Dopaminerjik Reseptör Aþýrý Duyarlýlýðý, Aþýrý
Duyarlýlýk Psikozu ve Antipsikotiklerle
Tedavide Etkinlik Kaybý
Dopamine Receptor Supersensitivity, Supersensitivity Psychosis and
Therapeutic Failure of Antipsychotic Treatment
Vesile Altýnyazar1, Nevzat Yüksel2
1Yrd.Doç.Dr., Adnan Menderes Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Aydýn, 2Prof.Dr., Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Ankara
SUMMARY
One of the major problems in the treatment of schizo-phrenia is relapse, the reasons for which are not always clear. One of the possibilities is adaptation of the brain to long-term antipsychotic treatment, and the develop-ment of tolerance and withdrawal symptoms and subse-quent observation of the loss of therapeutic efficacy of antipsychotics. Among the neurobiological causes of this condition, known as supersensitivity psychosis, are up-regulation of post-synaptic dopaminergic receptors, a progressive hypersensitivity to dopamine, and post-synaptic neuroadaptive changes in gene expression. Dopamine supersensitivity is observed as abnormal invol-untary movements, increased sensitivity to minor life events and ongoing residual symptoms in clinical cases. In daily practice, supersensitivity psychosis is often inter-preted as an exacerbation of the disorder, and is treated with increasing doses of AP. However, this only provides a short-term, temporary benefit. Keeping antipsychotic maintenance treatment at the lowest possible dose is thought to be protective against the development of supersensitivity psychosis. Among therapeutic approach-es in patients who develop supersensitivity psychosis, switching to an antipsychotic drug with a different mechanism of action and a lower affinity for the D2 receptor, adding 2-adrenoceptor blocking drugs to the treatment, or treatment with antiepileptic drugs (val-proic acid, lamotrigine, topiramate) were found to be of benefit.
Key Words: Antipsychotics, supersensitivity psychosis,
schizophrenia, relapses. ÖZET
Þizofreni farmako tedavisinde önemli sorunlardan birisi alevlenmelerdir ve her zaman nedenleri açýk deðildir. Olasýlýklardan birisi beynin uzun süreli antipsikotik (AP) tedavisine adaptasyon göstermesi ile tolerans ve yoksun-luk belirtilerinin geliþmesi ve sonucunda antipsikotiklerde terapötik etkinlik kaybýnýn gözlenmesidir. Aþýrý duyarlýlýk psikozu olarak tanýmlanan bu durumun nörobiyolojik nedenleri arasýnda postsinaptik dopaminerjik reseptör-lerin up-regülasyonu, dopamine karþý aþýrý duyarlý hale gelmeleri ve sinaptik ileti sonrasý gen ifadesinde nöroad-aptif deðiþikliklerin bunu izlemesi sayýlabilir. Klinik vakalarda dopamin aþýrý duyarlýlýðýnýn belirtileri olarak, anormal istemsiz hareketler, devam eden kalýntý belirtiler ve küçük yaþam olaylarýna duyarlýlýk artýþý gözlenebilir. Günlük uygulamada aþýrý duyarlýlýk psikozu çoðunlukla hastalýðýn alevlenmesi olarak yorumlanmakta ve AP dozlarýnýn arttýrýlmasý yoluna gidilmektedir. Fakat bu sadece kýsa süreli ve geçici bir yarar saðlamaktadýr. Antipsikotik sürdürüm tedavisinin mümkün olan en düþük dozda tutulmasýnýn aþýrý duyarlýlýk psikozu geliþimine karþý koruyucu olabileceði düþünülmektedir. Aþýrý duyarlýlýk psikozu geliþen olgularda farmakotedavi yaklaþýmlarýnda ise, farklý etki düzeneði olan ve dopamin-erjik D2 reseptörlere daha düþük afinite gösteren bir antipsikotik ilaca geçmek, 2 adrenoseptör blokaj etkisi olan ilaçlarýn tedaviye eklenmesi veya antiepileptiklerin (valproik asit, lamotrijin, topiramat) faydalý etkilerinin olduðu saptanmýþtýr.
Anahtar Sözcükler: Antipsikotikler, aþýrý duyarlýlýk
psikozu, þizofreni, alevlenme.
GÝRÝÞ
Þizofrenide Tedavi Baþarýsý ve Alevlenme ile Ýliþkili Etkenler
Yeni baþlangýçlý þizofreni hastalarýnda yapýlan klinik izlem çalýþmalarý, vakalarýn üçte ikisinin beþ yýllýk izlemede alevlendiðini göstermiþtir (Leff ve ark. 1992). Hastalýðýn her alevlenmesi, antipsikotik (AP) ilaç tedavisine yanýtýn giderek azalmasý, hastalýk dönemlerinin uzamasý ve sonraki alevlen-melere yatkýnlýk artýþý ile iliþkilendirilmektedir (Lieberman 1999). Hastalýðýn, hastaya ve topluma yükü her alevlenme ile giderek artmaktadýr. Alevlenme öncesi sosyal ve mesleki iþlevselliðe dönüþ ortalama 18 ayý bulabilmekle birlikte tam remisyona ulaþma alevlenmelerin giderek artmasýy-la görülemeyebilmektedir (Johnson ve ark. 1983). Þizofrenide en sýk alevlenme nedenleri arasýnda; hastanýn tedaviye uyumsuzluðu, madde kullanýmý, AP geçiþleri sýrasýnda kötü klinik yönetim ve olum-suz yaþam olaylarý sayýlabilir (Hunt ve ark. 2002, Lambert 2007, Fallon ve Dursun 2011). Bununla birlikte terapötik dozda AP tedavisine karþýn alevlenme geliþen hastalarýn bir kýsmýnda olumsuz yaþam olaylarý ve madde kötüye kullanýmý gibi alevlenme ile iliþkili faktörler mevcut deðildir (Hogarty ve Ulrich 1998). Tedavi uyumunun denetlenebildiði depo AP kullanýmýnda dahi 1-2 yýllýk alevlenme oranlarý %18-55 gibi yüksek oran-larda bildirilmiþtir (Hogarty ve Ulrich 1998, Carpenter ve ark. 1999). Bir meta-analizde alevlen-melerin tedaviyi býraktýktan sonraki birkaç ayda yoðunlaþtýðý tutarlý bir þekilde gösterilmektedir (Baldessarini ve Viguera 1995). Alevlenme oran-larýnýn ise hýzlý ilaç kesiminde yavaþ ve kademeli kesilmesine oranla daha fazla olduðu gösterilmiþtir (Viguera ve ark. 1997). Bu alevlenmelerin büyük ölçüde aþýrý duyarlýlýk psikozu ile baðlantýlý olduðu düþünülmektedir. Fallon ve Dursun (2011) tarafýn-dan yapýlan bir çalýþmada tedaviye dirençli þizofreni hastalarýnýn %50'sinin aþýrý duyarlýlýk psikozu (ADP) olduðunu öne sürülmektedir.
