HASTALARIN ÇALIŞMAYA ALINMA KRİTERLERİ

GEREÇ VE YÖNTEMLER

HASTALARIN ÇALIŞMAYA ALINMA KRİTERLERİ

Stabil Angina Pektorisli Hastalar

1) İki aydan uzun süreli stabil karakterde göğüs ağrısı olan ve koroner anjiyografi (KAG) için yönlendirilen hastalar

2) İki aydan uzun süreli tipik ya da atipik göğüs ağrısı yakınması olan ve efor testi ya da MPS ile miyokard iskemisi dökümente edilip KAG için yönlendirilen hastalar

Akut Koroner Sendromlu Hastalar

İlk defa tipik angina pektoris ya da angina eşdeğeri semptomlarla fakültemiz acil servisine başvurup, çekilen standart 12 kanallı EKG’sinde en az iki ardışık derivasyonda ST

yükselmesi bulunmayarak akut miyokard infarktüsü dışlanarak koroner yoğun bakım ünitesine yatırılan hastalar alındı.

Kontrol Grubu

Tipik ya da atipik angina pektoris yakınması olan, yapılan efor testi ya da MPS ile miyokard iskemisi saptanıp, bir klinisyen tarafından gerekli görüldüğü için yapılan koroner anjiyografisinde koroner arter anatomisi normal olarak bulunan hastalar alındı.

HASTALARIN ÇALIŞMA DIŞI BIRAKILMA KRİTERLERİ

1) KBY

2) Kronik karaciğer yetersizliği

3) Kanser

4) Akut travma geçirenler (kırıklı)

5) Hikâyesinde ve EKG’sinde daha önce MI bulgusu olması

6) Hikâyesinde KAG ve revaskülarizasyon öyküsü bulunması

7) Öncesinde bilinen yapısal kalp hastalığı varlığı

ÇALIŞMA PROTOKOLÜ

Stabil angina pektoris tanısı ile koroner anjiyografi için kardiyoloji servisine yatırılan hastalar, çalışma kriterlerine uygunluk açısından değerlendirildi. Gönüllü bilgilendirilmiş olur formunu imzalayarak onayı alınan hastalardan antekübital ven yoluyla, yatışlarının 1.saatinde OPG için 5 cc biyokimya tüplerine kan alınıp 5 dk 3500 devirde santrifüj edilerek elde edilen serumlar, –80 derecede derin dondurucuda saklandı. Takiben KAG labaratuvarında Philips Integris H 300 Poly C marka cihazla anjiyografi işlemi uygulandı. Epikardiyal koroner anatomisi normal olan hastalar kontrol grubuna, patolojik olanlar stabil gruba alındı.

ST elevasyonlu MI dışındaki AKS ön tanısıyla koroner yoğun bakım ünitesine yatırılan hastalardan çalışmaya alınma kritelerini taşıyan ve gönüllü bilgilendirilmiş olur formu onayı veren hastalar kaydedildi. Yatışlarının 1.- 24. saatlerinde ve 5. günlerinde antekübitel ven yolu ile 5 cc biyokimya tüplerine kan alınıp 5 dk 3500 devirde santrifüj edilerek elde edilen serumlar, -80 derecede derin dondurucuda saklandı. İki hastanın 5 günden önce taburcu edilmesi nedeniyle 5. gün kanları alınamadı. Hastalara, takip eden klinik hekiminin uygun gördüğü zamanda Philips Integris H 300 Poly C marka cihazla koroner anjiyografi işlemi uygulandı.

Çalışmaya alınan hastaların labaratuvar tetkiklerine, medikal tedavilerine ve KAG kararlarına müdahalede bulunulmadı. Hastalar taburculuklarından 4 ay sonra klinik değerlendirme için kontrole çağrıldı. Angina pektoris, senkop, kalp yetersizliği semptomları, KAG kararına uyum, hastaneye yatış tekrarı açısından sorgulama yapıldı ve fizik muayene bulguları, kullandıkları ilaçlar değerlendirildi. Prognostik faktör değerlendirmesi olarak kümülatif ölüm, angina-angina eşdeğeri semptom, kardiyak sebep ile hastaneye ikinci yatış kabul edildi.

