• Sonuç bulunamadı

Deneysel alerjik konjonktivit modelinde Topikal % 0.05'lik Siklosporin A, % 2'lik Siklosporin A, Epinastin Hidroklorür Ve Prednizolon Asetat'ın konjonktiva yüzeyinde alerjik inflamasyona olan etkilerinin histopatolojik olarak karşılaştırılması

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Deneysel alerjik konjonktivit modelinde Topikal % 0.05'lik Siklosporin A, % 2'lik Siklosporin A, Epinastin Hidroklorür Ve Prednizolon Asetat'ın konjonktiva yüzeyinde alerjik inflamasyona olan etkilerinin histopatolojik olarak karşılaştırılması"

Copied!
80
0
0

Yükleniyor.... (view fulltext now)

Tam metin

(1)

T.C.

ĐNÖNÜ ÜNĐVERSĐTESĐ

TIP FAKÜLTESĐ

DENEYSEL ALERJĐK KONJONKTĐVĐT MODELĐNDE

TOPĐKAL % 0.05’LĐK SĐKLOSPORĐN A, % 2’LĐK

SĐKLOSPORĐN A, EPĐNASTĐN HĐDROKLORÜR VE

PREDNĐZOLON ASETAT’IN KONJONKTĐVA YÜZEYĐNDE

ALERJĐK ĐNFLAMASYONA OLAN ETKĐLERĐNĐN

HĐSTOPATOLOJĐK OLARAK KARŞILAŞTIRILMASI

UZMANLIK TEZĐ

DR. ŞEMSETTĐN BĐLAK

GÖZ HASTALIKLARI ANABĐLĐM DALI

TEZ DANIŞMANI

YRD. DOÇ. DR. SĐNAN EMRE

(2)

T.C.

ĐNÖNÜ ÜNĐVERSĐTESĐ

TIP FAKÜLTESĐ

DENEYSEL ALERJĐK KONJONKTĐVĐT MODELĐNDE

TOPĐKAL % 0.05’LĐK SĐKLOSPORĐN A, % 2’LĐK

SĐKLOSPORĐN A, EPĐNASTĐN HĐDROKLORÜR VE

PREDNĐZOLON ASETAT’IN KONJONKTĐVA

YÜZEYĐNDE ALERJĐK ĐNFLAMASYONA OLAN

ETKĐLERĐNĐN HĐSTOPATOLOJĐK OLARAK

KARŞILAŞTIRILMASI

UZMANLIK TEZĐ

DR. ŞEMSETTĐN BĐLAK

GÖZ HASTALIKLARI ANABĐLĐM DALI

TEZ DANIŞMANI

YRD. DOÇ. DR. SĐNAN EMRE

Bu tez, Đnönü Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi

tarafından 2007/56 proje numarası ile desteklenmiştir

(3)

ÖNSÖZ

Uzmanlık eğitimim süresince bilgi, beceri ve deneyimlerini özveri ile paylaşarak iyi bir göz hekimi olarak yetişmeme katkılarından dolayı değerli hocam

sayın Prof. Dr. Selim Doğanay' a,

Tezimin hazırlanması aşamasında çok değerli katkı ve desteklerini esirgemeyen Yrd. Doç. Dr. Sinan Emre’ye ve Doç.Dr. Peykan Türkçüoğlu’na

Asistanlık eğitimim boyunca bilgi, beceri tecrübelerinden yararlanma fırsatı bulduğum saygıdeğer hocalarım Prof. Dr. Hamdi Er’e, Prof. Dr. Đbrahim Feyzi Hepşen’e, Doç. Doç. Dr. Yüksel Totan’a, Doç.Dr. Tongabay Cumurcu’ya, Yrd. Doç.Dr

Soner Demirel’e

Birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum asistan arkadaşlarıma, göz hastalıkları hemşire ve personeline

Ayrıca tezimi hazırlamamda değerli katkılarından dolayı sayın Doç. Dr. Nigar Vardı’ya ve Doç. Dr. Saim Yoloğlu'na ,

Sevgi ve desteğini hiç esirgemeyen eşime Teşekkürlerimi sunarım.

Dr. Şemsettin BĐLAK

(4)

ĐÇĐNDEKĐLER

1. ÖNSÖZ………...………...I 2. ĐÇĐNDEKĐLER………... II-III 3. SĐMGELER VE KISALTMALAR DĐZĐNĐ ………..….…...IV-V 4. TABLOLAR DĐZĐNĐ………...………...………...……...VI 5. ŞEKĐLLER DĐZĐNĐ………..…...VII

6. BÖLÜM I: GĐRĐŞ VE AMAÇ……….………..……...….1

7. BÖLÜM II: GENEL BĐLGĐLER………...…..……...3

2. 1. Anatomi ve Histoloji………...………..….3 2. 1. 1. Kornea………...………...……...3 2. 1. 2. Limbus………...…………...…..……...7 2. 1. 3. Konjonktiva………...…………..………...…...8 2. 1. 4. Tenon kapsülü………...………..……11 2. 1. 5. Sklera………...………..………..11 2. 2. Oküler immünoloji………..………12 2. 2. 1. Göz kapakları………...………..13 2. 2. 2. Gözyaşı………13 2. 2. 3. Konjonktiva………14 2. 2. 4. Kornea………15 2. 3. Göz ve alerjik reaksiyonlar……….16

2. 3. 1. Alerjinin erken fazı………...17

2. 3. 2. Alerjinin geç fazı……….17

2. 3. 3. Gözde alerji ve mast hücreleri………...19

2. 4. Alerjik konjonktivitler………21

2. 4. 1. Mevsimsel alerjik konjonktivit………...21

2. 4. 2. Perenyal alerjik konjonktivit………22

2. 4. 3. Vernal konjonktivit………...22

2. 4. 4. Atopik keratokonjonktivit………24

2. 4. 5. Kontakt konjonktivit………...24

2. 4. 6. Dev papiller konjonktivit………..25

(5)

2. 5. Alerjik konjonktivitlerde tedavi………....25

2. 5. 1. Siklosporin A………...28

2. 5. 2. Epinastin hidroklorür……….31

2. 5. 3. Prednizolon asetat………...33

2. 6. Deneysel alerjik konjonktivit modelleri………37

8. BÖLÜM III: GEREÇ VE YÖNTEM………39

3. 1. Deneyin uygulanması………..39

3. 2. Histopatolojik incelemeler……….….40

3. 3. Đstatistiksel analiz………....41

9. BÖLÜM IV: BULGULAR………...…………..42

10. BÖLÜM V: TARTIŞMA……….………...49

11. BÖLÜM VI: SONUÇ VE ÖNERĐLER...………...58

12. ÖZET……….………...……….59

13. SUMMARY………...……….………...……...61

(6)

SĐMGELER VE KISALTMALAR DĐZĐNĐ MAK: Mevsimsel alerjik konjonktivit

PAK: Perenyal alerjik konjonktivit VKK: Vernal keratokonjonktivit AKK: Atopik keratokonjonktivit DPK: Dev papiller konjonktivit KK: Kontakt konjonktivit

