar› giriß ve taburculu¤unda Rankin FonksiFonksi-yonel De¤erlendirme skalas› ile tespit edildi.
Hemostaz parametrelerinden ilk gün ve 10. gün APTT, PTT ve INR çal›ß›ld›. Strokun ilk günü Protein C aktivasyon öl-çümleri, aktive Protein C rezistans› çal›ß›ld›.
Verilerin istatistiksel de¤erlendirilmesinde student’s t tes-ti, Ki Kare çapraz test, Pearson korelasyon analizi kullan›ld› ve p< 0,05 anlaml›l›k s›n›r› olarak kabul edildi.
BULGULAR
Çal›ßmaya al›nan hastalar›n (22 kad›n, 25 erkek) yaß ortala-mas› 66.57±16.117 olarak tespit edildi.
Hastalar›n demografik özellikleri Tablo 1’de gösterildi. Hastalar›n BBT’ lerinde tespit edilen lezyonlar›n arter ala-n›na göre da¤›l›m› Þekil 1’de gösterildi.
Aktive Protein C rezistans de¤erleri 10 hastada (%25) nor-mal laboratuar de¤erlerinin d›ß›nda bulundu.
Protein C aktivitesi düzeyleri 9 hastada (%22.5) düßük bu-lundu.
Diabetes Mellitusu olan ve olmayan hasta gruplar› Protein C aktivitesi için karß›laßt›r›ld›¤›nda, diabetes mellitusu olan grupta (74.67±22.09), diabetes mellitusu olmayan gruba göre (93.49±22.95) istatistiksel olarak belirgin anlaml›l›kta düßük-lük tespit edilmißtir (p=0.038).
Glasgow koma skalas›na göre, GKS skoru 10’ un alt›nda olanlar ve üstünde olanlar olarak hastalar iki gruba ayr›ld›¤›n-da hemostaz parametreleri ve Protein C aktivitesi, APC rezis-tans› düzeyleri fark göstermedi. Ancak prognostik de¤erlen-dirme olarak hastalar›n ilk 10 günde hayatta kalmalar›na göre yap›lan grupland›rmada ise, Protein C aktivitesi hayatta kalan
Tablo 11 --Hastalar›n Demografik Özellikleri
Parametre N %
Strok Öyküsü Var 8 83
Yok 39 17
Sigara Kullan›m› Var 16 34
Yok 31 66
DM Var 8 17
Yok 39 83
HT Var 24 51.1
Yok 23 48.9
Kalp Hastal›¤› Var 19 40.4
Yok 28 59.6
Cinsiyet Kad›n 22 46.8
Erkek 25 53.2
hastalarda (94.50±21.43), eksitus olan hastalardan (74.70±26.16) belirgin olarak yüksek bulundu (p=0.017) (Þe-kil 2).
Bu hastalarda Protein C aktivitesi ile birlikte bulunan para-metreler Tablo 2’de gösterilmißtir.
Açl›k kan ßekeri düzeyleri 140 mg/dl’ nin üzerinde ve al-t›nda olan hasta gruplar›nda de¤erlendirme yap›ld›¤›nda, Pro-tein C aktivitesi düzeyinin kan ßekeri bu s›n›r›n alt›nda olan hastalarda, (96.49±20.56) üstünde olanlara (84.84±25.25) gö-re daha yüksek oldu¤u, ancak bunun istatistiksel anlaml›l›k dü-zeyine ulaßmad›¤› gözlendi. (p=0.092) APC rezistans› düzeyi için de benzer durum sözkonusu idi (p=0.078) .
Protein C aktivitesi ile di¤er laboratuar parametrelerin ko-relasyonunu araßt›rd›¤›m›zda Protein C aktivitesi ile açl›k kan ßekeri (-, 287; p=0.051), CRP (-, 316; p=0.032), fibrinogen (-, 299; p=0.042) aras›nda negatif korelasyon tespit ettik. APC rezistans› ile sadece APTT korelasyon gösterdi (-, 351; p=0.027).
