GEREÇ VE YÖNTEMLER
ANJİOGRAFİ SONRASI İŞLEM
Medikal takip 17 (%26,2) 16 (%24,6)
Revaskülarizasyonu kabul etmeyip
medikasyanu seçen 11 (%16,9) 8 (%12,3)
Girişim(PTCA+stent) 7 (%10,8) 12 (%18,5)
CABG-O 26 (%40) 25 (%38,5)
GENSİNİ SKOR 30,5 (13-60) 40 (16,5-59)
PTCA: Percutaneous transluminal coronary angioplasty, CABG-0: Koroner arter bypass greft operasyonu.
Şekil 2. Hastalıklı koroner arter sayısı ile 1. saat osteoprotegerin düzeyleri arasındaki ilişki. 0=Normal koroner arter, 1=nonkritik koroner arter hastalığı, 2=tek damar hastalığı, 3=iki damar hastalığı, 4=üç-dört damar hastalığı, P<0,005.
36
Akut koroner sendrom grubundaki USAP ile NSTEMI’lı hastalar kendi içlerinde OPG düzeyleri açısından değerlendirildiğinde; 1. saat, 24. saat ve 5. gün OPG düzeylerinde istatistiksel anlamlı farklılık bulunmadı.
Hastaların yaş, VKİ, üre, kreatinin, lökosit, açlık kan şekeri, düşük yoğunluklu lipoprotein, troponin I ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) değerleri ile 1. saat, 24. saat ve 5. gün OPG serum düzeyleri arasında anlamlı bir korelasyon bulunamadı. Hastaların 5. gün OPG düzeyleri ile yüksek yoğunluklu lipoprotein, trigliserid ve kolesterol seviyeleri ile istatistiksel olarak anlamlı zayıf düzeyde ilişki saptandı (HDL için r:0,254 p:0,046, TG için r:- 0,342 p:0,007, Kolesterol için r:-0,263 p:0,039).
Ekokardiyografi bulgularına göre; LVDD olan 83 hastanın (%53,5) 1. saat OPG değeri (354,902±156,233 pg/ml) ile LVDD olmayan 72 hastanın (%46,5) 1. saat OPG değeri (343,241±140,504 pg/ml) kıyaslandığında istatistiksel olarak fark yoktu. Ayrıca LVEF değerlendirildiğinde; SAP grubundan 2, AKS grubundan 8 olmak üzere toplam 10 hastanın LVEF’si %50 ve altında idi. LVEF’si %50’nin üzerinde olan hastaların 1. saat OPG değerleri, bu 10 hastanın 1. saat OPG değerleri ile kıyaslandığında arada istatistiksel anlamlı fark bulunmadı (LVEF<=%50 olanların 1. saat OPG=429,708±225,459 pg/ml; LVEF>%50 olanların 1. saat OPG=343,953±141,474 pg/ml).
