Karaci¤er Hastalar› ve
Hematolojik
Bozukluklar
fiirin AYTAÇ, Cansel TÜRKAY
Fatih Üniversitesi Hastanesi Gastroenteroloji Klini¤i, Ankara
K
ronik karaciùer hastalarında hepatosellüleryetmezlik, portal hipertansiyon, sarılık ve eü-lik eden hipersplenizm, kan tablosunu etkile-yebilmektedir. Diyette eksiklikler, alkolizm, kana-malar ve protein sentezinin azalması kan yapısının veya koagülasyonun bozulmasında ilave prob-lemlerdir.KAN VOLÜMÜ
Kronik karaciùer hastalarında; özellikle asitin eülik ettiùi sirozda, uzun süreli obstrüktif sarılıkta ve he-patitte total kan volümünde %0-20’lik artıü sapta-nır (). Bu artıü, kronik karaciùer hastalarındaki to-tal plazma volümündeki artıüa sekonder olarak gerçekleüir. Klinikte dolaüımdaki eritrosit kütlesi normal olmasına raùmen, hematokrit deùeri dü-üük bulunur. Bir çalıümada kronik karaciùer hasta-larının %70’inde hemoglobin veya hematokrit de-ùerleri düüük bulunurken, yalnızca %40’ında ger-çek anlamda eritrosit kütlesi azalmıü bulunmuütur (2). Bu hastalarda hematokrit deùeri çok nadir ola-rak %35’in altındadır.
KARAC‹⁄ER VE ENTEROHEPAT‹K
S‹KLUSUN HEMATOPOEZ‹S ‹Ç‹N
GEREKL‹ V‹TAM‹N VE ELEMENTLER‹N
SA⁄LANMASINDAK‹ ROLÜ
Karaciùer, hemotopoetik sistem için gerekli olan vitamin ve elementlerin hem metabolizmasında hem de depolanmasında önemli rol oynar. Bu
ba-kımdan bunların eksikliùine baùlı olarak çeüitli anemi tipleri ile karüılaüılmaktadır.
a. Folik asit metabolizması: Özellikle alkolik kara-ciùer hastalarında folik asit eksikliùi insidansının yüksekliùi yıllardır bilinmektedir. Normal olarak di-yette günlük folat miktarı 50-00 μgr’dır. Karaciùer-de 5-0 mg folat Karaciùer-depolanıp yaklaüık üç aylık ihti-yacı karüılamaktadır. Özellikle düüük ekonomik gelirli alkoliklerde yetersiz beslenme sonucu depo folat miktarı azdır. Ayrıca yetersiz diyetle beslenen alkolik kiüilerde, folat absorbsiyonunda kısmi bo-zukluk saptanmıütır (3). Alkolik hastalarda folik asit eksikliùine neden olan mekanizmalardan biri de alkolün direkt antagonist etkisindir. Sollivan ve Herbert, folik asit eksikliùi olanlarda oral veya pa-renteral verilen pteroilglutamik asidin alkol tara-fından bloke edildiùini göstermiülerdir (4). Daha sonraki çalıümalarda da alkolün toksik etki ile fola-tın karaciùere alınmasında, karaciùerde folat po-liglutonat sentezinde, folatın enterohepatik siklu-sunda ve kemik iliùinin artmıü hücre yıkımına ce-vabında, çeüitli bozukluklara sebep olduùu göste-rilmiütir. Kronik alkol alım öyküsü ve sirozu olan hastalarda folatın hepatik alım ve depolanması basitçe hepatosit kitlesindeki kayıba baùlanabilir. Bununla birlikte, çeüitli çalıümalarda kiüinin beslen-me durumuna, alkol kullanım süresine ve kronik karaciùer hastalıùı olup olmamasına baùlı olarak deùiüik sonuçlar bulunmuütur.
Folat eksikliùi düüünülen hastalarda makrositik anemi ve megaloblastik eritropoez ilk dikkat çe-Güncel Gastroenteroloji
ken bulgulardır. Bunun yanında trombosit ve gra-nülositler de folat eksikliùinden etkilenmektedir. Miyeloid seride hiperlobülasyon, makrositoz ve lö-kopeni görülebilir (5). Özellikle alkolik karaciùer hastalarında trombositopeni daha sık görülür. Bu hastaların kemik iliùinde artmıü sayıda makrositik polipoid megakaryositler vardır, tedavi verilmesi ile platelet sayısında hızla bir artıü görülür. Bu hızlı artıü, kemik iliùi yetmezliùi ve hipersplenizmi olan hastalarda görülmez.
Folat eksikliùi hipersplenizm veya hücre yapımının arttıùı durumlarda da görülür. Folat düüüklüùünün diùer bir nedeni de, serumda folat baùlayan mad-delere baùlı olarak doku folat alımının azalması olabilir. Hepatositlerdeki hücre içi folat baùlayan proteinlerin karaciùer harabiyetine baùlı olarak seruma karıüması doku alımının azalmasında rol oynayabilir (5).
úlerlemiü kronik karaciùer hastalıùı olan hastalar-daki hafif makrositoz genellikle folat eksikliùine ve enterohepatik folat siklusundaki bozukluùa baùlı deùildir. Bu durumda diùer nitrüsyonel eksiklikler araütırılmalıdır (6).
b. Vitamin B12 metabolizması: Vücuttaki total vi-tamin B2 miktarı 4- mg olup, bunun yarısı kara-ciùerde depolanmaktadır. Günlük vitamin kaybı %0. veya daha az olduùu için, bir kaç yıl yetecek kadar depo B2 vitamini vardır. Folik asitinin tersi-ne, vitamin B2’nin karaciùerden salınması ve ke-mik iliùine transferi enterohepatik siklusa baùlı de-ùildir. Vitamin B2–intrensek faktör kompleksinin absorbsiyonu safra asitleri ile artar (7).
