Meme Kanserinde Yeni Hormona! Tedavi Yaklaşımları

Meme Kanserinde Yeni Hormona! Tedavi Yaklaşımları

New Hormonal Therapy Approachesln Breast Cancer

Emel CANBAY * , Ayhan KOYUNCU **

ÖZET

Meme kanserinin önlenmesinde ve tedavisinde hormonal tedavi yaklaşımlarını içeren klinik çalışmalar sürdürülmektedir. Son zamanlarda, metastatik meme kanserinin tedavisinde birkaç yeni ajan kullanılmaya başlanılmıştır. Burada, meme kanserinin tedavisinde yeni hormonal tedavi yaklaşımları ile ilgili gelişmeler sunulmuş ve yeni antiöstrojenler ve aromataz inhibitörleri hakkında bilgi verilmiştir. Yapılan çalışmaların sonucunda yeni hormonal tedavi yaklaşımlarının östrojen re-septör-aracılıklı kanser gelişimini ve ilerlemesini daha güçlü olarak inhibe ettiği gözlemlenmiştir. Bu konudaki gelişmeler, antiöstrojenlere karşı gelişen direnç mekanizmasını aydınlata-cak ve standart tedaviye çapraz direnç oluşturmayaaydınlata-cak yeni ajanların bulunmasına yönelik çalışmalara bağlı olarak klinik uygulamalara yansıyacaktır.

Anahtar Kelimeler : Meme kanseri, hormonal tedavi, aromataz inhibitörleri, steroidler

SUMMARY

The clinical studies involving new hormonal therapeutic approaches are carried out in the prevention and the treat-ment of the breast cancer. More recently, some new agents are being started to use in the treatment of the metastatic breast cancer as well. it has been shovvn that the estrogen receptor mediated breast cancer development and progression were prevented more effectively with these new hormonal agents as a result of these trials. Recent developments re-garding the new hormonal therapies in the breast cancer and new antiestrogens and aromatase inhibitors are presented here. The research studies would be clarify the mechanisms of resistance to the Standard therapy of breast cancer. New developments regarding these agents that are not being formed the cross resistance to Standard therapy will be re-flected to the clinical applications in breast cancer treatment.

Key Vtfords: Breast Cancer, hormonal therapy, aromatase inhibitors, steroids.

C. Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 23 (4): 201 -208, 2001

GİRİŞ

Dokuya özgü östrojen agonist ve antogonist aktivitesi ile nonsteroidal bir antiöstrojen olan tamoksifen, geçen otuz yıllık sürede meme kanserinin hormonal tedavisinde tercih edilen bir ilaç olmuştur (1). Tamoksifen meme dokusundaki antiöstrojenik etki-leri nedeniyle meme kanserinin tüm evreetki-lerinin tedavi-sinde kullanılabilir. Tamoksifenin , kemik dansitesi ve serum lipidleri üzerine yararlı östrojen agonistik etkileri var iken, endometrium üzerine olan etkileri istenmeyen etkileridir (2-4). Tamoksifen tedavisinin istenmeyen yan etkisi olan endometrium kanseri, karaciğer ve mide kanseri gibi diğer organ kanserlerinin gelişimi, araştır-macıları spesifik dokularda östrojenik etkileri olan ve

* Arş.Gör.Dr., Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Sivas ** Yrd.Doç.Dr., Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Sivas

endometrium üzerinde antiöstrojen aktiviteye sahip yeni ajanları araştırmaya sevk etmiştir. Bu araştırmalar, Selektif Östrojen Reseptör Modulatörleri (SERMs) adı verilen farklı dokularda hem Östrojen agonisti hem de Östrojen antogonisti etkileri olan yeni ilaçların gelişimi-ne gelişimi-neden olmuştur. Gelecekte bu ilaçların kullanımları, Östrojen reseptör modulasyonunun mekanizmalarının daha iyi anlaşılmasına ve bu ajanların spesifik doku ve organlarda istenilen etkileri oluşturduklarının tespit edilmesine bağlıdır.

Şu ana kadar bilinen en azından iki farklı Östrojen reseptörü vardır. Alfa reseptörleri meme ve uterus do-kusunda bulunurken, beta reseptörleri kemik ve kan damarlarında bulunur(S). Birçok protein bu reseptörleri aktive ya da represe etmek için bu reseptörler ile etki-leşime girer. Bu olayı daha da komplike hale getiren, en azından elli farklı transkripsiyon aktivasyon faktörü östrojenin hedef geni üzerine etki ederek, östrojenin etkilerini düzenlerler (5). Yeni tedavi yaklaşımları geliş-tirmek için yapılan çalışmalar, Östrojen reseptörlerinin ko-aktivatör, ko-repressör ve transkripsiyon aktivasyon faktörleri ile etkileşiminin daha iyi anlaşılabilmesini sağlayacaktır. Yeni medikal ajanlar, standart hormonal tedaviye dirençli yollara etki edecek veya bu yolları bypass ederek tedaviyi sürdürebilecek özelliğe sahip olanlar olacaktır. Gerek antiöstrojen tedavi olarak ge-rekse aromataz inhibitörü olarak yeni tedavi yaklaşımları geliştirilmektedir. Tablo-1 geliştirilmekte olan yeni ajan-ların listesini vermektedir.

