Akut koroner sendrom ve stabil angina pektorisli hastalarda osteoprotegerin düzeyleri ile koroner arter hastalığının yaygınlığı ve geç dönem prognoz arasındaki ilişki

1

T.C.

TRAKYA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

KARDİYOLOJİ ANABİLİM DALI

Prof. Dr. Fatih ÖZÇELİK

AKUT KORONER SENDROM VE STABİL

ANGİNA PEKTORİSLİ HASTALARDA

OSTEOPROTEGERİN DÜZEYLERİ İLE KORONER

ARTER HASTALIĞININ YAYGINLIĞI VE GEÇ

DÖNEM PROGNOZ ARASINDAKİ İLİŞKİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Feyza AKSU

2

TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve tecrübesinden yararlandığım tez danışmanım Prof. Dr. Fatih ÖZÇELİK’e, diğer öğretim görevlisi hocalarıma ve çalışmaktan zevk aldığım tüm asistan arkadaşlarıma, hemşire ve diğer yardımcı personele katkılarından ve aileme desteklerinden dolayı çok teşekkür ederim.

3

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ

GENEL BİLGİLER

ARTER DUVARININ ANATOMİSİ ... 3

ATEROSKLEROZ ... 4

ATEROSKLEROZDA HÜCRESEL ROLLER ... 5

PLAĞIN YAPISI VE OLUŞTURDUKLARI KLİNİK TABLO ARASINDAKİ İLİŞKİ ... 9

KRONİK STABİL ( KARARLI ) ANGİNA PEKTORİS ... 11

KARARSIZ ANGİNA PEKTORİS VE ST SEGMENT YÜKSELMESİZ MİYOKARD İNFARKTÜSÜ………..17 OSTEOPROTEGERİN ... 23

GEREÇ VE YÖNTEMLER

BULGULAR

TARTIŞMA

SONUÇLAR

ÖZET

SUMMARY

KAYNAKLAR

EKLER

4

SİMGE VE KISALTMALAR

ABY : Akut böbrek yetersizliği ADP : Adenozin difosfat

AUROC : Area Under the Receiver Operating Characteristic CABG-O : Koroner arter by-pas greft operasyonu

CX : Sirkumfleks arter

ESR : Eritrosit sedimentasyon hızı

Gp : Glikoprotein

HDL : Yüksek yoğunluklu lipoprotein

HGB : Hemoglobin

HsCRP : High sensitive C- reaktive protein ICAM-1 : İntersellüler adezyon molekülü-1 IL-6 : İnterlökin-6

INF γ : İnterferon gama

LAD : Sol ön inen koroner arter

LVDD : Sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu MCP-1 : Monosit kemoatraktan protein-1 MPS : Miyokard Perfüzyon Sintigrafisi PDGF : Trombosit kaynaklı büyüme faktörü

5

RCA : Sağ ana koroner arter SVH : Serebrovasküler hastalık TG : Trigliserid

TGF : Transforming growth factor TNF : Tümör nekrotizan faktör

VCAM-1 : Vasküler hücre adezyon molekülü-1 VEGF : Vasküler endotelyal büyüme faktörü VKİ : Vücut kitle indeksi

1

GİRİŞ VE AMAÇ

Kardiyovasküler hastalıklar günümüzde endüstrileşmiş ülkelerde ölümlerin önde gelen nedenlerindendir ve koroner arter hastalığı (KAH) kardiyovasküler hastalıkların en yaygın ortaya çıkan şeklidir. Yüksek mortalite ve morbidite ile ilişkilidir.

Kararlı angina, tıkayıcı koroner arter hastalığının en sık görülen semptomudur. ABD’de 3,1 milyon erkek ve 3,3 milyon kadını etkilemektedir (nüfusun %3,8’i) ve her yıl yeni 400,000 vaka eklenmektedir (1).

Akut koroner sendrom (AKS), miyonekroz kanıtı olan veya olmayan akut miyokard iskemisinin tanısal ve patofizyolojik bir sürecidir ve kararsız angina pektoris (USAP), ST segment yükselmesiz miyokard infarktüsü (NSTEMI) ve ST-segment yükselmeli miyokard infarktüsünü (STEMI) kapsamaktadır. Göğüs ağrısı öyküsü, elektrokardiyografi (EKG) ve kalp enzimleri testleri ile ayırt edilen klinik tanılardır.

Amerika Birleşik Devleti’nde her yıl 1,4 milyon ve dünya çapında 4 milyondan fazla insan ST segment yükselmesiz akut koroner sendrom tanısı ile hastaneye yatırılmaktadır (2-3).

Vasküler kalsifikasyon aterosklerozun önemli bir göstergesidir. Atreriyal kalsifikasyonu, kardiovasküler olaylarda artmış risk ile ilişkilendiren pek çok çalışma bulunmasına rağmen (4-7), koroner risk faktörü olarak prediktif değeri belirsizdir.

1997’de kemik döngüsünde (turnover) kilit düzenleyici (regulator) olarak osteoprotegerin (OPG) nin keşfinden bu yana, bu alanda yeni bilgiler ortaya çıkmaktadır (8-10). OPG, kemik resorpsiyonun düzenlenmesinde tanımlanmış olan tümor nekrotizan faktör (TNF) reseptör ailesinin üyesi olan bir glikoproteindir (8).

2

Osteoprotegerinin temel fonksiyonu osteoklast farklılaşması ve aktivasyonunun inhibisyonudur (11). Büyük arterlerin mediasında ve koroner arter düz kası ve endotel hücreleri gibi farklı damar hücre tiplerinde OPG sentezinin gösterilmiş olması vasküler yatakta fonksiyonu olduğunu göstermektedir (12,13). Ayrıca OPG’nin immün dokular, böbrek, akciğer, kardiyovaskuler sistem (kalp, arterler, venler) dahil çeşitli dokularda da üretildiği gösterilmiştir (14).

Fare modelinde, OPG’nin eksikliği (OPG−/−) şiddetli osteoporozun yanısıra umulmadık bir şekilde vasküler kalsifikasyonla sonuçlanmıştır (15).

Osteoprotegerinin kemik ve vasküler hastalık arasında anahtar bir bağlantı olduğu ileri sürülmüştür (16). Osteoporoz ile ateroskleroz özellikle de vasküler kalsifikasyonun birlikteliği, postmenepozal kadın ve yaşlı popülasyonda tutarlı bir şekilde ortaya konmuştur (17-21).

Yaklaşık 500 kadında yapılan bir prospektif çalışmada yüksek OPG değerleri ile artmış kardiyovasküler mortalite arasında ilişki gösterilmiştir (22).

İlerlemiş koroner arter hastalığı ile serum OPG düzeyleri arasında güçlü bir pozitif ilişkiyi ortaya koyan çalışmalar da vardır (23,24).

Osteoprotegerinin vasküler hasarı gösteren bir basit belirleyici mi, yoksa amacı vasküler hastalığı sınırlandırmak olan koruyucu bir mekanizma mı ya da hastalığın ilerlemesine aktif olarak aracılık mı ettiği konuları belirsizdir.

Bizim çalışmamızın amacı stabil anginalı hastalar ile ST segment elevasyonlu MI dışındaki akut koroner sendromlu hastalarda serum OPG düzeyi ile koroner arter hastalığının varlığı, yaygınlığı ve prognozu arasındaki ilişkiyi araştırmaktır.

3

GENEL BİLGİLER

ARTER DUVARININ ANATOMİSİ

Sağlıklı arter duvarı üç histolojik tabaka içerir. En iç tabaka lamina elastika internanın komşuluğunda tek katlı endotel hücrelerinin lümenin etrafını döşediği intima tabakasıdır. İntima, endotelyum denen sürekli tek hücre tabakası, bunun bazal membranı ve az miktarda primitive mezankimal hücrelerle birlikte olan bir bağ dokusu tabakasından oluşur. Medya tabakası arter duvarının en geniş tabakasıdır. Tek bir hücre tipinden, vasküler düz kas hücresinden oluşmuştur ve genişliği, içeriği arter tipine göre değişir. Medya tabakası çok küçük arterler olan arteriyollerde tek tabaka damar düz kasından oluşurken, küçük arterler daha kalın düz kas hücrelerinden oluşan medya tabakasına sahiptir. Arteriyoller ve küçük arterler kan basıncını direkt olarak etkileyen damar rezistansına katkıda bulunduklarından dolayı rezistans damarlar olarak isimlendirilir. Yelpazenin diğer tarafında medya tabakasındaki yüksek orandaki elastinden dolayı elastik arterler denen büyük elastik veya taşıyıcı arterler vardır. Tüm arterlerde medya tabakası, kan damarları ve sinirleri içeren bağ dokusu adventisya tabakası ile çevrilidir. Adventisyanın iç kısmı fibrözdür ve ön planda kollajen ve elastinden oluşur, ama medya tabakasından uzaklaştıkça bunların yerini gevşek bağ dokusu alır. Adventisya, liflere ek olarak fibroblastlar, mast hücreleri, adipositler ve sempatik sinir uçlarını içerir. Aynı zamanda, medyanın 1/3 dış kısmına penetre olan kan ve lenf damarlarını da taşır. Normal arterde, medyanın iç kısmı ve tüm intima avaskülerdir. Ancak, ateroskleroz gibi patolojik durumlarda, anjiyojenik faktörler, intimaya kadar yayılan neovaskülarizasyonu uyarırlar (25).

4

ATEROSKLEROZ

Ateroskleroz, elastik arterlerin intima tabakasının yavaş seyreden ilerleyici bir hastalığıdır. Bazı arter yatakları nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte diğerlerine göre ateroskleroza daha yatkındır. Koroner, karotis, serebral, renal arterler ve aorta en sık tutulan damarlardır. Alt ekstremite arterleri de hastalığa duyarlıdır. İlginç olarak internal mamaryal arter hemen hemen hiç tutulmaz (26,27).

Aterosklerotik lezyonlar yıllar içinde gelişir ve birçok evreden geçer. Yapılmış olan morfolojik incelemelerin ışığında, üç tip aterosklerotik plak tarif edilmiştir: yağlı çizgiler, fibröz plaklar ve komplike lezyonlardır (28,29).