Kronik karaciùer hastalarında karaciùer kitlesinin azalması, kronik malnütrisyon, gastritis veya alko-le baùlı mukozal hücre transportunda bozulma ol-ması, depo vitamin B2 düzeyinin normalden da-ha düüük olmasına neden olur. Buna karüın akut hepatosellüler zedelenmeleri serum vitamin B2 düzeyinde ani yükselmelere sebep olur (7). c. Diùer vitaminlerin metabolizması: Kronik alkol alımı olan kronik karaciùer hastalarında kemik ili-ùinde reversibl ring sideroblastik anemi tespit edil-miütir. Bunun nedeni tam olarak bilinmemekle bir-likte alkolün mitokondri üzerindeki doùurudan tok-sik etkisi ile vitamin B6 ve folik asit ektok-sikliùine baù-lı olabileceùi düüünülmüütür (8). Özellikle alkolün vitamin B6 üzerindeki etkileri araütırılmıü ve çeüitli bozukluklar rapor edilmiütir. Piridoksinin, piridoksal 5-fosfata dönüüümünde kusur bulunmuütur. Bunun muhtemelen pridoksin kinaz enzimindeki defekte baùlı olabileceùi düüünülmüütür. Ayrıca
hemato-poezis için önemli olan vit C, E ve diùer vitaminler-de vitaminler-de eksiklik olduùu bildirilmiütir. Bunların hema-topoezis üzerine etkisi tam bilinmemekle birlikte, vitamin C eksikliùi megaloblastik deùiüikliùe sebep olabilmektedir (9).
HEPATOS‹T FONKS‹YONLARININ
ER‹TROS‹T ÜRET‹M‹ VE YAfiAM
ÜZER‹NDEK‹ ETK‹S‹
a. Karaciùerin hematopoezis üzerine olan etkisi: Kronik hepatosellüler hasar genellikle eritrosit üre-timi olumsuz yönde etkilemektedir. Major infla-masyon, kronik karaciùer hastalıùının bir bileüeni olduùu zaman hastalarda hafif orta derecede ane-mi görülebilir. Bu durum kısmi olarak eritrosit ya-üam süresinin kısalmasına baùlı olsa da, asıl ola-rak artan eritrosit yıkımını kemik iliùinin kompanse edememesinden kaynaklanmaktadır. Anemiye eritropoetik cevabın bozulması ve demirin retikülo-endotelial sistemden kemik iliùine dönüüümünde-ki blokaj buna neden olmaktadır (0).
Ciddi irreversibl kemik iliùi bozukluùu akut ve kro-nik hepatitte görülebilir. Çoùu vakada ciddi kemik iliùi yetmezliùi akut viral hepatiti takiben görülür, fakat bazı kronik aktif hepatitlerde de kemik iliùi yetmezliùi olmaktadır (, 2). Kemik iliùi yetmez-liùi hastalıùın akut fazında oluüabildiùi gibi, hepa-tit tablosunun gerilemesinden 2 yıl sonrasına ka-dar da görülebilir. Tüm dünyada 200’den fazla va-ka rapor edilmiü olup, bunun %80’inden fazlasını non A non B hepatiti oluüturmaktadır (3-5). Hepatik inflamasyonlarda kemik iliùi supresyonu-nun mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Mi-yelotoksik maddelerin eliminasyonunun azalması-nın buna sebep olabileceùi düüünülmüü ise de ka-nıtlanamamıütır. Kemik iliùi ve karaciùer aynı an-tijenik özelliklere sahip olduùu için kemik iliùi yet-mezliùi supressör veya sitotoksik T hücrelerinin ak-tivasyonuna baùlı olabilir. Kronik aktif hepatitler-de görülen renal tübüler asidozda, karaciùer ve böbrek tübüler hücre membranlarına karüı sensiti-ze olmuü lenfositler saptanmıütır. Benzer mekaniz-mayla kemik iliùi yetmezliùi açıklanabilir. ún vitro kemik iliùi kültürü ile yapılan çalıümalarda supres-sör T hücrelerinin kemik iliùi stem hücrelerini inhi-be ettiùi aplastik anemili bazı hastalarda saptan-mıütır. Bunların bir kısmının immünosüpressif teda-viden yarar gördüùü rapor edilmiütir (5).
Orta dereceli bir anemiyle birlikte viral hepatit ge-çiren hastalarda geçici granülositopeni ve trombo-sitopeni de görülür. Tüm serilerdeki hafif-orta
dere-celi depresyonun sebebi tam olarak bilinmemek-tedir. Virüsün kemik iliùini doùrudan hafif süprese etmesi veya hücrelerin aktif olarak retiküloendote-lial sistem (RES) hücreleri tarafından tutulması bu-na sebep olabilir (4).
Hepatosellüler kanserde eritrositoz görülebilir. Erit-ropoetin benzeri maddeler buna sebep olabildiùi gibi karaciùer fonksiyonlarındaki bozukluùa baùlı olarak androjenik hormonlar ve renal eritropoetin birikimi de eritrositozu açıklayabilir (6).
b. Lipid metabolizmasındaki deùiüikliùin eritrosit yaüam süresi üzerindeki etkisi: Kronik hepatosellü-ler yetmezliùi olan hastalarda lipid metabolizma-sındaki deùiüikliklere sekonder olarak eritrositlerde karakteristik morfolojik deùiüiklikler oluüur. Lecit-hin–cholesterolacyltransferaz (LACT) aktivitesinde-ki azalma sonucu plazmadaaktivitesinde-ki kolesterol: fosfolipid oranı artar. Bu da eritrositlerin hücre membranın-da kolesterol ve lesitin artıüına sebep olur, fakat bu deùiüiklik klinikte nadiren hemolitik anemiye se-bep olur. Akut obstrüktif sarılıkta hemolitik ane-miyle karüılaütıùımızda hemolitik anemi yapabile-cek diùer nedenlerin araütırılması gerekir. Alkolik hastalarda "Zieve sendromu" (sarılık, karaciùer yaùlanması, hipertrigliseridemi ve hemolitik ane-mi) olarak tanımladıùımız durumda çok nadir ola-rak karüımıza çıkmaktadır (7).