Koroner arter hastalığı olan SAP ve AKS grubundaki 130 hastada taburculuk sonrası ilk 4 ayda 7 ölüm gerçekleşti (Tablo 15). Ölen hastaların tümü AKS grubunda olup, 1 kişi MI nedeniyle öldü. Diğer 6 kişinin ölüm nedenleri kardiyak değildi (pnömoni, SVH, ABY). Takip sürecinde, SAP grubunda 11 (%16,9) kişide, AKS grubunda 5 kişide (%7,7) angina- angina eşdeğeri semptom gelişti. SAP grubundan 3 hasta (%4,6), AKS grubunda 4 hasta (%6,2) kardiyak nedenlerle (USAP, MI) hastaneye ikinci defa yatırıldı. AKS grubundaki ölen hastalar ile sağ kalanların 1. saat, 24. saat ve 5. gün OPG değerleri kıyaslandığında istatistiksel anlamlı fark bulunmadı (sırasıyla p=0,824, p=0,468, p=0,957). Ölen ve sağ kalan hastaların 1. saat ile 24. saat, 1. saat ile 5. gün ve 24. saat ile 5. gün serum OPG düzeyleri arasındaki değişim incelendiğinde de anlamlı fark bulunmadı (1. saat-24. saat OPG değişimi için p=0,395, 1. saat-5. gün OPG değişimi için p=0,961, 24. saat-5. gün OPG değişimi için p=0,567). Serum OPG değerinin mortalite üzerindeki prognostik değeri ayrıca logistic regression analizi ile yaş, diyabetes mellitus, hipertansiyon, hiperlipidemi ve LVEF’ye göre ayarlanarak incelendiğinde de 1. saat OPG serum düzeyinin mortalite üzerinde prognostik değer taşımadığı görüldü (OR:0,99, %95 CI:0,99-1,005, p=0,692). Ölen hastalar ile sağ kalanlar arasında LVEF açısından anlamlı fark vardı. Sağ kalanların LVEF 60,84±8,62 ve
37
ölen hastaların LVEF 49,83±10,59 idi (p=0,005). Prognostik değer açısından logistic regression analizinde de LVEF anlamlılığını korumaya devam etti (OR:0,817, %95 CI:0,671- 0,996, p=0,045). Takipte angina-angina eşdeğeri semptom gelişen hastaların ve hastaneye tekrar yatışı olan hastaların 1. saat OPG değerleri, grubtaki diğer hastaların 1. saat OPG değerleri ile kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (sırasıyla p=0,8, p=0,354).
Tablo 15. Akut koroner sendrom grubundaki ölüm gelişen hastalar
Yaş/ sex KAG kararı Yapılan tedavi 1.saat OPG 24.saat OPG 5.gün
OPG LVEF Ölüm sebebi
71/E CABG-O CABG-Ox3 466,042 416,875 243,958 -
By-pass’dan1,5 ay sonra SVH+Kc.kanseri 70/K stent LAD:1 stent RCA:2 stent 430,625 336,042 320,625 65 1,5 ay sonra
inferior MI 65/E CABG-O CABG-Ox4 434,792 487,708 400,625 35 By-pass’dan 10
gün sonra SVH 76/E stent Cx:2 stent 335,208 534,375 462,292 55 İşlemden 10 gün
sonra pnömoni 70/E damar Çok
hastalığı
Girişime
uygun değil 380,625 368,125 458,958 45 pnömoni
74/K CABG-O Kabul etmedi 259,375 274,792 288,958 44 pnömoni
78/E CABG-O Kabul etmedi 443,958 488,958 55 ABY
CABG-O: Koroner arter by-pass greft operasyonu, LAD: Sol ön inen koroner arter, RCA: Sağ koroner arter, Cx: Sirkumfleks koroner arter, SVH: serebrovasküler hastalık, Kc: Karaciğer, MI: Miyokard infarktüsü, ABY: Akut böbrek yetersizliği
38
TARTIŞMA
Bu çalışmada OPG’nin koroner arter hastalığının bir belirleyicisi olduğu gösterilmiştir. Çalışmada, SAP ve AKS (USAP/NSTEMI) kliniğine sahip koroner arter hastalığı olan hastalarda OPG düzeyini, koroner arter hastalığı olmayanlara göre anlamlı derecede daha yüksek bulduk. SAP ile AKS hastalar arasında OPG düzeylerinde açısından farklılık saptamadık. Ayrıca OPG düzeyleri ile koroner arter hastalığının ciddiyeti ya da yaygınlığı arasında bir ilişki de saptamadık.
ST elevasyonlu MI hastalarda 1. saat serum OPG düzeylerinin kontrole göre artmış olduğu, OPG düzeyindeki bu artışın 1 ve 4 hafta sonunda anlamlı derecede azaldığı gösterilmişti (169). Benzer şekilde bir başka çalışmada da akut miyokard infarktüslü hastalarda serum OPG düzeyinin 1. ve 4. hafta sonunda önemli düzeyde azaldığı, 6. aya kadar da düşüşün devam ettiği gösterildi ve OPG’nin plak stabilizasyonunda rolü olabileceği ileri sürüldü (175). Omland ve ark. (173) ST elevasyonlu MI hastaları da içeren akut koroner sendromlu hastalarda serum OPG düzeyinin yüksek olmasıyla beraber, ilk 24 saat içerisinde herhangi bir zaman dilimi içerisinde alınan serum OPG düzeyinde anlamlı farklılık saptamamışlardır. Çalışmamızda AKS grubunda 5 günlük takip süresince alınan serum OPG düzeylerinin düşme eğilimi göstermesine rağmen, 1. saat, 24. saat ve 5. gün serum OPG düzeyleri arasında anlamlı farklılık saptanmadı.