Aþýrý Duyarlýlýk Psikozu
Yapýlan çalýþmalar, ilk atak þizofreni hastalarýnýn kronik hastalara oranla daha düþük AP dozlarýna yanýt verdiklerini, yan etkilere daha duyarlý
olduk-larýný ve nispeten tedaviye yanýt oranolduk-larýnýn yüksek olduðunu göstermiþtir (Lieberman ve ark. 1989). Þizofrenide zamanla ilaç tedavisine olan yanýtýn giderek düþmesinin olasý nedenlerinden biri, bazý vakalarda altta yatan hastalýðýn progresyon göster-mesi ve ilaca dirençli bir durumla sonuçlanmasýdýr. Her alevlenme ile tedavi direncinin artmasý bunun bir açýklamasý olabilir. Bununla birlikte diðer bir açýklama beyinin uzun süreli AP tedavisine adap-tasyon göstermesi sonucunda tolerans ve yoksunluk belirtilerinin geliþmesidir (Fallon ve Dursun 2011, Chouinard ve Chouinard 2008, Seeman 2011, Remington ve Kapur 2010). Yýllarca AP tedavisi altýndaki þizofreni hastalarýnda dopamin fonksi-yonlarýndaki deðiþiklik üzerinde çok az durulmuþ-tur. Ýlaç cevabýnda progresif olarak düþme gözlen-mesi, ilaç uyumsuzluðu ve/veya hastalýðýn progres-yonu þeklinde rutinde daha makul açýklamalar olarak kabul edilmesine raðmen AP'lere karþý tole-rans geliþmesi bir alternatif açýklama olarak düþünülebilir (Remington ve Kapur 2010). Laboratuvar hayvanlarýnda ve insanlarda kronik AP tedavisinin ani kesilmesi dopamin reseptör-lerinde dopamine karþý aþýrý duyarlýlýk durumunu oluþturmakta ve hayvanlarda dopaminerjik ajan-lara (apomorfin, amfetamin, vb) normalden daha fazla psikomotor aktivite artýþý gösterdikleri izlen-mektedir (Samaha ve ark. 2007). Ýnsanlarda ise AP tedavinin ani kesilmesiyle psikoza yatkýnlýðýn arttýðý saptanmýþtýr (Moncrieff 2006). Þimdiye kadar psikotik hastalýk öyküsü olmadýðý halde AP kul-lanýmýnýn kesilmesi sonrasý psikotik alevlenme geliþtiren üç vaka bildirilmiþtir ve bu durumun altta yatan hastalýktan baðýmsýz iyatrojenik bir sendrom olduðunu desteklemektedir (Kent ve Wilber 1982, Peet ve Collier 1991, Lu ve ark. 2002, Moncrieff 2006). Ýlk kez Chouinard ve ark. (1978) tarafýndan uzun süreli klasik antipsikotik tedavisini son-landýran vakalarda, geç diskinezi (GD) ve eþ zamanlý psikotik alevlenmeler gözlenmiþ ve artmýþ dopaminerjik reseptör baðlanmasý ile birlikte bu durum 'aþýrý duyarlýlýk psikoz fenomeni' olarak isimlendirilmiþtir. Daha sonra bu görüþ birçok yazar tarafýndan desteklenmiþtir (Lu ve ark. 2002, Moncrieff 2006). Hastalarýn bir kýsmýnda ise tedavi uyumuna raðmen, devam eden bir tedavide psikotik belirtilerin tekrar ortaya çýkmasý, belirtileri kontrol etmek için giderek daha yüksek AP
dozu-nun kullanýlmak zorunda kalýndýðý, yüksek doz AP'lere raðmen psikotik bulgularýn artarak aþýrý duyarlýlýk psikozunun bir diðer göstergesi olarak 'ikincil geliþen psikoz sendromu' (breakthrough psychosis) ortaya çýktýðý çeþitli çalýþmalarla bildirilmiþtir (Diamond ve Borison 1986, Remington ve ark. 1997, Chouinard ve ark. 1986, Lu ve ark. 2002, Moncrieff 2006, Fallon ve Dursun 2011). AP etkinlik kaybý ve ADP, haloperidol (Kahne 1989), flufenazin enantat (Chouinard ve ark. 1982), olanzapin (Llorca ve ark. 2001), keti-apin (Margolese ve ark. 2002), risperidon (Chouinard ve ark. 1994), klozapin (Ozcan ve ark. 2012), aripiprazol (Tadokoro ve ark. 2012) gibi çok sayýda AP ile bildirilmiþtir. Bu vakalarda AP dozu ve prolaktin düzeyinin yüksekliði ADP ile baðlantýlý bulunmakta ve AP dozlarýnýn hastanýn sürdürüm tedavisinde düþük tutmanýn ADP'yi önleleyebile-ceði bildirilmektedir (Fallon ve ark. 2012).
Aþýrý duyarlýlýk psikozunun nörobiyolojisi
AP etkinlik kaybýnýn altýnda yatan olasý düzenek-leri inceleyen bir hayvan çalýþmasýnda dopamin sis-teminin pre ve post sinaptik elemanlarý incelenmiþ, tipik ve atipik AP'lerde etkinlik kaybýnýn deney hayvanlarýnda striatal dopamin D2reseptör blokajý düzeyi ile baðlantýlý olduðu gösterilmiþtir (Samaha ve ark. 2007). AP etkisizliðine sinapstaki deðiþiklik-lerin eþlik ettiði saptanmýþtýr ve D2reseptör sayýsýn-da %20-40 artýþ ve D2reseptörlerinin afinitesinde %100-160 artýþ olduðu saptanmýþtýr (Samaha ve ark. 2007). Bu durum, amfetamine baðlý dopamin salýnýmýyla oluþturulan lokomotor aktivitenin AP'lerle bloke edilebilme etkisinin giderek azal-masýyla gözlenebilmektedir (Samaha ve ark. 2007). Ayrýca, uzun süre aþýrý aktif duruma gelen D2 reseptörlerin aracýlýðýyla neostriatumda kolinerjik internöron kaybýnýn geliþebileceði öne sürümüþtür ve bunun GD ve SSP'nin geliþimine katkýda bulunabileceði düþünülmektedir (Miller ve Choui-nard 1993, Seeman ve ark. 2006). Kullanýlan AP dozunun dopaminerjik aþýrý duyarlýlýðý tetikleme etkisini inceleyen bir çalýþmada yüksek doz haloperidol tedavisi alan sýçanlarda tedavinin 12. gününden itibaren dopamin aþýrý duyarlýlýðýnýn geliþtiði saptanmýþtýr. D2 reseptör baðlama kapa-sitesinde ve aktivite düzeyindeki artýþ tedavinin erken dönemlerinde geliþmektedir. Amfetamin
verilmesi sonrasý oluþan lokomotor aktivite artýþýnýn haloperidolle baskýlanmasýnýn azalmasý, haloperidol tedavisinin kesilmesi sonrasýnda resep-tör iþlevlerinin normale dönmemesi ve bu hayvan-larda amfetamine normalden daha fazla lokomotor aktivite cevabýnýn gözlenmesi diðer bulgulardýr (Samaha ve ark. 2007). Sýçanlara verilen düþük doz haloperidol tedavisinin; dopamin süpersensitivitesi ile sonuçlanmadýðý, D2 reseptör baðlama kapa-sitesini deðiþtirmediði, D2 reseptörlerin afinite düzeyinde artýþa neden olmadýðý, zamanla AP etkinliðinde azalmayla iliþkili olmadýðý ve bu olgu-larda ilaç kesimiyle D2 reseptör aktivitesinin ayný kaldýðý saptanmýþtýr (Samaha ve ark. 2007). Bir baþka çalýþma AP etkinlik kaybý bakýmýndan sürekli ve aralýklý haloperidol tedavisinin sýçanlar-daki koþullu kaçýnma davranýþý (conditioned avoid-ance responding) üzerine olan etkisini incelemiþtir (Samaha ve ark. 2008). Tedavinin baþlangýcýnda her iki tedavi þekliyle de süpresyon/davranýþ baskýlan-masý mevcutken 10. günden itibaren sürekli haloperidol tedavisi verilen grupta haloperidolün supresan etkisi azalmaya baþlamýþtýr fakat aralýklý haloperidol grubunda etkinlik/ davranýþ baskýlan-masý aynen devam etmiþtir (Samaha ve ark. 2008). Sýçanlarda insandaki TD'nin bir benzeri olarak kabul edilen anlamsýz çiðneme davranýþýnda sürek-li AP tedavisi ile artýþ saptanýrken, aralýklý tedavide bu durum gözlenmemiþtir. Sürekli AP tedavisinde striatal D2 reseptörlerinin sayýlarýnda ve afini-tesinde artýþ olmakla birlikte aralýklý tedavide bu tür reseptör deðiþiklikleri gözlenmemiþtir (Samaha ve ark. 2008). Ayrýca post sinaptik düzeydeki hücre içi ve gen ifadesi düzeyindeki deðiþiklikler ince-lendiðinde, sürekli AP uygulamasý ile aralýklý AP uygulamasýnýn farklý tedavi kinetiklerine neden olduðu saptanmýþtýr (Samaha ve ark. 2008). AP etkinliðinin hücresel düzeydeki bir göstergesi olan striatal bölgede c-fos m-RNA (messenger RNA) artýþýnýn sürekli tedavide giderek kaybolurken, aralýklý tedavide korunduðu saptanmýþtýr (Samaha ve ark. 2008).