Akantozis veya spur hücreli anemi, ciddi hepato-sellüler yetmezliùi olan alkoliklerde nadiren hemo-litik anemiye sebep olur. Akantositler, fosfolipid üzerinde büyük miktarlarda anesterifiye kolesterol birikimiyle, hedef hücrelerden ayrılır. Bu anorma-liklerin patofizyolojisi tam olarak açık deùildir. Hüc-re duvarındaki kolesterol artıüı hücre ömrünün kı-salmasına ve hücre yüzeyinde baülangıçta rever-sibl dikensi çıkıntılar oluümasına sebep olur. Bu hücreler dalaktan geçerken RES tarafında koleste-rolden zengin kısımlar hücre yüzeyinden uzaklaütı-rılarak akantosit üeklini alır. Akantosit oluütuktan sonra normal, bikonkav üekline dönemezler. Ger-çekte aneminin üiddetini splenomegali ve hipersp-lenizmin olup olmaması belirler (8).
KRON‹K KARAC‹⁄ER HASTALARINDA
ANEM‹
Kanamaya ve demir eksikliùine baùlı anemiler: Kronik karaciùer hastalarının büyük bir çoùunlu-ùunda deri, mukoza ve gastrointestinal kaynaklı kanamalar görülebilir. Portal hipertansiyonu olan hastalarda kanama gastrointestinal sistemden,
trombositopeni veya bozulmuü koagülasyon sonu-cu ortaya çıkar. Kolestazda veya alkolik sirozda kanama genellikle ülser veya gastrite baùlıdır. Masif kanamalarda özofagus varis kanamaları dü-üünülmelidir. Genel kronik kan kaybı olan hasta-larda demir eksikliùine sık rastlanılır. Bu hastalarda kanama insidansı yüksek olduùu için anemisi olan her hastada gaitada gizli kan tayini yapılmalı, so-nuca göre endoskopik ve giriüimsel iülemler yapıl-malıdır.
Makrositer anemi:
Makrositik anemi genellikle kronik karaciùer has-talıùı uzun süredir olan hastalarda görülür. Etiyolo-jik olarak ve makrositik tipine göre 3 gruba ayr ıla-bilir.
Kalın makrositik tipte: Hücre volümündeki artıü sa-dece yarıçapa baùlı olmayıp, aynı zamanda hüc-re kalınlıùındaki artıüa baùlıdır. Genellikle, bu gruptaki hastaların kemik iliùinde megaloblastik deùiüiklikler görülmez. Nadiren bu grupta vitamin B2 ve folik asit eksikliùine baùlı gerçek megalob-lastik anemiler görülebilir ().
únce makrositik tipte: Eritrositler ince olup yarı çapları artmıütır. Eritrositteki bu deùiüiklikler hepa-tosellüler zedelenmenin eritropoez üzerindeki etki-sinden kaynaklanmaktadır. Kemik iliùinde mega-loblastik deùiüiklikler izlenir. Karaciùer fonksiyon-ların toparlanması ile deùiüiklikler düzelir (). Target makrositoz: Uzun süreli biliyer obstrüksiyon-da oluüup, ince makrositozun bir formu olarak orta-ya çıkar.
Hemolitik anemiler:
Bazı kronik karaciùer hastalarında çeüitli derece-lerde hemolitik anemi görülebilir. Dalak, karaciùer hastalarında eritrositlerin önemli yıkım yeridir. Kro-nik karaciùer hastalıùında oluüan deùiüiklikler so-nucu fleksibilitesi bozulan eritrositler küçük kılcal damarlardan geçerken, özellikle dalakta yıkıma uùrarlar. Bu hastalarda portal hipertansiyon, da-lakta konjesyon ve hiperplazi, hipersplenizm tablo-sunun ortaya çıkıüını kolaylaütırır. Aneminin ya-nında trombositopeni ve lökopeni de ortaya çıkar. Bu gibi durumlarda retikülosit sayısının artması, in-direkt hiperbilirübinemi, serum hemopoetin ve methemoglobin düzeyleri ile idrarda hemoglobi-nüri ve hemosiderihemoglobi-nürinin gösterilmesi, karaciùer hastalıklar ile hemolitik aneminin ayırt edilmesin-de veya karaciùer hastalıùı ile birlikte var olan he-molitik aneminin saptanmasında önemli laboratu-var tetkikleridir.
Hemolitik anemi, Wilson hastalıùı ve alkolik hepa-titlerde (Zieve sendromu) görülebilir. Ayrıca çok nadiren kronik aktif hepatitte (lupoid hepatit), pri-mer bilier siroz ve pripri-mer sklerozan kollanjitte Co-ombs pozitiv otoimmün hemolitik anemi görülebilir. Hemolitik anemi, ortak organdaki "gezgin lenfosit-lere" baùlı olarak karaciùer transplantasyonunu veya gecikmiü transfüzyon reaksiyonu ile ortaya çıkabilir (). Hemoliz aynı zamanda spesifik IgG’le-rin eritrosit membranına baùlanması ile birlikte gi-den ve ortaya çıkan oksidatif hasarın sonucunda ribavirin tedavisinin komplikasyonu olarak da or-taya çıkabilir (9).
KARAC‹⁄ER HASTALARINDA
LÖKOS‹T VE TROMBOS‹T
DE⁄‹fi‹KL‹KLER‹
a. Lökositler:
Hipersplenizmi olan kronik karaciùer hastalarında ve akut hepatitlerde lökopeni görülebilir. Sayı .5-3.0 x 0 q/lt arasındadır, nadiren ciddi olabilir. Lökositoz kolanjit, fulminan hepatit, alkolik hepatit, karaciùer abse ve malign hastalıklarda görülebi-lir.
Atipik lenfosit enfeksiyöz mononükleozis gibi viral enfeksiyonlarda ve viral hepatitte görülebilir. b. Trombositler:
Karaciùer hastalarının tüm formlarında trombosit sayısı ve fonksiyonundaki anormalikler sıktır. Trombosit sayısı: Kronik karaciùer hastalıùı ve por-tal hipertansiyonu olan haspor-talardaki düüük plate-let sayısı, kısmen artmıü splenik sekestrasyona, kıs-men de azalmıü trombopoetin düzeylerine baùlı-dır. Bu nedenle, transjuguler intrahepatik portosis-temiküant (TúPS) uygulanmasından sonra, trombo-sit sayısı artıü gösterse de, normale dönmemektedir (20). Baülıca karaciùer tarafından üretilmekte olan ve plateletlerin anahtar rolündeki regülatörü olan trombopoetinin plazma konsantrasyonları sirozlu hastalarda düüer, karaciùer transplantasyonun-dan sonra artar ve platelet sayısı ile koreledir. Kro-nik karaciùer hastalıklarında, plateletlerin yıkımın-daki artıü minimal olup, yarılanma ömürleri nor-maldir; bundan dolayı, kronik hepatit olgularında saptanan IgG ve IgM antikorlarının her hangi bir biyolojik etkisinin olup-olmadıùı sorusu gündeme gelmektedir (2). Aüırı alkol tüketimi, folik asit ek-sikliùi viral hepatite baùlı olarak, kemik iliùindeki trombosit üretimi azalır.