MALT: Mukoza ile ilişkili lenfoid doku (Mucosa associated lenfoid tissue) EALT: Göz ile ilişkili lenfoid doku (Eye associated lenfoid tissue)

CALT: Konjonktiva ile ilişkili lenfoid doku (Conjunctiva associated lenfoid tissue) LDALT: Lakrimal drenaj ile ilişkili lenfoid doku (Lacrimal Drainage associated lenfoid tissue) LT: Lökotrien PG: Prostoglandin Ig: Đmmünoglobulin IFN: Đnterferon IL: Đnterlökin TNF: Tümör nekrozis faktör

MHC: Ana histokompatibilite konpleksi (Major histocompatibility complex) HLA: Đnsan lökosit antijeni (Human leukocyte antigen)

CD: Cluster of differentiation Th: Yardımcı T lenfosit hücreleri

ICAM: Đnterselüler adezyon molekülü (Inter-cellular adhesion molecule) VCAM: Vasküler hücre adezyon molekülü (Vascular cell adhesion molecule) CSF: Koloni stimüle edici faktör (Colony stimulating factor)

(7)

GM-CSF: Granülosit makrofaj koloni stimüle edici faktör (Granulocyte macrophage colony stimulating factor)

FGF: Fibroblast büyüme faktörü (Fibroblast growth factor)

VEGF: Vasküler endotelial büyüme faktörü ( Vascular endothelial growth factor) NGF: Sinir büyüme faktörü (Nerve growth factor)

LIF: Lösemi inhibitör faktör (Leukemia inhibitory factor) SCF: Kök hücre faktörü (Stem cell factor)

MIF: Migrasyon inhibe edici faktör (Migration inhibitory factor) MAF: Makrofaj aktive edici faktör (Macrophage activating factor) PAF: Platelet aktive edici faktör (Platelet activating factor)

MPCA: Makrofaj prokoagülan aktivite (Macrophage procoagulant activity) MCP: Monosit kemotaktik protein (Monocyte chemotactic protein)

EMBP: Eozinofil major basic proteini (Eosinophil major basic protein) MIP: Makrofaj inflamatuar protein (Macrophage inflammatory protein) DNA: Deoksiribonükleik asit

RNA: Ribonükleik asit

LASIK: Laser in situ keratomileusis

RANTES: Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted Ark: Arkadaşları

(8)

TABLOLAR DĐZĐNĐ

Tablo 1: Gruplardaki ortalama histopatolojik skorlama değerleri Tablo 2: Gruplardaki ortalama mast hücre sayısı

(9)

ŞEKĐLLER DĐZĐNĐ Şekil 1: Siklosporin A’nın moleküler yapısı

Şekil 2: Epinastin HCl’ün moleküler yapısı Şekil 3: Prednizolon Asetat’ın moleküler yapısı

(10)

BÖLÜM I GĐRĐŞ VE AMAÇ

Alerjik konjonktivitler Tip I hipersensivite reaksiyonu aracılığı ile oküler yüzeyi etkileyen bir grup hastalıktır. Bu gurup; mevsimsel alerjik konjonktivit (MAK) ve perenyal alerjik konjonktivit (PAK) gibi iki akut, vernal keratokonjonktivit (VKK), atopik keratokonjonktivit (AKK) ve dev papiller konjonktivit (DPK) olmak üzere üç kronik hastalığı içerir. Göz, çevresel alerjenler ile sık karşılaşan bir organ olması nedeni ile oküler alerjik inflamasyon, çok sık karşılaşılan bir durumdur. Đnsidansının genel olarak %5 ile %22 arasında olduğu rapor edilmiştir (1). Oküler alerjinin semptomları iyi bilinse de, moleküler temelleri daha tam olarak aydınlatılamamıştır. Oküler alerjilerde yeni tedavi seçenekleri geliştirmek ve immünolojik mekanizmaları ortaya çıkarmak amacıyla son yıllarda birçok hayvansal deneysel alerji modeli geliştirilmiştir (2).

Nonspesifik tedaviler (soğuk uygulaması, suni gözyaşı kullanımı, alerjenden korunma vs), immünoterapi ve cerrahi tedavi seçenekleri olmasına rağmen medikal tedavi halen en önemli tedavi seçeneğidir. Medikal tedavide, oral ve topikal antihistaminikler, oral ve topikal kortikosteroidler, topikal vazokonstrüktörler, topikal mast hücre stabilizatörleri, topikal non-steroid antiinflamatuar ilaçlar ve topikal multipl etkili antialerjik ilaçlar günümüze kadar kullanılagelen ilaçlardır (3).

Yapılan geniş araştırmalara ve tedavide kullanıma giren yeni ilaçlara rağmen oküler alerji, kronik, sekele yol açabilen ve bazı vakalarda körlüğe neden olabilen klinik bir durum olarak önemini korumaktadır. Siklosporin A, antijene bağımlı T lenfositlerin aktivasyon inhibisyonu ve hücrelerde apoptozisi inhibe etme özelliği dahil multipl inhibitör etkileri olan non steroid immünomodülatör bir ilaçtır (4). Epinastin hidroklorür alerjik konjonktivitlerin tedavisinde kullanılan, yüksek derecede H1 ve orta derecede H2

reseptör affinitesi olan non sedatif bir antihistaminik olmasını yanı sıra, mast hücre stabilizatörü ve anti inflamatuar etkinliği de olan multipl etkili bir ilaçtır (5-7). Topikal prednizolon asetat’ın % 1 ‘lik süspansiyon formu alerjik konjonktivit tedavisinde

(11)

kullanılan diğer bir ajandır. Steroidler, antihistaminikler ve mast hücre stabilizatörleri gibi diğer antiinflamatuar ilaçların kullanıma girmesine rağmen güçlü etkileri nedeni ile halen VKK ve AKK gibi ciddi alerjik konjonktivitlerin tedavisinde kullanılan en güçlü ilaçlardır (8). Uzun süreli kullanımda potansiyel ağır yan etkileri nedeni ile diğer tedavilerin etkili olmadığı ciddi vakalarda kullanılırlar. Ayrıca bazı vakalarda topikal steroidlere karşı direnç, intolerans veya bağımlılık oluşabilmektedir (9-14). Prednizolon asetat’ın topikal kortikosteroidler içerisinde bioyararlanımı ve göze penetrasyonu en yüksek ajan olduğu deneysel olarak gösterilmiştir (15). Siklosporinin A’nın prezervatif içermeyen suni gözyaşında, zeytin, mısırözü veya hint yağında hazırlanmış %2’lik emülsiyon formu steroide dirençli VKK ve AKK vakalarında başarılı bir şekilde kullanılmaktadır (10, 11, 16-25). Kuru göz tedavisinde kullanılan siklosporin A’nın %0.05’lik ticari preperatının VKK, AKK ve alerjik konjonktivit’te kullanımı ile ilişkili az da olsa yayınlar vardır (9, 12, 13, 26). Fakat bu çalışmalar sadece %0.05’lik konsantrasyon ile yapılan, insanlardaki klinik bulgu ve semptomlara dayalı çalışmalardır. Çalışmamızın amacı siklosporin A’nın her iki konsantrasyonunu deneysel alerjik konjonktivit modelinde hem kendi arasında hem de konvansiyonel tedaviler olan antihistaminikler ve steroidler ile histopatolojik olarak karşılaştırılmasıdır.