Tablo I. Meme Kanserinde Yeni Hormonal Tedaviler

Nonsteroidal Antiöstrojenler Toremifen Idoksifen Droloksifen TAT-59 Zindoksifen Trioksifen Raloksifen Aromataz İnhibitörleri Anastrozol Letrozol Vorozol

ICI 182,780 EM-800 Formestan Eksemestan

Bunlardan bazılarının metastatik meme kanser* de, bazılarının ise primer meme kanserinde yardır» tedavi olarak denenmekte olduğu çalışmalar sürdürül mektedir. Parsiyel agonist ve antogonist antiöstroJ ajanlar primer etkilerine ilaveten, yağ ve kemik dokull rında Östrojen agonist etkileri nedeniyle osteoporozl önleyici ve lipid düzeylerine olan etkileri ile ek yara sağlarlar. Aromataz inhibitörlerinin kemik ve yağ dokıl suna etkileri yok iken tromboemboliye ve endometrii kanser ile sonuçlanan endometrium proliferasyonunıl neden olmazlar. Yapılacak çalışmalar ile, primer« metastatik meme kanseri hastalarında, yardımcı tedai uygulamaları ile yaşam süresinin uzatılmasında • meme kanserinin önlenmesinde bu yeni ajanların tek yi da kombine kullanımlarının hangisinin en iyisi belirlenecektir. Tamoksifen meme kanserini etkiye sahiptir. Amerika'da sürdürülen Ulusal CerraB Meme ve Kolon Kanseri Yardımcı Tedavi Projel (NSABP) çalışmaları yılda 13000'den fazla kadının rnenB kanseri gelişimi açısından yüksek risk grubunda oldukla rını bildirmiştir (6). Bir çalışmada, aile öyküsü, yaj önceki meme biyopsisi ve ilk doğum yaşı, kaç doğı* yapmış olduğu, menarş yaşı gibi diğer Östrojen aracılı!» risk faktörlerini değerlendirilmesi gibi parametreleıi içeren meme kanseri gelişim riskini hesaplayan Gali modeli (7) ile belirlenen 35-65 yaş arasındaki rastgele seçilmiş kadınlara beş yıl süresince 20mg/gün dozdan tamoksifen ya da plasebo uygulandı. Bu çalışmanB sonucunda, tamoksifenin meme kanseri gelişimi açısın-dan yüksek risk grubunda bulunan kişilerde meme l kanseri insidansını %49 azalttığı bulundu(8). Yapılan! birçok çalışmada tamoksifen kullanımı ile endometrium kanseri riskinin arttığı bulunmuştur (4,9). Yaklaşık 66 aylık izleme periyodunda, her 1000 kadından 13'ünde endometrium kanseri geliştiği görüldü (4,9). Bu endometrial karsinomlar erken evrede tespit edildiği için tamoksifen tedavisine bağlı gelişen endometrium kan-serinden ölüm bildirilmemiştir. Bununla birlikte, pelvis, lomber vertebra ve radius kırığı yaklaşık %19 oranında! azalma göstermiştir, fakat tromboembolik olaylar, elli yaşın üzerindeki kadınlarda artmıştır. Kardiak mortalite açısından tamoksifen grubu ile plasebo grubu arasında anlamlı bir farklılık saptanmamıştır. Genel olarak yaşam süresi açısından anlamlı bir etki saptanmamıştır. Bu çalışmanın sonucunda, tamoksifen meme kanseri geli-şimi açısından risk grubunda bulunan kişilerde kullanımı önerilmektedir. Ancak risk grubunda bu ilaç kullanımın-dan önce yarar-zarar oranı iyice belirlenmelidir. Steroidal

Meme Kanserinde Yeni Hormonal Tedavi Yaklaşımları

II. Yeni Antiöstrojenler

IH.Yeni Nonsteroidal Antiöstrojenler Il.l.a. Toremifen

Toremifen, tamoksifenin klorlanmış analoğudur. Tamoksifen ile aynı spesifik etki ve yan etkileri gösteri r- ler (10). Preklinik çalışmalar, toremifenin endomet- riumda tamoksifenden daha az DNA hasarına neden olduğunu göstermektedir (11). DNA' da oluşan bu deği şiklik, genetik değişikliklerin ve hücresel düzeyde kan ser ilerlemesinin önemli bir mediatörü olabilir (12). Bununla birlikte, toremifenin atimik farelerde tamoksi- fen ile aynı derecede insan endometrial kanserinin gelişimini stimule ettiği gösterilmiştir (13). Tomas ve arkadaşları (1995), meme kanseri nedeniyle 12 ay süre since tamoksifen ve toremifen uygulanan hastalarda endûmetrium kalınlığı, hücresel proliferasyon, uterin fibroid ve polipler açısından endometrial değişiklikleri karşılaştırdılar ve her iki grupta sonuçları birbirine ben zer buldular(14). Bu bulgular toremifenin de uterus üzerinde östrojenik etkisi olduğunu ve toremifenin endometrial kanser riskini artırdığını destekler. Toremifen ile ilişkili gerçek endometrial kanser insidansı şu anda süren çalışmaların sonucunda belirlenecektir. Saarto ve arkadaşları, 1996'da toremifen ve tamoksifen kullanımının birinci yılında lipid düzeylerin-deki değişimleri değerlendirmişlerdir (15). Toremifen ve tamoksifen benzer değişikliklere neden olmakla birlikte toremifen serum HDL düzeylerinde %14'lük bir yüksel-meye neden olur iken tamoksifen %5'lik azalmaya neden olmaktadır. Bunun mekanizması henüz bilinme-mektedir. Yapılan çalışmalar, metastatik meme kanseri-nin birinci basamak tedavisinde toremifekanseri-nin tamoksifen kadar etkili olduğunu göstermiştir. Toremifen östrojen reseptörü (ER) (+) ya da ER ekspresyonu bilinmeyen metastatik meme kanseri hastalarında neoadjuvan tedavi olarak da kullanılabilir. Doğu Avrupa ve Kuzey Avrupa'da, postmenopozal 400 meme kanserli kadın üzerinde yapılan çalışmalar da 60 mg/gün ve 240mg/gün olmak üzere iki farklı dozda toremifen uy-gulanmış ve yanıt oranı %30-37 arasında bulunmuş-tur(16,17). ABD'de 648 postmenopozal metastatik me-me kanserli kadın üzerinde yapılan çalışmada tamoksifen 20mg/gün, toremifen 60mg/gün ve 200mg/gün uygulamasında tespit edilen yanıt sırasıyla %19.1, % 21.3 ve % 22.6 olarak bulunmuştur (18). Bu değerler istatistik! olarak anlamlı bulunmamıştır. Bu üç grupta tam yanıt gelişimi 16-26 ay olarak, ortalama yaşam süresi 23-38 ay olarak bulunmuştur. Bu değerler