Yağlı Çizgiler

Yaşamın ilk dekatının sonunda bile görülebilen, çok sayıda lipid damlacıkları ile dolu makrofajların intimada birikmesinden oluşan en erken histolojik lezyonlardır. Lipid damlacıkları, spesifik bir temizleyici reseptör ailesi tarafından alınan, okside olmuş veya toplanmış LDL’den kaynaklanan, kolesterol esterlerinden oluşur. Makroskopik incelemede, kan akımı yönünü takip eden sarı çizgiler şeklinde görülür. Yağlı çizgiler asemptomatik ve nonstenotiktir, kan akımını etkilemezler (30).

Bu evrede, lipidlerin lezyona girişi ile çıkışı arasında dinamik bir denge vardır. Kan LDL düzeyinin azaltılması ile lezyona göç eden lipid miktarı azalırken çıkan lipid düzeyi artar ve lezyon geriler. Yerinde sadece bir sikatris dokusu kalır. Buna karşılık lezyona giren LDL düzeyi çıkandan fazla ise lezyon sonraki evrelere ilerler (31). Yağlı çizgilerin gerek koroner arterlerdeki gerekse sistemik arterlerdeki yerleşimlerinin daha ileri evredeki ateroskleroz lezyonları ile aynı olması, bu lezyonların bir bölümünün ilerlediklerinin kanıtı sayılmaktadır (30,32).

Yağlı çizgilerin esas hücresel elemanı, içi yağ damlacıkları ile dolu köpük hücreleridir ve lezyonlar ilerleyince artık hücrelerin kökenlerini saptamak güçleşir. Bu hücreler lipid tanecikleriyle doludurlar. Boş vakuollere sahiptirler, ince halka şeklinde bir sitoplazmaları vardır. Ancak monoklonal antikorlar ile yapılan çalışmalar doğrultusunda yağlı çizgilenmelerin lipid yüklü makrofajlardan, T-lenfositlerinden ve düz kas hücrelerinden oluştuğu bilinmektedir (32).

Fibröz Plaklar

Makroskopik olarak beyaz renkli ve kabarık görünümdedir. Lipidler hem makrofaj köpük hücrelerinde, hem de ekstraselüler matriks içinde bulunurlar. İntima, düz kas hücreleri

5

ve ekstraselüler matriks proteinlerinin birikmesine bağlı olarak kalınlaşmıştır. Zamanla lezyon ilerler ve hücresel kalıntılar, kolesterol kristalleri, inflamatuvar hücreler özellikle de makrofaj köpük hücreleri içeren erken plağın merkezi nekroze olur. Bu evrede medyadan intimaya çekilen düz kas hücreleri bir fibröz başlık oluşturmak üzere dizilirler. Fibröz başlığın temel işlevi lümendeki kan ile lezyonun merkezindeki aterojenik lipid çekirdeği birbirinden ayırmaktır. Fibröz başlıktaki düz kas hücreleri ekstraselüler matriks yapma yeteneği olan onarıcı fenotiptedir (33-35). Fibröz başlıkta inflamatuvar hücreler de mevcuttur. T lenfositleri, mast hücreleri ve özellikle de makrofajlar plağın omuz bölgelerinde birikme eğilimindedir. Fibröz başlığın hacminin bütün plağın hacmine oranı ya da daha basit bir değişle kalınlığı, oluşacak klinik durumları belirlemede en önde gelen faktördür (36).

Fibröz plaklar, damarın lümenini önemli miktarda daraltacak kadar büyüseler bile, sağlam kaldıkları sürece, önemli klinik semptoma neden olmadıklarına inanılır. Ancak fibröz plaklar, bir taraftan lipid ve inflamatuvar hücrelerin miktarı ile, diğer taraftan fibröz doku miktarı arasındaki dengeye bağlı olarak heterojendirler. İnce fibröz başlık ve lipid ve inflamatuvar hücrelerden oluşan büyük bir çekirdeğe sahip olan plakların yırtılma riski yüksektir (37,38).

Komplike Lezyonlar

İlerlemiş lezyonlar kalsifikasyon, ülserasyon, yeni damar oluşumu, rüptür veya erozyone olarak giderek kompleks hale gelebilirler (39).

Komplike lezyonlar, daha çok fibröz plağın yırtılması sonucunda gelişirler. Diğer bir muhtemel neden, adventisyal vaza vazorumdan plağa giren kapillerde kanama olabilir. İleri yaştaki kişilerde, bu lezyonlar çoğunlukla kalsiyum depozitleri içerirler. Bu kalsiyum birikintilerinin patofizyolojik önemi belirgin değildir. Bu birikintiler, plakları daha kırılgan ve gerilme stresine yanıt olarak yırtılmaya daha eğilimli hale getirebilirler.

Dolayısıyla aterosklerotik plağın kompozisyonu değişken, dinamik ve komplekstir. Plak içindeki farklı hücreler arasındaki etkileşim plağın ilerlemesi, komplikasyonları ve hastalığın sonucunu belirler.

ATEROSKLEROZDA HÜCRESEL ROLLER

Endotel Hücreleri

Vasküler homeostazın idamesi, büyük oranda endotel hücrelerinin fizyolojik ve mekanik bütünlüğünün korunmasına bağlıdır. Bu nedenle endotel, kan ile damar duvarı

6

arasında mekanik bir bariyer olmaktan çok öte bir öneme sahiptir. Endotelin vasküler permeabilite, makromolekül transportu, vasküler tonusun idamesi, tromboz oluşumu, fibrinoliz, inflamasyon, hücre büyümesi, proliferasyon ve apoptosis gibi çok sayıda olayda merkezi düzenleyici bir konumu vardır. Endoteli metabolik olarak aktif bir endokrin, otokrin ve parakrin organ olarak değerlenirmek fonksiyonları ile daha iyi örtüşen bir tanımlamadır. Endotel hücreleri arasındaki bağlar, normalde albuminden daha büyük moleküllerin geçişine izin vermeyecek kadar sıkıdır. Lipoproteinler albuminden çok daha büyük olduklarından, endotel engelini ancak transsitoz – yani plazmalemma vezikülleri aracılığıyla – geçebilirler. Bu mekanizma lipoprotein reseptörlerinden bağımsızdır ve kandaki lipoprotein düzeyi ile ilişkilidir. Endotel zedelendiğinde bu engel özelliğinin bozulduğu ve lipoproteinlerin subendotelyuma geçişinin hızlandığı öne sürülmüştür. Ancak, aterosklerozun gelişimini esas hızlandıran basamağın serbest lipoprotein girişi değil, bundan sonra gerçekleşen olaylar (oksidasyon vs.) olduğu çalışmalarla gösterilmiştir (40). İntimaya yerleşen lipoprotein moleküllerinin ilk oksidasyonu da yine endotel hücreleri tarafından gerçekleştirilir. Okside LDL’nin oluşması aterogenezde bir dizi zincirleme olayı tetikleyen ilk temel basamaktır. Damar tonusu, arterin düz kas hücrelerinin kontraksiyon derecesi ile belirlenir. Ancak, endotelyum, düz kas hücre kontraktilitesini, parakrin vazoaktif mediyatörler salgılayarak kontrol eder. Bu mediyatörlerden en iyi şekilde tanımlanmış olanı, bir endotelyal enzim olan nitrik oksit sentaz (NOs) tarafından L-argininden oluşturulan ve inorganik bir gaz olan nitrik oksit (NO) tir (41). Bu üretim, yapısal olarak gerçekleşir, ama endotelyum hücresi içinde intraselüler kalsiyum düzeyi yükseldiği zaman, asetilkolin, bradikinin ve bazı diğer dolaşan mediyatörlerin etkisi sonucu artar. NO, endotelyal plazma membranından difüze olur, ekstraselüler aralıktan geçer ve düz kas hücresi içinde enzimatik bir kaskadı aktive eder. Bu durum, düz kasın gevşemesine ve damar tonusunun azalmasına yol açar (42). Bununla beraber, NO çok sayıda anti-aterosklerotik özelliklere sahiptir. 1. NO, endotel hücrelerinde güçlü platelet agregasyon inhibitörü olarak davranır. 2. NO, intersellüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1), vasküler hücre adezyon molekülü-1 (VCAM-1), P-selektin ve monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1) gibi inflamasyonda rol alan adezyon moleküllerini kodlayan genlerin ekspresyonunu kaldırarak intimaya inflamatuvar hücre girişini azaltabilir (43-45). Normal endotel hücresi bu adezyon moleküllerini eksprese etmez fakat onların ortaya çıkışı anormal arteriyel shear stress, subendotelyal okside lipid, diyabetik hastalar ve arter duvarında artmış glikolizasyon ürünleri varlığında uyarılabilir.

7

Endotel aynı zamanda vazokonstriktör maddeler de salgılamaktadır. Bilinen en güçlüleri endotelin ve anjiyotensin II’dir. Anjiyotensin II vazokonstriktör rolü yanında, pro-oksidandır ve endotelin salınımını artırmaktadır. İkiside düz kas hücre proliferasyonu yaparak aterosklerotik plak oluşumunda rol alırlar. Aktive makrofajlar, düz kas hücreleri ve aterosklerotik plağın diğer önemli katmanlarının çoğundan bol miktarda endotelin salgılanmaktadır. Bu da aterosklerotik plak oluşumundaki kısır döngüyü daha da arttırmaktadır (46,47).

Bu veriler aterosklerozda birincil olayın endotel disfonksiyonu olduğu fikri ile uyumludur. Endotel değişik faktörlerce hasarlanabilir ve bu endotel disfonksiyonuna yol açar, bilinmeyen mekanizmalar ile subendotelyal lipid birikir. Bu durumda endotelin normal hemeostatik özellikleri bozulur, endotel inflamatuvar hücreleri ve trombositler için daha adeziv olur, antikoagülan özelliklerini kaybeder ve NO biyoyararlanımı azalır. Endotel fonksiyonları statinler, anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri gibi vasküler hastalıktan ölümü belirgin azalttığı gösterilmiş olan ilaçlar tarafından iyileştirilmektedir (48,49).

İnflamatuvar Hücreler

Dolaşımdaki LDL, komşu endotel hücreleri arasındaki birleşme yerlerinden pasif olarak diffüze olabilir. Pasif diffüzyon hızı dolaşımdaki LDL yüksek olduğunda artar. Subendotelyal lipid birikimi özellikle en azından kısmen okside olduğunda üzerindeki endotel hücrelerinin aktivasyonu ve lokal inflamatuvar reaksiyonu uyardığı düşünülmektedir. Bu durum, lökosit adezyon molekülü olan VCAM-1 ekspresyonuna yol açar. VCAM-1, monositler ve T lenfositler için bir reseptördür (50).