Dopamin dýþý nörotransmisyon ve aþýrý duyarlýlýk psikozu
Serotonerjik, noradrenerjik ve glutamaterjik innervasyon dopamin reseptör süpersensitivitesini
etkileyebilmektedir (Nowak ve ark. 2009, Seeman ve ark. 2009). Metabotropik glutamat reseptörleri doðuþtan itibaren silinmiþ (knock-out) farelerde normal farelere oranla, dopamin reseptörlerinin süpersensitif duruma daha kolay geçtikleri saptan-mýþtýr (Seeman ve ark. 2009). Hayvan deneylerinde serotonerjik ve noradrenerjik innervasyonlarýn dopamin reseptörlerinin aþýrý duyarlýlýk durumu-nun geliþmesini önleyici bir etki yaptýklarý saptan-mýþtýr (Nowak ve ark. 2009). Klinik çalýþmalarda selektif α2 adrenoreseptör antagonistlerinin (ida-zoxan) tedaviye dirençli þizofrenide konvansiyonel AP'lere eklendiðinde AP etkiyi arttýrdýðý ve alýnan sonuçlarýn klozapine benzer nitelikte olduðu sap-tanmýþtýr (Wadenberg ve ark. 2007). α2 adrenosep-tör aktivitesi düþük olan haloperidol ve olanzapine idazoxan'un eklenmesi AP aktivite düzeyini arttýr-mýþ ve D2 reseptör baðlanmasýnýn azalmasý nedeniyle istenmeyen motor yan etkilerin azalmasý-na neden olmuþtur (Wandenberg ve ark. 2007). Reboksetinin ek tedavi olarak olanzapine eklendiði baþka bir çalýþmada antipsikotik etkinliðin yaný sýra kortikal dopamin ve NMDA reseptör aracýlý trans-misyonun arttýðý saptanmýþtýr (Marcus ve ark. 2010).
Þizofrenide hastalýðýn bir parçasý olarak dopami-nerjik aþýrý duyarlýlýk
Þizofreni hastalarýnda amfetamin veya metamfeta-min gibi dopametamfeta-minerjik etkili ilaçlarla belirtilerde kötüleþme veya yeni psikotik bulgularýn eklenme oranýnýn %74-78, AP tedavisi altýndaki þizofreni hastalarýnda psikotik bulgularda kötüleþme oranýnýn %40 ve saðlýklý bireylerde bu maddelerle psikotik bulgularýn görülme oranýnýn %25 olarak saptandýðý bildirilmiþtir (Lieberman ve ark. 1987). Þizofreni hastalarý, AP tedavi alýyor olsun olmasýn, dopamin benzeri ilaçlara (ör; amfetamin, metamfe-tamin, kokain, apomorfin, metilfenidat vb) davranýþsal bir aþýrý duyarlýlýk göstermektedirler ve bu þizofreninin en tutarlý biyolojik belirteçlerinden biridir (Lieberman ve ark. 1987, Curran ve ark. 2004, Seeman 2011). Þizofrenide psikotik bulgu-larýn amfetaminle normal bireylerden yaklaþýk 3 kat fazla tetiklenmesinin amfetaminin dopaminer-jik nöron terminallerinde dopamin salýnýmýný daha fazla arttýrmasý, presinaptik dopamin artýþý ve/veya postsinaptik dopamin reseptörlerinin aþýrý
duyarlýlýðýndan kaynaklanýyor olabileceði düþünülmektedir (Laruelle 2000). Ayrýca apo-morfinle postsinaptik özellikle de D2 dopamin reseptörlerinin uyarýlmasýyla oluþturulan etkinin düþünce bozukluðunu arttýrabilmesi, altta yatan dopaminerjik aþýrý duyarlýlýðýn þizofreninin biyolo-jik bir belirteci olabileceði hipotezini desteklemek-tedir (Zemlan ve ark. 1986, Seeman 2011 ).
Geç diskinezi ve aþýrý duyarlýlýk psikozu
Þizofreni tanýlý, birinci kuþak AP monoterapisi altýndaki 224 ayaktan hastanýn incelendiði bir çalýþ-mada ADP prevalansý %22 olarak saptanmýþtýr (Chouinard ve ark. 1986). Bu çalýþmada Schooler ve Kane (1982) kriterleri kullanýlarak belirlenmiþ GD prevalansý, ADP prevelansýnýn iki katý (%45) olarak saptanmýþtýr. Hafif-orta düzeydeki vakalarýn da eklenmesi ile ADP prevalansý %43'e çýkmýþtýr (Chouinard ve ark. 1986). ADP ve GD'nin geliþim-leri bakýmýndan pek çok benzer özellik mevcuttur. Psikopatolojinin kötüleþmesi ADP'nin olduðu gibi GD'nin ortaya çýkmasý ile de baðlantýlýdýr (Tenback ve ark. 2007). Her ikisi de uzun süre AP kullanýmý sonrasý görülebilir, geri dönüþsüz ya da geri-dönüþlü olabilirler, ve sorumlu AP'nin tekrar veril-mesi ile kontrol edilmeleri zordur (Miller ve Chouinard 1993). Emosyonel stres her ikisini de kötüleþtirir (Chouinard 1991), her ikisi de merkezi antikolinerjiklerle geçici olarak þiddetlenebilir ve kolinomimetikler ya da antikolinesterazlarýn uygu-lanmasý ile akut iyileþebilirler (Miller ve Chouinard 1993). GD, ADP'nin iyi bir göstergesi olabilir fakat GD ve ADP ayný zaman diliminde görüleceði gibi görülmeyebilir. bununla birlikte AP'in kesilmesi sýrasýnda GD geliþmiþ ise sýklýkla ADP ile iliþkilidir (Chouinard ve Chouinard 2008). Chouinard ve ark. (1986) yaptýklarý çalýþmada GD ve ADP arasýnda doðrudan bir iliþki bulmamýþlar, fakat GD'yi kötü prognozlu þizofreni ile, ADP'yi ise iyi prognozlu þizofreni ile iliþkili bulmuþlardýr.
Dopamin süpersensitivitesinin kardinal bulgusu olarak GD düþünüldüðünde, atipik ve tipik AP'ler için sýra ile %15.2-32.4'e kadar yüksek oranlarda GD görülebilmektedirler (Correll ve Schenk 2008). GD geliþen vakalarýn; daha yaþlý, hastalýk süresi daha uzun, daha yüksek AP dozuna raðmen daha fazla psikotik semptomu olan, hafif yaþam
olaylarý-na çok duyarlý ve neticede kolay alevlenen olgular olduðu saptanmýþtýr (Fallon ve Dursun 2011). Anormal istemsiz hareket göstermediði halde alevlenen ADP olgularý incelendiðinde, hastalarýn alevlenme öncesi yüksek düzeyde endiþe veren yaþam olaylarýna maruz kaldýklarý ve depresif belir-tilerinin daha fazla olduðu saptanmýþtýr (Fallon ve Dursun 2011).
Yaþam olaylarý ve aþýrý duyarlýlýk psikozu
Yaþam olaylarý geleneksel olarak bireye verdikleri stres düzeyine göre büyük (major) (ör; boþanma, iþten çýkarýlmak, önemli bir yakýnlarýn ölümü vs) ve küçük (minor) (trafik, gürültü, beklemek zorunda kalmak, vs) olarak sýnýflandýrýlmaktadýrlar (Monroe 1982). Alevlenme öncesi 2 ay içinde küçük yaþam olaylarý miktarýnýn arttýðý bildirilmiþtir (Fallon 2009). Remisyondaki psikoz hastalarýnda olumsuz yaþam olaylarýyla karþýlaþ-manýn, hastalarýn günlük diðer küçük yaþam stres-lerine duyarlýlýklarýný (etkilenme düzeylerini) ve duygusal tepkiselliklerini arttýrdýðý ve bu durumun hastalýðýn alevlenmesine katkýda bulunduðu sap-tanmýþtýr (Myin-Germys ve ark. 2003). PET ile yapýlan beyin görüntülenme çalýþmalarýnda ise, yaþam streslerinin insanlarda dopamin salýnýmýný arttýrdýðý bulunmuþtur. Soliman ve ark. (2008) bu gözlemden yola çýkarak dopamin aþýrý duyarlýlýðýnýn yaþam olaylarýna duyarlýlýðý art-týrdýðýný öne sürmüþlerdir. Yaþam olaylarýna maruz kalma ile tetiklenen yüksek düzeyde kaygýnýn, dopaminerjik sistemde sensitizasyon geliþtirebile-ceði düþünülmüþ ve psikotik ataklarýn tetiklen-mesinin altýnda yatan sebebin bu olabileceði öne sürülmüþtür. Ayrýca ADP veya GD gibi dopaminer-jik süpersensitivitenin bulgularý saptanan hastalarýn yaþam olaylarýna duyarlýlýklarýnýn arttýðý gözlen-miþtir. Fallon ve Dursun (2011) tarafýndan yapýlan bir çalýþmada ADP'u saptanan ve anormal istemsiz hareketleri bulunan þizofreni hasta grubunda, anormal istemsiz hareketleri bulunmayan þizofreni hastalarýna oranla alevlenme öncesi küçük yaþam olaylarýnýn daha ciddi tehditler olarak algýlanmýþ olduðu ve alevlenmeler ile küçük yaþam olaylarýnýn iliþkili olduðu saptanmýþtýr.