(12)

BÖLÜM II GENEL BĐLGĐLER

Konunun klinik anlam ve öneminin daha iyi anlaşılabilmesi için bazı konulara değinmemizin faydalı olacağını düşünmekteyiz. Bu konular:

1. Anatomi ve histoloji 2. Oküler immünoloji

3. Göz ve alerjik reaksiyonlar 4. Alerjik konjonktivitler

5. Alerjik konjonktivitlerde tedavi

6. Deneysel alerjik konjonktivit modelleri

2. 1. ANATOMĐ VE HĐSTOLOJĐ 2. 1. 1. Kornea

Kornea, göz küresinin ön 1/6 kısmını oluşturan saydam ve damarsız bir yapıdır. Arkada sklera ile devam eder ve aradaki sınır limbus olarak adlandırılır. Yarıçapı skleranın yarıçapından küçük olduğu için kornea konveks görünümdedir ve sklera ile limbusta eliptik bir sınır oluşturur.

Kornea kalınlığı merkezde ortalama 520 µm, periferde 650 µm’dur. Erişkinde yatay çapı 12.6 mm, dikey çapı 11.7 mm, ön eğrilik yarıçapı 7.8 mm, arka eğrilik yarıçapı 6.8 mm ’dir. Kornea’nın kırma gücü ön yüzeyde +48 dioptri, arka yüzeyde –5 dioptri olmak üzere toplam +43 dioptridir. Gözün toplam kırıcılığının % 74’ünü sağlayan kornea, 400-700 nm dalga boyundaki ışınlara % 100 geçirgen saydam bir dokudur (26, 27).

Kornea avaskülerdir ve lenfatik sistemi yoktur. Limbusta epitel altında arklar şeklinde ön silyer damarların episkleral dallarından gelen damarlar, yüzeyel marjinal

(13)

pleksusu oluştururlar. Limbus epiteli altında lenfatik ağ mevcuttur. Kornea damarsız bir yapı olduğu için, metabolik ihtiyaçlarını limbal damarlardan, gözyaşından ve endotel aracılığı ile hümör aköz’den karşılamaktadır. Glukoz ihtiyacı ön kamara sıvısından sağlanırken, oksijen ihtiyacı ise kapaklar kapalı iken konjonktival damarlardan, kapaklar açıkken gözyaşı yoluyla atmosferden sağlanır (28, 29).

Kornea insan vucudunda innervasyonu en yoğun olan dokulardan bir tanesidir. N. Trigeminus’un oftalmik dalından kaynaklanan uzun siliyer sinirler tarafından çok yoğun şekilde innerve edilir. Bunlar duyusal sinirlerdir. Sinirler skleral, episkleral ve konjonktival seviyelerden korneaya penetre olur ve sonra dallanırlar. Lifler korneaya ulaştıklarında miyelin kılıflarını kaybederler. Midstromal, subepitelial-Bowman ve epitel tabakaları seviyesinde üç tane ağ oluştururlar. Her bir duyusal sinir geniş bir alana yayılarak sonlanır. Bu nedenle kornea ağrıya çok duyarlıdır.

Embriyolojik olarak nöroektoderm ve mezenşim olmak üzere iki farklı dokudan köken alır. Kornea katlarından epitel ektoderm kökenli, diğer katlar mezenşim kökenlidir. Kornea mikroskopik olarak dıştan içe doğru epitel, Bowman, stroma, Descemet zarı ve endotel olmak üzere 5 anatomik tabakadan oluşur (28).

2. 1. 1. 1. Epitel: Yaklaşık olarak 50 µm kalınlığında olup, 5-6 hücre tabakasından oluşur. Non keratinize, çok katlı, skuamöz yapıdadır ve konjonktiva epitelinin devamıdır. Histolojik olarak 3 tabakadan oluşur (30).

A. Yüzeyel Tabaka: En dışta bulunan ve yaşlı hücrelerden oluşan bu tabaka, 2-3 sıra yassı hücrelerden oluşur. Dış yüzeyinde gözyaşının müsin tabakasının bağlanmasını arttıracak şekilde mikrovillus ve mikropililer bulunmaktadır. Yüzey hücreleri, aralarındaki zonula okludensler ile birbirlerine çok sıkı bağlıdırlar. Böylece biyolojik ve kimyasal yapıların kornea içine invazyonuna karşı güçlü bir bariyer oluştururlar. Kornea epitel hücreleri yaşlanınca apoptozis ve dökülme ile gözyaşı tarafından uzaklaştırılırlar. Hücre zarlarının dış yüzeyindeki glikokaliks gözyaşının musin tabakası ile etkileşime girerek gözyaşının stabilitesine ve düzgün bir optik yüzey oluşumuna yardım eder (28, 31).

B. Poligonal ( Ara – Kanat ) Tabaka: Bazal tabaka ile yüzeyel tabaka arasında yer alan 2-3 katlı poligonal yapıda hücrelerden oluşur. Bu hücreler keratin yapılı tonoflamanlar açısından zengindir ve birbirine desmozom ve makula okludensler ile bağlıdırlar.

(14)

C. Bazal Tabaka: Bazal membran üzerine oturmuş tek sıra silindirik hücrelerden oluşur. Mitotik olarak çoğalabilen tek tabaka bazal kattır ve kaynağı limbus epitelidir. Limbusta bazal epitele yerleşmiş olan kök hücreler, bazal hücrelerin sürekli çoğalmasını sağlar. Asimetrik hücre bölünmesi sonucu ortaya çıkan iki hücreden biri kök hücre olarak kalırken diğeri bazal korneal epitel hücresi olarak farklılaşır. Çoğalarak önce merkeze, sonra yüzeye göç ederek diğer katları oluştururlar. Yüzeyel hücreler olgunlaştıkça mikrovillusar ile kaplanır. Böylece epitel her 7-14 günde bir yenilenir. Eski yüzey hücreleri ise gözyaşına dökülerek temizlenirler. Çok güçlü rejenerasyon yeteneklerinden dolayı epitel hasarında skar oluşmaz. Bazal tabaka alttaki bazal membrana hemidesmozomlar ile çevrelerindeki hücrelere ise desmozomlarla bağlıdır. Bazal hücreler tarafından salgılanan güçlü tip 7 kollajen fibrilleri (Anchoring fibers) bazal membranı aşarak stromaya ulaşır ve stromanın ana elamanı olan tip 1 kollajenle birleşir. Böylece epitelin bazal katını, bazal membrana ve stromaya sıkıca bağlar (27, 31-33).

D. Bazal Membran: Konjonktiva bazal membranın devamıdır ve epitele oturacağı düzgün bir yüzey oluşturur. Ana komponentleri olan tip 4 kollajen ve laminin, epitelin bazal hücreleri tarafından salgılanır. Hücre migrasyonunda ve epitel farklılaşmasında rol oynar ve bu nedenle yara iyileşmesi açısından önemli bir tabakadır. Bazal membran ile bazal hücreler arasında hemidesmozom yapıda bağlantılar vardır (31).