Kemokinler; kemoatraksiyon, migrasyon ve takiben lökosit aktivasyonundan sorumlu proinflamatuvar sitokinlerdir. MCP-1 geni olmayan fareler normal farelerden daha küçük aterosklerotik lezyon geliştirirler (51). İntimaya inflamatuvar hücre alınımının ilk aşaması monositler ve T hücrelerinin endotel tabakası üzerine sarılmasıdır. Bu olay, inflamatuvar hücrelerde selektif olarak bağlanma yeri bulunan selektin molekülleri aracılığı ile olur. Takiben lökositler, yüzeylerindeki uygun reseptörler ile, endotel yüzeyinde eksprese olan ICAM-1, VICAM-1 gibi adezyon moleküllerine bağlanarak endotel tabakasına migrasyonu gerçekleştirirler. İntimaya girdiklerinde monositler, makrofaj koloni uyarıcı faktör gibi kemokinlerin etkisi ile makrofajlara dönüşür (52). Aterosklerozun başlangıcında makrofajlar damar duvarında zararlı okside lipidleri potansiyel olarak nötralize edici olarak düşünülebilir. Bununla birlikte makrofaj köpük hücreleri plak gelişiminde hem yararlı hem de yıkıcı çeşitli

8

proinflamatuvar ve büyüme faktörlerini sentezlerler. Bu faktörlerin bazısı damar düz kas hücreleri için kemoatraktan (osteopontin), büyümeyi uyarıcıdır (PDGF) (39,53). Bu sitokinlerin etkisi altında damar düz kas hücreleri medyadan intimaya göç eder ve matriks üretimi ve koruyucu fibröz kapsül oluşumuna uygun olarak sentetik fenotipe dönerler.

Aktive makrofajlar, yüksek apopitoz hızına sahiptir. Makrofajlar öldüğünde plak çekirdeğinin bir parçası olan böylelikle onun büyümesine katkıda bulunan lipd içeriği salınır. Apopitotik hücreler dolaşan trombositlerle karşılasırsa trombozu uyarabilen doku faktörünü yüksek konsantrasyonda içerirler (54).

Aterosklerotik lezyonların patolojik ilerlemesi ve sonuçları, subendotelyal lipid birikimine cevaben alınan hücreler arasındaki dinamik etkileşim ve çevreleyen düz kas hücrelerinin lokal onarıcı ‘yara iyileşmesi’ cevabı olarak tanımlanır.

Damar Düz Kas Hücreleri

Normal arter duvarının medya tabakasında yer alan düz kas hücrelerinin esas görevi arter tonusunu sağlamaktır. Bu kontraktil fenotipin devamlı ekspresyonu, düz kas hücre membranlarında integrinler aracılığı ile etki yapan medyadaki ekstrasellüler proteinler ile devam ettirilir. Aterosklerozda hücreler, aktif makrofaj ve endotel hücreleri tarafından üretilen sitokinler ile etkilenir. Bu etki altında düz kas hücreleri intimaya göç eder ve kontraktil proteinlerde azalma, sentetik organellerde belirgin artma oluşur (55). Bu sentetik fenotip aterosklerotik lezyonlarda bulunan gruptur ve kontraktil fenotipin aksine vazoaktif maddelere yanıtsız kalırken, otokrin bir döngü olarak davranan PDGF ve VEGF gibi çeşitli büyüme faktörlerini üreterek lezyonun proliferatif aşamasında aktif rol alırlar. Bazı proteinlerin salgılanmasından ve bağ dokusu elemanlarının özellikle de glikozaminoglikan, elastin ile tip 1 ve tip 3 kollajenin sentezinden ve lipidten zengin çekirdeğin etrafında fibröz kapsül oluşturulmasından sorumludurlar (56).

Son zamanlarda, aterosklerotik plaklarda bulunan düz kas hücrelerinin, damar oluşumunun erken evrelerinde yer alan düz kas hücrelerine benzemesinin gösterilmesiyle, bu hücrelerin temel görevinin onarım olduğu düşünülmeye başlanmıştır. Nitekim, hasarlanan endotelden salınan maddelere yanıt verip oraya göç etmesi, nitelik değiştirip onarım için gerekli olan proteinleri salgılamaları bu düşünceyi doğrulamaktadır (57). Fibröz kapsülü sentezleyebilen tek hücreler düz kas hücreleri olduğu için, damar düz kas hücresi plak stabilitesinin sürdürülmesi ve aterosklerozun potansiyel ölümcül trombojenik sonlanımlarına karşı korunmada ana rol oynar (58).

9

PLAĞIN YAPISI VE OLUŞTURDUKLARI KLİNİK TABLO ARASINDAKİ İLİŞKİ

Kararlı (Stable) Plak

Bir aterom plağının kararlı diye nitelendirilmesi komplike olma riskinin düşük olduğunu anlatır. Bir plağı kararlı kılan yapısal özellikler şunlardır:

1) Fibröz başlığın kalınlığı: Fibröz başlığın kalınlığı plağın her bölgesinde eşit düzeydedir. Bu özellik plağa mekanik travmalara karşı direnme yeteneği kazandırır. Plaktaki çevresel gerilme stresini azaltır (25).

2) Fibröz başlık düz kas hücresi ve kollajen bakımından zengindir (55). 3) Lipid çekirdek plağın toplam hacminin % 50’ından azdır.

4) Lezyondaki inflamasyon (makrofaj ve T lenfosit) hücrelerinin sayısı azdır.

Bu özellikleri taşıyan bir aterom plağı lümende kritik düzeyde daralma yapacak kadar büyürse oluşturacağı klinik tablo kararlı angina pektoristir. Ancak büyüme her zaman lümene doğru olmaz. Duvardaki yeniden biçimlenme ile damar dış çapını artırır. Bu durumda büyüme dışa doğrudur ve lümeni etkilemez. Hacim olarak büyük bir aterom plağı olsa bile bu şekilde oluşan bir aterom plağını anjiografik olarak tanımak olanaklı olmayabilir (59). Plağa kararlı olma özelliğini veren kalın fibröz başlığın temel elemanı düz kas hücreleridir. Düz kas hücreleri plağın mekanik gücünü artırmakla kalmayıp prolifere olarak ve kollajen salgılayarak yaralanmış plağın onarılmasını da sağlar (56).

Karasız (unstable, vulnarable) Plak

Kararlı plağın aksine kolay hasar görebilecek bir başka deyişle komplikasyon riski yüksek plaklar kararsız plaklar olarak nitelendirilir. Aşağıda sıralanan özellikler kararsız plağın özellikleri olarak kabul edilirler:

1) Plağın toplam hacminin % 50’ından daha büyük olan lipid çekirdek 2) Çok sayıdaki inflamasyon hücreleri ( makrofaj ve T lenfosit ) (60)

3) Düz kas hücreleri ve kollajen içeriği azalmış ince bir fibröz başlık (<65mikronm) 4) Fiböz başlık üzerindeki çevresel duvar stresinde artma (61)

Kararsız plaklar bütün aterosklerotik plakların %10-20 kadarını oluştururken AKS’lerden sorumlu olanların %80-90 oranında bunlar olduğuna inanılmaktadır (24). İlginç olarak bu tür yüksek riskli plaklar genellikle ana koroner damarların proksimal kısımlarında yerleşmiştir (62). Bir plak komplike olduğu zaman AKS’lere neden olabileceği gibi tamamen

10

sessiz de kalabilir. Ciddi darlığa neden olan plakların %70 kadarında daha öncesinde olan sessiz plak rüptürü ve iyileşmesinin histolojik delilleri mevcuttur (63). Bu özellikle muhtemelen yüksek akım varlığında damarda tıkayıcı büyük trombüs tutunmasını önlediği durumlarda ortaya çıkar. Böylelikle tıkayıcı olmayan plak rüptürü sonrasında trombüsün üzerinde yeni fibröz kapsül oluşumu gelişir, plak tekrar stabil hale gelir fakat plak boyutları büyür. Bu olay aniden gerçekleştiği için arterde adaptif yeniden şekillenme fırsatı olamaz ve iyileşen ve büyüyen lezyon kan akımında azalmaya neden olarak iskemik semptomlara yol açabilir. Bu stabil anginalı ve egzersiz toleransı normal olan hastalarda aniden gelişen semptomları açıklayabilir. Plakta tekraralayan asemptomatik rüptürlere bağlı plak büyüklüğünde artma olabilir, plak rüptür hızında azalma ise aterosklerozun ilerlemesini geriletir. Ateromatöz plaklar iki yolla büyür. Birincisi, makrofaj köpük hücreleri, apopitotik hücrelerin plak içinde birikmesi sonucu plağın giderek büyümesidir. İkincisi, tekrarlayan sessiz plak rüptür veya erozyonu sonrasında düz kas hücrelerince plak onarımı sonucu plak boyutunda kademe kademe artıştır.

Kararsız plakların yaralanmaya en açık bölgeleri “omuz” bölgeleri diye nitelendirilen, fibröz başlığın damar duvarı ile birleştiği bölgelerdir. İnflamasyon hücreleri en çok bu bölgelerde birikmiştir. Plağı kararsız kılan da inflamasyon hücrelerin γ çeşitli yollarla fibröz başlıkta yaralanmaya neden olur. Makrofajlar doğrudan doğruya dokundukları düz kas hücrelerinde apoptozisi uyarır (64). Fibröz başlıktaki düz kas hücreleri medya tabakasındakilerden farklı olarak yenilenmeye değil yaşlanmaya eğilimli fenotiplerdir. Bu özellikteki düz kas hücrelerinde mitojenik uyarı yenilenmeye değil apoptozise yol açar. Bunun yanında makrofajlar proteolitik enzimler de salgılarlar. Metalloproteinaz (kollejenaz, jelatinaz, stromelizin) denen bu enzimler fibröz başlığın kollajen matriksini parçalarlar (65). Aktive olmuş T lenfositlerden de bir sitokin olan IFN γ salgılanır. Bu sitokin hem düz kas hücrelerinin proliferasyonunu hem de bu hücrelerin kollajen üretimini baskılar. Bunların yanında aktive olmuş makrofajlardan salgılanan IFN γ sinerjistik etki göstererek düz kas hücrelerinin ölümüne neden olur (58). Tüm bu olayların hemodinamik olarak önemli olmayan, klinik bulgu vermeyen, anjiografik olarak görülmeyen küçük plaklarda da olabileceğini not etmek önemlidir. Dolayısı ile aterosklerotik sonuçların oluşumunda plak içeriği, plak boyutundan daha önemlidir.