Aþýrý duyarlýlýk psikozununda klinik görünüm ve önerilen tanýsal ölçütler
Þizofreni hastalarýnda AP'lerin ani kesilmesiyle geliþen ADP'nin hastalýðýn gerçek alevlenmesinden ayýrt edilmesi zordur. Bununla birlikte ADP'nin sorumlu AP'nin tekrar verilmesi ile gerçek alevlen-meden çok daha hýzlý düzelmesi ayýrýmda önemli bir noktadýr (Moncrieff 2006). ADP'de baþlangýç genellikle günler içinde hýzla olur, belirtiler tutarlý biçimde iþitsel halusinasyonlar, paranoid delüzyon-lar, hostilite ve bazen görsel halusinasyondelüzyon-lar, grandiyözite ve manik elevasyondan oluþur (Moncrieff 2006). Ayrýmda ipucu olabilecek diðer-noktalar arasýnda; ADP geliþen vakalarýn baþlangýçta tedaviye iyi yanýt vermesinin ardýndan zamanla AP tedaviye terapötik tolerans göstermesi ve bu olgularda yüksek doz sürdürüm tedavisine gerek duyulmasý sayýlabilir (Chouinard 1991). Zamanla terapötik tolerans artar, dopamin süpersensitivitesi daha fazla geliþir ve daha fazla kolinerjik nöron kaybý izlenir (Seeman ve ark. 2006). Geliþen belirtiler dopamin ve noradrenerjik sistemlerin aþýrý aktivite göstermesi nedeniyle stimülanlarla geliþen psikoz belirtilerine benze-mektedir (Moncrieff 2006, Huber ve ark. 2011). Klozapin gibi yarý ömrü kýsa AP'lerle ADP daha hýzlý baþlar, fakat yarý ömrü uzun AP'lerle geliþtiðinde hastalýðýn gerçek alevlenmesinden ayýrt edilmesi oldukça zorlaþmaktadýr (Moncrieff 2006). Psikotrop ilaçlarýn kesilmesi ile þimdiye kadar üç farklý tip kesilme sendromu tanýmlanmýþtýr ve bu sendromlarýnýn tümü orijinal hastalýðýn gerçek alevlenmesi ile karýþabilen psikiyatrik belirtiler üretebilmektedirler (Chouinard ve Chouinard 2008):
1) Yoksunluk (withdrawal) ve Rebound sendromlarý
(rebound insomnia, anksiyete vs) (Lambert 2007, Chouinard ve Chouinard 2008, Correll 2010):
Çoðunlukla benzodiazepin ve seçici serotonin geri-alým inhibitörlerinin kesilmesi sonrasýnda taným-lanmýþlardýr (Chouinard 2004, Fava ve ark. 2007), fakat yüksek kolinerjik ve histaminerjik reseptör blokajý yapan AP'lerle tedavinin ani kesilmesi veya ilaç geçiþlerinin hýzlý yapýldýðý durumlarda kolaylýk-la görülebilirler (Correll 2010). Histaminerjik blokaj etkisi güçlü AP'lere klorpromazin, klozapin, ketiyapin ve olanzapin dahildir. Histamin rebound sendromu sýrasýnda anksiyete, ajitasyon, uykusuz-luk, EPS ve huzursuzluk görülebilir. Klozapin ve ketiyapinin ayný zamanda kolinerjik blokaj etkisi de
güçlüdür ve kolinerjik rebound sendromunda ajitasyon, konfüzyon ve EPS görülebilir. Klozapin kesilmesi ile hýzlý ve ciddi alevlenmelerin oluþ-masýndaki faktörlerden biri klozapinin M4 jik agonist etkisinin olmasýdýr. Klozapinle koliner-jik M4 reseptörlere kronik agonistik etki sonrasý M4 reseptörleri down-regüle olur ve ilacýn kesilme-si sonrasý oluþan yoksunluk, alevlenmenin þid-detlenmesine katkýda bulunur (Chouinard ve Chouinard 2008). Ýlacýn kesilmesiyle M4 agonistik etkinin ortadan kalkmasý cAMP üretimini dramatik olarak arttýrýr ve açýk psikotik bulgularla sonuçlanýr (Miller 2009). Hastalarda geliþen rebound ve yok-sunluk sendromlarýnýn tanýnmasýnda sorumlu AP ilacýn hangi reseptör sistemleri üzerinden etki ettiðinin bilinmesi önemlidir (Tablo 1 ve 2). Rebound ve yoksunluk sendromlarý klinik pratikte ilaç geçiþleri sýrasýnda sýklýkla oluþabilmektedir ve yoksunluk veya rebound tablolarýnýn kolay tanýn-abilmesi için Gardner & Dursun (2000) tarafýndan 'AP ilaç geçiþ kartý' önerilmiþtir (Þekil 1). Kartýn ilk bölümünde hastanýn kullandýðý ilaçlara en sol sütunda yer verilmektedir ve kullanýlan ilaç dozlarý tabloda günlere ve haftalara göre iþaretlenmekte-dir. Tablonun ikinci bölümünde en sol sütunda ise ilaç geçiþleri sýrasýnda rastlanabilecek yoksunluk ve rebound sendromlarý yer almaktadýr (D2-Psikotik Alevlenme, α1-Baþ dönmesi, D2-Akatizi, Distoni, Parkinsonizm, D2-Rebound Diskinezi,
H1-Rebound Insomnia, H1-Sedasyon, M1
-Antikolinerjik sendrom, M1-Kolinerjik Rebound). Geliþen belirtiler, ciddiyetine göre skalada 0-3 arasýnda (0=Yok, 1=Minor, 2=Orta, 3=Ciddi) kodlanmaktadýr.
2) Aþýrý duyarlýlýk sendromlarý; GD ve aþýrý
duyarlýlýk psikozu (Chouinard ve Chouinard, 2008). Burada altta yatan mekanizma dopaminerjik reseptör üzerinde aþýrý duyarlýlýðýn tetiklenmesidir. Dopamin reseptörlerine yüksek afinite gösteren ilaçlara tipik AP'ler ve atipiklerden olanzapin ve risperidon dahildir. Olanzapin ve risperidonla ADP geliþtiði bildirilmiþ bazý vakalar bulunmaktadýr (Llorca ve ark. 2001). Atipik AP'ler içinde D2 reseptörlerinde hýzlý baðlanýp-ayrýlma özelliði gösterenlerle ADP daha fazla görüldükleri iddia edilmiþtir (Kapur 2001).