2. 1. 1. 2. Bowman Tabakası (Membranı): Kornea stroması ile epitel arasında bulunan 8-10 mikron kalınlığında kısa kollajen fibrillerden oluşan asellüler, homojen ve şeffaf bir zardır. Embriyonel yaşamda stromanın ön yüzeyindeki keratositler tarafından salgılanır. Epitelin bazal membranına ve stromaya sıkıca yapışıktır. Tip 1 ve tip 3 kollajen fibrillerinden oluştuğu için travmalara karşı dirençlidir. Korneanın şeklini muhafaza eder ve epiteldeki olayların stromaya geçişini engeller. Ancak çoğalma yeteneği olmadığıdan dolayı hasarı halinde skar gelişimi görülür (27, 29).

2. 1. 1. 3. Stroma Tabakası: Kornea kalınığının %90’ını oluşturur ve ortalama kalınlığı 500 µm’dir. Kuru ağırlığının %80’i kollajen fibrillerden, %15’i ara maddeden ve %5’i hücrelerden oluşur. Birbirlerine lifler aracılığı ile tutunmuş 2 µm kalınlığında, 200-250 adet yüzeye paralel ve düzenli yerleşmiş tip I ve V kollajen lamellalarından oluşur. Bu lifler korneanın bir ucundan diğerine uzanıp skleral lifler ile devam ederler. Stromanın su oranı %78’dir ve bu oran saydamlık açısından önemlidir. Bu oranın artışı yapısal dizilimini etkileyerek saydamlığı bozar. Epitel tabakasının sağlam yapısı ve endotelin

(15)

pompa fonksiyonu korneal hidrasyonun kontrolünden sorumludur. Yapı olarak skleraya benzese de daha çok ara madde, daha az su içerdiği için ve fibril dizilimi sklera’ya göre çok daha düzenli olduğu için kornea saydamdır. Korneanın yapısındaki birimlerin boyutu, görülür ışığın dalga boyundan küçüktür, bu durum korneanın saydamlığını sağlar. Stromanın ara maddesi glikozaminoglikan olan, keratan sülfat ve kondriotin sulfat açısından zengindir, ayrıca tip I, V, VI kollajen, dekorin ve lumikan adlı proteoglikanları da içerir. Glikozaminoglikanlar kollajen fibrilleri ile hücresel yapıların arasını doldururak osmotik etki ile su tutarlar ve negatif yükleri sayesinde birbirlerini iterek germe basıncına neden olurlar. Stromanın hücresel kısmı ise kollajen lifleri arasına sıkışmış, az sayıda ve ileri derecede yassı keratositlerden oluşur. Keratositler, kollajen ve mukoprotein sentez ederler ve yaralanmalardan sonra fibrositlere dönüşebilirler. Ayrıca stromada Schwann hücreleri, lenfositler, makrofajlar ve lökositler de bulunur (27, 31).

2. 1. 1. 4. Descemet Membranı: Stroma ile endotel hücreleri arasında bulunur. Endotelin bazal membranı olup, 10 µm kalınlığındadır. Đki kısımdan oluşmuştur. Stromaya komşu öndeki kısım embriyoner yaşamda kollajen lifler ve glikoproteinden sentez edilirken; arkadaki endotele komşu olan kısım, doğumdan sonra endotel hücreleri tarafından salgılanır. Tip IV kollajen, fibronektin ve laminin içerir. Ülserasyon ve yanıklarda korneal perforasyona karşı en dirençli kornea katmanıdır. Elastik ve oldukça güçlü olan descemet zarının arka kısmı, yaralanmalardan sonra endotel tarafından salgılanarak tekrar rejenere olabilir. Descemet zarı periferde ön kamara açısına 2 mm mesafede, ön kamara açısının ön sınırı olan Schwalbe çizgisini oluşturarak sonlanır (28-31, 34).

2. 1. 1. 5. Endotel: Hümör aköz ile direkt temasta olan en içteki ve tek sıra halinde dizilmiş altıgen şekilli hücrelerden oluşur. Doğumda 3000-4000 hücre/mm2 olan hücre sayısı, yaşla beraber azalarak erişkinde 2500-3000 hücre/mm2‘ ye kadar düşer. Endotel tabakası doğumda kübik yapıda ve 10 mikron kalınlığındadır. Yaşlanma ile daha yassılasır ve erikşinde kalınlığı 5 mikron’a kadar düşer. Endotel hücreleri, iri nükleusları, bol mitokondrileri ve endoplazmik retikulumları ile metabolik açıdan aktif hücrelerdir. Endotel hücrelerinin arka yüzünde, mikrovilluslar ve bazı hücrelerde oligosilialar bulunur. Bu yüzde hümör aköz ve stroma arasında aktif transport ve sekresyon gerçekleşir ve korneanın saydam yapısı korunur (30, 31).

(16)

Endotelin descemet membranının arka kısmını sentez etmek dışında asıl önemli bir görevi kornea saydamlığını devam ettirmek için stromal hidrasyonu normal değerlerde tutmaktır. Stromadan endotel ile aköz hümöre 6-8 ml/saat su taşındığı gösterilmiştir. Bunun için hücresel bariyer ve metabolik pompa kullanır. Endotel hücreleri aralarındaki kuvvetli bağlar ve Na+/ K ATPaz pompası sayesinde aközün kornea katları içine girmesini engellenir ve korneanın saydamlığı korunur. Na-K ATPaz sistemi en iyi bilinen endotelyal iyon transport sistemidir. Na-K pompası endotelyal hücre membranının alt ve yan kısmında lokalizedir ve yaklaşık olarak her hücrede 1,5 milyona yakın sayıdadır. Endotelyal hücrelerin bazolateral membranında ameliorite duyarlı Na-H pompası da bulunmuştur. Bu pompa sodyumu hücre içine alıp, hidrojeni hücre dışına atmaktadır. Karbonik anhidraz enzim sistemi de korneal hidrasyonun önlenmesinde önemli rol oynar. Karbonik anhidraz enziminin blokajı korneal ödeme neden olur. Endotel hücreleri; zonula okludens, makula okludens ve makula adherens yapılarıyla birbirine sıkı olarak bağlanarak güçlü bir bariyer oluşturmuşlardır. Buna rağmen endotelden stromaya fizyolojik sınırlarda bir sıvı geçişine izin verilmektedir. Çünkü bu sızıntı sayesinde avasküler olan korneanın glukoz ve aminoasit gibi beslenme ihtiyaçları karşılanmaktadır (27, 28, 31, 33).

Yaş, inflamasyon, akut glokom veya cerrahi gibi endotel fonksiyonlarının baskılandığı veya normal hegzagonal hücre oranının % 70-80’den daha az olduğu ve daha önemlisi endotel hücre sayısının 500-600 hc/mm2 den daha az olduğu durumlarda kornea katlarında su miktarı giderek artar (ödem) ve kornea saydamlığını kaybeder (28-30).