tamoksifen ile elde edilen değerlerden belirgin bir farkl ı- lık göstermemektedir. Sıcak basması, terleme, bulantı ve/veya kusma, vajinal akıntı, baş dönmesi, ödem, vajinal kanama, karaciğer fonksiyonlarında anormallik, görme değişiklikleri, tromboembolik olaylar gibi yan etkiler her iki ajanla da eşit sıklıkta oluşmaktadır. Gü nümüze kadar faz II klinik çalışmalar toremifenin yük sek dozunun anlamlı bir yarar sağladığını göstermemiş tir. Faz II çalışmaları, tamoksifene dirençli metastatik meme kanserli hastalarda toremifene çapraz direnç geliştiğini göstermiştir. Vogel ve arkadaşları 1993'de tamoksifene dirençli metastatik meme kanseri vakala rında yanıt oranını %5 olarak bildirmişlerdir (19). Toremifen, endometrial kalınlaşma, sitolojik değişiklik ler, DNA baz düzeyindeki değişiklikler, serum lipid dü zeyleri, kemik dansitesindeki değişiklikler gibi yan etki leri açısından halen izlemdedir. 1992'de ilk kez Finliler tarafından yapılan toremifen 40mg/gün ile tamoksifen'in 20mg/gün karşılaştırıldığı çalışmada üç yıllık izlem sonucunda her iki tedavi şeklinin meme ka n-serinin nüksü ve ilaç yan etkileri açısından bir farklılık göstermediği saptanmıştır (20). Il.l.b. İdoksifen

İdoksifen farklı tedavi rejimlerinde kullanılabilen bir antiöstrojendir. İdoksifen, tamoksifenin 4. pozisyonuna iyot atomunun eklenmesi ile oluşturulmuştur. Bu seki I-de 4-OH tamoksifen ve pirolidin yan zincirinin aktivasyonunu önleyerek dimetilasyon ile ilişkili potansi-yel karsinojenik oluşumların azalmasına neden olur (21). Hayvanlarda İdoksifen kullanımı uterin ağırlığın azalma-sına, kemik kaybının azalmaazalma-sına, serum kolesterol dü-zeylerinin azalmasına yol açar (22). Coombes ve arka-daşları, daha önceden tamoksifen ile tedavi edilmiş 20 metastatik meme kanserli hastada İdoksifen kullanmış-lardır (23). İdoksifenin 10-60mg/gün dozlarının uygu-landığı hastaların bu doz aralığında uygulanan idoksifeni iyi tolere ettiğini ve orta derecede toksisite gösterdiği, parsiyel yanıt oranının %14, stabil yanıt oranının da %29 olduğunu bildirmişlerdir.

II.l.c. Droloksifen

Droloksifen, tamoksifen'in monohidroksilli meta-boliti olan 3-OH tamoksifendir. Hayvan modellerinde uterus üzerine antiöstrojenik etkisi ve kemik dansitesini koruyucu etkisi gösterilmiştir (24). Metastatik meme kanserinde, droloksifen ile ilgili multipl faz II çalışmaları sürdürülmektedir(25,26). Rauschning ve Pritchard, 1996'da 20-100mg/gün dozlarında droloksifen'in kulla-nıldığı 269 kadın üzerinde yapılan çalışmada, 20mg/gün

nılan hastalarda %44 oranında yanıt almışlardır (27). Ortalama yanıt, 20mg/gün dozunda 12 ay, 40 mg dozunda 15 ay, lOOmg dozunda 18 ay olarak bulun-muştur. Ayrıca bu çalışmada, droloksifenin iyi tolere edildiği, yan etkilerinin tamoksifene benzer olduğu tesbit edilmiştir.

II.l.d.TAT-59

Trifeniletilen derivesi olan TAT-59, defosforilasyon ile tamoksifenin aktif metaboliti olan 4-OH tamoksifene dönüşür. Bu ajan ER için yüksek afiniteye sahiptir (28). Meme kanseri hücrelerinde yapılan bir in vitro çalışmada TAT-59'un hücre proliferasyonunun anlamlı bir şekilde inhibe ettiği ve tamoksifene dirençli olan hücrenin TAT-59'a çok güçlü yanıt verdiği bulunmuştur (29). Ayrıca ooferektomi yapılan ratlarda hem tamoksifen hem de TAT-59 kemik dansitesini ve kan kolesterol düzeyini azaltmaktadır (29).