Çapraz tablo de¤erlendirmesinde hipertansif hastalarda tespit edilen anormal APC rezistans de¤erleri s›kl›¤› anlaml› olarak yüksek bulundu (p=0.058).
Protein C aktivitesi anormalli¤i bu de¤erlendirmede eksi-tus olan hastalarda yüksek bulundu (p=0.05).
TARTIÞMA
Koagulasyon ve fibrinolizis kaskad› birbirinin devam› olan ve ço¤u aßamada da birbirinin içinde ißlev gören iki ayr› süreç-tir. Koagulasyon proçesi içinde endojen antikoagulan sistemi olußturan Protein C, Protein S ve ATIII, gerek invivo, gerekse invitro çal›ßmalarda moleküler ve genetik düzeyde araßt›r›lm›ß ve risk faktörü olmalar› kadar prognostik önemleri de ortaya konmußtur.
Protein C sisteminin aktivasyonu çeßitli basamaklara ayr›l›r (2).
Protein C rekurrent iskemik olaylarda antijen düzeyleri ve Protein C aktivasyonu olarak önceleri baßl›ca iki formda çal›-ß›lm›ßt›r. Protein C’ nin herediter olarak eksikli¤inin yan›s›ra kazan›lm›ß durumlarda da eksikli¤i gösterilmiß, strok risk fak-törü olarak araßt›r›lmas›nda kazan›lm›ß eksikliklerinden çok herediter eksikli¤i nedeni ile dikkate al›nm›ß ve özellikle kon-vansiyonel metodlar ile etyolojisi belirlenemeyen genç venöz ve arterial okluzyonlu hastalarda araßt›r›lm›ßt›r. Normal popu-lasyonda Protein C’ nin yetmezli¤i prevelans› 1/16.000 (3) ola-rak bildirilmißtir. Venöz trombozlu hastalarda ise Protein C yetmezli¤i %2-3 oran›nda rapor edilmißtir (4). Protein C yet-mezli¤i ve strok aras›nda da pozitif korelasyon oldu¤u gösteril-mißtir (5,6). Arterial stroklu hastalarda prevelans de¤ißik çal›ß-malarda farkl› bildirilmekle beraber 45 yaß alt›nda %0-23 ara-s›nda bildirilmektedir (7-9).
Son y›llarda Protein C antijen düzeyinin ve aktivasyonu-nun normal olmas›na karß›n Protein C’ ye ba¤l› endojen anti-koagulan yolun efektif olarak çal›ßmad›¤› farkl› hasta grubu or-taya konmußtur. Bu hastalarda Protein C’ ye rezistans› olußtu-ran faktörler araßt›r›lm›ß ve genetik lokalizasyonu belirlenen fenotipler tan›mlanm›ßt›r (10).
Aktive Protein C rezistans› vakalar›n›n %95’i FV Leiden mutasyonuna ba¤l›d›r ve FV Leiden mutasyonlu hastalar›n de-rin ven ve serebral ven trombozu için belirgin risk taß›d›klar›-n›n bilinmesine ra¤men iskemik strok ile anlaml› bir birlikteli-¤inin gösterilemedi¤i çal›ßmalar da bildirilmißtir (11).