Endotel hücreleri nöral krest kaynaklıdırlar ve rejenerasyon yetenekleri yoktur. Endotel hücre katındaki gelişen hasara migrasyon ve hipertrofi ile yanıt verirler. Küçük travmalarda endotel hücreleri sadece kendi hacmini artırır yani hipertrofiye uğrar ve defektler, komşu hücrelerin uzaması ve genişlemesi ile kapatılır. Hücredeki bu değişikliklerin hücre içi mikroflamanlara bağlı olduğu düşünülmektedir. Hasarlı alan kapatıldıktan sonra, hücreler tekrar şekillenip eski hekzagonal yapılarına kavuşur ve hücrelar arası bağlantılar tekrar kurulur (29, 33).

2. 1. 2. Limbus

Sklera ile kornea arasında, damarlı, yarı şeffaf 1-2 mm genişliğindeki geçiş bölgesidir. Konjonktiva, tenon, episklera, korneoskleral stroma ve hümör aközün dışa

(17)

akım elemanlarını içerir. Limbusda korneanın çok katlı skuamöz epiteli düzensizleşir ve kalınlaşarak konjonktiva epiteline dönüşür. Korneadan konjonktiva içine doğru parmak şeklindeki girintilere Vogt Palizad’ları denir. Stromal lamellalar düzenlerini kaybederek kalınlaşır ve sklerada olduğu gibi düzensiz bir yapı ortaya çıkarırlar. Korneada bulunmayan kan damarları, sinirler ve mast hücreleri skleranın diğer bölgelerine oranla daha yoğun olarak gözlenir (27, 28, 34).

Bowman katı ve descemet zarı limbusta sonlanır. Bowman membranının yerini düzenli kollajen lifler ve amorf bir madde alır. Descemet membranı ise membranöz özelliğini kaybeder ve dar bantlara ayrılarak trabekülum katlarını çevreler. Endotel ise düzenliliğini kaybeder ve trabeküler ağın iç örtüsünü oluşturur.

Limbus epitelinin altında, dış yüzü kornea merkezine dönük arklar şeklinde, ön silyer damarların episkleral dallarından gelen yüzeyel marjinal pleksus vardır. Bol damarlı olduğu için immünolojik hücreler yönünden zengin, rejenerasyon yeteneği yüksek bir bölgedir. Lenfatik sistem epitel altında bulunur ve temporaldekiler preauriküler lenf nodlarına, nazaldekiler ise submandibuler lenf nodlarına dökülür (27). Limbus içinde iki önemli anatomik yapı bulunur. Bunlar Schlemm kanalı ve trabeküler ağdır. Bu iki yapı ön kamaradaki hümör aközün dışa akım sistemini oluştururlar. Limbusun iç yüzeyinde çepeçevre 3600 bir çöküntü vardır. Bu çöküntüye skleral oluk denir. Bu oluğun ön kısmı hafif bir eğim yaparak periferik korneaya uzanır. Oluğun arka kısmında ise skleral mahmuz da denen bir bağ dokusu çıkıntısı yer alır. Bu mahmuz önde aköz ‘ün dışa akımı ile arkada aköz’ün salınımını sağlayan oluşumlar arasında bir sınır olarak kabul edilebilir (29, 34).

2. 1. 3. Konjonktiva

Konjonktiva kapakların iç ve göz küresinin kornea haricindeki ön yüzeyini örten saydam mukozal bir yapıdır. Epiteli kapak kenarında mukokutanöz birleşim yerinde göz kapağı derisi ile limbusda kornea epiteli ile devam eder. Konjonktiva dış etkenlere karşı önemli bir bariyer vazifesi görür.

Histolojik olarak konjonktiva; palpebral, forniks, bulbar konjonktiva, plica semilunaris ve karünkül (Caruncula Lacrimalis) olarak beş kısımda incelenir (27). A. Palpebral Konjonktiva: Marjinal, tarsal ve orbital parçalardan oluşur. Göz kapaklarının iç yüzeyini örter.

(18)

I. Marjinal (Kenar) Konjonktiva: Kapak serbest kenarında meibomius bezlerinin ağızlarının hemen arkasından başlar, tars konjonktivası ile devam eder. Deri gibi çok katlı yassı epitel yapıda, fakat keratinsizdir.

II. Tarsal Konjonktiva: Altındaki tarsa çok sıkı yapışıktır. Epitel burada silindiriktir. Bu bölgede meibomius bezleri rahatça fark edilir ve çok damarlıdır.

III. Orbital Konjonktiva: Altında göz kapağının müller ve levator palpebra kasları vardır. Silindirik yapı burada da devam eder. Yüzeyinde papiller oluşumlar vardır.

B. Forniks Konjonktivası: Göz kapakları ile orbita arasındaki konjonktival bir ceptir. Göz küresinin hareketlerinin serbestçe yapılabilmesine olanak sağlar. Forniks; alt, üst, iç ve dış bölümlerden oluşmuştur. Đç forniks, karünkül ve plica semilunaris ile devam eder. Üst forniks, üst rektus ve levator palpebra kılıflarıyla devam eder. Alt forniks de alt rektus kılıflarıyla bağlantılı olduğundan yukarı bakışta üst forniks, aşağı bakışta alt forniks göz küresiyle beraber yer değiştirir (27).

C. Bulber Konjonktiva: Skleral ve limbal bölümleri vardır.

I. Skleral Konjonktiva: Göz küresinin sklera’sını örter. Çok ince olduğu için skleradaki damarlar rahatlıkla seçilir. Altındaki Tenon kapsülü ile yapışıklığı olmadığından cerrahi girişimlerde kolaylıkla disseke edilebilir.

II. Limbal Konjonktiva: Kornea çevresinde 3 mm genişliğinde ve altındaki Tenon kapsülüne sıkıca yapışık kısımdır. Limbusta kornea ve konjonktiva epitelleri birbirleriyle devam ederler ve aralarındaki sınır düzenli değildir. Kornea konjonktiva içine parmak uçları gibi girintiler yapar (Vogt ve Busacca palisadları).

D. Karünkül: Alt ve üst kapakların medialde birleştiği yerde, küçük, kırmızı, üstü hafif kıllı ve pürtüklü bir kabarıklıktır. Çok katlı yassı epitel yapısındadır. Sebum ve yardımcı gözyaşı bezleri (Krause) ve kıl köklerini içerir.

E. Plica Semilunaris: Karünkülün dış tarafında yarım ay şeklideki konjonktiva kıvrımıdır. Bu kıvrım sayesinde göz dışa rahat dönebilir. Daha alt filogenetik hayvanlarda bulunan 3. göz kapağının eş değeri olan bir kalıntıdır (31).

Konjonktiva, epitel ve stroma (lamina propria) olmak üzere iki kattan oluşur. Stroma yüzeyel adenoid ve derin fibröz katları içerir. Korneadan farklı olarak

(19)

konjonktiva epiteli organize bir bazal membrandan yoksundur. Substantia propria üzerinde gevşek olarak bulunmaktadır.