Aþýrý duyarlýlýk sendromlarý ayný GD gibi maskeli, açýk (tedavi ile tetiklenen/ treatment-emergent) veya karma, geçici veya perzistan olabilir (Chouinard ve Chouinard 2008). Aþýrý duyarlýlýk sendromlarý aylar ve yýllarca kalýcý olabilir fakat buna raðmen düzelebilirler bununla birlikte potan-siyel olarak geri dönüþümsüzdürler (Chouinard ve Chouinard 2008). Aþýrý duyarlýlýk belirtileri, kalýcý ve geri dünüþümsüz olduklarýnda orijinal belirtiler-den daha ciddi olabilmeleri nebelirtiler-deniyle rebound belirtilerine benzerler, fakat rebound belirtilerinin Tablo 1. Antipsikotiklerin pKi deðerlerine göre en yüksek afinite gösterdikleri reseptörlerin sýralamasý (Davies ve ark.2010; Gray ve Roth 2007'den yararlanýlarak düzenlenmiþtir)
Haloperidol Klozapin Olanzapin Ketiyapin Risperidon Ziprasidon Aripiprazol Asenapin
D2 H1 H1 H1 5HT2A 5HT2A 5HT2B 5HT2C D4 α1A 5HT2A α1A D2 5HT1B D2 5HT2A D3 5HT2B 5HT2B α1B α2C D2 D3 D2 α1A 5HT2A 5HT6 α2C α1A 5HT7 5HT1A 5HT6 5-HT2A 5HT6 5HT2C 5HT2A 5HT7 D3 5HT7 D3 D1 M1 D4 5HT7 D4 α1B 5HT2A D4 D5 5HT2C M5 D2 D3 5HT2C 5HT2C D1 5-HT7 M4 D2 M1 α1B α1A α1A α1A M5 α2C D3 5HT1A 5HT1B D1 H1 α2A 5HT1A D4 M1 D3 H1 α2B α1B M1
tersine bu aþýrý duyarlýlýk belirtileri kalýcýdýrlar ve yeni psikotik belirtiler eklenebilir.
Ýlk kez Chouinard tarafýndan (1990) ADP tanýsý için aþaðýdaki kriterler önerilmiþtir;
A. Hasta en az 3 ay antipsikotik tedavisi alýyor olmalýdýr.
B. Aþaðýdaki major kriterlerden en az biri olmalýdýr;
1. Ýlacý kestikten veya dozunu azalttýktan sonra-ki 5 gün ile oral tedavide 6 hafta, i.m. depo tedavide 3 aylýk bir zaman diliminde psikotik belirtilerin tekrar ortaya çýkmasý,
2. Nöroleptik tedavisi sürmesine karþýn alevlen-me sýklýðýnda artma olmasý,
3. Antipsikotik etkinliðine tolerans (son 5 yýldýr kullanýlan ortalama dozun %20 veya daha fazla art-masý ile sonuçlanmýþ),
4. Aþýrý tolerans: AP dozu artmasýna karþýn psikotik belirtilerin azalmamasý,
5. Tedavi dozunun azaltýlmasý ile ortaya çýkan psikotik belirtiler yeni þizofrenik belirtiler olabilir (daha önce hastada mevcut olmayan) veya mevcut belirtilerin ciddiyetinin artmasý da mümkündür;
6. Tedavinin aniden azaltýlmasýnýn (%10) ardýn-dan psikotik belirtilerin ortaya çýkmasý, tedavideki ayný düþüþün kademeli yapýlmasý ile benzer deðildir;
C. Hastada geçmiþte ilaç toleransýnýn varlýðý önemli bir kanýttýr, þu an yüksek doz nöroleptikler-le tedavi altýnda olmasý; Sadece bir major kriter mevcutsa aþaðýdaki minor kriterlerden en az birinin bulunmasý gerekir:
1. Tardiv diskinezi (standart bir muayene kul-lanýlmalýdýr),
2. Azaltýlma veya kesilmesinin akabinde nöroleptik dozu arttýrýldýðý zaman psikotik belirti-lerde hýzlý iyileþme;
3. Stresle psikotik belirtilerin açýkça alevlen-mesi;
4. Tedavi aralýklarýnýn sonlarýnda (uzun etkili intramusküler tedavi alan hastalar için) psikotik belirtilerin görülmesi;
5. Artmýþ prolaktin düzeyleri veya nöroleptik aktivite.
D. Dýþlama kriterleri:
1. Hastalýðýn ilk akut fazýndaki hastalar; Tablo 2. AP'ler tarafýndan en sýk bloke edilen reseptörler aracýlýðýyla oluþan etkiler ve blokajýn kalkmasý duru-munda en sýk rastlanan rebound ve yoksunluk semtomlarý (Correll 2010; Lamber 2007'den deðiþtirilerek alýn-mýþtýr)
Reseptör Blokajýnýn etkisi Potansiyel D2 Antipsikotik, antimanik, Psikoz, mani, ajitasyon, akatizi, antiagresyon, EPS/akathisi, geç diskinezi, prolaktin ↑ yoksunluk (withdrawal) diskinezisi 5HT1A Anksiyolitik, antidepresan, anti-EPS/akatizi Anksiyete, EPS/akatizi
5HT2A anti-EPS/akatizi, antipsikotik? EPS/akatizi, psikoz?
5HT2C Ýþtah/kilo artýþý Ýþtah azalmasý?
Alfa 1 Postural hipotansiyon, baþ dönmesi, senkop Taþikardi, hipertansiyon Alfa 2 Antidepresan, uyarýlmýþlýk artýþý, kan basýncý artýþý Hipotansiyon
H1 Anksiyolitik, sedasyon, uyku, kilo alýmý, anti EPS/akatizi Anksiyete, ajitasyon, insomnia, huzursuzluk, EPS/akatizi
M1(merkezi) Hafýza ↓, kognisyon ↓, aðýz kuruluðu, anti EPS/akathisi Ajitasyon, konfüzyon, psikoz, anksiyete, insomnia, sialore, EPS/akatizi
M2-4(periferik) Görme bulanýklýðý, konstipasyon, idrar retansiyonu, Daire, terleme, bulantý, kusma, taþikardi, hipertansiyon bradikardi, hipotansiyon, senkop
2. Nöroleptiklere cevapsýz, devamlý, ciddi dere-cede belirtisi olan psikotik hastalar.
E. Alt tipler:
I: Çekilme tipi (withdrawal type): geri dönüþlü (Eðer major kriterlerden sadece no.1 ve/veya no.6 varsa);
II: Geç tip (Tardive type):
IIA- Major kriterlerden sadece no.3 varsa maskeli ve çoðunlukla geri dönüþümlüdür;
IIB- Major kriterlerden sadece no.7 varsa maskeli ve çoðunlukla geri dönüþümsüzdür;
IIC- Diðer major kriterlerden herhangi biri (no.6 dýþýnda) ile major kriterlerden no.1 varsa açýk ve çoðunlukla geri dönüþümsüzdür;
III: ciddi tip: major kriterlerden no.4 varsa.
Fallon ve ark. (2011) tarafýndan yapýlan çalýþmalar-da aþýrý duyarlýlýk psikozunun geliþmesi için her zaman AP tedavinin kesilmesinin þart olmadýðý ve devam eden tedavide de ADP'nin bir diðer göster-gesi olan 'ikincil gelisen psikoz sendromu' (break-through psychosis) gözlenebileceði saptanmýþtýr. Fallon ve ark. (2012) tarafýndan ADP'nin taný kriterleri yeniden düzenlenmiþ ve aþaðýdaki þekilde önerilmiþtir:
Kriter Tanýmlama
A. Hastalýklarýn Uluslararasý Sýnýflandýrmasý'na (ICD-10) göre þizofreni veya þizoaffektif psikoz tanýsý alma. Antipsikotiklerle tedavi süresi en az 1 yýl mý olmalýdýr (klozapin ve ketiyapin hariç). Antipsikotik tedavi kullanýmýna uyum bulunmasý. B. Aþaðýdaki listedeki pozitif psikotik belirtilerin
?LAÇ/DOZ 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 3 4 5 Antipsikotik #1 Antipsikotik #2 Antikolinerjik Antidepresan Diðer ilaçlar Yeni Antipisikotik
Klinik Tarama Listesi:
D2-Psikotik Alevlenme
α -1-Baþ dönmesi D2 -Akatizi, Distoni, Parkinsonizm
D2-Rebound Diskinezi H1-Rebound Insomnia H1-Sedasyon M1-Antikolinerjik sendrom M1-Kolinerjik Rebound Skala: 0-3: 0 = Yok 1 = Minor 2 = Orta 3 = Ciddi GÜN
ANTÝPSÝKOTÝK ÝLAÇ GEÇÝÞ KARTI (Gardner & Dursun, 2000, APQ) HAFTA
Þekil 1.Gardner ve Dursun (2000) tarafýndan hastalarda tedavi geçiþleri sýrasýnda oluþabilecek ilaç kaynaklý sendrom-larýn tanýmlanmasýný kolaylaþtýrmak için aþaðýdaki AP geçiþ kartý önerilmiþtir (Yazarsendrom-larýn izni ile Türkçe'ye çevrilerek alýnmýþtýr).
tekrar ortaya çýkmasý veya artmasý: Halusinasyonlar, sözel olmayan iþitsel (nonverbal auditory), sözel iþitsel (verbal auditory) halusinas-yonlar, iþlevsel (functional) halusinasyonlar (dýþ bir uyaranýn etkisi ile baþlayan halusinasyonlar), görsel halusinasyonlar ve koku halusinasyonlarý dahil; Delüzyonlar, yanlýþ yorumlama (misinterpreta-tion), yanlýþ tanýma (misidentifica(misinterpreta-tion), kötülük görme, komplo delüzyonlarý, dini delüzyonlar ve grandiyöz yetenek delüzyonlarý dahil;
Düþünce bozukluklarý, düþünce okunmasý, iþitilen düþünceler, düþünce ekosu, düþünce yayýlmasý ve düþünce sokulmasý dahildir.