Plak içeriğinin kan ile teması sonucu trombüsü oluşturacak olaylar dizisi başlar: 1) Trombositlerin adezyonu

11 3) Koagülasyon mekanizmalarının aktivasyonu 4) Vazokonstriksiyon

Endotel hasarı ile başlayan trombosit adezyonu, agregasyonu ve aktivasyonu ile devam eden süreç, yırtığın derecesi ve bu sırada kanın hiperkoagülabilitesi gibi faktörlere de bağlı olarak, sessiz seyredebileceği gibi USAP, akut miyokard infarktüsü (MI) veya ani ölümle de sonlanabilir. Sonuç olarak plak yırtıldıktan sonra oluşan AKS 'lerin ciddiyeti oluşan trombüsün miktarı ile yakından ilişkilidir. Damar duvarındaki hasarın ciddiyeti plak içindeki doku faktörü ile diğer trombojenik materyal, kanın hiperkoagülabilitesi ve vazospazm gibi hemodinamik faktörlerin karşılıklı etkileşmesi trombüsün en önemli belirleyicileridir. Plağın medyaya kadar olan derin yırtılmalarında MI, yüzeyel plak hasarında ise USAP oluşur (66).

KRONİK STABİL ( KARARLI ) ANGİNA PEKTORİS

Angina pektoris (AP) miyokard iskemisi sonucu gelişen bir sendromu anlatan bir terimdir. Angina, semptom paternine göre kararlı (stabil) veya kararsız (unstabil) olabilir. Anginal semptomlar eğer haftalar içerisinde bir ilerleme göstermiyorsa stabil olarak tanımlanır. Stabil anginada semptomlar zaman içinde miyokard oksijen tüketimi, emosyonel strese veya ısı değişikliklerine bağlı olarak değişkenlik gösterebilir. Genelde stabil AP tanımı, aterosklerotik plağın stabilitesi veya sessizliği ile bağlantılıdır.

William Heberden 1768’de anginanın anahtar özelliklerini şöyle tanımlamıştır: güçlü ve alışılmamış semptomları ve önemli tehlike arz eden nadir ancak üzerinde önemle durulması gereken bir hastalık vardır. Boğucu ve endişe verici bir hisse neden olması AP adlandırılmasını uygun kılar. Bu hastalık genellikle yürürken (daha belirgin olarak yokuş çıkarken ve yemek yedikten hemen sonra) görülür, göğüs çevresinde ağrılı ve kötü bir his ortaya çıkar ve devam etmesi ya da artması durumunda ölüme neden olacağı hissi verir ancak hareketsiz durdukları anda tüm bu huzursuzluk ortadan kalkar.

Heberden bu tanımlamayı yaptığında sendromun kardiyak kökenli olduğunun farkında değildi. Sonraki birkaç yıl içinde anginal sendromları olan hastaların otopsileri sonucu sendroma koroner arter hastalığının yol açtığı anlaşılmıştır.

Prevalans ve İnsidans

Kronik stabil angina tıkayıcı koroner arter hastalığının en sık görülen semptomudur. ABD’de 3,1 milyon erkek ve 3,3 milyon kadını etkilemektedir ve her yıl yeni 400,000 vaka eklenmektedir (1). Angina prevalansı yaşla birlikte artar. 65-69 yaş arası erkeklerde %21,1,

12

kadınlarda %13,7 ve 80-84 yaş arası erkeklerde %27,3, kadınlarda %24,7 oranında görülür (67).

Patofizyoloji

Stabil anginası olan hastaların çoğunda, miyokard iskemisi, bir veya birden fazla koroner arterde akım kısıtlayıcı aterosklerotik tıkayıcı lezyona bağlı olarak (damar çapında %70’den fazla azalma) koroner kan akımında artışla karşılanamayan miyokardiyal oksijen gereksiniminde artışın sonucu olarak gelişir (68). Bu durum ‘demand angina’ ya da ‘istem anginası’ olarak adlandırılır. Miyokardın oksijen ihtiyacı sabit veya kısıtlı koroner kan akımı varlığında artmıştır. Artan iskeminin başlıca nedeni, kalpte ve vasküler yatakta egzersiz, emosyonel ve mental strese fizyolojik cevap olarak norepinefrin salınmasıdır. Miyokardın oksijen ihtiyacını artıran en önemli neden kalp hızı artışıdır. Acele hareket etme, kolların baş üzerinde hareketi ve mental streste adrenerjik tonusta artış, vagal aktivitede azalma gözlenir. Sempatik aktivasyon, taşikardi, hipertansiyon ve artmış kontraktiliteye neden olarak miyokardiyal oksijen ihtiyacında artışa sebep olur (69,70). Seksüel aktivite, fiziksel egzersiz ve mental stres nedeniyle sıklıkla anginayı tetikler ancak nadiren MI’ı başlatır (71). Öfkelenme koroner arterlerde vazospazma neden olarak angina atağını başlatabilir. Sabit koroner arter darlığında ağır yemek, terleme, ateş, tirotoksikoz, hipoglisemi gibi kalp hızını artıran durumlar anginal atak oluşturabilir.

Sadece kararsız anginada değil kronik kararlı anginada da koroner vazokonstriksiyon nedeniyle oksijen sunumunda azalma gözlenir ve bu durumda oluşan angina ‘supply angina’ ya da ‘sunum anginası’ olarak adlandırılır (72). Koroner arterlerde organik darlık varlığında oluşan vazokonstriksiyonu açıklamada iki önemli mekanizma öne sürülmektedir. Birincisi, trombositten zengin trombüs tarafından salgılanan seratonin ve tromboksan-A2 gibi vazokonstriktör mediyatörlerin etkisi. İkincisi, aterosklerotik koroner arterlerde endotel hasarı sonucunda vazodilatör maddelerin yapımında azalma ve uyaranlara anormal vazokonstriktör yanıt gözlenmesidir. Kronik kararlı APte miyokard iskemisinin değişken eşik değeri olması koroner stenoz çevresindeki düz kas tonusundaki değişkenliğe bağlanabilir (73). Sabit eşikli anginada, angina oluşumunda vazokonstriksiyonun yeri azdır, angina sabit fiziksel aktivitelerde oluşur. Efor testinde iskeminin başlama süresi ve iskemik EKG değişikliğinin görülme düzeyi sabittir. Değişken eşikli anginada ise aterosklerotik daralma zemininde dinamik vazokonstriksiyon mevcuttur. Bu grup hastaların bazen angina görülmeyen iyi günleri, bazende minimal eforla veya istirahatte bile angina görülen kötü günleri vardır.

13

Değişken eşikli anginada sirkadiyen ritm vardır ve ataklar sıklıkla sabahları görülür (74). Bazı hastaların bulguları, sabit ve değişken eşikli angina arasında seyreder ve bu durum karma angina olarak adlandırılır. Angina oluşum mekanizmasının bilinmesi tedaviyi yönlendirmesi açısından önemlidir. Sabit eşikli angina beta-blokerlere daha iyi yanıt verirken, değişken eşikli angina ise kalsiyum kanak blokerleri ve nitratlara daha iyi yanıt verir.

Angina oluşma mekanizması bilinmemektedir, ama iskemik miyokardın gerilmesine veya metabolitlerin birikmesi ile veya pH değişiklikleri ile sinir uçlarının uyarılmasına bağlı olabilir (75,76). Afferent sinir uyarıları üst beş torakal sempatik gangliyonlar ve arka spinal sinirler yoluyla medulla spinalise ve oradan talamus ve neokortekse taşınır. Medulla spinaliste kardiyak sempatik afferent uyarılar somatik torakal uyarılarla karışır. Bu durum kardiyak ağrının göğsün ön bölgesine lokalizasyonunu açıklar. Vagal afferent sinirler medullada nükleus traktus solitaryusla sinaps yaparak uyarının üst servikal spinotalamik traktus hücrelerine taşınmasına ve sonuç olarak anginal ağrının boyna ve çeneye yayılmasına neden olurlar (77).

Nonaterosklerotik İskemik Kalp Hastalığına Bağlı Stabil Angina

Normal koroner arterlerin varlığında, küçük koroner arterler veya arterioler düzeyde, maksimum koroner vasküler akım rezervinde azalma ile birlikte anormal derecede yüksek direncin bir sonucu olarak, miyokard iskemisi oluşabilir (75,76). Bu durumda, stres esnasında, miyokardiyal gereksinimde artış, destekte artış ile karşılanamaz. Hipertansiyonu, aort stenozu veya hipertrofik kardiyomiyopatisi olan bazı hastalarda, bu mekanizmanın, normal koroner arterlerin varlığında, miyokard iskemisinden sorumlu olduğu gösterilmiştir. Benzer bir mekanizmanın, kalın bir sol ventrikülü olmayan, ama normal koroner arterler varlığında klasik anginası olan bazı hastalarda etkili olduğu gösterilmiştir. Bu sendrom, kardiyak sendrom X olarak isimlendirilir.