Il.l.e. Zindoksifen

Zindoksifen, tamoksifen'in indol derivesidir. Zindoksifen ile ilgili Faz I/II çalışmaları Stein ve arka-daşları 1990 yılında bildirilmiştir (30). Daha önceden endokrin tedavi alan yanıt alınmamış 28 metastatik meme kanserli hastada Zindoksifen 10-100mg/gün dozlarında oral olarak kullanıldı.Bu hastaların %20'sinde beş ay içinde hastalık stabilize edildi ve 80mg/gün dozunda ilaç verilen hastaların %50'sinde dozu azaltma-yı gerektiren bulantı şikayetleri saptandı.

Il.l.f. Trioksifen

Trioksifen, 1970'lerde geliştirildi. Bu ajan ileri evre meme kanserinin tedavisinde kullanılmıştır. Trioksifen, %41 oranında lökopeniye, %31 oranında bulantıya neden olur (31). Bu tür yan etkileri ve tamoksifen ile karşılaştırıldığında etki açısından üstünl ü-ğünün olmaması nedeniyle bu ajan daha fazla denen-memiştir.

Il.l.g. Raloksifen

Raloksifen ER'ne bağlanabilen bir benzotiofen derivesidir. Kemik dokusu ve kolesterol metabolizması üzerine olan östrojenik ve uterus ve meme dokusu üzerine olan antiöstrojenik etkileri nedeniyle SERM grubunun bir üyesidir (32). Tamoksifen'e dirençli metastatik meme kanseri hastalarında raloksifenin etki-lerinin incelendiği FazII çalışmaları bildirilmiştir. Raloksifen ile yapılan çalışmada, sekiz aya kadar uza-yan periyotlarda kullanılmasına rağmen objektif bir

kanseri öyküsü olmayan ancak meme kanseri riski ta;| yan postmenopozal kadınlarda hormon replasrral tedavisine alternatif bir tedavi yaklaşımı olarak denel mistir. Raloksifenin, iki yıl kullanımdan sonra kemi mineral dansitesini %2-3 oranında arttırdığı bulunmuş! tur (34). Amerika'da çok merkezli çalışmaların sonl cunda raloksifen'in, postmenopozal kadınla™ osteoporozun önlenmesinde kullanılmasına karar veri1

mistir. Ayrıca tamoksifen ile benzer lipid profili değişil-ilklerine neden olur (34). Raloksifen endometrial kalın laşma, hücresel proliferasyon, vajinal kanama git endometrium üzerinde östrojenik etkilere neden olma (34). Amerikan Klinik Onkoloji Derneği (ASCO)'nin 199B yılındaki toplantısında, osteoporoz öyküsü oları 1200mg/gün kalsiyum alan 7705 postmenopozal kadın da raloksifen 60mg/gün ve 120mg/gün dozunda kul» nılan bir çalışma bildirilmiştir. Ortalama iki yıllık izlenil periyodunda vertebra kırıklarının %44 azaldığı ve stanl dart doz ile yüksek doz raloksifen alan grup arasını» fraktür açısından bir farklılık saptanmadığı vurgulandı! (35). Raloksifen alan grupta ER (+) olan meme kanse» insidansı plasebo grubuna göre %74 daha az olara» saptanmıştır (36). Tamoksifende olduğu gibi merafl kanserinden koruma ER(+) meme kanserli grupta oldu, j Endometrial kanser gelişim riskinin hem raloksifen kul-I lanılan grupta hem de plasebo grubunda artmadıijıl bulundu. Ayrıca raloksifen ile endometrium kanseri riskil % e>2 oranında azalmasına rağmen bu sonuç kontrdl grubuna göre istatistiki olarak anlamlı değildi (36). Bul bulgular raloksifen'in meme kanseri gelişimini önleyici! ajan olarak kullanılabilmesi için daha ileri çalışmalarl yapılması gerektiğini desteklemektedir.

II. 2. Yeni Steroidal Antiöstrojenler Tüm dokularda antiöstrojen aktivite gösteren iki l steroidal antiöstrojen geliştirildi (37).

ICI 164,384 prekiinik çalışmalarda geniş bir bi-çimde çalışılırken, ICI 182,780 (Faslodeks) metastatik meme kanserlerinde klinik çalışmalarda denenmektedir Ayrıca, tamoksifene dirençli kişilerde yapılan faz II çalışmaların sonuçlan oldukça umut vericidir. Ondokuz j kadını içeren Faslodeks aylık 250mg uygulanımı ile yapılan çalışmada ortalama yanıt süresi 26 ay, kısmi yanıt oranı %37, stabil yanıt oranı %32 olarak bildirildi, Tamoksifen ile çapraz direncin yokluğu yaklaşık hastala-rın %69unda tespit edildi. Faslodeks tedavisi ile menopozal yan etkilerin arttığı gözlenmedi. Prekiinik

Meme Kanserinde Yeni Hormonal Tedavi Yaklaşımları

veriler Faslodeksin kan-beyin bariyerini aşmadığını, diğer antiöstrojenlere göre daha az yan etkisi olduğunu göstermiştir (37). EM-652, EM-800 adlı ön ilacın aktif metabolitidir. Alfa ve beta ER'nün her iki alt tipi de güçlü fionsteroidal saf östrojen antogonistidir (37). EM-652, faslodeksden ya da droloksifenden antiöstrojenik etki-len açısından 20 kez daha güçlüdür. Rat uterus ER'ü üzerine, toremifenden 400 kez daha güçlüdür (38). EM-652, hayvan modellerinde ER'ne en yüksek afiniteye sahip antiostrojen'dir. Uterusda progesteron reseptörü-ne anlamlı bir bağlanma saptanmamıştır. EM-652, östrojen varlığında ER transkripsiyonel aktivitesinin ras aracılıklı indüksiyonunu bloke eder (38). Metastatik meme kanserin de kullanılan EM-800 ile ilgili faz II çalışmalarında güçlü antiöstrojen özelliklerinden dolayı, tamoksifen ile çapraz direncin olmadığı gösterilmiştir.