APC rezistans› ve FV Leiden mutasyonuna ilißkin veriler çeßitli populasyonlarda farkl› prevelans ve de¤ißik lokuslarda bildirilmißtir. APC rezistans›n›n sa¤l›kl› populasyondaki preve-lans› %6.7 olarak bulunmußtur (12). ‹skemik strok
çal›ßmala-Tablo 22. Eksitus Olan ve Yaßayan Hastalarda Fark Gösteren Parametreler
Parametre Prognoz n Ort SD p
AKÞ Yaßayan 37 160.45 76.62 0.046 Eksitus 10 224.30 121.08 APTT (10.gün) Yaßayan 37 29.22 6.60 0.033 Eksitus 10 36.66 12.88 Fibrinogen Yaßayan 37 3.22 0.97 0.004 Eksitus 10 5.19 3.63 GKS Yaßayan 37 13.67 2.41 0.002 Eksitus 10 10.30 4.11
Protein C aktivitesi Yaßayan 37 94.50 21.43 0.017
Eksitus 10 74.70 26.16
Rankin Yaßayan 37 3.95 1.24 0.012
Eksitus 10 5.00 0.00
Þekil 22. Yaßayan ve eks. olan hastalarda protein C aktivasyon düzeyleri
Yaßayan Eksitus
Yaßayan Eksitus
r›nda ise APC rezistans› prevelans› %0-38 aral›¤›nda verilmek-tedir (13-18). Hasta grubumuzda Protein C aktivasyonunda la-boratuvar normallerimize göre de¤erlendirildi¤inde 9 hastada, yani % 22,5 oran›nda düßüklük tespit edildi. Aktive Protein C rezistans› ise, 10 hastada , %25 oran›nda normal de¤erlerin d›-ß›nda bulundu.
Aktive Protein C rezistans› ve FV Leiden mutasyonu yaßla oldu¤u gibi co¤rafi ve etnik gruplarda da farkl› prevelanslarda tespit edilmißtir. Amerikan populasyonunda FV Leiden mutas-yonu %6 olarak bulunmußken, Avrupa’dan elde edilen veriler-de ise, sa¤l›kl› kontrollerveriler-de heterozigot birey prevelans› %4.9 olarak bildirilmißtir (19). Finlandiya’da 60 yaß›ndan genç strok hastalar› için FV Leiden mutasyonu %3.8, sa¤l›kl› grupta ise %2.9’ dur (21).
Faktör V Leiden gen stroklarda farkl› oranlarda homozigot ve heterozigot olarak bildirilmißtir (16,22).
Hasta grubumuzun yaß ortalamas›n›n yüksek olmas› ve be-raberinde Protein C aktivasyonun da belirgin olarak düßük bir-likteli¤i, Protein C eksikliklerinin daha çok kazan›lm›ß formla-r›n› akla getirmektedir. Hastalar›m›zda Protein C aktivasyonu ile di¤er strok risk faktörlerinin ilißkisini araßt›rd›¤›m›zda, di-abetes mellitus varl›¤›n›n, Protein C aktivasyonunu belirgin olarak düßüren bir faktör oldu¤unu gözledik. Bu durumun di-yabetin kontrolde olup olmamas› ile ilißkisini araßt›ran çal›ß-malar yoktur ancak, kan ßekeri yüksekli¤i ile hemostatik ma-kerlar›n ilißkili oldu¤unu gösteren çal›ßmalar vard›r (23). Pro-tein C aktivasyonunun kan ßekeri düzeyi ile negatif korelasyon göstermesi koagulasyonun kontrolu aç›s›ndan strok hastalar›-n›n kan glikoz düzeylerinin kontrolünün de önemli olabilece-¤ini akla getirmektedir. Çal›ßmam›zda aktive Protein C rezis-tans› hipertansif hastalarda da daha yüksek bulunmußtur an-cak bu durumu aç›klayabilecek mekanizmalar için seçilmiß hasta gruplar› ile yap›lacak ileri çal›ßmalara ihtiyaç oldu¤u dü-ßünülmüßtür.
Aktive Protein C rezistans›n›n hormonal durum ile ilißkisi-ne bak›ld›¤›nda oral kontraseptif kullanan kad›nlarda ve gebe-likte, APC rezistans›n›n yüksek oldu¤u bildirilmißtir. Meschia ve arkadaßlar›n›n postmenapozal hormon replasman tedavisi alan kad›nlarda da iskemik strok riskinin APC rezistans›na ba¤-l› olarak art›yor olabilece¤i görüßü bildirilmißtir (24). Hasta grubumuzda, hormon replasman› veya baßka bir endokrinolo-jik tedavi alan hasta yoktu.