Kronik Kararlı Angina Pektoriste Klinik Bulgular

Göğüs ağısı olan birçok hasta için AP tanısı dikkatli öykü alınarak konulur. Hipertansiyon, diyabetes mellitus, sigara, aile öyküsü, dislipidemi ve ileri yaş gibi koroner arter hastalığı risk faktörü olması, göğüs ağrısının miyokard iskemisine bağlı olma olasılığını arttırır. Çoğu hasta stabil anginayı, ağrıdan ziyade göğüste rahatsızlık hissi olarak tanımlar. Anginal rahatsızlık bazen ağırlık, yanma, düğümlenme hissi şeklinde de karakterize edilebilir. Sıklıkla boyun, omuzlar, kollar, çene, epigastriyum ve sırta yayılım gösterip retrosternal

14

alanda yerleşir. Bazı durumlarda, retrosternal alan etkilenmeden bu alanlarda yerleşir (78). Bazılarında herhangi bir göğüs rahatsızlığı olmadan dispne, artan yorgunluk, halsizlik, baş dönmesi, bulantı, aşırı terleme, mental durum değişikliği veya senkop görülür. Bu semptomlar sıklıkla angina eşdeğerleri olarak kabul edilir. Tipik olarak semptomlar ağır fiziksel egzersiz veya emosyonel stres ile başlar ve başlama eşiği soğuk hava, sigara içilmesi ve yemek sonrası düşebilir. Bazı hastalar, egzersize devam edilmesine rağmen anginanın düzeldiğini ifade ederler. Buna, ‘walk through’ fenomeni denir. Bazılarında ise ‘warm-up’ fenomeni görülür ki, egzersizin ilk başlangıcında angina gelişir ama benzer bir ikinci efor angina semptomları oluşturmaz. Bu şartlar muhtemelen başlangıç iskemi atağı sırasında kollateral akımın gelişimi sonucu oluşur. Dekübit angina daha nadir bir tablodur ve duruş değişiklikleri ile oluşur ve kan hacminde bir kayma sonucu geliştiğine inanılır. Nokturnal angina, geceleri görülür ve sıklıkla kabuslar ve taşiaritmiler ile ilişkilidir. İskemi ile ilişkili göğüs ağrısı tipik olarak 3 ila 5 dk sürer. İskemik ağrı MI olmadan 30 dk’dan fazla sürmez. Göğüs ağrısı 1dk’dan az sürüyorsa kardiyak orijinli olmaktan uzaktır özellikle diğer tipik semptom veya bulgularla bir arada değilse (78-80).

Angina, Kanada Kardiyovasküler Birliği’nin skalasına göre 4 gruba ayrılmıştır. Sınıf I’de hastalar sadece ağır fiziksel egzersiz sonunda ağrı tariflerken, sınıf II hastalarda yokuş yukarı çıkmak gibi ağır egzersizlerin hafif sınırlanması görülür. Sınıf III hastalarda günlük fiziksel aktiviteler sırasında semptomlar gelişir ve aktiviteler belirgin olarak sınırlanırken sınıf IV hastalar günlük yaşam aktivitelerini dinlenme esnasında dahi anginal semptomlar olduğu için yapamazlar (81).

Fizik Muayene Bulguları

Fizik muayene, altta yatan koroner arter hastalığın varlığı ile ilgili bazı ip uçları sağlayabilir, ama stabil anginası olan hastalarda, çoğunlukla herhangi bir tanısal bilgi vermez. Hipertansiyon, periferik damar hastalığı, karotis arter hastalığı veya hiperkolesterolemi belirtileri (ksantoma veya ksantelazma gibi) çoğunlukla stabil anginanın etyolojisi olarak, altta yatan koroner hastalık olasılığını ortaya çıkarır (82,83). Kalp kapağı hastalığının varlığı veya yokluğuda araştırılmalıdır, bu durum, özellikle egzersiz esnasında göğüs ağrısından sorumlu olabilen aort stenozunda önemlidir. Bir angina atağı esnasında, mitral regürjitasyon bulgusu, papiller kas iskemisini gösterirken, bazal rallerin varlığı sol ventrikül disfonksiyonuna işaret eder. Genellikle bu bulgular semptomlarla birlikte kaybolur (84).

15

Tanısal Testler

Biyokimyasal testler: Kronik kararlı anginası olan hastalarda KAH için risk faktörü

olarak metabolik anormallikler saptanmalıdır. Bunlar; hiperkolesterolemi ve dislipidemiler, glukoz intoleransı ve insulin direncidir. Yeni biyokimyasal parametrelerden C-reaktif protein (CRP), lipoprotein a ve homosistein özellikle hiperkolesterolemik bireylerde gelecekte oluşabilecek kardiyovasküler olayların belirteci olsalar da günümüzde rutin olarak bakılmaları önerilmemektedir. Kronik kararlı angina pektorisli hastalarda serum kardiyak enzim düzeyleri normal sınırlardadır (85,86).

Dinlenme elektrokardiyogramı: İstirahat halinde çekilen elektrokardiyogram (EKG),

angina pektorisli hastalarda sıklıkla normaldir ancak geçirilmiş infarktüs kanıtları, kalıcı ST segment elevasyonu, anevrizma, T dalga değişiklikleri, intraventriküler ileti defektleri ve atriyal bozukluklarda izlenebilir. Angina sırasında çekilen EKG’nin incelenmesi, EKG değişikliklerinin yaygınlığını ve lokalizasyonunu değerlendirmeye olanak verir. ST segment değişikliğinin toplam miktarı (>12 mm) olduğu zaman, 3 damar veya sol ana koroner arter hastalığının tesbiti yönünde yüksek bir pozitif prediktif değere sahiptir (87).

Stres testleri: Stres testinin temeli, iskemiyi provake etmek veya koroner

vazodilatasyon sağlamak ve takiben farklı monitorizasyon yöntemleriyle fonksiyonel değerlendirme yapmaktır. Her testin koroner darlığı belirleme sensitivite ve spesifisitesi, hasta popülasyonuna, hastalığın tanımına, pozitif test tanımına ve uygulanan testin protokolüne, yorumlayan kişinin tecrubesine göre değişir.

Egzersiz en fizyolojik ve en yararlı iskemi artırıcı yöntemdir. Eğimli egzersiz stres testi bilinen ya da şüpheli stabil angina pektorisli hastalarda tanısal testlerin köşe taşını oluşturur. Bu test aracılığıyla en az 4 önemli amaca ulaşılabilinir:

1) Hastanın semptomlarının iskemi ile ilişkisi. Eğer angina iskemik EKG değişiklikleri ile birlikte oluşursa, koroner hastalığın tahmini daha güvenilirdir ancak kadınlarda prediktif değer daha düşüktür (88).

2) Risk belirlenmesi. Bruce protokolünde 6 dk’dan fazla egzersiz yapamayanlar veya bu geçici sürede belirgin iskemi bulgusu gösterenler artmış risk altındadır ve daha ileri incelemeyi hak ederler (89).

3) İskeminin geliştiği aktivite düzeyini ve kalp hızı X kan basıncı düzeyini değerlendirmek.

16

4) İskeminin objektif ve subjektif bulgularını değerlendirerek farmakolojik ve/veya revaskülarizasyon tedavisinin etkinliğini değerlendirmek.

Egzersiz testinin duyarlılığını kısıtlayan faktörler; beta blokör veya dijital kullanımı, kas-iskelet sistemi patolojileri nedeniyle eforu tamamlayamama, sol ventrikül hipertrofisi, WPW sendromu ve kalp pili bulunması nedeniyle EKG’nin yorumlanamadığı durumlardır. Yeterli bir stres, miyokardiyal nükleer görüntüleme veya iki boyutlu ekokardiyografi ile birleştirilirse çok etkin ve tanısal olarak da doğru bir test olur. Stres oluşturmak için egzersiz (treadmill ya da bisiklet) veya farmakolojik yöntemler (dobutamin ya da dipiridamol, adenozin gibi vazodilatör ilaçlar) kullanılabilinir. Eğer hasta yeterli kardiyovasküler stres oluşturabilecek düzeyde en az 6-12 dk süreyle efor yapabilecekse farmakolojik stres testi yerine eforlu stres test tercih edilir (84).

Stres ekokardiyografisi, iskemik bölgeleri belirlemenin yanında kalp kapak bozukluklarının ciddiyetinin ve anlamını değerlendirmek için de kullanılır. Stres ekokardiyografisinde stres sırasındaki miyokard kalınlaşması başlangıçtakiyle karşılaştırılır. İskemiyi düşündüren bulgular; stresle bir veya daha fazla sol ventrikül duvar segmentinde kasılma kusuru oluşması, sistolik kalınlaşmada azalma ve iskemik olmayan duvar segmentlerinde kompensatuvar hiperkinezi gelişmesidir. Dobutamin ile kontraktilitedeki bifazik cevabın, düşük dozlarda artarken yüksek dozlarda azalması, iskemi için tanısaldır. Egzersiz ekokardiyografisi için ortalama duyarlılık %85 ve dobutamin stres ekokardiyografisi için %82’dir. Kötü görüntü kalitesi, sol dal bloğu, küçük sol ventrikül kavitesi, kalp kapak hastalığı, egzersize hipertansif cevabı ve dilate kardiyomiyopatisi olan hastalarda stres ekokardiyografisinin sensitivitesi ve spesifitesi azalır (90). Radyonüklid görüntüleme talyum 201 veya teknesyum 99m işaretli radyofarmasotikler ile yapılır. Radyonüklid stres testi stabil anginada prognoz için yararlı bilgi sağlar (91). Anormal bir perfüzyon görüntüsü, normal görüntü olan hastadan 15 kat fazla kardiyovasküler mortalite ile ilişkilidir. Anormal perfüzyonlu segment sayısında artış ile mortalite hızı artar. Prognozu belirleyen en önemli segment LAD sulama bölgesine karşılık gelen proksimal septumdur. Stres perfüzyon görüntülemesi özellikle tek damar hastalarında, istirahat EKG değişiklikleri olanlarda ve dijital kullananlarda KAH tesbiti için egzersiz EKG’sinden daha duyarlıdır (92). Egzersiz ile sol ventrikül dilatasyonu ve artmış akciğer tutulumu kötü porgnoz göstergesidir. Eğer görüntü normalse sonraki yıl içinde ölümcül olmayan MI veya ölüm riski %1’in altındadır. Radyonüklid görüntülemenin koroner darlık için sensitivitesi %75 ile 90 (ortalama %80),

17

spesifitesi %65 ile 90 (ortalama %70) arasında değişir. Obezite, üç damar hastalığı ve sol dal bloğunda bu değerler azalır (84).

İstirahat ekokardiyografisi: Anatomik yapı ve kalp fonksiyonunu incelemek için

invaziv olmayan bir yöntemdir. Şüpheli stabil anginanın değerlendirilmesi için yararlıdır. Aort darlığı veya hipertrofik kardiyomiyopatiyi ekarte etmek için seçilecek bir yöntemdir. Bölgesel duvar hareket bozukluğu sıklıkla KAH sonucu sol ventrikülün etkilenmesiyle gelişir. Sol ventrikül sistolik fonksiyonunda orta düzeyde bozulma, sol ventrikül hipertrofisi ve önemli mitral yetersizliği, kötü prognoz ile ilişkilidir. Sol ventrikül sistolik fonksiyonu tedavi seçimine rehberlik eder (90).