Konjonktiva epiteli farklı bölgelerinde değişik özellikler gösterir. Kapak konjonktivasında keratinleşmemiş silindirik epitel yer alır ve aynı özellikteki epitel, limbusun 2-3 mm çevresinde de bulunmaktadır. Bulbar konjonktivada ise bazal hücreler silindirik olup epitel, keratinleşmemiş çok katlı yassı hücrelerden oluşur. Bu bölge konjonktivasında epitel hücre katları artar ve epitel kalınlaşır. Đki olan kapak konjonktivasındaki epitel hücre katı, bulber konjonktivada beş kata çıkar. Limbusta, karünkülde ve mukokutanöz birleşim yeri yakınında çok katlı yassı epitele dönüşür (29, 31).

Limbal bölge hariç, tüm yüzey epitelinde özellikle fornikslerde ve inferonazal bulber konjonktivada müsin salgılayıcı goblet hücreleri yoğun olarak bulunur. Musin salgısı sempatik ve parasempatik inervasyon ile ayarlanır. Konjonktivada 1000-56000 /mm2 yoğunluğunda bulunur. Yaşlılıkta ve bazı hastalıklarda goblet hücre kaybı izlenir. Tek hücreli bu bezler müsin salgıladıktan sonra atrofiye uğrarlar. Daha az sayıda olmakla beraber Henle kriptleri ve Manz glandları da müsin salgısına katkıda bulunur. Konjonktivada ayrıca melanositlere, langerhans hücrelerine ve lenfositlere de rastlanılmaktadır. Epitel hücrelerinin yüzeyindeki mikrovili ve mikropili’lerin üzerini ince bir glikokaliks ve hidrofilik yapıdaki musin örter. Böylece gözyaşının konjonktivaya tutunması sağlanmış olur (29, 31).

Substantia propria (stroma) üstteki epitelden bazal membran ile ayrılan, kan damarları ve lenfatik damarlardan zengin, gevşek bağ dokusu yapısındadır. Üstte lenfoid tabaka, altta fibrovasküler tabaka olmak üzere iki tabakadan oluşur. Lenfoid tabakada gözün immünitesinde önemli rolü olan lenfositler, makrofajlar, plazma hücreleri ve mast hücreleri yer alır. Fibrovasküler tabaka ise zengin damarlar, sinirler, lenf yolları ve yardımcı gözyaşı bezlerini (Wolfring ve Krause) içeren bir bağ dokusundan meydana gelmiştir (29, 31).

Arteriyel beslenmesi, palpebral ve anterior silyer arterlerden sağlanır. Göz kapağının marjinal arter arkı tarsal konjonktivayı, periferal arter arkı ise fornix ve limbusa 4 mm mesafeye kadar bulbus konjonktivasını besler. Limbusta yedi adet ön silyer arter korneaya doğru ilerleyerek yüzeyel (konjonktival) ve derin (episkleral) perilimbal plexusu oluşturur. Konjonktivanın venöz drenajı vena oftalmika superior ve

(20)

inferior vasıtası ile olmaktadır. Lenfatik drenajı ise lateralde preauriküler ve medialde submandibüler lenf nodlarına olur. Đnnervasyonu, N. Trigeminus’un oftalmik ve maxiller dallarından sağlanır (31).

2. 1. 4. Tenon Kapsülü

Tenon kapsülü, diğer adıyla ‘fascia bulbi’ kollajen demetlerden ve az sayıda fibroblastlardan oluşur. Bulbus ile çevre yağ dokusunu ayıran, elastik ve direnci son derece düşük bağ dokusudur.

Optik sinirin çevresinden başlayan Tenon kapsülü, öne doğru ilerleyerek bulbus’u gevşekçe sarar ve limbustan 2-3 mm geride sklera üzerine sıkıca yapışarak sonlanır. Gözdışı kaslar insersiyo yapmadan önce Tenon kapsülü içerisinden geçerler ve bu esnada kendilerine bir kılıf edinirler. Tenon kapsülü ayrıca intermusküler septumu oluşturarak komşu rektus kaslarını birbirine bağlar.

Tenon, bulbus ile orbita arasındaki bağlantıyı da sağlar. Bu ligamanlardan özellikle ikisi iyi gelişmiştir. Bunlar dış rektus ile dış kantüs arasındaki lateral kantal ligaman ve iç rektus ile iç kantüs arasındaki mediyal kantal ligamandır (31, 34).

2. 1. 5. Sklera

Sklera, 22 mm çapındaki gözün 4/5’lik dış kısmını kaplayan fibröz ve koruyucu dokudur. Önde kornea ve arkada optik sinirin dura kılıfıyla devam eder. Arka yüzünde optik sinir liflerinin geçtiği, elek şeklindeki lamina kribroza ve kısa silyer arterlerin geçtiği yaklaşık 23 tane delik vardır. Limbusa 20 mm uzaklıkta ve rektus kaslarının arasında sklerayı penetre ederek koroidi drene eden 4 adet vorteks veni bulunur. Skleranın kalınlığı optik sinir yakınında 1-1.35 mm, ekvatorda 0.5 mm, rektusların yapışma yerlerinde 0.3 mm ve kornea çevresinde 0.8 mm’dir. Hücresel yönden fakir olan skleranın yapısında kollajen, proteoglikan, glikozaminoglikan, glikoprotein ve az sayıda fibroblast vardır. Kollajen demetler, korneadakinin aksine, farklı boyutta ve şekilde olup düzensiz yerleşmişlerdir. Korneadan daha az oranda mukopolisakkarid içerir (27, 29).

Sklera üç tabakada incelenir; dış yüzünü kaplayan episklera, vaskülarizasyonu yoğun gevşek bir bağ dokusudur. Tenon kapsülüne, rektus kaslarının insersiyosuna ve konjonktivaya sıkı şekilde bağlıdır. Ortadaki stroma, asit mukopolisakkarit yapısındaki bir ara madde içine yerleşen kollajen lif demetlerinden oluşur. Skleranın iç yüzünü

(21)

kaplayan lamina fusca koroide bitişiktir, elastik fibrillerden oluşur ve melanosit içeriğinden dolayı açık kahverengi rengindedir (31).

Sklera, kornea gibi damarsız ve lenfatik sistemi olmayan bir dokudur. Beslenmesi alttaki koroid ve üstdeki episkleradan, inervasyonu ise trigeminal sinirin uzun ve kısa arka silyer dallarından sağlanır (29).

2. 2. OKÜLER ĐMMÜNOLOJĐ

Göz, hem oküler yüzey vasıtasıyla dış çevre ile direkt teması olduğu için, hem de iç bölümleri nedeni ile endojen patojenlere açık olduğu için sürekli mikroorganizmalara maruz kalır. Göz, bu mikroorganizmalara karşı spesifik ve nonspesifik savunma mekanizmaları ile karşı koyar. Savunma sistemleri hem mekanik hem de kimyasal olarak gözü dış etkenlerden korur. Doğal savunmasının çoğu eksternal yapıların (kapaklar, gözyaşı, konjonktiva, kornea) anatomik ve fizyolojik özelliklerine bağlıdır (35). Göz, orbitada, lakrimal bezde, gözkapaklarında ve konjonktivada lenf nodu olmaması nedeni ile eşsiz bir yapıya sahiptir. Lenfositler normalde lakrimal bez ve konjonktivanın substanstia propria katmanında bulunurlar.