III.Yeni Aromataz İnhibitörleri

III.i. Yeni Nonsteroidal Aromataz

İnhibitörleri

A r om a t a z İn h ib it ör l er i, pr i m er ol ar ak postmenopozal kadınlarda kullanılmaktadır ve etki me-kanizması antiöstrojenlerden farklıdır. Aromataz enzimi, meme, kas dokusu, karaciğer ve yağ dokusu gibi birçok periferal dokuda bulunmaktadır ve periferal östrojen üretiminden sorumludur. Daha da önemli etki meka-nizması intratümoral aromataz etkisidir (39). Aminoglu-tetimid ilk olarak bulunan aromataz inhibitörüdür, megesterol asetat ile yapılan metastatik meme kanser-lerinin ikinci basamak tedavisi ile karşılaştırıldığında metastatik meme kanserinin tedavisinde %20 -40 ora-nında yanıt oluşturur (40). Glukokortikoid replasmanına gerek olduğu için klinik çalışmalarda nadiren tercih edilmektedir.

Anastrozol ve letrozol adlı aminoglutetimidden daha güçlü aromataz inhibisyonuna neden olan iki yeni aromataz İnhibitörleri postmenopozal metastatik meme kanserli kadınların ikinci basamak tedavisinde kullanıl-maktadır. Ayrıca tamoksifen ile yapılan öncül tedavi ile karşılaştırıldıkları çalışmalar halen sürdürülmektedir.

Ill.l.a. Anastrozol

Anastrozol, aminoglutetimide benzeyen bir triazol derivesidir (41). Anastrozol, aromataz enzimi için daha selektif olduğu ve adrenal steroid sentezini boz-madığı için aminoglutetimid ile kıyasla kortikosteroid tedavisi desteği gerekmemektedir (41). Son zamanlar-da 764 hastayı içeren, faz III çalışmaları

sürdürülmekte-dir (42). Tamoksifene duyarlı metastatik meme kan-serli postmenopozal kadınlarda anastrozolün iki farklı dozu uygulandı. Megestrol asetat'ın standart dozu (günlük 40mg/4kez oral yoldan)'nun uygulanımı ile anastrozol'ün Img/gün ve lOmg/gün dozlarının uygulanımı karşılaştırıldı. Bu tedavi şekilleri arasında yanıt oranı ve hastalığın ilerlemesi yönünden farklılık bulunamadı. Fakat, ortalama 31 aylık izlem periyodun-da anastrozol kullanılan grubun yaşam süresinin megesterol asetata göre anlamlı bir şekilde arttığı bildi-rilmektedir. Anostrozolün lOmg/gün ile Img/gün ola-rak alınan grupları arasında yaşam süresi açısından bir farklılık saptanmamıştır. Ortalama yaşam süreleri Img/gün anastrozol uygulanan grupta 26.7 ay, lOmg/gün anastrozol uygulanan grupta 25.5 ve megesterol asetat uygulanan grupta 22.5 ay olarak tesbit edildi. Anastrozol, megesterol asetat'dan daha iyi tolere edildi. Ayrıca, anastrozol kullanılan grupta kısmi ya da tam yanıt veya hastalığın altı ay süre ile stabilizasyonu anastrozol kullanan grupta megesterol asetat kullanan gruba göre daha iyi olarak tesbit edildi

III.l.b. Letrozol

Letrozol, bir triazol derivesidir. Postmenopozal metastatik meme kanseri nedeni ile tedavi amaçlı tamoksifen kullanımı esnasında hastalığın ilerlemesi ya da relaps göstermesi halinde kullanılan letrozol ile ilgili faz III çalışmalar vardır (43). Letrozol ile megesterol asetat'ın karşılaştırılmasını içeren ilk çalışmanın sonu-cunda letrozolün yanıt oranını arttırdığı ve tedavi sağla-dığı bulunmuştur (42). Letrozolün 2.5 mg/gün dozun-da (% 23.6) kullanımının , 0.5 mg/gün (% 12.8) olarak kullanımından daha iyi yanıt oranına sahip oldu-ğu bulunmuştur. Buna ilaveten 2.5 mg/gün letrozol kullanımının yaşam süresi üzerine istatistiki açıdan anlamlı bir etkisi tespit edilmemiştir. Letrozolün aminoglutetimid ile karşılaştırıldığı ikinci çalışmada, 2.5mg/gün letrozol aminoglutetimid karşın yaşam süre-sini anlamlı bir şekilde uzattığı gösterildi (43). Ayrıca 2.5mg/gün letrozol kullanımının olduğu grupta yaşam süresi 0.5mg/gün letrozol kullanımın olduğu gruptan daha yüksek olarak bulundu (43).