Koroner angiyografi: KAH tanısında, klinik değerlendirmenin ve stres test

sonuçlarının katkılarına rağmen hastalığın kesin tanısı, lezyonların yaygınlığının ve ciddiyetinin belirlenmesi için kalp kateterizasyonu gerekmektedir. Kronik kararlı anginası olan hastaların koroner anjiyografik tetkikinde; %25 oranında ciddi lezyonlar (en az %70 darlık bulunan tek, iki veya çok damar hastalığı), %5-10 oranında sol ana koroner arter darlığı, %15 oranında ise normal koroner arterler saptanır. Kalan %50 hastada ise ciddi darlık yaratmayan lezyonlar izlenir. Genel olarak uygulanması gereken hastalar: (a) invaziv olmayan değerlendirme sonrası şüphede kalınan ve koroner hastalık tanısı önemli olan hastalar (b) klinik ve invaziv olmayan değerlendirme sonuçlarına istinaden yüksek riskli koroner hastalık şüphesi varsa (c) yüksek riskli olmayan hastalarda uygun medikal tedaviye rağmen belirgin semptomlar varsa veya medikal tedavi tolere edilemiyorsa.

KARARSIZ ANGİNA PEKTORİS VE ST SEGMENT YÜKSELMESİZ

MİYOKARD İNFARKTÜSÜ

Kararsız angina pektoris ve NSTEMI, kronik koroner arter hastalığı spektrumunda kronik stabil angina ile akut Q dalgalı MI arasında yer alan klinik sendromlardır. USAP’ın klinik tablosu sinsi olabilir, ilerleyici efor anginasından post-infarkt anginasına kadar farklılık gösterir. NSEMI kardiyak belirleyicilerin yükselmesi ile USAP’dan ayırt edildiğinden AKS ile gelen hastalarda mutlaka seri ölçümler yapılmalıdır. USAP olarak tanı konulan hastaların %2 ile %15 kadarında, daha sonrasında Q dalgalı MI gelişir (93).

18

Patofizyoloji

Kararsız angina pektoris ve NSTEMI hastalarda, plağın rüptür/fissür veya erozyone olması ile yeni trombosit agregasyonu gelişir. Bu sendromların lezyonu sıklıkla, trombositten zengin, fissüre olmuş veya erozyona uğramış plak içinde nonoklüziv, beyaz trombüstür (94). Bazı hastalarda kanın trombojenitesi suçlanmaktadır; dolaşımdaki protrombotik veya antifibrinolitik mekanizmalardaki değişikliklerden kaynaklandığı düşünülmektedir. Plasminojen aktivatör inhibitör-1 düzeyi diyabet veya obezitesi olan hastalarda yükselmektedir (95). USAP’da trombüs, birçok aktive olmuş trombosit içerir ve karekteristik olarak labildir ki, miyokard perfüzyonunda geçici azalmayla sonuçlanır. İnjuri derecesi plağın boyutuna ve arter oklüzyonunun süresine bağlıdır. USAP’da hafif bir injüri plağı vardır ayrıca labil trombüs formasyonu muhtemelen 10-20 dk’da sona erer. Ek olarak endotel disfonksiyonu ve trombositlerden salınan vazoaktif maddelerin sonucunda vazokonstriksiyon gelişir (96,97). Aksine NSTEMI’de oklüzyon süresinin daha uzun olmasından dolayı plak hasarının derecesi daha derindir. Miyokarddan kreatinin fosfokinaz salınımına yol açar. Oklüzyonun süresi 1 saatten fazladır (98). Trombosit aktivasyonu ve koagülasyon sisteminin ötesinde USAP patogenezinde inflamasyonun rolü dikkati çeker (99,100). Tromboksan ve lökotirenlerin sistemik salınımı ve aktive olmuş lökositlerin varlığı bu durumu destekler (100,101).

Akut faz reaktan prototipi olan CRP ve IL-6 düzeylerinde artış USAP’lı hastaların çoğunda bulunmuştur (102,103). IL-6 proinflamatuar sitokindir. İnflamasyon USAP’ın varlığı için güçlü bir kanıt olduğu kadar inflamatuvar görünümün büyüklüğü ve varlığı prognostik olarak önemlidir. İnflamasyonun devamlı olabilmesi için kesin stimülan bilinmemektedir. Plak rüptürü bölgesindeki hücrelerin inflamatuvar doğası ve farklı hastalardan elde edilen ortak T-hücre reseptör sekansları, ortak bir antijen veya bazı bakteriyel infeksiyonların (Chlamydia pneumoniae veya Helicobacter pylori) neden olduğu kronik stimulasyonun plak rüptür riskinde artış ile ilişkili olduğu yönünde spekülasyonlara neden olmuştur (104-108). Plak rüptürü veya yırtılmasından sonra, subendotelyal adhezif proteinler, kollajen doku faktörü von Willebrand faktör açığa çıkarlar ve doku faktörü salınır. Trombositler Gp Ia ve Ib’ye bağlanıp şekil değiştirirler ve seratonin, tromboxan A2 ve ADP salgılarlar. Salınan doku faktörü, faktör VII ile birleşerek koagülasyonun ekstrinsik yolunu uyarır ve platelet agregasyonunun çok güçlü bir uyarıcısı olan trombin oluşur. Plak rüptürü olmadan da endotele hasar gelmesi trombüs oluşumu ile sonuçlanabilir. USAP’lı hastalarda hiperkoagüle

19

bir ortamın kanıtları tesbit edilmiştir (109). USAP için koroner anjiografi yapılan hastaların %35 ile %52’sinde intrakoroner trombüs gösterilebilir; tesbit oranı anjiyoskopi kullanılırsa %70 ile %93’lere yükselmektedir (110-114).

Akut koroner sendrom için bir diğer olası mekanizma da koroner arterin, ateroskleroz ilerlemesi veya plak rüptürüne bağlı olarak daralmasıdır (115).

1959 yılında, Prinzmental ve ark. baskın olarak dinlenmede olan göğüs ağrısı ve genellikle EKG’de ST elevasyonu ile ilişkili bir angina varyantı tanımlamışlardır (116). Anjiografi ile koroner arterleri normal olarak gösterilen hastalarda varyant angina nadiren migren ya da Raynaud sendromu gibi diğer vazospastik bozukluklar ile ilişkilidir. Epikardiyal koroner arterlerin fizyolojik kontraksiyonu, artmış adrenerjik aktivite, artmış vagal aktivite, tromboxan A2 gibi vazokonstrüktör maddelerin salınımı ve endotel hücrelerinden artmış endotelin-1 üretimi gibi uyaranlarla tetiklenebilir (117-120). Artmış vazomotor reaktivite, koroner aterom bölgesinde olabileceği gibi anjiografik olarak normal olan koroner segmentlerinde de olabilir. Endotel disfonksiyonu varlığında, asetilkolin gibi normalde vazodilatasyon yapan uyaranlar vazokonstriksiyon yapabilirler. Ciddi ateroskleritik darlık varlığında (özellikle ekzantrik olup, kontrakte olabilecek normal koroner segmentleri de içeren), artmış koroner tonus koroner kan akımında kritik azalmaya yol açabilir. Soğuk baskı testi, USAP’lı hastalarda stabil angina pektoris (SAP) li hastalara kıyasla aşırı vazoreaktivite olduğunu göstermiştir (121,122).

Klinik Bulgular

Kararsız angina pektoris nedenli göğüs ağrısı, istirahat ağrısı veya hafif efor ile tetiklenen ağrı, yeni başlangıçlı veya önceki ağrılardan daha sık veya daha hafif eforla ortaya çıkan ağrı şeklinde olabilir. Kararlı anginaya göre, USAP’daki göğüs ağrısı daha ciddi ve uzun sürelidir. Geçmesi için genelde fazla dozda sublingual nitrogliserin veya daha uzun dinlenme periyodları gerektirir. USAP veya NSTEMI göğüs ağrısı özelliklerine veya EKG değişikliklerine bakılarak ayırt edilemez. Bu ayırım sadece kardiyak belirleyicilerin ölçümü ile miyokard nekrozunun varlığı gösterilerek yapılabilir.

Fizik Muayene Bulguları

Çoğunlukla normaldir ve AKS tanısında tek başına yeterli değildir. Ancak, muayenede, sol ventrikül disfonksiyonu, hipertansiyon, periferik veya serebrovasküler

20

aterosklerotik hastalık bulguları gibi önemli düzeyde koroner arter hastalığı olasılığını yükselten bulgular olabilir.

Tanı Yöntemleri

Elektrokardiyogram: EKG, hem tanı için, hem de prognostik amaçlar açısından çok

önemlidir. Akut iskemi tanısı, ST segmenti ve T dalga değişikliklerine dayandırılır. Normal bir EKG AKS ihtimalini ekarte ettirmez (123). NSTEMI olan hastaların yaklaşık %20’sinde kardiyak enzim yükselmesi olmasına rağmen EKG değişikliği görülmez.

İki EKG derivasyonunda 2mm ST çökmesi olan hastaların, normal EKG’ye sahip hastalara kıyasla 6-10 kat artmış mortalite oranlarına sahip oldukları GUSTO-IIB çalışmasında gösterilmiştir (124). T dalga inversiyonu AKS’deki EKG değişiklikleri arasında en az spesifik olanıdır. GUSTO-IIB çalışmasında ST depresyonu olan hastalarda 3 damar hastalığı sık bir bulgu iken (%36), T dalga inversiyonu görülen hastalar sıklıkla normal koroner arterlere sahip olarak tesbit edilmiştir (%19). 30 günlük mortalite ST depresyonu olanlarda %5,1 iken izole T dalga inversiyonu olanlarda %1,7’dir (123). Ancak prekordiyal derivasyonlarda 2mm veya daha derin, yeni, simetrik T dalga inversiyonu akut iskemiye karşılık gelir ve sol ön inen arter stenozu ile ilişkilidir ve bu hastalar konservatif tedaviden ziyade revaskülarizasyondan fayda görürler (125).