Güncel çalışmalarda koroner ateroskleroz ile OPG düzeyleri arasında bir ilişkinin bulunduğu gösterilmiştir (23,24,168,171,176,177).
Shuichi Jono, stabil anginalı hastalarda OPG düzeyinin yüksek olduğunu gösterdi (23). Bununla beraber 10 yıllık takip sonunda serum OPG düzeyi, toplumun genelinde ilerleyici arerosklerozis ve kardiovasküler hastalıkta bağımsız bir risk farktörü olarak gösterildi (168).
39
İki ayrı çalışmada, asemptomatik koroner arter hastalıklı diyabetik kişilerde artmış OPG düzeyleri gösterilmiştir (171,176). Güldiken ve ark. (178) akut aterotrombotik inmeli hastalarda yaptıkları çalışmada, büyük damar hastalığı olan alt grupta, küçük damar hastalığı olanlara göre daha yüksek serum OPG düzeyi olduğunu gösterdiler. Bizim çalışmamızda da yüksek serum OPG düzeyinin koroner arterosklerozun bir belirteci olduğu gösterildi. Çalışmamızda, ateroskleroz risk faktörü olarak bilinen ileri yaş, erkek cinsiyeti, hipertansiyon, diabetes mellitus ve sigara kullanımı aterosklerotik hastalığı mevcut olanlarda daha yüksekti. Bu nedenle yapılan çok değişkenli logistic regression analiziylede serum OPG düzeyinin, diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak koroner arter hastalığının varlığını gösterdiği tesbit edildi.
Hayvan çalışmalarının çoğunda, vasküler sistemde OPG’nin koruyucu bir rolü olduğu desteklenmesine rağmen (179), bunun aksine insanlarda yapılan çalışmalarda serum OPG düzeyleri ile klinik kardiyovasküler hastalık arasında pozitif bir ilişki gösterilmiştir (180). Yükselmiş OPG’nin basitçe vasküler hasarın bir belirteci mi, yoksa vasküler hastalığı sınırlandırmak için bir zıt düzenleyici mekanizma mı ya da hastalığın ilerlemesinde aktif aracı olup olmadığı tam olarak bilinmemektedir. Ayrıca OPG, RANKL ve TRAIL için bir tuzak reseptör gibi davranabilir, endotel hücerelerinde antiapopitotik etki göstererek, TRAIL ile indüklenen hücre ölümüne karşı hücre sağ kalımını artırır ve böylece damar sistemi için bir koruyucu faktör olarak görev yapabilir (12). Dahası endotel ve vasküler düz kas hücrelerinde OPG üretimi ve ekspresiyonu, vasküler inflamasyon ve ümmin sistemi düzeyenleyen çeşitli proinflamatuar sitokinlerce kontrol edilir (168). Kronik bir inflamasyon olarak bilinen arterosklerotik vasküler hastalıkta OPG’nin aktif bir rol oynadığı, vasküler hasarı sınırlandırmak için arteroskleroziste dengeleyici koruyucu yanıt gösterebildiği düşünüldü (22,181).