Sirozlu hastalarda, özellikle de, Child C evresinde-kilerde, trombosit fonksiyonu (öncelikli olarak ag-regasyonu), intrensek bir kusura ve dolaüımdaki bazı faktörlere baùlı olarak bozulmaktadır. Pros-toglandin (PG) yapması için gerekli olan araüido-nik asit temininde zorluk ve trombositlerdeki ATP ve 5-hidroksitriptaminde azalma söz konusudur. Ciddi karaciùer yetmezliùinde ortaya çıkan disse-mine intravasküler koagulopati (DúK), trombositle-rin agregasyonunun diùer bir nedeni olabilir. Kronik karaciùer hastalıklarındaki trombositopeni (genellikle 60-90 x 09/L) son derece yaygın olup,
sıklıkla hipersplenizme baùlıdır. Klinik açıdan na-diren önem taüır. Dolaüımdaki platelet ve lökosit-ler, kısa süreli de olsa, lösemideki durumdan farklı olarak, iyi düzeyde fonksiyon göstermektedir. Sple-nektomi kontrendikedir. Karaciùer hastalarındaki mortalite yüksektir ve operasyonun sonrasındaki portal ve splenik ven trombozu eùilimi yüksek olup, daha ileride yapılacak portal vene yönelik giriüimleri engellemekte ve karaciùer transplan-tasyonunu zorlaütırmaktadır.
KARAC‹⁄ER VE KOAGÜLASYON
S‹STEM‹
Birçok karaciùer hastalıùında fark edilebilen he-mostatik defektler ve trombohemorajik eùilim ka-raciùer hasarının komplikasyonu olarak karüımıza çıkabilmektedir. Bu deùiüiklikler spesifik karaciùer hastalıùının gidiüini etkileyebileceùinden ve doùru tanımlandıkları takdirde çoùunluùu düzeltilebilir olduùundan, tanınması önemlidir.
Faktör 8 ve vWF dıüında koagülasyon sisteminin hemen hemen tüm regülatuar ve pıhtılaüma pro-teinleri sadece karaciùer tarafından sentez edil-mektedir. Karaciùerin sentetik fonksiyonlarındaki defektler önemli hemostatik bozukluklara neden olmaktadır.
a. K vitaminine baùlı sentez edilen pıhtılaüma faktörleri:
Faktör 2, 7, 9 ve 0 prekürsörleri, protein C ve S ka-raciùer tarafından sentez edilmektedir. Translas-yon sonrası deùiüiklikler biyolojik olarak aktif form-ları ortaya çıkarmaktadır: spesifik glutamik asitle-rinγ karboksi glutamik asite dönüümesi ve vitamin K’nın kofaktör olarak süreçte rol oynaması bu du-ruma örnektir (22).
Karboksiglutamik asit rezidüleri (Gla rezidüleri) ko-agülasyon proteinlerinin üzerinde pıhtının teüekkül ettiùi fosfolipid matrikse eklenmelerinde çok önemlidir.
rak disfibrinojenemi geliüebilir. Sirozda ve HCC’de fibrinojenin sialik asid içeriùi artmaktadır, bu da fibrin monomerlerinin polimerizasyonunun gecik-mesine ve trombin zamanının uzamasına neden olmaktadır (24).
d. Fizyolojik regülatör ve inhibitörlerde karaciùe-rin rolü
Doku faktör yolunun inhibitörü (TFPú): Her ne ka-dar TFPú sentezinin primer yeri endotelium ise de, bir çok doku, özellikle karaciùer tarafından da üre-tilebilir. Ancak, karaciùer inhibitör üretiminde önemli fizyolojik role sahip deùildir, çünkü ciddi hepatosellüler hastalıklarda dahi bunların plazma düzeyi deùiümemektedir. Vitamin K antagonistleri ile tedavi TFPú’nin plazma düzeylerini etkileme-mektedir (25).
Antitrombin III (AT III): AT III karaciùer tarafından sentez edilmektedir ve koagülasyon faktörlerinin sentezinde olduùu gibi, albumin ve AT III arasında korelasyon mevcuttur. Özellikle sekonder inflama-tuar olay üzerine geliüen akut karaciùer yetmezliùi ve sirozlu hastalarda AT III seviyesinde dramatik düüüü gözlenmiütir. AT III ile ilgili üç klinik durum önemlidir. Bunlardan ilki konjenital AT eksikliùi nis-peten sık görülen otozomal dominant bir hastalık olup prevelansı :2000-5000 arasındadır. Edinilmiü karaciùer hastalıklarına baùlı olarak azalan hepa-tik sentez ile birleüince eksiklik daha belirgin hal al-maktadır. úkinci olarak hemodializ ve plazmaferez gibi iülemlerin sonucunda geçici, fakat belirgin AT III eksiklikleri ortaya çıkabilir. Son olarak iv uygula-nan heparin AT’ün plazma seviyelerini yaklaüık olarak %20 oranında azaltmakta ve AT III’nin he-patik uptake ve klerensini arttırmaktadır (25). Protein C, Protein S ve Trombomodulin: Hem pro-tein C, hem propro-tein S, K vitaminine baùımlı olarak karaciùer tarafından sentezlemektedir. Trombo-modulin, endotel ve trombosit membranından sa-lınır ve karaciùer fonksiyonlarından baùımsızdır. Koagülasyon mekanizmasının aktivasyonunda kritik öneme sahip Faktör 7’nin in vivo yarılanma ömrü 4-7saattir. Dolaüımın "açık" tutulmasında kri-tik rolü bulunan protein C’nin yarılanma ömrü ise yaklaüık 0 saattir. Her iki proteinin yapımı vitamin K’ya baùımlı olduùundan, sadece Faktör 7 düzey-lerine baùlı kanama derecesinin ve sadece prote-in C düzeylerprote-ine baùlı tromboz riskinin belirlenme-si zordur.