IH.l.c.Vorozol

Vorozol, anastrozol ve letrozol türevi bir aromataz inhibitörüdür. Postmenopozal kadınlarda, metastatik meme kanserinin ikinci basamak tedavisinden elde edilen sonuçlar yeni bildirilmiştir. Vorozol ile ilgili 1999 yılında yapılan ilk çalışmada megesterol asetat (40mg/günde 4kez) ile vorozol (2.5mg/gün)

2.5mg/gün dozu, aminoglutetimidin günde iki kez 250mg ile karşılaştırıldığı ikinci çalışmada vorozolün daha iyi tolere edildiği, yanıt oranı ve yaşam süresi üzerine etkilerinin ise birbirine benzer olduğu bildirilmiştir (45).

Tablo 2'de Metastatik meme kanserinin ikinci ba-samak tedavisinde üçüncü kuşak aromataz inhibitörlerinin megesterol asetat ile yanıt hızı ve yaşam süreleri açısından karşılaştırılması verilmiştir.

lundu. Hastalığın en azından altı ay süre İH stabilizasyonu dahil eksemestan ile sağlanılan varsıl %29 olarak belirlendi. Ortalama etki süresi 11 ay olara belirlendi (47). Diğer tedavilere dirençli hastalarda yal pılan bir diğer çalışmada 25mg/gün eksemestan İM gulanmasına yanıt oranı %25 olarak belirlendi (48)1 Bir başka çalışmada, 128 postmenopozal kadril 25mg/gün eksemastan uygulanımına yanıt oranı %21 olarak belirlendi. Hastalığın 6 ay gibi bir süre it stabilizasyonunu takiben yanıt oranı %47'lere ulaştı Tablo 2. Metastatik meme kanserinde ikinci basamak tedavi olarak kullanılan üçüncü kuşak aromataz inhibitörleri ile elde edilen

sonuçlar

Anastrozol (Img)42

Hasta Sayısı

Ortalama İzlem Süresi

Yanıt Oranı

Ortalama Yaşam Süresi

Yeni aromataz inhibitörleri diğer nonsteroidal a-janlar ile çapraz direnç göstermediğinden umut verici yeni ajanlardır. Bu ajanlar aromataz için doğal substratlardır, enzime irreversibl olarak bağlanarak inaktive ederler (45). Anastrozol ve letrozol direkt olarak enzimin aktif bölgesine bağlanır.

IlI.Z.Steoridal Aromataz İnhibitörleri

III.2.a. Formestan

Formestan tamoksifen tedavisine dirençli metastatik meme kanseri tedavisinde kullanılmaktadır. Formestan her ay intramusküler olarak kullanılmaktadır. Öncül tedavi, ikinci, üçüncü, dördüncü basamak tedavi olarak yüksek yanıt oranına sahip olan formestan, ortalama yanıt gelişim süresi 10 ay, yanıt oranı %22'dir. Aminoglutetimidi de içeren birçok hormonal tedaviye yanıt vermeyen 147 kadın üzerinde yapılan çalışmada tamoksifen ya da megesterol asetat ile kıyaslandığında formestan ile tromboemboli riskinin daha düşük olduğu bulunmuştur (46).

III.2.b.Eksemestan

Yeni geliştirilen bir aromataz inhibitörüdür. Bu ilaç formestan ile benzer yanıt oranına sahiptir. Diğer hormonal tedavi uygulamalarına dirençli postmenopozal

Yanıt oluşumu ortalama 14 aydan sonra gözlemlendi (48).

IV. Gelecekteki Yaklaşımlar

Meme kanseri hormonal tedaviye yanıt veren bir l tümördür. Bu nedenle meme kanserinin oluşumu ve gelişiminden sorumlu olduğu düşünülen östrojenin ablasyonunun, deprivasyonun ve antogonizmasının sağlanılması meme kanserinin hormonal tedavisinin esasını oluşturur. Tamoksifen, nonsteroida! j antiöstrojenlerin ilk örneği olarak yaklaşık üç dekadı aşkın süredir erken evre ve metastatik meme kanserinin tedavisinde kullanılmaktadır. SERMs olarak bilinen yeni bir grup ilaç, tamoksifen kullanıma bağlı artan endometrium ve diğer organ kanseri riskini ortadan kaldırmaktadırlar. Bununla birlikte bu ilaçların uzun dönemde oluşacak yan etkilerinin henüz tesbit edileme-yeceği kadar kısa süreli olarak kullanımları ya da henüz klinik çalışmalarının devam etmesi nedeniyle hem etkinliklerinin ve mevcut tedaviye üstünlüklerinin hem de yan etkilerininin belirlenmesi gerekmektedir, Ayrıca bu ilaçların bir çoğu henüz ülkemizde yoktur ve mevcut tedaviye göre daha pahalı ilaçlardır. Bununla birlikte, yeni aromataz inhibitörleri metastatik meme kanserinde yeni bir tedavi yaklaşımı olarak umut

Meme Kanserinde Yeni Hormonal Tedavi Yaklaşımları

dir. Gerek meme kanserinin önlenmesi için, gerekse primerve metastatik meme kanserinin tedavisinde yeni antiöstrojenlerin ve aromataz inhibitörlerinin değerlen-dirildiği klinik çalışmalar halen sürmektedir. EM-800 ile özellikle tamoksifene dirençli olgularda çapraz direncin yokluğu umut vericidir. Faslodeks (ICI 182,780)'in anastrozol ile karşılaştırıldığı ikinci basamak tedavi ça-lışmaları da sürmektedir. Faslodex'in ER ve projesteron teini azaltması, östrojenle regüle edilen p52 protei-ninin expresyonunu tümörün ER expresyonundan bağımsız olarak azaltması önemli avantajları olarak sayılabilir. Bu çalışmaların sonucunda ER aracılıklı kanser gelişimi ve progresyonun önlenmesinde hormonal tedavi açısından yeni klinik yaklaşımlar beli r-lenecektir.