Koroner arter hastalığının şiddeti artıkça serum OPG düzeyinin de arttığı klinik çalışmalarca öne sürülmüştür (24,182). Schoppet ve ark. (24) stabil anginalı erkek hastalarda, hastalıklı koroner arter sayısının artmasıyla (1 damar, 2 damar, 3 damar) serum OPG düzeyi arasında anlamlı bir korelasyon olduğunu gösterdi. Benzer şekilde Palazzuoli ve ark. (182) NSTE-AKS hastalarda tutulan koroner arter sayısıyla serum OPG düzeylerinin artmış olduğunu gösterdi. Bu çalışmaların aksine, bizim çalışmamızda serum OPG düzeyleri ile SAP ve AKS’li hastalarda, koroner arter hastalığının ciddiyeti ile serum OPG düzeyleri arasında bir ilişki olmadığı gösterildi. Schoppet ve ark. stabil anginalı erkek hastalarda sundukları
40
çalışmalarında, diabetes mellitusun serum OPG düzeyini arttırabileceğini gösteren bir başka çalışmaya dayanarak (22), diabetus mellituslu hastaları dışladıklarında bizim bulduğumuz gibi Tek damar hastaları ile çok damar hastalarının serum OPG düzeylerinin koroner arter hastalığı bulunmayan kontrol grubuna göre daha yüksek bulurken, iki damar hastalarında kontrole göre anlamlı farklılık saptamadılar.
Morony ve ark. (183) yaptıkları histopatolojik düzeydeki çalışmada da aterosklerotik lezyonun ciddiyeti ve yaygınlığı ile OPG düzeyi arasında anlamlı bir ilişki gösteremediler ve yazarlar OPG artışının başlangıçtaki damar hasarına bir yanıt olabileceğini ileri sürdüler. Yapılan bazı çalışmalarda koroner arter hastalığının yaygınlığı ile serum OPG düzeyi arasında pozitif bir korelasyon olduğu gösterilmiştir (24,182). Schoppet ve ark. (24) Stabil anginalı erkek hastalarda bu değerlendirmeyi modifiye Gensini skorlamasını (koroner arterlerin distal segmentlerinin değerlendirilmesinin zor olması gerekçesiyle sadece proksimal segmentlerdeki lezyonlar göz önüne alınmış) kullanarak yaptılar ve skor düzeyi arttıkça, serum OPG düzeyinin de arttığını buldular. Palazzuoli ve ark. (182) NSTE-AKS’li hastalarda koroner arter hastalığının yaygınlığını Duke Jeopardy skorlamasını kullanarak değerlendirdiler ve koroner arter hastalığının yaygınlığı arttıkça serum OPG düzeyininde pozitif bir korelasyon göstererek arttığını buldular. Hatta serum OPG düzeyinin koroner arter damar hastalığının ciddiyetinden daha ziyade hastalığın yaygınlığı ile ilişkili olduğunu öne sürdüler. İlk defa Gensini tarafından 1975 yılında sunulan ve 1980’de güncelleştirilen skorlama sistemi duyarlılığı yüksek bir skorlamadır (174). Duke Jeopardy skorlaması koroner arter ağacının sadece 6 segmentinde değerlendirilmekte olup sadece sol ana koroner arterde %50’nin üzerindeki darlıklar ile diğer segmentlerde %75’in üzerindeki darlıklar değerlendirmeye alınarak yapılmaktadır. Bu nedenle biz çalışmamızda duyarlılığının daha yüksek olmasından dolayı Gensini skorlama sistemini kullandık ve SAP ile AKS hastalarda serum OPG düzeyiyle koroner arter aterosklerozunun yaygınlığı arasında bir korelasyon olmadığını bulduk.
Omland ve ark. (173) ST elevasyonlu MI dahil tüm akut koroner sendromlu hastalarda yaptıkları çalışmalarında, serum OPG düzeyinin uzun süreli mortalite ve kalp yetersizliği gelişimin güçlü bir öngördürücüsü olduğunu buldular. Crisafulli ve ark. (169) benzer şekilde ST elevasyonlu MI’lı hastalarda, 1. saatteki serum OPG düzeyinin 4. haftadaki kardiyak olaylarla ilişkisi bulunmazken, 1. haftadaki serum OPG düzeyindeki azalma yüzdesi ve 1. haftadaki serum OPG düzeyiyle 4. haftadaki kardiyak olaylar arasında anlamlı ilişkili olduğunu gösterdiler. Fakat bizim çalışmamızda serum OPG düzeyinin, 4. aydaki kardiyak
41
olayların prognozu üzerinde bir ilişki bulunamamıştır. Bu sonuç takip süresinde oluşan kardiyovasküler olayların azlığı ile ilişkilendirilebilinir.