e. Fibrinolitik sistemde karaciùerin rolü: Plazmino-jenin baülıca üretim yeri karaciùerdir. Bununla bir-likte ilerlemiü karaciùer hastalarında dolaüımda
Yetersiz Biyosentez
Fibrinojen, protrombin, koagülasyon faktörleri 5, 7, 9, 0, , 2, 3, prekallikrein, yüksek molekül aùırlıklı kininojen, Antiplazminler, antitrombin III, protein S ve C
Farklı Biyosentez
Anormal fibrinojen, faktör 5, 8, protrombin ve faktör 7, 9, 0’un anormal anologları
Yetersiz Klerens
Hemostatik ürünler (fibrin monomerleri, trombosit faktör III) Aktive koagülasyon faktörleri (9a, 0a, a)
Plazminojen aktivatörleri
Koagülasyon Faktörlerinin Artmıü Yıkım Dik
Lokalize damar içi koagülasyon (karaciùer hücre nekrozu) Anormal fibrinoliz
Trombositopeni Trombosit Disfonksiyonu Dimer
Fibrinojen yıkım ürünlerinin koagülasyonu inhibe etmesi Koagülasyon faktörlerinin asit sıvısına kaybı
Tablo 1. Karaciùer hastalıklarında koagülasyon ve hemostaz bozuklukları
b. K vitaminine baùlı olmayan pıhtılaüma faktör-lerinin sentezi:
Karaciùer faktör 8 ve vWF dıüında, tüm vit K’a ba-ùımlı olmayan pıhtılaüma faktörlerinin sentezinde kritik yere sahiptir (Fibrinojen, F5, 8, , 2, 3). c. Koagülasyon proteinlerinin bozulmuü hepatik sentezi
Disfibrinojenemi: Fibrinojen birçok farklı fonksiyo-nel etkileüimlere sahip büyük bir moleküldür. Ka-raciùer hastalıklarında fibrinojenin yapısında ve fonksiyonunda bozukluklar geliüebilmektedir. Trombin–fibrinojen reaksiyonunda üç noktada multipl defektler geliüebilmektedir:
a. Fibrinopeptid salınımında deùiüiklikler, b. Defektif fibrin polimerizasyonu, c. Anormal fibrin çaprazlaüması.
Kalıtımsal formlarda olduùu gibi, sonradan kaza-nılmıü disfibrinojenemili hastaların çoùu asempto-matiktir. Disfibrinojenemi; kronik aktif hepatit, siroz ve hepatosellüler kanserde (HCC) yaygındır (23). Sirozda hastaların %80’inde fibrinojenin yapısal bo-zukluklarına ve artmıü katabolizmasına baùlı
ola-olan düzeyleri normaldir, çünkü hemotopoetik hücreler tarafından da üretilebilmektedir. Tersine, tPA düzeyleri karaciùer hastalıklarında anlamlı olarak etkilenmiütir, çünkü tPA karaciùer tarafın-dan temizlenmektedir. Karaciùer serbest ve PAI-tPA kompleksini hızlıca temizlemektedir (yarılan-ma ömrü 4 dk). úlerlemiü karaciùer hastalıklarında, özellikle sirozda, gecikmiü klerens anlamlı derece-de artmıü fibrinolizise neden olabilir (28).
HEMOSTAT‹K FONKS‹YONLARI ÖLÇEN
TESTLER
1. Trombosit sayıları ve fonksiyonu: Trombositope-ni karaciùer hastalıklarında yaygındır, fakat nadi-ren kanama ile sonuçlanmaktadır. Ortalama trombosit volümü (MPV) altta yatan patofizyolojik mekanizmayı tarif etmekte yardımcı olabilmekte-dir. Yüksek MPV, artmıü trombosit turnoveri (artmıü trombosit yıkımını) iüaret etmektedir. Düüük MPV’da azalmıü trombosit üretiminin göstergesidir. Trombosit fonksiyonel defekti eülik etmedikçe, 50.000/ml altında trombositopenide nadiren önemli kanamalar görülür. Trombosit sayısı 0.000 altına inmedikçe nadiren spontan kanama görü-lür (27). Trombosit fonksiyonunu ölçen testler: lvy yöntemi ile tayin edilen kanama zamanına da-yanmaktadır, fakat bu test gözlemciye baùlıdır ve güvenilir deùildir. úlaveten trombosit sayısı 00.000/ml altına düütüùü zaman sonuçlar yorum-lanamamaktadır. únvaziv iülemlerin uygulandıùı hastalardaki kanama riskini gerçekçi olarak orta-ya koymadıùından kanama zamanının deùeri ciddi olarak sorgulanmıütır (28). Bundan dolayı, kanama zamanının ölçümleri klinik ile korele edil-melidir. Nadir durumlarda, spesifik trombosit fonk-siyonunu ölçen testler üüpheli trombosit fonksiyon bozuklugunun deùerlendirilmesinde gerekebilir (trombosit agregasyonu, trombosit granüllerinin içeriùinin analizi, trombosit faktör ürünlerinin de-ùerlendirilmesi).
2. Koagülasyon testleri: Kogülasyon sisteminin de-ùerlendirilmesinde kullanılan dört temel test var-dır: PT, PTT, "trombin clotting time" (TCT) ve fibrino-jen düzeyi.
PT, faktör 2, 5, 7, 0 ve fibrinojen hakkında bilgi vermektedir. Genellikle test, faktör aktiviteleri nor-malin %25-40 altına düüene kadar normal kalmak-tadır. PT özellikle faktör 7 düzeylerinin düüüüünden duyarlıdır; bir çok laboratuvarda PT faktör VII’nin %40 altına inince uzamaktadır. PT protrombinden (Faktör 2) daha az etkilenmektedir ve faktörün %30
altına düümedikçe test uzamamaktadır. PT fibrino-jen düüüülerinden etkilenmez, ancak fibrinofibrino-jen 00 mg/dl altına indiùinde etkilenebilir. PT hepatosel-lüler fonksiyonu ölçmekte çok faydalı bir testtir, çünkü Faktör 7 düzeylerine sensitif olup, hepatosel-lüler hasarının derecesini albumin konsantrasyo-nundan, transaminaz düzeylerinden ve bilirübin seviyelerinden daha iyi göstermektedir.