KAYNAKLAR

1. Jordan VC. The development of tamoxifen for breast cancer therapy: a tribute to the late Arthur L. VValpole. Breast Cancer Res Treat. 11:197-209, 1988.

l Love RR, Mazess RB, Barden HS, et al. Effects of

tamoxi-fen on bone mineral density in postmenopausal vvomen with breast cancer. N Engl J Med. 326:852-6, 1992. 3. Love RR, Nevvcomb PA, Wiebe DA, et al. Effects of

tam-oxifen therapy on lipid and lipoprotein levels in post-menopausal patients with node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst. 82:1327-32, 1990.

j 4, Fisher B, Costantino JP, Redmond CK, et al. Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients: find-ings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14. J Natl Cancer Inst. 86:527-37,1994.

5. McNeil C. in search of the perfect SERM: beyond tamoxifen and raloxifene. J Natl Cancer Inst.90:956-7, 1998.

6. Fisher B, Costantino J. Highlights of the NSABP breast cancer prevention trial. Cancer Control. 4:78-86, 1997. 7. Benichou J, Gail MH, Mulvihill JJ. Graphs to estimate an

individualized risk of breast cancer. J Clin Oncol. 14:103- 10, 1996.

8. Fisher B, Costantino JP, VVİckerham Dl_, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bovvel Project P-l Study. J Natl Cancer Inst. 90:1371-8, 1998.

9. Andersson M, Storm HH, Mouridsen HT. Incidence of new primary cancers after adjuvant tamoxifen therapy and ra- diotherapy for early breast cancer. J Natl Cancer Inst. 83:1013-17, 1991.

10. Kangas L, Nieminen AL, Blanco G, et al. A new triphen- ylethylene compound Fc-1157a, II: antitumor effects. Cancer Chemother Pharmacol. 17:109-13, 1986.

11. Hemminki K, Rajaniemi H, Lindahl B, et al. Tamoxifen- induced DNA adducts in endometrial samples from breast cancer patients. Cancer Res. 56:4374-7, 1996.

12. Hemminki K. DNA adducts, mutations, and cancer. Carci- nogenesis. 14:2007-12, 1993.

13. O'Regan RM, Cisneros A, England GM, et al. Effects of the antiestrogens tamoxifen toremifene, and ICI 182,780 on endometrial cancer grovvth. J Natl Cancer Inst. 90:1552-8, 1998.

14. Tomas E, Kauppila A, Blanco G, et al. Comparison be- tween the effects of tamoxifen and toremifene on the uterus in postmenopausal breast cancer patients. Gynecol Oncol. 59:261-6, 1995.

15. Saarto T, Blomgvist C, Ehnholm C, et al. Antiatherogenic effects of adjuvant antiestrogens: a randomized trial comparing the effects of tamoxifen and toremifene on plasma lipid levels in postmenopausal vvomen vvith node- positive breast cancer. J Clin Oncol. 14:429-33, 1996. 16. Gershanovich M, Garin A, Baltina D, et al. A phase III

comparison of two toremifene doses to tamoxifen in postmenopausal vvomen vvith advanced breast cancer. Eastern European Study Group. Breast Cancer Res Treat. 45:251-62, 1997.

17. Pyrhonen S, Valavaara R, Modig H, et al. Comparison of toremifene and tamoxifen in post-menopausal patients vvith advanced breast cancer: a randomized double-blind, the "Nordic" phase III study. Br J Cancer. 76:270-7,1997. 18. Hayes DF, Van Zyl JA, Hacking A, et al. Randomized comparison of tamoxifen and two separate doses of toremifene in postmenopausal patients vvith metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 13:2556-66, 1995.

19. Vogel CL, Shemano I. Schoenfelder J, et al. Multicenter phase II efficacy trial of toremifene in tamoxifen rafrac- tory patients vvith advanced breast cancer. J Clin Oncol. 11:345-50, 1993.

20. Holli K, Joensuu H, Valavaaro R, et al. Interim results of the Finnish toremifene vs tamoxifen adjuvant trial. Breast Cancer Res Treat. 50:283-5, 1998.

21. McCague R, Parr IB, Haynes BP. Metabolism of the 4 iodo derivative of tamoxifen by isolated rat hepatocytes. Dem- onstration that the iodine atom reduces metabolic conver- sion and Identification of four metabolites. Biochem Pharmacol. 40:2277-83, 1990.

22. Muttali ME, Bradbeer JN, Stroup GB, et al. Idoksifene: a novel selective estrogen receptor modulator prevents bone loss and lovvers cholesterol levels in ovariectomized rats and decreases uterine vveight in intact rats. Endocri- nology. 139:5220-4,1998.

23. Coombes RC, Haynes BP, Dovvsett M, et al. Idoksifene: report of a phase I study in patients vvith metastatic breast cancer. Cancer Res. 55:1070-4, 1995.

24. Ke HZ, Simmons HA, Pirie CM, et al. Droloksifene, a new estrogen antagonist/agonist, prevents bone loss in ovari ectomized rats. Endocrinology. 136:2435-41, 1995.