Omland ve ark. (184) toplum genelinde yaptıkları çalışmalarında, serum OPG düzeyi ile sol ventrikül sistolik fonksiyonu arasında her iki cinsiyette ters bir ilişki olduğunu, fakat sadece erkeklerde sol ventrikül hipertrofisi ile serum OPG düzeyi arasında pozitif ilişkinin varlığını göstermişlerdir. Yazarlar OPG’nin LV fonksiyonlarını yansıtmada bağımsız bir risk faktörü olduğunu ileri sürmüşlerdir. Başka çalışmalarda da OPG’nin ventriküler fonksiyon ile ilişkili olabileceği, iskemik kardiyomiyopati (185,186) ya da sol ventriküler basınç yükü artışı (187) durumunda serum ve miyokard OPG düzeyinin artışının gösterilmesi ile öne sürülmüştür. Ueland ve ark. (188), AMI sonrası gelişen kalp yetmezliğinde OPG’nin prognostik değerini araştırdıkları çalışmada yatış sol ventrikül EF ile serum OPG düzeyi arasında ilişki bulunamamıştır. Bizim çalışmamızda sol ventrikül sistolik fonksiyonu ile serum OPG düzeyi arasında bir ilişki gösterilemedi. Kalp yetmezliğinin en sık nedeni sistolik fonksiyon bozukluğu olmasına karşın, LV diyastolik disfonksiyonu da yetmezliğe neden olmaktadır. Diyastolik disfonksiyon kalp yetmezliği semptomları oluşmadan önce başlar. Erken tanı ve tedavi çok önemli olup, tedaviye erken başlanması geri dönüşü olmayan yapısal değişiklikleri engellemek için önem taşır (189). Çalışmamızda sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu ile 1. saat serum OPG düzeylerini de değerlendirdik ve aralarında anlamlı ilişki saptamadık.
Çalışmamızda SA ve AKS hastalarda serum OPG düzeyinin, koroner aterosklerozun ciddiyeti ya da yaygınlığının bir göstergeci olmadığı, hastalığın seyrinde prognostik değer taşımadığı ancak koroner arter hastalığının bir göstergesi olduğu bulunmuştur.
Çalışmanın sınırlayıcıları
Çalışmamızın en önemli sınırlayıcısı kontrol grubumuzdur. Çalışmadaki kontrol grubu, tipik-atipik angina pektoris yakınması nedeniyle yapılan efor testi ya da MPS’de myokard iskemisi saptanarak ya da tipik angina pektoris nedeniyle doğrudan koroner anjiyografisi uygun görülerek yapılan anjiyografide koroner arter anatomisi normal bulunan hastaları içermektedir. Bu hastaların içerisinde kardiyak sendrom X’li hastaların bulunması muhtemeldir. Kardiyak sendrom X, koroner vazospazm, hipertansiyon, ventriküler hipertrofi ve nonkardiyak göğüs ağrısı nedenleri dışlanmış olup, stres testiyle miyokardiyal iskemi saptanan ancak koroner arter anatomisi normal olan anginalı hastaları tanımlamak için kullanılmaktadır. Altun ve ark. (190) yaptıkları bir çalışmada kardiyak sendrom X’li
42
hastalarda serum OPG düzeyinin sağlıklı kontrollere göre daha düşük olduğunu gösterdiler. Çalışmamızda ortaya konulan, koroner arter aterosklerozu olan hastalar ile olmayanlar arasındaki serum OPG düzeyleri farklılığında kontrol grubunda bulunması muhtemel olan kardiyak sendrom X’li vakaların rolu olabilir. Bununla beraber bizim amacımız osteoprotegerin ile koroner ateroskleroz arasındaki ilişkiyi araştırmaktı. Tıbbi endikasyon olmaksızın koroner arter anatomisini değerlendirmek için koroner anjiyografi tetkiki yapamayacağımızdan dolayı, kontrol grubunu, çalışma protokolünde de ifade ettiğimiz gibi tibbi endikasyon gereği koroner anjiyografisi yapılan ve aterosklerotik koroner arter hastalığı saptanmayanlardan oluşturduk.