PT – INR (International Normalized Ratio) karaciùer hastalarında geçerli deùildir. Çünkü farklı trom-boplastinler farklı INR sonuçlarına neden olabil-mektedir. Bu üaüırtıcı deùildir, çünkü karaciùer hastaları koagülasyon sisteminde oral antikoagü-lan aantikoagü-lan hastalara nazaran bir çok kompleks de ùi-üikliklere sahiplerdir (29).
PTT faktör 2, 5, 8, 9, 0, , prekallikrein ve yüksek molekül aùırlıklı kininojeni seviyelerini ölçmekte-dir. PT’e benzer olarak fibrinojen eksikliùinden etki-lenmemektedir. Uzamıü PT, normal PTT faktör 7 ek-sikliùini göstermektedir, çünkü sadece bu faktör or-tak pıhtılaüma yolunda yer almaktadır. Koagülas-yon sisteminde bozuklukları taramada nihai ola-rak TCT ve fibrinojen ölçümü ile saùlanmaktadır. TCT anormal kantitatif fibrinojen normal ise disfib-rinojenemi düüünülür, ayrıca TCT artması heparin kullanımında da uzamaktadır.
3. Aktive fibrinolizisin deùerlendirilmesi: Fibrinoli-tik sistemin deùerlendirilmesi tarama testleri yeter-siz olduùunda zordur. Tam kanda oluüan pıhtının lizisi ve euglobulin lizis zamanı kullanılmıü ise de, bu testler non spesifik ve duyarsız olup, karaciùer hastalıklarında anormal sonuç vermektedir. Plazminojen ve α2 antiplazmin ölçümü mümkün-dür (30). Fibrinolizis ve fibrinojenolizis sırasıyla fibrin yıkım ürünleri ve fibrinojen yıkım ürünlerinin ölçü-mü ile deùerlendirilmektedir.
D dimer ölçümü deùerlendirmede tercih edilir, çünkü fibrinojen ile çapraz reaksiyon vermemekte-dir ve sadece polimerize fibrin kaynaklı olarak or-taya çıkmaktadır. Artmıü D dimer seviyeleri hem trombin hem de plazmin aktivasyonunun iyi bir göstergesidir.
Bu testlerde genellikle ölçülen deùer ekstrensek yolla oluüan plazminojen aktivatör aktivasyonu-dur. úntrensek plazminojen aktivasyon yolunu kapsamadıùı için, bu testlerle global fibrinolitik ak-tivite tam olarak deùerlendirilemez. Yeni geliütiri-len bir metotla global fibrinolitik kapasite (GFC) daha iyi deùerlendirilebilmektedir (3, 32).
4. Hiper koagülasyon durumlarının deùerlendiril-mesi: Birçok koagülasyon proteini normal fizyolojik kan akımında önemlidir ve onların spesifik defekt-leri tromboza eùilim yaratmaktadır. Karaciùer has-talıklarında protein C, S, ATIII eksikliùi ve faktör V Leiden mutasyonu portal ven trombozunun en önemli nedenleridir.
D‹K VE KRON‹K KARAC‹⁄ER
HASTALIKLARI
DúK’in laboratuvar ve klinik bulguları ilerlemiü ve-ya fulminant karaciùer hastalıklarındaki ile ben-zerdir. O yüzden bu hastalarda DúK varlıùını tanım-lamak sıklıkla zordur. Faktör 8 dıüında DúK’teki he-mostatik deùiüiklikler ilerlemiü karaciùer hastalıkla-rınınkini taklit eder. Faktör 8 düzeyi DúK’ten farklı olarak karaciùer hastalıklarında genellikle azal-mamaktadır. DúK’un patofizyolojik temeli doku ve-ya endotelial hasarı sonucu trombin oluüumuna dayanmaktadır. Doùal fizyolojik inhibitörlerinin ek-sikliùinde trombinin üretimi ve etkisi karüılanama-maktadır.
Plazmin aktivasyonu DúK’da kritik öneme sahiptir. Plazminin aüırı aktivasyonu veya plazminin kanda serbest dolaüması halinde faktör 5, 8, 3 ve fibrino-jenin yıkımı daha da artmakta ve fibrinin polimeri-zasyonunu inhibe eden fibrin yıkım ürünleri (FYÜ) miktarı çoùalmakta ve kanama artmaktadır (33). DúK gebeliùe baùlı akut yaùlı karaciùerde veya dekompanse sirozda (özellikle peritoneovenöz üant uygulananlarda) sık rastlanan klinik sorundur (34). DúK’un temelinde dört mekanizma bulunmakta-dır:
1. Nekrotik karaciùer hücrelerinden ve üant uygu-lanmıü olgularda serbestçe dolaüan hücre artıkla-rından salınan doku faktörü
2. Koagülasyon faktörlerinin azalmıü sentezi 3. Hemostazın aktive proteinlerinin azalmıü klerensi 4. Azalmıü sentez ve transkapiller kayıp nedeni ile koagülasyon inhibitörlerinin azalması (özellikle AT III, protein C, S) (33).
Sözkonusu deùiüikliklerin bir çoùu karaciùer hasta-lıùında zaten ortaya çıktıùında, özellikle de ilerle-miü siroz olgularındaki düüük dereceli kronik DúK’un saptanması zordur. úlerleyen karaciùer bo-zukluùunun beklenen hemostatik deùiüikliklerine eklenmiü olan DúK’ün en iyi göstergesi fibrinopep-tid A, Trombin-AT kompleksi, PT fragmanı ve 2, FYÜ artıüıdır. Bütün bunlar trombin aktivasyon
iüa-retleridir (35). Bu durum ekstrahepatik kaynaklı faktör 8’in azalması ile birliktelik göstermektedir.