Miyokard hasarının belirleyicileri (Kardiyak enzimler): Kreatinin kinaz (CK)

veya bunun izoenzimi MB (CK-MB) gibi geleneksel kardiyak enzimler, akut miyokard infarktüsünün tanısını doğrulamak için EKG bulguları ve tipik göğüs ağrısı öyküsü ile birlikte altın standart olarak kullanılır. Total CK seviyesi 12 ila 24 saatte zirveye ulaşır ve CK-MB semptom başlangıcından sonra 10 ila 18 saat içinde pik yapar. CK-MB izoenzimi miyokard nekrozunu dökümente etmek açısından total CK’dan daha spesifik ve daha sensitiftir. Bir çok iskemik olmayan durum, perikardit, iskelet kas hasarı ve böbrek yetmezliği gibi, CK seviyesinde yükselme veya daha az olarak CK-MB artışına yol açar. Kardiyak troponinler sadece kardiyak miyozitlerde bulunan kontraktil proteinlerdir. Miyozit nekrozuna duyarlı ve özgül göstergelerdir (93,126). Kısa ve uzun dönem çalışmalar, troponin düzeylerinin ölüm ve kombine ölüm/MI riski ile ilişkili olduğunu göstermiştir ve troponin düzeyi arttıkça riskin derecesi de artar. Troponin düzeylerinin CK-MB düzeylerinden daha fazla prognostik değeri olduğu gösterilmiştir (127,128). Birçok kilinik çalışma AKS tanısı ve prognoz için troponin seviyelerini kullanmıştır; serum troponin T ve I seviyeleri tipik olarak miyokard nekrozunda 3

21

ila 12 saat sonra artar; CK’dan daha uzun süre yüksek kalır (10 ila 14 gün) ve miyokard hasarının yaygınlığı ile orantılı değildir. Kardiyak troponinler miyokard nekrozunun tesbiti için daha sensitiftir. GUSTO II B çalışmasındaki USAP hastalarında 30 günlük mortalite hızı, troponin T yüksekliği olanlarda (>0,1 ng/ml) %11,8 iken normal olanlarda %3,9 idi (123). AKS dışında yüksek troponin düzeylerinin en sık sebepleri; atriyal veya ventriküler taşikardiler (sıklıkla hipotansiyon ve artmış oksijen ihtiyacı ile birlikte olurlar), sağ ventriküler MI ile birlikte pulmoner emboli, kalp yetersizliği, kardiyak cerrahi, miyokarditler ve böbrek yetmezliğidir.

Hematolojik bulgular: Akut MI’da lökosit sayısı sıklıkla artar. Bu artış ya doku

nekrozuna cevaptır ya da adrenal glukokortikoidlerin artmasına bağlıdır. Lökositoz genellikle göğüs ağnsı başladıktan sonra 2 saat içinde meydana gelir, 2-4 günde zirveye varır ve l haftada normale döner. Lökosit sayısı genellikle 12.000- 15.000/mm3 dir. Genelde polimorfonükleer hücrelerde artış söz konusudur. ESR genellikle infarktüsten sonra l. ve 2. günlerde normaldir (ateş ve lökositoz olsa bile), sonra yükselmeye başlar ve 4. ya da 5. günde zirveye varır ve birkaç hafta yüksek kalır. ESR yükselmesi plazma alfa-2 globülin ve fibrinojen artışına sekonderdir. Fakat MI’nın büyüklüğü ya da prognozla ilgili değildir. Hematokrit, MI’dan sonraki ilk birkaç gün içinde, hemokonsantrasyon sonucu sıklıkla artar (129). Artmış düzeyler yüksek mortalite ve MI riski ile ilişkilidir (130,131).

İnflamasyon belirteçleri: Çok çeşitli araştırmalarda hsCRP, LI-6 ve yeni olarak

CD-40 ligand’ın bağımsız prognostik bilgi sağladığı gösterilmiştir (132) Ayrıca AKS’u olan hastalarda, adezyon molekülleri, IL-7 ve matrix-metalloproteinazlar gibi inflamatuvar belirteçlerin artmış düzeyleri tesbit edilmiştir (100,133,134). CRP doku hasarı, enfeksiyon ya da inflamasyon olduğu zaman karaciğer tarafından üretilen akut faz proteinidir. CRP seviyeleri Braunwald sınıf IIIB anginası olan hastaların %50 ile %70 kadarında yükselmiştir (135). Başvuru anında CRP yükselmiş olan hastaların hastane ve 1 yıllık sonuçlarının daha kötü olduğu gösterilmiştir ve taburcu olurken yüksek seviyelerinin bulunmasının uzun dönemde tekrarlayan instabilite ile ilişkili olduğu ortaya koyulmuştur (136). Aspirin ve statin tedavisiyle CRP seviyelerinde azalma gözlemlenmiştir (137,138).

CD-40 ligand aktive olmuş trombositlerde eksprese edilmektedir ve protrombotik ve proinflamatuar özelliklere sahiptir. Yüksek düzeyleri ölüm, MI ve rekürren iskemi oranlarında artış ile ilişkilidir (139,140).

22

Fibrinopeptid A: Fibrinopeptid A, trombin ile fibrinojenden ayrılan bir polipeptittir.

Trombin aktivitesi ve fibrin üretimi için duyarlı bir göstergedir. İdrarda fibrinopeptid A seviyelerinin yükselmesi intrakoroner trombüs mevcudiyeti ile ilişkilidir ve artmış ölüm, MI ve revaskülarizasyon riskine işaret eder. Sürekli yüksek düzeyler koroner olaylar için riskin arttığını ifade eder (96,141).

İstirahatte Ekokardiyografi: Sol ventriküler sistolik fonksiyonu, iskemik kalp

hastalığı olanlarda en önemli ve güçlü prognostik değişkenlerden birisi olduğu için, AKS vakalarının çoğunda belirlenmelidir. Anstabil anginası olan hastalarda, istirahatte iki boyutlu ekokardiyografi, miyokard iskemisi bulguları ile birlikte sol ventrikül duvarında geçici olarak hipokinetik veya akinetik segmentler gösterebilir. Ancak, duvar hareket bozukluğunun ne varlığı, ne de yokluğu tanı koydurucu değildir. Bazı hastalarda (en az %30), diskinetik bölgeyi açıklayabilecek daha önceden geçirilmiş miyokard infarktüsü vardır. Diğerlerinde, iskemi atakları arasında duvar hareketi tamamen normal olabilir. Ancak, altta yatan sol ventrikül disfonksiyonu ve aort stenozu veya hipertrofik kardiyomiyopati gibi diğer altta yatan hastalıkların bilinmesi önemlidir.

Stres testi: Görüntüleme ile birlikte olan ya da olmayan egzersiz veya farmakolojik

testler göğüs ağrısının değerlendirilmesinin bir parçası olarak veya antitrombotik tedavi altında 24 ile 48 saat süresince asemptomatik olan hastalarda uygulanabilir. Düşük iş yükünde (<6 metabolik eşdeğer) ortaya çıkan iskeminin prognozu kötüdür (142). Bazal EKGleri normal olan hastalarda iskemi için egzersiz testi negatif ise 5 yıllık hayatta kalma oranı % 95’tir (142). Egzersiz talyum görüntülemesi anstabil anginası olan hastalarda koroner arter hastalığının şiddetini ve daha sonrasında ortaya çıkabilecek kalp olaylarının riskini gösterebilir (143).

Bir kısım hasta fiziksel kısıtlamalar nedeniyle egzersiz testini yapamazken bazılarında da sol ventrikül hipertrofisi, sol dal demeti bloğu, preeksitasyon ya da digoksinin etkileri gibi bazal anormallikler nedeniyle EKG değişikliklerinin yorumlanması zordur. Farmakolojik stres testinin bu hastalarda özel önemi vardır (144).

Koroner anjiyografi: Koroner anjiyografi, diyagnostik ve prognostik amaçla veya

23

olmayan ve bir-iki-üç damar hastalığı olanların oranları farklı idi; sırası ile %9-19, %26-38, %29-29 ve %15-37 (145,146). ST depresyonu ile gelen hastalarda, tek başına T dalgası inversiyonu olan veya ST-T değişikliği olmayanlara göre, yüksek riskli koroner lezyon yüzdesi daha yüksekti (%42’ye karşı %70). Önemli stenozu olmayan hastaların oranı, ST-T değişiklikleri olmayanlardaki oranın yarısından azdı (%17’ye karşın %7) (145). TIMI IIIB çalışmasında, hastaların %19’unda %60’dan fazla olan koroner darlık yoktu ve sol ana koroner arterde %50’den fazla daralmaya neden olan stenoz hastaların %4 kadarında tesbit edilmiştir. Tek damar hastalığı %38 hastada, iki damar hastalığı %29 hastada ve üç damar hastalığı da %15 hastada görülmüştür. Egzantrik ve kompleks plaklar anstabil anginası olanlarda kronik stabil anginası olanlara göre daha sık olarak görülmüştür (110,147).

Luchi ve arkadaşlarının çalışmasında, anstabil anginası olan ve tıbbi olarak tedavi edilen hastalarda, 2 yıllık mortalite, bir damar hastalığı olanlarda %8 ve üç damar hastalığı olanlarda %11 olarak bulunmuştur (146).