Göz, immünolojik reaksiyonlar açısından 4 bölümden oluşmuştur (36, 37): 1. Gözyaşı tabakasını ve konjonktivayı içeren ön segment; gözün enfeksiyöz, kimyasal ve alerjen gibi çevresel faktörlere karşı savunmasının ilk bariyerini oluşturur. Ayrıca konjonktiva ve lakrimal bez ortak mukozal sistemin (MALT) bir parçası olacak şekilde göz ile ilgili lenfoid dokuyu (EALT) oluştururlar (35).

2. Kollajenöz sklera; genellikle romatolojik hastalıklarda etkilenir (38).

3. Aköz hümörün üretim yerini de kapsayan vaskülaritesi yüksek üvea; dolaşan immün kompleks ve hücre aracılı inflamatuar reaksiyonlarda genellikle yer alır (38).

4. Fonksiyonel olarak santral sinir sisteminin bir uzantısı olan retina (37, 39, 40). 2. 2. 1. Göz Kapakları:

Göz kapakları, göz kırpma refleksi ve siliyer hareketler ile küçük partiküllerin temizlenmesini sağlayarak gözün dış etkenlere karşı korunmasında belirgin rol oynar. Ayrıca gözü gözyaşı sayesinde nemli tutarak, yabancı maddelerin gözden yıkanarak uzaklaştırılmasını da sağlar. Göz kapağı derisi, vücudun diğer bölgelerindeki deri ile

(22)

aynı antimikrobiyal özellik gösterir. Göz kapaklarında bulunan çeşitli bezlerin salgıları, hem gözyaşının yapısına katılır hem de çeşitli antimikrobiyal maddeleri içerir (35).

2. 2. 2. Gözyaşı:

Gözyaşı herbir gözde ortalama 7 µl lik bir hacime sahiptir ve 7-10 µm kalınlığındadır. Düzgün bir optik yüzey sağlar. Sağlıklı epitelin devamında önemlidir ve göz kapağının rahat hareketini sağlar (30). Đçerdiği üç farklı tabaka ile gözü hem yıkar hem de kimyasal olarak korur. Ayrıca içeriğindeki, antimikrobiyal proteinler vasıtası ile oküler yüzeyde enfeksiyonlara karşı direnç sağlar (41). Prekorneal gözyaşı film tabakası lipid, aköz ve müsin olmak üzere üç tabakadan oluşur. En dış yağ tabaka, meibomian bezleri tarafından üretilen fosfolipidlerden oluşur, buharlaşmayı önler ve kornea yüzeyine gözyaşının homojen olarak dağılmasını sağlar. Orta tabaka, lakrimal ve aksesuar bezlerin (Krause ve Wolfring) aköz sekresyonundan oluşur ve bu tabaka K, Na, Cl gibi elektrolitler, glukoz, üre, aminoasitler, lipidler, enzimler, gözyaşına özgü pre-albumin, kompleman, Ig A, Ig G, Ig M, Ig E gibi immünolojik aktif proteinler, triptaz, histamin, lizozim, laktoferrin, lipokalin, betalizin, plazmin ve serüloplazmin gibi çok çeşitli moleküller içerir. Tüm eksternal sekresyonlarda olduğu gibi en fazla IgA konsantrasyonu yüksektir ve bunun da sekretuar kısmı baskındır (37). Ig G küçük miktarlarda bulunurken, Ig M bazen tespit edilebilir. Ig E ise radyoimmünoassay yöntemi ile tespit edilir ve alerjik rahatsızlıklar sırasında düzeyi artar. Gözyaşı immünoglobülinleri lakrimal bezdeki plazma hücreleri tarafından üretilirken, sekretuar bölüm lakrimal bezin asinar epitel hücrelerinde üretilir (35). Gözyaşında saptanan komplemanlar ise C3 ve C4’tür. En iç tabaka ise mukus tabakası olup konjonktivaki goblet hücrelerinden köken alır. Mukoid tabaka, gözyaşının yüzey gerilimini düşürür ve hidrofobik olan korneal yüzeye hidrofilik özellik kazandırır. Böylece aköz tabakası göz yüzeyine homojen olarak yayılır ve gözyaşının stabilitesini sağlar (37, 42, 43). Müsin epitel hücre membranındaki mikrovilluslara tutunur. Kornea epitelini hidrofilik hale getirerek yeterince ıslanmasını sağlar. Gözyaşının ortalama PH’ı 7.35 olup 5.20 ile 8.35 arasında değişebilir. Normal gözyaşı izotonik olup osmolalite sınırı 295 ile 309 mosm/lt dir.

Normal gözyaşındaki değeri 5-15 ng/mL olan histamin konsantrasyonu alerjik konjonktivitlerde 100 ng/mL’den fazla olabilir (44). Histamin gözde vucudun diğer

(23)

bölgelerinde olduğu gibi kapiller dilatasyon, artmış vasküler permeabilite ve pupil düz kaslarının kontraksiyonuna neden olur. 50 ng/mL konsantrasyondaki histaminin 10 µL’lik küçük bir miktarı bile konjonktivada kızarıklığa ve vasküler permeabilite artışına neden olur. Gözyaşı histamin düzeyleri alerjik konjonktivit hastalarının semptomsuz döneminde, nonatopik kontrol gurubuna göre daha yüksek bulunmuştur (45). Atopik deneklerdeki konjonktival alerjen provakasyon testlerinde gözyaşına histamin, triptaz, PGD2 ve LTC3, LTC4 gibi mediatörlerin salgılandığı gösterilmiştir (37).

2. 2. 3. Konjonktiva:

Normal konjonktiva, gözün immünolojik olarak en aktif dış tabakası olup ekzojen faktörlere karşı doğal bir bariyer oluşturur ve stimülasyon sonrası lenfoid hiperplazi geliştirir (37). Konjonktival cevap genellikle baskın olarak mononükleer hücreler içermekle birlikte normal insan konjonktivası ayrıca çok sayıda infiltratif ve inflamatuar hücre de içerir. Lenfositler, plazma hücreleri, eozinofiller, nötrofiller, bazofiller ve mast hücreleri gibi inflamatuar hücreler epitel tabakasında bulunmaz. Normalde epitel tabakasının hemen altında substanstia propria tabakasında yerleşmişlerdir ve çeşitli uyarılar sonucu yüzeye göç ederler. Substanstia propriada mast hücreleri yoğunluğu 6000/mm3 ve bu hücrelerin % 95’i granüllerinde triptaz ve kimaz içeren MCTC bağ doku tipinde mast hücreleridir. Buna karşın Langerhans hücreleri,

CD3, CD4, CD8 Lenfositleri gibi mononükleer hücreler normal olarak epitel tabakasında bulunurlar (46). Antijen sunan hücrelerden langerhans hücreleri konjonktivanın epitel tabakasında yer alırken, dendritik hücreler stromada bulunur ve bunlar sınıf II MHC antijeni oluşturma kabiliyetine sahiptirler (37, 42). Konjonktivada bulunan inflamatuar hücrelerin çoğu, fagositozda, antijen işlenmesi ile sunumunda ve immünolojik hafızada görev alır. Konjonktivanın epitel hücreleri de fagositozda etkin olup epitelyal fagositoz özellikle listeria ve klamidya enfeksiyonlarında aktiftir. Hem epitel hem de lökositler güçlü antimikrobiyal etkisi bulunan hidralaz asit içeren lizozimler salgılarlar (35). Ayrıca oküler provakasyon testlerinde konjonktival epitel hücrelerinin HLA DR, ICAM-1 gibi moleküller ve RANTES, TNF-α, IL-6, IL-8 ve GM-CSF gibi sitokinleri de salgılayabildikleri gösterilmiştir (37).