KARAC‹⁄ER HASTALIKLARINDA
KL‹N‹K SENDROMLAR VE HEMOSTAZ
DE⁄‹fi‹KL‹KLER‹
1. Akut hepatit: Hem akut viral hem de toksik he-patitte, karaciùer yetmezliùi ve fulminan hepatit ortaya çıkmadıkça, kanamaya rastlanmaz (36). Laboratuvarda deùiüiklikler arasında, asempto-matik trombositopeni hafif ve orta hepatitte %5, karaciùer yetmezliùinde %50 oranında ortaya çı-kar. Trombositopeninin mekanizmaları:
a. Azalmıü trombosit üretimi,
b. Splenomegalide trombositlerin deùiümiü daùılımı, c.úmmün kompleksle artmıü yıkımı.
Fulminan hepatite baùlı geliüen DúK trombositlerin tüketimi ile sonuçlanabilir. úlave olarak nadiren kronik hepatit sonucu geliüen kemik iliùi aplaziside sıklıkla ciddi trombositopeni görülebilir (37). Koagülasyon anormalileri olarak, özellikle de yarı-lanma ömrü en kısa olan faktör 7’ düzeyinin azal-ması ile PT’de uzama daha sık görülmektedir. Pıh-tılaüma faktörlerinin azalması, etkilenmiü hepato-sitlerin sentez fonksiyonunda azalma ile karaciùer hastalıùının derecesine yakın paralellik göster-mektedir. Faktör 8 ve fibrinojen akut faz reaktanla-rıdır, hastalık karaciùer yetmezliùine ilerlemedik-çe, akut hepatitte düzeylerinin azalmaz. DúK, daha ciddi ve fulminan hepatitteki düüük fibrinojen dü-zeylerinden sorumlu olabilir.
2. Kronik hepatit: Kronik hepatitlerde hepatosit ha-sarı akut hepatite nazaran çok daha az olduùun-dan, koagülasyon faktörlerinin sentezi ve klerensi daha az ölçüde etkilenmiütir, önemli kanamalar nadirdir. Bununla birlikte, PT uzaması siroz geliüme eùilimi ile koreledir (38). PT uzaması (koagulasyon faktörlerinin düzeyinin normalin %50’sinin altına inmesi) mortaliteyi kronik hepatitde ve onun geç komplikasyonlarında ikiye katlamaktadır (39). 3. Siroz: Sirozda etyolojiden baùımsız olarak, pri-mer ve sekonder hemostaz problemleri, DúK ve hi-perfibrinolizis sıktır. Primer hemostatik problemler hipersplenizme baùlı trombositopeniyi kapsamak-tadır. Koagülasyon anormalikleri canlılıùı devam eden karaciùer hücre sayısına baùlıdır. Hafif siroz-da sentezin defektif oluüu koagülasyon faktörleri-nin normalin %25-40 düzeyine inmesini gerektiren PT ve PTT’de uzamaya yol açacak düzeyde
olma-KAYNAKLAR
1. Sherlok S & Dooley Y. The haematology of liver disease. In: Diseases of the liver and Biliary system 2002 11thed; p:
47-53.
2. Sheeky YW, Berman A. The anemia of cirrhosis. Y Lab Clin Med 1960; 56: 72.
3. Halsted CH, Robles EA, Mezey E. Decreased jejunal uptake of labeled folic acid in alcoholic patients: roles of alcohol and nutrition NEJM 1971; 285: 701.
4. Sulliuan LW, Herbert YV. Suppression of hematopoiesis by ethanol. Y Clin İnvest 1964; 43: 2048.
5. G Richard Lee, M.D. et all. Blood Coagulation. Wintrobe 15 Clinical Heamatology 9thedition London 1993; 90: 962.
6. Wu A, Chanarn I, Cevy AY. Makrocy tools of chronic alco-holism. Lancet 1974; 7: 829.
7. Oostergaard Kristensen HP. The blood vitamin B12 level in liver disease: iks significance for prognosis and differential diagnosis. Acta Med Scand 1959; 163: 515.
8. Solomon LR, Hillman RS. Vitamin B6 metabolism in ane-mic and alcoholic man. Br J Haematol 1979; 41: 343. 9. Hines JD. Hematologic abnormalities involving vitamin
B6 and folate metabolism in alcoholic subjects. Ann NY Acad Sci 1975; 252: 316.
10. Douglas SW, Adamson YW. The anemia chronic disease: studies of marrow regulation and iron metabolism. Blood 1975; 45: 55.
11. Hagler I, Pastore RA, Bergin J. Aplastic anemia following viral lupatitis: report of two fatal cases and literature revi-ew. Medicine 1975; 54: 139.
12. Yurgensen JC, Abraham YP. Erythroid aplasia after halot-hane hepatitis. Dig Dis 1970; 15: 577.
13. Ajlouni K, Doeblin TD. The syndrome of hepatitis and ah-lastic anemia. Br J Hematol 1974; 27: 345.
14. Banister P, Mileszevwski K; Bernard D, Losowsky MS: Fatal morrow aplasia associated with a high titer of hepatitis Bantigen. Acta Med Scand 1984; 215: 89-92.
15. Brown KE, Tisdale Y, Barrett AY et al. Hepatitis associated aplastic anemia. NEJM 1997; 336: 1059.
16. Davidson CS. Hepatocellular carcinoma and erythrocyto-sis. Semin Hematol 1975; 13: 115.
17. Zieve L. Hemolytic anemia in liver disease. Medicine 1966; 45: 497.
18. Cooper RA. Anemia with spor cells: a red cell defect acqu-ire in serum and modifie is in circulation. J Clin Invest 1969; 48: 1820.
19. De Fancheschi L, Fattovich G, Turrini F at al. Hemolytic anemia induced by ribavirin therapy in patients with chronik hepatitis C virus infection: role of membrane oxi-dative damage. Hepatology 2000; 31: 997.
yabilir. Dekompanse sirozda koagülasyon defekt-leri daha ciddidir. PT uzaması ve hipofibrinojenemi (fibrinojen düzeyinin 00 mg/dl altında olması) ka-raciùer yetmezliùini predikte eden ciddi prognos-tik bulgulardır. DúK dekompanse sirozlu hastalarda klinik olarak belirgin olabilir ve bu da kanama ris-kini daha da artırabilir.