Laboratuar

Çalışmaya alınan stabil AP grubu ve kontrol grubundaki katılımcılardan 1. saatte, AKS grubundakilerden 1.saat, 24.saat ve 5.gün olmak üzere antekübital venden 5 cc kan alınıp 5 dakika 3500 devirde santrifüj edilip –80 derecede derin dondurucuda saklandı. OPG, Bio-Tek firmasının Mikroplate EL309 cihazı ve Bender MedSystems firmasının Human Osteoprotegerin Instant Elisa Kit ile ELISA yöntemi ile Trakya Üniversitesi Merkez Laboratuarı’nda çalışıldı.

Her hastanın KAG görüntüleri, Goffredo G. Gensini tarafından geliştirilen, koroner arter hastalığının şiddetini belirlemek için kullanılan Gensini skorlaması ile değerlendirildi (174). Koroner arter darlığının yüzdesine göre belirlenen bir puanlama sistemi uygulandı. %25 ve altındaki darlık derecesi için 1 puan, %25 ve %50 arasındaki darlık için 2 puan, %50 ve %75 arasındaki darlık için 4 puan, %75 ve %90 arasındaki darlık için 8 puan, %90 ve %99 arasındaki darlık için 16 puan ile %100 darlık için 32 puan verilir. Takiben her bir darlık derecesinden elde edilen puan, lezyonun koroner arterdeki yerine göre belirlenmiş olan kat sayı ile çarpıldı (sol ana koroner arter için x5, LAD proksimal segment için x2.5, LAD orta segment için x1.5, distal segment ve diagonal I arter için x1, diagonal II arter için x0,5, CX proksimal segmenti için x2.5, orta ve distal segment, obtus marjin dalları için x1, posterolateral dalı için x0.5, RCA proksimal, orta ve distal segmentleri ve posterodesending dal için x1). Bu puanlama koroner arter ağacındaki her bir aterosklerotik lezyon için yapılıp elde edilen sonuçlar toplanarak her bir hasta için tek bir değer elde edildi.

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel değerlendirme Statistica 7.0 (31N6YUCV38 seri numaralı) programı kullanılarak yapıldı. Değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu tek örneklem Kolmogorov Smirnov testi ile değerlendirildi. Normal dağılım gösteren değişkenler (yaş, potasyum,

hemoglobin, lökosit, düşük yoğunluklu lipoprotein, yüksek yoğunluklu lipoprotein, kolesterol, 24. saat serum OPG, 5. gün serum OPG, ejeksiyon fraksiyonu, vücut kitle indeksi) için parametrik istatistiksel metod olarak One-way ANOVA testi ve anlamlı istatistiksel faklılık için Bonferroni post-hoc testi kullanıldı ve tanımlayıcı istatistikler ortalama±standart sapma olarak gösterildi. Normal dağılım göstermeyen değişkenlerin (üre, kreatin, sodyum, aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, açlık kan şekeri, trigliserid, Gensini değeri, 1. saat OPG) guruplar arası kıyaslamaları için Kruskal–Wallis testi kullanıldı; hangi guruplar arasında istatistiksel farkın olduğunu tespiti içinde Mann–Whitney U testi kullanıldı, p değeri anlamlılığı için Bonferroni düzeltilmesi yapıldı ve tanımlayıcı istatistikler medyan (%25-75 persantil) biçiminde gösterildi. Kategorik değişkenlerin istatistiksel analizinde ki-kare testi kullanıldı. 1. saat, 24. saat ve 5. gün serum OPG düzeyileri ile sürekli değişkenler arasında Spearman korelasyon analizi yapıldı. Birinci Saat OPG düzeylerinin koroner arter hastalığını göstermedeki prediktif değeri “Receiver Operating Characteristic” eğrisi çizilerek ve eğri altındaki alan hesaplanarak değerlendirildi. KAH tanısı ve mortalitesi üzerine etkili olabilecek faktörlerin etkisini değerlendirmek için lojistik regresyon analizi kullanıldı. Tüm istatistikler için anlamlılık sınırı p<0.05 olarak seçildi.