43
SONUÇLAR
Bu çalışma stabil anginalı hastalar ve akut koroner sendromlu hastalardaki (ST segment elevasyonlu MI dışındakiler) OPG düzeyinin, hastalığın tanısı, yaygınlığı ve prognozundaki yeri hakkında bilgi edinmek için, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı’nda yapıldı.
Çalışmamızda;
1. 247,71 pg/ml üzerindeki serum OPG değerlerinin %91,54 duyarlılık, %46,67 özgüllük ile koroner arter hastalığını gösterdiği,
2. 247,71 pg/ml üzerindeki serum OPG değerlerinin koroner aterosklerozun tanısında pozitif prediktif değerinin %88.1, negative prediktif değerinin %56 olduğu,
3. AKS hastalarda serum OPG değerinin 5 gün boyunca yüksekliğini koruduğu,
4. Serum OPG’nin aterosklerotik koroner arter hastalığının ciddiyetini ya da yaygınlığını göstermediği,
5. Serum OPG’nin aterosklerotik koroner arter hastalığında tanısal bir belirteç olduğu, 6. Serum OPG’nin kardiyovasküler olay ve ölümü öngördürücü değerinin olmadığı gösterilmektedir.
44
ÖZET
Bu çalışma stabil angina pektoris ve anstabil angina pektoris / ST elevasyonsuz miyokard infarktüslü hastalarda serum osteoprotegerinin koroner arter hastalığının tanısı, yaygınlığı ve prognozundaki yerini değerlendirmek için yapıldı.
Çalışmaya 30 kontrol grubu, 65 stabil angina pektoris grubu, 65 akut koroner sendrom grubu olmak üzere toplam 160 kişi alındı. Sonrasında 4. ayda kontrol izlemleri yapıldı. Stabil angina pektoris grubundan 4 hastaya, akut koroner sendrom grubundan 3 hastaya 4 ay sonrasında ulaşılamadı. Akut koroner sendrom grubundan 7 hastada takip süresinde ölüm gerçekleşti. Tüm hastalardan yatışlarının 1. saatinde, akut koroner sendrom grubundaki hastalardan ek olarak 24. saatte ve 5. günde osteoprotegerin için kan alındı.
Kontrol gurubu ile stabil angina grubu ve kontrol grubu ile akut koroner sendrom grubu arasında 1. saat osteoprotegerin düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı farklılık vardı (sırasıyla p<0,01 ve p<0,001). Akut koroner sendrom grubunda 1. saat, 24. saat ve 5. gün osteoprotegerin düzeyi giderek azalmakta olup, arasında istatistiksel anlamlılık yoktu (p=0,538). 247,71 pg/ml değeri cut-off olarak alındığında bu değerin üzerindeki 1. saat osteoprotegerin düzeylerinin koroner arter hastalığını göstermedeki duyarlılığı %91,54, özgüllüğü %46,67, pozitif prediktif değeri %88,1, negatif prediktif değeri %56 olarak bulundu. 1. saat, 24. saat ve 5. gün osteoprotegerin değerleriyle Gensini değerleri arasında da korelasyon bulunmadı. Osteoprotegerin düzeyi ile hastalıklı koroner arter damar sayısı arasında ilişki gösterilmedi.
45
Çalışmamız, stabil angina pektoris ve anstabil angina pektoris / ST elevasyonsuz miyokard infarktüslü hastalarda serum osteoprotegerinin koroner arter hastalığının şiddeti ya da yaygınlığı ile ilişkili olmadığını ve prognostik bir önem taşımadığını sadece koroner arter hastalığının bir belirteci olduğunu göstermektedir.
Anahtar kelimeler: Osteoprotegerin, stabil angina pektoris, akut koroner sendrom,
46