C. Anormal istemsiz hareketler dil, yüz, çene, dudak ve gövdeyi etkileyebilir, uzuvlarda yazma hareketleri veya amaçsýz çekilmeler (Parkinsoniyan tremor, rijidite ve iliþkili akatizi hariç)
D. Yaþam olaylarý muhtemelen yoktur veya en düþük derecede tehdit oluþturur.
E. B ve C kriterlerinde yer alan belirtiler klinik olarak sosyal ve/veya mesleki iþlevlerin bozulmasý-na neden olacak bir ciddiyettedir.
F. Belirtiler herhangi bir organik beyin hasarý, Ýngiliz Týp Derneði (British Medical Association) Kýlavuzunda (1995) tarif edildiði þekilde alkol alýmýnýn olmasý mantýklý içme alkol kýlavuzu, kadýnlar için haftada 14 ünite, erkekler için haftada 21 ünite); anlamlý düzeyde yasadýþý ilaç kullanýmý olmamalý.
Antiepileptikler ve aþýrý duyarlýlýk psikozu
Antiepileptiklerin (valproik asit, lamotrijin, gabapentin) ADP'de AP etkinliðini %50'ye kadar arttýrabildiði saptanmýþtýr (Chouinard 1991, Chouinard ve Chouinard 2008). Valproik asit ve lamotrijinin tutuþturma düzeneðini baskýlayýcý et-kisi mevcuttur ve düþük dozlarda þizofrenide ilaç toleransýný önleyebildiði bazý çalýþmalarla saptan-mýþtýr (Chouinard ve Chouinard 2008, Chouinard ve Sultan 1990, Kremer ve ark. 2004). Ayrýca valp-roik asitin kalsiyum baðýmlý süreçlerdeki etkin-liðinin de AP ilaç toleransý geliþmesini önleyici iþlevlerine katký saðlayabileceði ileri sürülmüþtür (Miller ve Chouinard 1993). Çeþitli çalýþmalarla antikonvülzanlarýn minimal terapötik dozlarda
olanzapin gibi metabolik yan etkileri yüksek AP'lere eklenmesinin ADP geliþmesini önlemenin yaný sýra metabolik yan etkilerde de anlamlý iyileþmeler saðladýðýný göstermiþtir (Chouinard ve Chouinard 2008). 1994-2001 yýlarý arasýnda þizof-reni tanýsý ile izlenen hastalarýn (þizoaffektif bozuk-luk tanýsý alan hastalar dýþlanmýþtýr) geriye dönük olarak incelendiði bir çalýþmada hastalarýn %35'inin valproik asit, %10'unun gabapentin aldýðý saptanmýþtýr ve antikonvülzanlarýn hastalarýn stabi-lizasyonu için etkinliði vurgulanmýþtýr (Citrome ve ark. 2002). Ciddi þizofreni hastalarýnda valproik asit veya lamotrijinin AP etkinliðe karþý tolerans geliþimini önlemesi nedeniyle tercih edilebileceði belirtilmektedir (Dursun ve ark. 1999, Citrome ve ark. 2002). Gabapentinin bu konudaki etkinliði valproik asit veya lamotrijinden daha düþük olmasý-na raðmen anksiyeteyi azaltmada daha üstün olduðu saptanmýþtýr (Chouinard ve ark. 1998). Ayrýca lamotrijin ve gabapentinin kognitif yan etki-lerinin diðer antikonvulzanlardan daha düþük olduðu ve lamotrijinin AP ilaçlarla oluþan harket bozukluklarýnda faydalý etkilerinin olabileceði çeþitli çalýþmalarda saptanmýþtýr (Goldberg ve Burdick 2001). Lamotrijinin tedaviye dirençli ilk epizot þizofreni hastalarýnda AP monoterapisini güçlendirici etkisinin olduðu da gösterilmiþtir (Kolivakis ve ark. 2004).
Aþýrý duyarlýlýk psikozu ile baþa çýkma yaklaþýmý olarak farklý AP doz uygulamalarý
Beyin görüntüleme çalýþmalarýnda AP etkinlik için önerilen D2 reseptör blokajý aralýðýnýn %60-70 olduðu saptanmýþtýr ve artan blokaj oranlarý etki-den çok yan etkilerle baðlantýlý görülmektedir (Kapur ve ark. 2000). 24 saatlik aralýklarla yapýlan beyin görüntüleme çalýþmalarý, D2 blokajý düzeyinin, en azýndan bazý oral AP'ler ve depo AP'ler için, tedavi etkisinde bir azalma olmaksýzýn, önerilen aralýðýn altýnda olabildiðini göstermiþtir (Uchida ve ark. 2011) Bu bulgular devamlý ve yük-sek düzeyde D2 blokajýnýn her zaman gerekmeye-bileceðini düþündürmektedir (Remington ve Kapur 2010). Sürekli olmayan AP kullanýmýnýn, AP ilaçlarýn etkinlik kaybý ve geri dönüþümsüz GD gibi yan etkilerin önüne geçmek için bir çözüm olup olamayacaðý nerdeyse 40 yýl öncesine giden bazý çalýþmalarda incelenmiþtir. Ýlk çalýþma Prien ve ark.
(1973) tarafýndan yapýlmýþ ve gün aþýrýdan iki aya kadar aralýkta ilaç tedavisinde düzenli boþluklar býrakýlmasýný incelemiþ ve kronik þizofreni hasta-larýnda ilaçsýz günlerin haftada 4'den az olmasý gerektiði göstermiþtir (Prien ve ark. 1973). Baþka bir çalýþmada aralýklý veya hedefe yönelik AP tedavisi olarak isimlendirilen, psikotik alevlen-menin ilk belirtilerinde AP tedavisi uygulayýp epi-zod aralarýnda ilaç kesimi uygulamasýnýn etkileri incelenmiþtir. Bu çalýþmada haftalar veya aylar süren ilaç kesilmesinin alevlenme ve hospitalizas-yon oranlarýnda artmaya neden olduðu saptan-mýþtýr (Gaebel 1994). Alevlenmenin erken bulgu-larýnýn efektif olarak saptanamamasý bu stratejinin önemli bir sýnýrlýlýðý olduðu kabul edilmektedir. Ýki doz arasýnýn açýlmasý (Extended Antipsychotic Dosing) yaklaþýmý ise sabit ve belirli aralýklarla uygulanan dozlarýn klinik cevabý bozmayabileceði prensibine dayanýr. Pilot bir çalýþmada stabil þizofreni hastalarýnda 48-72 saatlik doz aralýklarý ile AP tedavi uygulanmýþ, bir çift kör klinik çalýþmada ise 6 ay boyunca gün aþýrý AP tedavi uygulanmýþtýr (Remington ve ark. 2005, 2011, Samaha ve ark. 2008). Bu çalýþmalarda klinik kötüleþme gözlen-memiþ ve yan etkilerde azalma bildirilmiþtir. Bu doz yaklaþýmlarý henüz çok yeni olmakla birlikte, atipik AP'lerin kilo alýmý ve metabolik sorunlar gibi yan etkilerle ile baþ etme konusunda avantajlarý olabileceði düþünülmektedir.