BULGULAR

Çalışmaya 30 kontrol grubu (yaş: 52,5±10,16 yıl, 13 erkek, 17 kadın), 65 stabil angina pektoris (SAP) grubu (yaş: 59,031±0,14 yıl, 47 erkek, 18 kadın), 65 akut koroner sendrom grubu (yaş: 59,92±10,35 yıl, 48 erkek, 17 kadın) olmak üzere toplam 160 kişi alındı. Akut koroner sendrom grubundaki hastaların 41 (%63,1)’i USAP, 24 (%36,9)’ü NSTEMI klinik tablosuna sahipti. SAP grubundan 4 hastaya, AKS grubundan 3 hastaya 4 ay sonrasında ulaşılamadı. AKS grubundan 7 hastada, takip süresi içerisinde ölüm gerçekleşmesi nedeniyle 4. ay klinik kontrolleri yapılamadı. Tablo 1-12’de çalışmaya alınan hastaların özellikleri yer almaktadır (Tablo 2-12 Ek-3’dedir).

1. saat OPG değerleri kontrol, SAP ve AKS gruplarında sırasıyla; 266,35 (158,33- 328,85) pg/ml, 325,63 (285,83-376,67) pg/ml, 338,13 (282,92-464,79) pg/ml idi. Kontrol gurubu ile SAP ve kontrol ile AKS arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık vardı (Tablo 13). Yaş, VKİ, cinsiyet, diabetes mellitus, hipertansiyon, hiperlipidemi, prematür koroner arter hastalığı hikayesi ve sigara kullanımına göre serum OPG düzeyi lojistik regresyon analizi ile tekrar değerlendirildiğinde istatistiksel anlamlılığını korumaya devam etti (SAP’te, OR:1,016, %95 CI:1,006-1,025, p=0,002; AKS’da, OR:1,012, %95 CI:1,004-1,020, p=0,004). 1. saat OPG değerleri, SAP ile AKS grupları arasında karşılaştırıldığında istatistiksel fark yoktu. Bununla birlikte AKS grubundaki 1. saat, 24. saat ve 5.gün (sırasıyla 380,04±160,20 pg/ml, 376,20±149,19 pg/ml ve 359,44±148,05 pg/ml) ölçümleri değerlendirildiğinde giderek azalmakta olup üç değer arasında istatistiksel anlamlılık yoktu (p=0,538)

Stabil AP’li ve AKS’li hastalar birlikte ele alındığında, 1. saat OPG değerinin koroner arter hastalığındaki prediktif değeri hesaplanırken, eğri altında kalan alan (AUROC) 0,739,

p<0,001 olarak bulundu. 247,71 pg/ml değeri cut-off olarak alındığında bu değerin üzerindeki 1. saat OPG düzeylerinin koroner arter hastalığını göstermedeki duyarlılığı %91,54, özgüllüğü %43,3, pozitif prediktif değeri %88,1, negatif prediktif değeri %56 olarak bulundu (Şekil 1).

Stabil AP ve AKS hastaların KAG’ları değerlendirildiğinde; her iki grupta tutulan koroner arter sayısı açısından anlamlı fark yoktu. Kritik darlık olarak, ana koroner arterde %50 ve üzerinde, diğer koroner arterlerde %70 ve üzerinde lümen daralmasına yol açan plak varlığı kabul edildi. Her iki gruptaki hastaların 16’sında (%10) kritik olmayan koroner arter hastalığı, 40 kişide tek damar (%25), 33 kişide iki damar (%20,6), 41 kişide üç ya da dört damar hastalığı (%25,6) mevcuttu. SAP grubunda 17, AKS grubunda 15 hastaya medikal tedavi kararı alınırken, SAP grubunda 48 ve AKS grubunda 50 hastaya girişim kararı alındı. SAP grubunda 11 kişi revaskülarizasyonu kabul etmedi, 7 hastaya PTCA+stent, 26 hastaya CABG-O uygulandı. AKS grubunda ise 8 hasta girişimi kabul etmedi, 12 hastaya PTCA+stent, 25 hastaya CABG-O uygulandı (Tablo 14).