OSTEOPROTEGERİN

1997’de, birbirinden bağımsız iki araştırma grubu tarafından, kemik yıkımını engelleyen ve osteoprotegerin olarak isimlendirilen yeni bir protein bulunmuştur (8,9). Daha sonra bu konudaki çalışmalar hızlanarak fizyolojik ve patolojik kemik rezorpsiyonunu kontrol eden iki farklı protein daha keşfedilmiştir. Bunlardan, reseptör aktivator nükleer kappa B (RANK) osteoklastlarda bulunan ve RANK ligand (RANKL) ile uyarılarak kemik yıkımına neden olan reseptördür (10,148). İki farklı bilim adamı grubu tarafından keşfedilen OPG (8,9), başlangıçta 401 amino asit olarak sentezlenen bir polipeptiddir. 21 amino asitlik propeptid kısmı ayrıldıktan sonra 380 amino asitlik olgun protein oluşur. Hücre dışına 60 kDa’luk monomerik ve 120 kDa’luk disülfit bağı içeren homodimerik, çözünür bir glikoprotein olarak salgılanır. OPG, tümör nekroz faktörü reseptörleri (TNFR) süper ailesinin bir üyesi olup TNFR süper ailesinin diğer reseptörlerinden farklı olarak transmembran ve sitoplazmik kısımlar içermez. OPG yedi yapısal bölgeden oluşur. N-terminalinde TNFR-2 ve CD40 ile yakından ilişkili olan ve diğer TNFR ailesinin üyelerinin hücre dışındaki kısımlarının özelliklerine benzer özellik gösteren dört adet sisteinden zengin bölge vardır. OPG’nin 1. ve 4. bölgeleri osteoklastojenezi inhibe edici aktiviteye sahiptir. Proteinin 5. ve 6. bölgelerinin bulunduğu C-terminalinde ölüm bölgeleri bulunmaktadır. Bu tip ölüm bölgeleri TNFR-1, DR3, CD95/Fas ve TNF ilişkili apoptozisi indükleyen ligand (TRAIL) gibi apoptozis mediyatörlerinin sitoplazmik bölgesinde bulunur. OPG’nin 4., 5. ve 6. bölgelerinin

24

apoptotik sinyalin iletimi ile ilişkili olduğu ve OPG’nin TRAIL’e bağlanarak TRAIL’le indüklenen apoptozisi inhibe edebileceği belirtilmiştir. TRAIL de OPG’nin osteoklastojenezis üzerine olan inhibitor etkisini engelleyebilir. Proteinin 7. bölgesinde heparin bağlayan bir kısım bulunur. OPG bir transmembran proteoglikanı olan sindekan-1’e heparin bağlayan bölgesi aracığıyla heparin sülfat yan zincirleri ile bağlanarak hücre içine alınır ve en azından bir kısmı lizozomlar aracılığı ile yıkılır. OPG’nin heparin bağlayan bölgesi, RANKL bağlayan bölgesinden uzaktadır ve RANKL bağlanması veya kemik yıkımını inhibe edici etkisi ile ilişkili değildir. RANKL/OPG kompleksinin yıkımının da sindekan-1’e bağlanması aracılığıyla olabileceği belirtilmiştir (149-153). İnsan OPG geni kromozom 8 üzerinde yer alır ve tek kopya ve 5 ekson ve 29 kb uzunluğundadır (154,155). OPG, dolaşımda monomer, homodimer şeklinde ve RANKL’a bağlı olan bir glikoproteindir (156). ELİSA yöntemiyle OPG’nin dolaşımdaki bütün parçaları tespit edilir (157).

Osteoprotegerin osteoklastların yaptığı kemik yıkımını inhibe eder. Hipokalsemik ve antiresorptif etkilidir. Onun kemik dokudaki biyolojik etkileri, RANK/RANKL’ın etkisi ile terstir. OPG, RANKL’a bağlanarak bir tuzak reseptör gibi fonksiyon görür ve RANK’a bağlanmasını engeller. Sonuç olarak osteoklast farklılaşması ve aktivasyonu inhibe olur ve RANKL, kemik rezorpsiyonu oluşturamaz (149, 152,153,158-160).

Osteoprotegerin, osteoblastlar dışında kardiyovasküler sistem (kalp, arter ve venler) dahil, böbrek, karaciğer, dalak, beyin, akciğer ve kemik iliği gibi pek çok doku ve hematopoetik ve immün hücreler tarafından sentezlenir (152,153,158,159). Salgılanması pek çok sitokin, peptid, hormon ve ilaç tarafından düzenlenir. TGF-α, TGF-β, IL-1α, IL-18, kemik morfogenetik proteinleri ve OPG mRNA seviyelerini artıran 17β-östradiol bunlardan birkaçıdır (149,159-161).

Osteoprotegerinin temel fonksiyonu osteoklast farklılaşması ve aktivasyonunun inhibisyonu olarak bilindiğinden diğer dokularda sentezlenen OPG’nin rolü tam olarak bilinmemektedir. Büyük arterlerin medyasında ve koroner arter düz kası ve endotel hücreleri gibi farklı damar hücre tiplerinde OPG sentezinin gösterilmiş olması vasküler yatakta fonksiyonu olduğunu göstermektedir (12,13).

Endotel hücrelerinde OPG’nin otokrin canlılık faktörü gibi rol oynadığı belirtilmiştir (12). OPG yoksun farelerde, sadece artmış osteoklast aktivasyonuna bağlı olarak osteoporoz oluşmakla kalmayıp (162), aynı zamanda büyük arterlerinde kalsifikasyon, intima ve medyalarında proliferasyon ve aort diseksiyonu görülmüş olması (12). OPG’nin büyük arterleri medyal kalsifikasyona karşı koruduğunu göstermektedir. OPG ve RANKL’ın

25

osteoporoz ve arteryel kalsifikasyonla ilişkisi özellikle postmenapozal kadınlar ve osteoporozlu yaşlılarda klinik olarak kardiyovasküler hastalık ve arteryel kalsifikasyonla uygunluk göstermektedir (18,163). İlginç olarak, yaşlı kadınlarda artmış serum OPG seviyeleri ile kardiyovasküler mortalite arasında önemli bir korelasyon olduğu belirtilmiştir (22). Benzer şekilde bir başka çalışmada da, osteoporotik ve postmenopozal kadınlarda aynı yaş grubu osteoporozu olmayanlara göre daha yüksek serum OPG düzeyleri saptanmış ve osteoporozu şiddetli, kemik döngüsü hızlı olanlarda OPG düzeyi daha yüksek bulunmuş (164). Osteoporoz ve vasküler hastalıkta paradox olarak görünen OPG düzeyindeki artış, hastalığın ilerlemesine karşı koyan düzenleyici mekanizmada bir yetersizlik olarak yorumlanabilinir. Ayrıca, OPG’nin ratlarda kemik rezorpsiyonunu inhibe eden konsantrasyonlarda kullanıldığında varfarin ve D vitamini ile oluşturulan vasküler kalsifikasyonu inhibe ettiği kaydedilmiştir (165).

Osteoprotegerin yoksun farenin kalsifiye lezyonlarında RANK ve RANKL sentezi belirlenmiş olmasına rağmen normal fareninkinde belirlenememiştir (166). Ayrıca, RANK ve RANKL’ın insan vasküler hastalıkları ile doğrudan ilişkisi de gösterilememiştir (153).

Osteoprotegerin, RANKL ve TRAIL için tuzak reseptör olarak endotel hücresinde antiapopitotik etki gösterir ve vasküler inflamasyonu düzenler.

Çok sayıda kardiyovasküler risk faktörü olan osteoporotik kadınlarda yapılan bir çalışmada, serum OPG düzeyleri ile sistemik vasküler rezistans arasında pozitif ilişki, büyük arter elastisite indeksi ile negatif ilişki saptanmıştır (167).

Kiechl ve ark. (168), 10 yıllık bir takip sonrasında OPG serum seviyesinin sigara, kronik infeksiyon, sistemik inflamasyon belirteçleri, diabetes mellitus, yaşı içeren kardiyovasküler risk faktörlerinin çoğuyla güçlü ilişkili olduğunu bulmuşlardır. Ayrıca yüksek OPG serum seviyesinin kardiyovasküler hastalık sıklığı ve vasküler mortalite ile ilişkili bağımsız bir risk faktörü olduğu saptanmıştır. Bağımsız risk faktörü olarak bulunmasının sebebinin aterosklerozu koruyucu etkilerinden dolayı plazmada yükselmesine bağlı olabileceğini belirtmişlerdir (168).

Crisafulli ve ark. (169) OPG serum seviyesinin AMI’nın başlangıcında yüksek olduğunu birinci ve dördüncü hafta sorasında önemli derecede düştüğünü bulmuşlardır. AMI’nın akut döneminde inflamatuar sitokinlerin artması ve plak rüptürü sonucunda kompansatuar mekanizma ile OPG serum düzeyi artabilir. İyileşme süreci, uygulanan antiiskemik tedavi ve plak stabilizasyonun neticesinde OPG serum düzeyleri azalabilir (169).

26

OPG’nin vasküler patofizyolojideki rolü tam olarak bilinmemektedir. Sandberg ve ark. unstabil hastalarda kontrol grubuna göre serum OPG düzeyinde anlamlı artış saptarken stabil anginalı hastalarda kontrol grubuna göre serum OPG düzeyinde farlılılık saptamamışlardır (170).

Asemptomatik Tip II diyabetik hastalarda, Anand ve arkadaşları, kayda değer koroner arter kalsifikasyonu ( > 10 Agatston ünite ) ile OPG düzeyi arasında pozitif ilişki saptarlarken (171), Gogo ve ark. anjiyografik koroner arter kalsifikasyonu ile OPG arasında ilişki olmadığını gösterdiler (172).

Akut koroner sendromlu hastaların uzun süreli takibinde, OPG düzeyinin mortalite ve kalp yetersizliği gelişiminde pozitif prediktif değerinin olduğu gösterilmiştir (173).

27

GEREÇ VE YÖNTEMLER

Bu çalışma öncesinde Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu onayı (Ek-1) alındı. Bu çalışma Trakya Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Fonunca 776 nolu araştırma projesi olarak desteklenmiştir. Hastalara gönüllü bilgilendirilmiş olur formu (Ek-2) imzalatıldı. Haziran 2006 – Mart 2009 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Kardiyoloji Anabilim Dalı’nda yapıldı. İlk defa stabil angina pektoris tanısıyla koroner anjiyografi için servise yatırılan 65 hasta, ST elevasyonlu MI dışındaki akut koroner sendrom tanılarıyla koroner yoğun bakım ünitesine yatırılan 65 hasta ile efor testi ya da MPS ile miyokard iskemisi saptanıp koroner anjiyografisi normal olan tipik-atipik angina pektoris yakınmalı 30 kişi alınmıştır.

HASTALARIN ÇALIŞMAYA ALINMA KRİTERLERİ

Stabil Angina Pektorisli Hastalar

1) İki aydan uzun süreli stabil karakterde göğüs ağrısı olan ve koroner anjiyografi (KAG) için yönlendirilen hastalar

2) İki aydan uzun süreli tipik ya da atipik göğüs ağrısı yakınması olan ve efor testi ya da MPS ile miyokard iskemisi dökümente edilip KAG için yönlendirilen hastalar

Akut Koroner Sendromlu Hastalar

İlk defa tipik angina pektoris ya da angina eşdeğeri semptomlarla fakültemiz acil servisine başvurup, çekilen standart 12 kanallı EKG’sinde en az iki ardışık derivasyonda ST