Sonuç olarak sürekli özellikle yüksek dozlarda AP kullanýmý ile oluþan D2reseptör blokajý nöroadap-tasyonu indüklemekte ve AP etkinliðin kaybýna neden olmaktadýr. Yapýlan çalýþmalar davranýþsal aþýrý duyarlýlýðýn sadece AP kesilmesi sonrasý belir-gin hale gelmediðini, AP kullanýmýnýn erken
dönemlerinde geliþmeye baþlayarak AP tedavisi boyunca devam ettiðini ve AP tedavinin etkinliðini önemli ölçüde zayýflattýðýný göstermektedir (Seeman ve ark. 2006). Etki farmakokinetik ve periferik faktörler nedeniyle deðildir, uzun süreli antipsikotik ilaç tedavisinin zaman içinde nöronlar-da oluþturduðu nörobiyolojik deðiþikliklerden kay-naklanmaktadýr. Klinik vakalarda dopamin süper-sensitivitesi, anormal istemsiz hareketler, küçük yaþam olaylarýna karþý aþýrý hassasiyet ve devam eden kalýntý belirtiler olarak gözlenebilir. Günlük pratikte aþýrý duyarlýlýk psikozu, çoðunlukla hastalýðýn alevlenmesi olarak yorumlanarak AP dozlarý arttýrýlmakta ve bu durumda sadece kýsa süreli etkinlik gözlenmekte, ardýndan etki yine kay-bolmaktadýr. AP sürdürüm tedavisinin mümkün olan en düþük dozda tutulmasýnýn ADP'ye karþý koruyucu olduðu saptanmýþtýr. ADP geliþen olgu-lara farmakotedavi yaklaþýmlarýnda ise farklý etki düzeneði ve daha düþük D2 afinitesi olan bir AP ilaca geçmek, α2 adrenoseptör antagonisti etkisi olan ilaçlarýn veya antiepileptiklerin (valproik asit, lamotrijin, topiramat) tedaviye eklenmesinin fay-dalý etkilerinin olduðu saptanmýþtýr. Remisyondaki þizofreni hastalarýnda ADP geliþimini önlemek için AP tedavide düzenli ilaç tatilleri veya AP tedavide doz aralarýnýn açýlmasý (örneðin gün aþýrý ) ile ilgili araþtýrmalar henüz çok yenidir ve bu konu üzerinde henüz tedavi kýlavuzlarýna girebilecek düzeyde bir görüþ birliði oluþmamýþtýr.
Yazýþma adresi: Dr. Vesile Altýnyazar, Adnan Menderes Üniver-sitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Aydýn, valtinyazar2000@yahoo.com
KAYNAKLAR
Baldessarini RJ, Viguera AC (1995) Neuroleptic withdrawal in schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry, 52:189-192. Carpenter WT Jr, Buchanan RW, Kirkpatrick B ve ark. (1999) Comparative effectiveness of fluphenazine decanoate injections every 2 weeks versus every 6 weeks. Am J Psychiatry, 156:412-418.
Citrome L, Jaffe A, Levine J ve ark. (2002) Use of mood stabi-lizers among patients with schizophrenia, 1994-2001. Psychiatr Serv, 53:1212.
Chouinard G, Jones BD, Annable L (1978) Neuroleptic-induced supersensitivity psychosis. Am J Psychiatry, 135:1409-1410.
Chouinard G, Jones BD (1980) Neuroleptic-induced
supersen-sitivity psychosis: clinical and pharmacologic characteristics. Am J Psychiatry, 137:16-21.
Chouinard G, Creese I, Boisvert D ve ark. (1982) High neu-roleptic plasma levels in patients manifesting supersensitivity psychosis. Biol Psychiatry, 17:849-852.
Chouinard G, Annable L, Ross-Chouinard A (1986) Supersensitivity psychosis and tardive dyskinesia: a survey in schizophrenic outpatients. Psychopharmacol Bull, 22:891-896. Chouinard G, Sultan S (1990) Treatment of supersensitivity psy-chosis with antiepileptic drugs: report of a series of 43 cases. Psychopharmacol Bull, 26:337-341.
Chouinard G (1991) Severe cases of neuroleptic-induced super-sensitivity psychosis. Diagnostic criteria for the disorder and its treatment. Schizophr Res, 5:21-33.
Chouinard G, Vainer JL, Bélanger MC ve ark. (1994) Risperidone and clozapine in the treatment of drug-resistant schizophrenia and neuroleptic-induced supersensitivity psy-chosis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 18:1129-1141.
Chouinard G, Beauclair L, Belanger MC (1998) Gabapentin: long-term antianxiety and hypnotic effects in psychiatric patients with comorbid anxiety-related disorders. Can J Psychiatry, 43:305.
Chouinard G (2004) Issues in the clinical use of benzodi-azepines: potency, withdrawal, and rebound. J Clin Psychiatry, 65:7-12.
Chouinard G, Chouinard VA (2008) Atypical antipsychotics: CATIE study, drug-induced movement disorder and resulting iatrogenic psychiatric-like symptoms, supersensitivity rebound psychosis and withdrawal discontinuation syndromes. Psychother Psychosom, 77:69-77.
Correll CU, Schenk EM (2008) Tardif diskinezi ve yeni antip-sikotikler. Current Opinion in Psychiatry, 21:151-156. Curran C, Byrappa N, McBride A (2004) Stimulant psychosis: Systematic review. Brit J Psychiatry, 185:196-204.
Davies MA, Conley Y, Puskar K (2010) Incorporating evidence from pharmacologic and pharmacogenetic studies of atypical antipsychotic drugs into advanced psychiatric nursing practice. Perspect Psychiatr Care, 46:98-107.
Diamond BI, Borison RL (1986) Basic and clinical studies of neuroleptic-induced supersensitivity psychosis and dyskinesia. Psychopharmacol Bull, 22:900-905.
Dursun SM, McIntosh D, Milliken H (1999) Clozapine plus lamotrigine in treatment-resistant schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 56:950.
Ekblom B, Eriksson K, Lindstrom LH (1984) Supersensitivity psychosis in schizophrenic patients after sudden clozapine with-drawal. Psychopharmacology (Berl), 83:293-294.
Fallon P (2009) The role of intrusive and other recent life events on symptomatology in relapses of schizophrenia: a community nursing investigation. J Psychiatr Ment Health Nurs, 16:685-693. Fallon P, Dursun SM (2011) A naturalistic controlled study of relapsing schizophrenic patients with tardive dyskinesia and supersensitivity psychosis. J Psychopharmacol, 25:755-762. Fallon P, Dursun S, Deakin B (2012) Drug-induced supersensi-tivity psychosis revisited: characteristics of relapse in treatment-compliant patients. Ther Adv Psychopharmacol, 2:13-22. Fava GA, Bernardi M, Tomba E ve ark. (2007) Effects of grad-ual discontinuation of selective serotonin reuptake inhibitors in panic disorder with agoraphobia. Int J Neuropsychopharmacol, 10:835-838.
Gaebel W (1994) Intermittent medication-an alternative? Acta Psychiatr Scand, 89:33-38.
Gray JA, Roth BL (2007) The pipeline and future of drug devel-opment in schizophrenia. Mol Psychiatry, 12:904-922. Hogarty GE, Ulrich RF (1998) The limitations of antipsychotic medication on schizophrenia relapse and adjustment and the contribution of psychosocial treatment. J Psychiatr Res, 32: 243-250.
Gardner DM, Dursun SM (2000) Antipsychotic switching Chart, Atlantic Psychopharmacology Quarterly.
Goldberg JF, Burdick KE (2001) Cognitive side effects of anti-convulsants. J Clin Psychiatry, 62:27-33.
Hunt GE, Bergen J, Bashir M (2002) Medication compliance and comorbid substance abuse in schizophrenia: impact on com-munity survival 4 years after a relapse. Schizophr Res, 54:253-264.
Huber R, Panksepp JB, Nathaniel T ve ark. (2011) Drug-sensi-tive reward in crayfish: an invertebrate model system for the study of SEEKING, reward, addiction, and withdrawal. Neurosci Biobehav Rev, 35:1847-1853.