Stabil AP ve AKS grubundaki hastaların 1. saat OPG değerleri ile her iki gruptaki Gensini değerleri arasında ve AKS grubunun 24. saat ile 5. gün OPG değerleriyle gensini değerleri arasında korelasyon bulunmadı (Gensini-1. saat OPG arasında r=-0,062 p=0,485, Gensini-24. saat OPG arasında r=-0,014 p=0,912, Gensini- 5.gün OPG arasında r=-0,160 p=0,211).

Nonkritik koroner arter hastalarında OPG değeri 331,46 (296,04-439,79) pg/ml, tek damar hastalarında 338,33 (292,40-443,54) pg/ml, iki damar hastalarında 307,708 (275- 369,583) pg/ml, üç ya da dört damar hastalarında ise 333,96 (276,67-413,96) pg/ml, kontrol grubunun ise 266,35 (158,33-328,85) pg/ml olarak bulundu. Kontrol grubunun 1. saat OPG değerleri ile nonkritik, tek damar ve üç-dört damar hastalarının 1. saat OPG değerleriyle kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı olduğu saptandı (sırasıyla p=0,003, p=0,00016, p=0,0003). Fakat kontrol grubunun 1. saat OPG değeri ile iki damar hastalarının OPG değerleri kıyaslandığında, iki damar hastalarının OPG değerlerinin ortalamaları kontrole göre yüksek olmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,015). Ayrıca, nonkritik, tek damar, iki damar ve üç-dört damar hastalarının 1. saat OPG değerleri arasında istatistiksel anlamlı farklılık yoktu (Şekil 2).

Tablo 1. Hasta karakteristikleri HASTA BİLGİLERİ KONTROL GRUBU (n=30) STABİL ANGİNA GRUBU (n=65) AKUT KORONER SENDROM GRUBU (n=65) YAŞ 52,5±10,16*** 59,031±10,14*** 59,92±10,35*** CİNSİYET Erkek 13 (%43,3)# 47 (%72,3)# 48 (%73,8)# Kadın 17 (%56,7) 18 (%27,7) 17 (%26,2) VKİ (kg/m2) 27,6±3,4é 27,5±3,4é 26,6±4,8é ÖZGEÇMİŞ Diabetes Mellitus 1 (%3,3)## 27 (%41,5)## 17 (%26,2)## Hipertansiyon 14 (%46,7)### 42 (%64,6)### 27 (%41,5)### Hiperlipidemi 13 (%43,3)éé 32 (%49,2)éé 26 (%40,0)éé

Koroner arter hastalığı 0 (%0) 0 (%0) 0 (%0)

İnme 0 (%0) 0 (%0) 0 (%0)

SOYGEÇMİŞ

Prematür koroner arter

hastalığı varlığı 7 (%23,3) $ _{16 (%24,6)}$ _{17 (%26,2)}$ ALIŞKANLIK Sigara 5 (%16,7)$$ 22 (%33,8)$$ 34 (%52,3)$$ LABORATUVAR DEĞERLERİ ÜRE (mg/dL) 31,5 (25-40,25)$$$ 34 (27,5-40)$$$ 34 (30-41,5)$$$ KREATİNİN (mg/dL) 1 (0,8-1)ééé 1 (0,8-1)ééé 1 (0,9-1)ééé Na (mmol/L) 140 (137,75-141)£ 140 (138-141)£ 140 (137-141)£ K (mmol/L) 4,18±0,30** 4,47±0,49** 4,29±0,43** ALT (U/L) 16 (12-24,5)££ 20 (14-25,5)££ 23 (15,5-32)££ AST (U/L) 18,5 (15-24,25)++ 19 (15-24)++ 30 (23-44)++ HGB (gr/dL) 13,05±1,50++++ _13,48±1,46++++ _13,51±1,48++++ WBC (mm3) 7,91±2,80* 8,41±2,32* 9,61±2,61* AKŞ (mg/dL) 99 (92-105,25)+++ 104 (93-139,5)+++ 107 (98,5-125)+++ LDL (mg/dL) 128,97±37,62**** 108,77±34,23**** 118,02±39,53**** HDL (mg/dL) 47,22±13,77+ 40,95±9,32+ 37,47±9,57+ TRG (mg/dL) 112 (84-160)£££ 139 (98,75-200,75)£££ 134 (97,75-180,75)£££ KOL (mg/dL) 189,52±62,35#### 184,21±40,47#### 188,14±45,31####