25. Bellmunt J, Sole L. European early phase II döşe finding study of droloksifene in advanced breast cancer. Am J Clin Oncol. 14:36-9, 1991.

26. Haarstad H, Gundersen S, Wist E, et al. Droloksifene: a new anti-estrogen Phase II study in advanced breast can cer. Açta Oncol. 31:425-8, 1992.

27. Rauschning W, Pritchard Ki. Droloksifene, a new anties- trogen: its role in metastatic breast cancer. Breast Cancer ResTreat. 31:83-94, 1994.

28. Koh JI, Kubota T, Asanuma F, et al. Antitumor effect of triphenylethylene derivative (TAT-59) against human breast carcinoma ksenografts in nüde mice. J Surg On col.;51:254-8, 1992.

29. Shibata J, Toko T, Saito H, et al Estrogen agonis- tic/antagonistic effects of miproxifene phosphate (TAT- 59). Cancer Chemother Pharmacol. 46(2):172-81, 2000. 30. Stein RC, Dovvsett M, Cunningham DC, et al. Phase I/II

study of the anti-oestrogen zindoksifene (D16726) in the treatment of advanced breast cancer. A Cancer Research Campaign Phase I/II Clinical Trials Committee Study. Br 3 Cancer. 61:451-3, 1990.

31. Witte RS, Pruitt B, Tormey DC, et al. A phase I/II investi- gation of trioksifene mesylate in advanced breast cancer: clinical and endocrinologic effects. Cancer. 57:34-9, 1986 32. Black U, Şato M, Rowley ER, et al. Raloksifene (LY139481

HCI) prevents bone loss and reduces serum cholesterol vvithout causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats. J Clin Invest. 93:63-9,1994.

33. Buzdar AU, Marcus C, Holmes F, et al. Phase II evaluation of LY156758 in metastatic breast cancer. Oncology. 45:344-5, 1988.

34. Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, et al. Effects of raloksifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmeno- pausal women. N Engl J Med. 337:1641-7, 1997. 35. Ettinger B, Black D, Cummings S, et al. Raloksifene re

duces the risk of incident vertebral fractures: 24-month interim analyses. Osteoporos Int. 8(suppl 3):OR23. Ab- stract, 1998.

36. Cummings SR, Norton L, Eckert S, et al. Raloksifene reduces the risk of breast cancer and may decrease the risk of endometrial cancer in post-menopausal women: two-year findings from the Multiple Outcomes of Ralok sifene Evaluation (MORE) trial. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 17:2a Abstract 1998.

37. Howell A, DeFriend D, Robertson J, et al. Response to a specific antioestrogen (ICI 182,780) in tamoxifen- resistant breast cancer. Lancet. 345:29-30, 1995.

38. Tremblay A, Tremblay GB, Labrie C, et al. EM-800,! novel antiestrogen, acts as a püre antagonist of the ta scriptional functions of estrogen receptors alpha and bet Endocrinology. 139:111-8, 1998.

39. Lu Q, Nakmura J, Savinov A, et al. Expression of arara tase protein and m essenger ribonucleic acid in im epithelial cells and evidence of functional significanceı locally produced estrogen in human breast cancers, Enrj crinology. 137:3061-8, 1996.

40. Harvey HA. Emerging role of aromatase inhibitors indi treatment of breast cancer. Oncology. 12(suppl 5):32 1998.

41. Brodie AM, Njar VC. Aromatase inhibitors and breal cancer. Semin Oncol. 23:10-20, 1996.

42. Buzdar A, Jonat W, Hovvell A, et al. Anastrozole ver megestrol acetate in the treatment of postmenopayd vvomen with advanced breast carcinoma: results of as vival update based on a combined analysis of data fr two mature Phase III trials. Arimideks Study Group. C cer. 83:1142-52, 1998.

43. Dombernovvsky P, Smith I, Falkson G, et al. Letrozol new oral aromatase inhibitor for advanced breast can double-blind randomized trial shovving a döşe effect improved efficacy and tolerability compared with megei-l trol acetate. J Clin Oncoll6:453-61, 1998.

44. Goss PE, VViner EP, Tannock IF, et al. North American j Vorozole Study Group. Randomized phase III trial com- j paring the new potent and selective third-generatior, arom atase inhibitor vorozole with megestrol acetate iı postmenopausal advanced breast cancer patients. J Clir, Oncol. 17:52-63, 1999.

45. Bergh J, Bonneterre J, Illiger HJ, et al. Vorozole (Rivizor) versus aminoglutethimide (AĞ) in the treatment of post- menopausal breast cancer relapsing after tamoxifen. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 16:543a. Abstract., 1997, 46. Thurlimann B, Castiglione M, Hsu-Schmitz SF, et al

Formestane versus megestrol acetate in postmenopausal breast cancer patients after failure of tamoxifen: a ı III prospective randomised cross över trial of second-ta hormonal treatment (SAKK 20/90). Swiss Group for dini- çal Cancer Research (SAKK). Eur J Cancer. 33:1017-24, 1997.

47. Jones S, Vogel C, Arkhipov A et al Multicenter phase II trial of exem estane as third line horm onal therapy of postmenopausal women with metastatic breast cancer, Aromasin Study Group, J Clin Oncol 17(11): 3418-25, 1999.

48. Lonning PE Pharmacology and clinical experience with exemestane. Expert Opin Investig Drugs. 9(8): 1897- 905,2000.

Yazışma Adresi Dr Emel Canbay

Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı 58140 SİVAS