4. Primer bilier siroz ve diùer kolestaz nedenleri: Yaùda çözünen vitamin K’nın absorbsiyonu biliyer sekresyona baùlıdır. Vitamin K karaciùerde depo-lanmakta olup safra akımı kesilmiü olsa bile mikta-rı bir kaç hafta yetebilecek düzeydedir. Bilier obst-rüksiyonda vitamin K absorbsiyonu bozulmakta ve bu da vitamin K’ya baùlı koagülasyon faktörle-rinin sentezini azalmaktadır. Bunun sonucunda faktör 7’nin yarılanma ömrü çok kısa olduùundan PT uzamaktadır (40). Primer bilier siroz hastaların-da parenteral vitamin K uygulaması rutin olsa da süreç ilerledikçe hepatosit kaybı devam etmekte ve zamanla K vitamininden baùımsız koagülas-yon faktörlerinin sentezi azalmaktadır.
5. HCC ve metastatik tümörler: HCC genellikle si-rozun temelinde geliütiùi için, HCC’ye baùlı geliü-miü koagülasyon anomalilerini daha önceden var olan defektlerden ayırmak zordur. Her ne kadar HCC’li hastalarda des γ karboksile edilmiü vitamin K baùımlı faktörler üreten anormal γ karboksilas-yon mevcut ise de bunlar hemostatik sorun yarat-mamakta ve daha ziyade tümör marker olarak önem taüımaktadır (4). Ayrıca disfibrinojenemi de görülmektedir. Her iki durumda sıklıkla kanama ile karakterize deùildir.
Çok sayıda hematolojik malignite ve solid tümörler karaciùerde infiltrasyon ve metastaza yol açmak-tadır. Hepatositler tümöral hücreler ile deùiütirilme-dikçe, bazen eü zamanlı intrahepatik bilier obstrük-siyonla birlikte miks tip koagülopati geli üebilmek-tedir. Her ne kadar DúK gastrointestinal sistem kö-kenli müsin saygılayan metastatik adenokarsinom sonucunda görülmüü ise de sentez defektleri en yaygın olanlarıdır (42).
20. Gschwantler M, Vovrik Y, Gebaver A et al. Lourse of plate-let counts in cirrhotic patients after implantation of a transjugular intrahepatic portosystemic shunt-a prospecti-ve controlled study. J Hepatol 1999; 30: 254.
21. Kosugi S, İmai Y, Kurata Y. et al. Platelet-associated IgM elevated in patients with chronic hepatitis C contains no antiplatelet autoantibodies. Liver 1997; 17: 230.
22. Furie B, Furie B. Molecular bosis of vitamin K dependent gamma carboxylation. Blood 1990; 75: 1753-62. 23. Francis Y, Armstrong D. Acquired dysfibrinogenaemia in
liver disease. J Clin Pathol 1982; 35: 667-72.
24. Martinez J, Keane P, Gilman P, Palasrak Y. The abnormal carbohydrate composion of the dysfibrinogenemia associ-ated with liver disease. Ann NY Acad Sci 1983; 408: 388-96.
25. Hathaway W. Clinical aspects of antitrombin III defici-ency. Semin Hematol 1991; 28: 19-23.
26. Huber K, Kischheimer Y, Koninger C, Binder B. Hepatic synthesis and clearance of components of the fibrinolytic system in healthy volunteers in patients with different sta-tes of liver cirrhosis. Throm Res 1991; 62: 491-500. 27. Rutherford C, Frendel E. Thrombocytopenia: issue in
diag-nosis and therapy. Med Clin North Am 1994; 78: 555-75. 28. Lind S. The bleeding time does not predict surgical
ble-eding. Blood 1991; 77: 2547-52.
29. Kovacs M, Wong A, Mac Kinnon K, et al. Assessment of the validity of the INR system for patients with liver impair-ment. Thromb Haemost 1994; 71: 727-30.
30. Baver KA, Rosenberg RD. The pathophysiology of the pret-rombotic state in humans: insight gained from studies using marker of hemostatic system activation. Blood 1987; 70: 343-50.
31. Uchiyama S, Yamanaki M, Hara Y, Iwata M. Alteration of platelet, coagulation, and fibrinolysis markers in patients with acute ischemic stroke. Sevin Turomb Hemost 1997; 23: 535-41.
32. Amira Y, Malmejac A, Gin H, Pannell R, Vissac AM, Seig-neur M et al. Evaluation of the fibrinolytic potential on plasma: Physiological and pathological variations, and associations with cardiovascular disease risk factors. Fibrin Proteol 1999; 13: 1-10.
33. Morder V, Feinstein D, Francis C, Colman R. Consuptive thrombohemorrhagic disorders. In: Colman R, Hirsh J, Morder U, Salzman E, eds. Haemostasis & Thrombosis: Ba-sic Obstet Gynecol 1996; 174: 211-16.
34. Bakker C, Knot E, Stibbe Y, Wilson Y.Disseminated intra-vascular coagulation in liver cirrhosis. J Hepatol 1992; 15: 330-35.
35. Asakura H, Shiratori Y, Yokaji H, et al. Changes in plasma levels of prothrombin fragment F1+2 in cases of dissemi-nated intravascular coagulation. Acta Haematol 1993; 89: 22-5.
36. Gallus A, Loras C, Hirsh Y. Coagulation studies in patients with acute infections pehatitis. Br J Haematol 1972; 22: 761-71.
37. Brown K, Tisdale Y, Barrett A, Donbar C, Young N. Hepati-tis-associated aplastic anemia. N Eng J Med 1997; 336: 1059-64.
38. Coccheri S, Gasbarrini G. The relevance of blood clotting test in chronic aggressive hepatitis. Scand J Gastoenterol Suppl 1973; 19: 97-101.
39. Tygstruq N. The prognostic value of laborary tests in liver disease. Scand J Gastroenterol Suppl 1973; 19: 47-50. 40. Frick P, Riedler G, Brogli H. Dose response and minimal
daily requirement for vitamin K in man. J Appl Physid 1967; 23: 387-9.
41. Weitz Y, Liebman H. Des-gamma-carboxy (abnormal) prothrombin and hepatocellular carcinoma: a critical re-view. Hepatology 1993; 18: 990-7.
42. Memmen EF. Coagulation defects in liver disease. Med Clin North Am 1994; 78: 545-54.