Na: Sodyum, K: Potasyum, ALT: Alanin aminotransferaz, AST: Aspartat aminotransferaz, HGB: Hemoglobin, WBC: Beyaz kan hücresi, AKŞ: Açlık kan şekeri, LDL: Düşük dansiteli lipoprotein, HDL: Yüksek dansiteli

lipoprotein, TRG: Trigliserid, KOL: Kolesterol.

Veriler ortalama±standart sapma ya da medyan (%25-75 persantil) olarak gösterildi.

*_{F=5,915 p=0,003; Kontrol grubu ile akut koroner sendrom arasında p=0,009; Stabil angina pektoris ile akut}

koroner sendrom arasında p=0,023.

** _{F=5,333 p=0,006; Kontrol grubu ile stabil angina pektoris arasında p=0,009.}

*** _{F=5,846 p=0,004; Kontrol grubu ile stabil angina pektoris arasında p=0,013; Kontrol grubu ile akut koroner}

sendrom grubu arasında p=0,004.

+_{F=7,843 p=0,001; Kontrol grubu ile stabil angina pektoris arasında p=0,039; Kontrol grubu ile akut koroner}

sendrom arasında p=0,0004.

++ _KWx2_{=45,5 p<0,0001; Kontrol grubu ile akut koroner sendrom arasında p<0,0001; Stabil angina pektoris ile}

akut koroner sendrom arasında p<0,0001.

+++_KWx2_{=10,10 p=0,006; Kontrol grubu ile akut koroner sendrom arasında p=0,001.}

X2=9,865 p=0,007, ## X2=15,032 p=0,001, ### X2=7,334 p=0,026, $$ X2=11,903 p=0,003.

$$$_KWx2_{=2,714 p=0,26,}é _{F=0,997 p=0,37,}éé_X2_{=1,138 p=0,57,}ééé _KWx2_{=0,735 p=0,69,}£ _KWx2_{=0,337 p=0,85,}££

KWx2_{=5,737 p=0,06,}£££ _KWx2_{=3,328 p=0,19,}++++ _{F=1,092 p=0,34,}**** _{F=2,675 p=0,07,}#### _{F=0,162 p=0,85,} $

Tablo 13. Grupların osteoprotegerin düzeyleri OPG (pg/mL) Kontrol Grubu (n=30) Stabil Angina Grubu (n=65)

Akut Koroner Sendrom Grubu

(n=65)

1. saat 266,35 (158,33-328,85)* 325,63 (285,83-376,67)* 338,13 (282,92-464,79)*

24. saat 376,20±149,19

5. gün 359,44±148,04

Veriler ortalama±standart sapma ya da medyan (%25-75 persantil) olarak gösterildi.

* KWχ2=17,557, p<0,001; Kontrol grubu ile stabil angina pektoris arasında p<0,001; Kontrol

grubu ile akut koroner sendrom arasında p<0,001; Stabil angina pektoris ile akut koroner sendrom arasında p=0,274. 1.saat OPG 0 20 40 60 80 100 100 80 60 40 20 0 100-Specificity S e n s it iv it y

Şekil 1. “Receiver Operating Characteristic” eğrisi eğri altında kalan alan (AUROC) 0,739, p<0,001.

Tablo 14. Koroner anjiyografi ve tedavi şekillerine göre hasta dağılımı Stabil Angina Grubu

n=65 Koroner Sendrom Grubu n=65

Belgede Akut koroner sendrom ve stabil angina pektorisli hastalarda osteoprotegerin düzeyleri ile koroner arter hastalığının yaygınlığı ve geç dönem prognoz arasındaki ilişki (sayfa 32-40)