Mortalite de¤erlendirilmesinde, ölen hastalar›m›zda Prote-in C aktivitesProte-ini, yaßayanlara göre belirgProte-in olarak daha düßük bulduk. Strok patogenezinde önem taß›yan di¤er inflamatuar parametrelerin de exitus olan grupta, hastalar›n baßlang›ç Glasgow koma skalas› ile korele olarak anormal de¤erlerde ol-du¤unu gösterdik. APC nin antikoagülan etkisi yan›s›ra antiinf-lamatuar ve nöroprotektif özelli¤ini vurgulayan çal›ßmalar son y›llarda dikkat çekmektedir (25,26). Bu özellikler de prognoz üzerinde önemli rol oynayabilir.
Sonuç olarak, do¤al endogen antikoagulanlar grubu içinde oldukça önemli bir yer tutan Protein C aktivitesi ve APC rezis-tans› yaln›zca genç strok hastalar›nda önemli olmay›p, daha ileri yaßlardaki strok hastalar›nda da strok risk faktörü olmala-r› yan›s›ra, di¤er inflamatuar metabolik risk faktörleri ile birlik-telik gösterebilmekte ve prognozu belirlemede de önem taß›-maktad›r.
Günümüzde endogen antikoagulanlar›n aktivitesini art›ra-bilen antikoagulasyon yöntemlerinin yan›s›ra, bu mekanizma-y› etkileyebilecek yöntemlerin hem strok proflaksisinde, hem de poststrok dönemde prognoz üzerine etkili olabilece¤i dü-ßünülebilir.
KAYNAKLAR
1. WHO MONICA Project Principle ›nvest›gators, prepared by Tuns-tall- Pedoe H. The World Health Organization MONICA Project (Monitoring of Trends and Determinants in Cardiovascular Dise-ase): a major international collaboration. J Clin Epidemiol 1988; 41: 105-114
2. Davie EW, Kazuo F, Walter K. The coagulation cascade: initiation, maintenance and regulation. Biochemistry 1991; 30: 10363-73 3. Broekmans AV, Veltkamp JJ, Bertina RM. Congenital protein C
de-ficiency and venous thromboembolism. N Engl J Med 1983; 309; 340-43
4. Papinger I. Clinical revelance of protein C. Blood 1986; 53: 63-75 5. Mayer SA, Sacco RL, Hurlet Jensen A, Shi T, Mohr JP. Free Prote-in S deficiency Prote-in acute ischemic stroke: a case control study. Stroke 1993; 24: 224-227
6. Zenz W, Bodo Z, Plotho J, et al. Factor V Leiden and prothrombin gene G20210A variant in children with ischemic stroke. Thromb Haemost 1998; 80: 763-66
7. Douay X, Lucas C, Caron C, Goudemand J, Leys D. AT3 Protein C and Protein S levels in 127 consecutive young adults with ische-mic stroke. Acta Neurol Scand. 1998; 98: 124-27
8. Munts AG, van Genderen PJ, Dippel DV, van Kooten F, Koutstaal PJ. Coagulation disorders in young adults with acute cerebral isc-haemia. J Neurol. 1998; 245: 21-25
9. Schmidley JV, Amiri M. Utility of testing young patients with isc-hemic strokes for inherited coagulation inhibitor deficiencies. Stroke. 2000; 31: 333 (Abstract).