Johnson DAW, Pasterski G, Ludlow JM ve ark. (1983) The dis-continuance of maintenance neuroleptic therapy in chronic schizophrenic patients: drug and social consequences. Acta Psychiatr Scand, 67: 339-352.
Kahne GJ (1989) Rebound psychoses following the discontinu-ation of a high potency neuroleptic. Can J Psychiatry, 34:227-229.
Kapur S, Zipursky R, Jones C ve ark. (2000) Relationship between dopamine D2 occupancy, clinical response, and side effects: a double-blind PET study of first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry, 157:514-520.
Kapur S, Seeman P (2001) Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain theaction of atypical antipsy-chotics? A new hypothesis. Am J Psychiatry, 158:360-369. Kent TA, Wilber RD (1982) Reserpine withdrawal psychosis: the possible role of denervation supersensitivity of receptors. J Nerv Ment Dis, 170:502-504.
Kremer I, Vass A, Gorelik I ve ark. (2004) Placebo-controlled trial of lamotrigine added to conventional and atypical antipsy-chotics in schizophrenia. Biol Psychiatry, 56:441-446.
Kolivakis TT, Beauclair L, Margolese HC ve ark. (2004) Long-term lamotrigine adjunctive to antipsychotic monotherapy in schizophrenia: further evidence. Can J Psychiatry, 49:280. Lambert TJ (2007) Switching antipsychotic therapy: what to expect and clinical strategies for improving therapeutic out-comes. J Clin Psychiatry, 68: 10-13.
Laruelle M (2000) Imaging synaptic neurotransmission with in vivo binding competition techniques: A critical review. J Cereb Blood Flow Metab, 20:423-451.
Leff J, Sartorius N, Jablensky A ve ark. (1992) The internation-al pilot study of schizophrenia: five-year follow-up findings. Psychol Med, 22:131-145.
Lieberman JA, Kane JM, Alvir J (1987) Provocative tests with psychostimulant drugs in schizophrenia. Psychopharmacology, 91:415-433.
Lieberman J, Jody D, Geisler S ve ark. (1989) Treatment out-come of first episode schizophrenia. Psychopharmacol Bull, 25: 92-96.
Lieberman JA (1999) Is schizophrenia a neurodegenerative dis-order? A clinical and neurobiological perspective. Biol Psychiatry, 46: 729-739.
in patients with schizophrenia after sudden olanzapine with-drawal. Can J Psychiatry, 46:87-88.
Lu ML, Pan JJ, Teng HW ve ark. (2002) WW Metoclopramide-induced supersensitivity psychosis. Ann Pharmacother, 36:1387-1390.
Marcus MM, Jardemark K, Malmerfelt A ve ark. (2010) Reboxetine enhances the olanzapine-induced antipsychotic-like effect, cortical dopamine outflow and NMDA receptor-mediat-ed transmission. Neuropsychopharmacology, 35:1952-1961. Margolese HC, Chouinard G, Beauclair L ve ark. (2002) Therapeutic tolerance and rebound psychosis during quetiapine maintenance monotherapy in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psychopharmacol, 22:347-352. Miller R, Chouinard G (1993) Loss of striatal cholinergic rons as a basis for tardive and L-dopa-induced dyskinesias, neu-roleptic-induced supersensitivity psychosis and refractory schiz-ophrenia. Biol Psychiatry, 34:713-738.
Miller R (2009) Mechanisms of action of antipsychotic drugs of different classes, refractoriness to therapeutic effects of classical neuroleptics, and individual variation in sensitivity to their actions: Part I. Curr Neuropharmacol, 7:302-314.
Moncrieff J (2006) Does antipsychotic withdrawal provoke psy-chosis? Review of the literature on rapid onset psychosis (super-sensitivity psychosis) and withdrawal-related relapse. Acta Psychiatr Scand, 114:3-13.
Monroe SM (1983) Major and minor life events as predictors of psychological distress: further issues and findings. J Behav Med, 6:189-205.
Myin-Germeys L, Krabbendam PA, Delespaul AE ve ark. (2003) Do life events have their effect on psychosis by influenc-ing the emotional reactivity to daily life stress? Psychol Med, 33: 327-333.
Nowak P, Nitka D, Kwieci?ski A ve ark. (2009) Neonatal co-lesion by DSP-4 and 5,7-DHT produces adulthood behavioral sensitization to dopamine D(2) receptor agonists. Pharmacol Rep, 61:311-318.
Ozcan S, Soydan A, Tamam L (2012) Supersensitivity psychosis in a case with clozapine tolerance. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 4:70-73.
Peet M (1991) Supersensitivity psychosis. J Clin Psychiatry, 52:90.
Prien RF, Gillis RD, Caffey EM (1973) Intermittent pharma-cotherapy in chronic schizophrenia. Hosp Community Psychiatry, 24:317-322.
Remington G, Seeman P, Shammi C ve ark. (2005) ''Extended'' antipsychotic dosing: rationale and pilot data. J Clin Psychopharmacol, 25:611-613.
Remington G, Kapur S (2010) Antipsychotic dosing: how much but also how often? Schizophr Bull, 36:900-903.
Remington G, Seeman P, Feingold A ve ark. (2011) ''Extended'' antipsychotic dosing in the maintenance treatment of schizo-phrenia. J Clin Psychiatry. 72:1042-1048.
Samaha AN, Seeman P, Stewart J ve ark. (2007) "Breakthrough" dopamine supersensitivity during ongoing antipsychotic treat-ment leads to treattreat-ment failure over time. J Neurosci, 27:2979-2986.
Samaha AN, Reckless GE, Seeman P ve ark. (2008) Less is more: antipsychotic drug effects are greater with transient rather than continuous delivery. Biol Psychiatry, 64:145-152. Seeman P (2011) All roads to schizophrenia lead to dopamine supersensitivity and elevated dopamine D2 (high) receptors. CNS Neurosci Ther, 17:118-132.
Seeman P, Weinshenker D, Quirion R ve ark. (2005) Dopamine supersensitivity correlates with D2 high states, implying many paths to psychosis. Proc Natl Acad Sci USA, 102:3513-3518. Seeman P, Schwarz J, Chen JF ve ark. (2006) Psychosis pathways converge via D2 high dopamine receptors. Synapse, 60:319-346. Soliman A, O'Driscoll GA, Pruessner J ve ark. (2008) Stress-induced dopamine release in humans at risk of psychosis: a [11C]raclopride PET study. Neuropsychopharmacology, 33:2033-2041.
Schooler NR, Kane JM (1982) Research diagnoses for tardive dyskinesia. Arch Gen Psychiatry, 39:486-487.
Tadokoro S, Okamura N, Sekine Y ve ark. (2012) Chronic treat-ment with aripiprazole prevents developtreat-ment of dopamine supersensitivity and potentially supersensitivity psychosis. Schizophr Bull, 38:1012-1020.
Tenback DE, van Harten PN, Slooff CJ ve ark. (2007) SOHO Study Group. Worsening of psychosis in schizophrenia is longi-tudinally associated with tardive dyskinesia in the European Schizophrenia Outpatient Health Outcomes study. Compr Psychiatry, 48:436-440.
Tollefson GD, Dellva MA, Mattler CA ve ark. (1999) Controlled, double-blind investigation of the clozapine discon-tinuation symptoms with conversion to either olanzapine or placebo. The Collaborative Crossover Study Group. J Clin Psychopharmacol, 19:435-443.
Uchida H, Takeuchi H, Graff-Guerrero A ve ark. (2011) Dopamine D2 receptor occupancy and clinical effects: a system-atic review and pooled analysis. J Clin Psychopharmacol, 31:497-502.
Viguera AC, Baldessarini RJ, Hegarty JD ve ark. (1997) Clinical risk following abrupt and gradual withdrawal of maintenance neuroleptic treatment. Arch Gen Psychiatry, 54:49-55. Zemlan FP, Hirschowitz J, Garver DL (1986) Relation of clini-cal symptoms to apomorphine-stimulated growth hormonere-lease in mood-incongruent psychotic patients. Arch Gen Psychiatry, 43:1162-1167.
Wadenberg ML, Wiker C, Svensson TH (2007) Enhanced effi-cacy of both typical and atypical antipsychotic drugs by adjunc-tive alpha2 adrenoceptor blockade: experimental evidence. Int J Neuropsychopharmacol, 10:191-202.