10. Gladson CL, Scharrer I, Hach V, Beck KH, Griffin JH. The frequ-ency of type 1 heterozygous Protein S and Protein C deficifrequ-ency in 141 unrelated young patients with venous thrombosis. Thrombo-sis Haemost. 1988; 59: 18-22
11. Cushman M, Rosendaal FR, Psaty BM, Cook EF, Valliere J, Kuller LH, Tracy RP. Factor V Leiden is not a risk factor for arterial vas-cular disease in elderly : results from the Cardiovsavas-cular Health Study. Thromb Haemost. 1998; 91: 912-15
12. Schröder W, Koesling M, Wulff K, Wehnert M, Herrman FH. Lar-ge-scale screening for factor Leiden mutation in a north-eastern German population. Haemostais. 1996; 26: 233-36
13. De Lucia D, d’ Alessio D, Pezzella S, Maisto G, Di Mauro C, Marot-ta R, Del Guiudice V, Iacoviello L. A Hyperkoagulable sMarot-tate in ac-tivated Protein C resistant patiets with ischemic stroke. Int J Clin Lab Res. 1998; 28: 74-75
14. Halbmayer WM, Haushofer A, Angerer V, Finsterer J, Fischer M. for the Vienna Thrombophilia in stroke Study Group (VITISS). APC resisitance and factor V Leiden mutation in patients with isc-hemic cerebral events. Blood Coagul. Fibrinolysis. 1997; 8: 361-64
15. Halbmayer WM, Haushofer A, Schon R, Fischer M. The prevalen-ce of poor anticoagulant response to activated Protein C (APC re-sistance) among patients suffering from stroke or venous throm-bosis and among healthy subjects. Blood Coagul Fibrinolysis. 1993; 5: 51-57
16. Landi G, Cella E, Martinelli I, Tagliabue L, Manucci PM,Zerbi D. Arg 506 Gln factor V mutation and cerebral ischemia in the yo-ung. Stroke. 1996; 27; 1697-98
17. Nabavi DG, Junker R, Wolff E, Lüdemann P, Doherty Ch, Evers St, Droste DW, Kesslsr CH, Assman G, Ringelstein EB. Prevelance of factor Leiden mutation in young adults with cerebral ischemia: a case-control study on patients. J. Neurol. 1998; 245: 653-58 18. Ripoll L, Mazoyer E, Woimant F, Doruet LO. Different
contributi-on of factor V Leiden - associated hypercoagulability to ischa-emic cerebrovascular disease in elderly. Blood Coagul Fibrinoly-sis. 1997; 8: 253-54
19. Tosetto A, Ruggeri M, Castaman G, Rodeghiero F. Inherited ab-normalities of blood coagulation in juvenile stroke: A case- cont-rol study. Blood Coagul Fibrinolysis. 1997; 8: 397-402
20. Emmerich J, Poirier O, Evans A, Marques Vidal P, Arveiler D, Luc G, Aiach M, Cambien F. Myocardial infarction, Arg 506 to Gln fac-tor V mutation and activated Protein C resistance. Lancet 1995; 345: 321
21. Rees DC, Cox M, Clegg JB. World distribution of factor V Leiden. Lancet 1995; 346: 1133-34
22. De Lucia D, Cerbone AM, Belli A, Di Mauro C, Renis V, Conte MM, Rocino A, Papa ML, de Biasi R. Resistance to activated Protein C in adults with a history of juvenile transient ischemic attacks. Thromb. Haemost. 1996; 76:627
23. Öztürk Þ, Teinberg WM, Bruck D. Akut Strokta Fibrinolitik Sistem ve Hiperglisemi Aras›ndaki ‹lißki. Beyin Damar Hastal›klar›. 1996; 2(1): 13-18
24. Meschia JF, Biller J, Witt T, Greist A, Rhinehart SN. Is hormone replacementt a risk factor for ischemic stroke in women with fac-tor V leiden mutation? Arch. Neurol. 1998; 55: 1137-39 25. Cheng T, Liu D, Griffin JH et al. Activated protein C blocks
p53-mediated apoptosis in ischemic human brain endothelium and is neuroprotective. Nat Med 2003:Mar 9(3): 258-60
26. Griffin JH, Fernandez JA, Liu D, et al. Activated protein C and isc-hemic stroke. Crit Care Med 2004: 2004; May 32(5 suppl) 247-253.