Konjonktiva, lakrimal bez ile birlikte mukozal sistemin (MALT) bir parçası olacak şekilde göz ile ilgili lenfoid dokuyu (EALT) oluşturur. EALT, konjonktival (CALT) ve lakrimal drenaj sistemine (LDALT) ait olmak üzere iki bölümde incelenir. Konjonktival lenfoid doku, lakrimal dokudan daha fazla folikül içerir. Diffüz olarak

(24)

dağılmış lenfoid hücreler özellikle tarsal ve orbital konjonktivada daha da yoğundur ve epitel tabakasının altında lenfoid tabakayı oluştururlar. Diffüz lenfoid dokunun yanı sıra orbital konjonktivada ve tarsal kriptalarda da lenfoid foliküller izlenmektedir. CALT’nın bir parçası olan konjonktival foliküller, gelişimlerinin çeşitli seviyesindeki lenfositleri içerir ve özellikle inflamasyon esnasında lenfosit yapım yeri halini alır. Bu foliküller, aktif rollerini destekler nitelikte yüksek endotelyal venüller komşuluğunda yerleşmişlerdir (42, 47). B lenfositleri sayıca daha fazladır ve genellikle santral foliküller içinde yoğunlaşmışlardır. Đntraepitelyal periferal foliküllerde genellikle CD8(+) T hücreleri mevcut olup ayrıca dokuda dağınık olarak hem CD4(+) hem de CD8(+) T lenfositleri eşit oranlarda bulunurlar. Antijenik uyarı sonrası konjonktival T lenfositlerinin, bellek T hücresine dönüşebildiği gösterilmiştir (40, 45). Lakrimal bezde (LDALT) ise sekretuar asiniler arasındaki bağ dokusu içinde plazma hücreleri, B hücreleri, dendritik hücreler, makrofajlar ve pek çok T hücresi karışık olarak bulunur. Plazma hücrelerinin çoğu, gözyaşındaki temel immünoglobülin olan Ig A için pozitif olarak boyanır. Yine interstisyumda çok sayıda primer folikül benzeri yapılar izlenir. Bu sistemlerin, lokalizasyonları da göz önünde bulunulduğunda, özellikle lenfoid dokudan yoksun korneanın korunmasında önemli olduğu düşünülmektedir (40, 47). Rutin olarak konjonktivada tüm immünoglobulin sınıfları bulunur ve subepitelyal dokuya lokalizedirler, epitel içinde hemen hiçbiri bulunmaz.

Konjonktivada başka nonspesifik koruyucu mekanizmalar da mevcuttur. Sabit epitel turnoveri, gözyaşı buharlaşmasına bağlı ortam ısısının ılıklığı koruyucu etki yapabilir. Ayrıca bazı bilinmeyen faktörler konjonktivayı influenza gibi bazı virüslere daha dirençli hale getirirken, gonokok ve inklüzyonlu konjonktivit ajanına karşı etki etmez. Konjonktivanın belirgin vaskularitesi ve genellikle izlenen damar dilatasyonu, konjonktivanın tehlikeli bir ajana karşı cevabında gerekli maddelerin dolaşımdan geçişini sağlar. Sabit normal flora, daha patojenik türlerin gelişimini engelleyerek savunmaya katkı sağlar. Anatomik bariyerler, mukus ve antibakteriyel madde sekresyonu, lokal hümoral ve hücresel immün yanıt, konjonktivanın karma defans mekanizmasını oluşturur (35).Diğer göz dokularının aksine lenfatik drenajı mevcut olup, lateral konjonktiva preauriküler lenf nodlarına drene olurken nazal konjonktival lenfatikler submandibular lenf nodlarına drene olur (37).

(25)

Kornea, korneoskleral limbus haricinde, avaskülerdir. Sonradan vaskülarize olanlar haricinde normal yapıda bir korneada lenfatik drenaj yoktur. Antijen ve diğer maddeler kan dolaşımından korneaya limbustan korneaya santraline doğru diffüzyon ile ulaşabilirler. Tersi olacak şekilde santral korneadaki maddeler bölgenin lenfatik drenajı olmadığı için dolaşıma limbik damarlar yolu ile katılır. Hücresel elemanlar da korneaya limbik damarlar yolu ile ulaşabilir ve damarlardan korneaya hücrelerin göçü sayesinde çeşitli tiplerde korneal inflamasyonlar meydana gelebilir. Antijenler her ne kadar descemet membranı tarafından büyük ölçüde engellenirse de korneadan ön kamaraya doğrudan diffüzyon yapabilirler (35).

Korneal immün defans doğal ve kazanılmış olarak iki grupta incelenebilir. Doğal bağışıklık içerisinde gözyaşı haricinde, korneal sinirler, epitel hücreleri, keratositler, kompleman sistemi ve interferon gibi bazı sitokinler yer alır. Kazanılmış bağışıklıkta ise özellikle langerhans hücreleri ve hücre aracılı immün cevap önemlidir. Korneanın doğal immünnitesinden sorumlu hücresel elemanlar ise normalde korneada bulunan polimorfonükleer hücreler, nötrofiller, eozinofiller, doğal öldürücü hücreler ve makrofajlardır (41). Kazanılmış bağışıklıkta ise, önemli rol oynayan ve dendritik hücrelerin bir alt grubu olan antijen sunan Langerhans hücreleri, bazal tabakanın hemen üzerindeki epitel içerisinde bulunurlar fakat santral korneada seyrektirler. Epitel debridmanı, sütür veya greft konması, herhangi bir korneal travma durumunda bu hücreler aktive olur, hücre uzantıları geliştirir ve santral korneaya göç ederler. Ig M hariç tüm immünoglobülinler, albumin ve C1, direkt immünofloresans yöntemi ile korneada tespit edilebilirler. Çoğu immünoglobülin stromada yoğunlaşmıştır. Yaşla limbik damarlarda olan permeabilite artışına bağlı olarak Ig M gibi büyük moleküller de bazen yaşlı bireylerin kornealarında tespit edilebilir (35).

2. 3. GÖZ VE ALLERJĐK REAKSĐYONLAR

Oküler alerjiler en sık olarak mast hücresinin ve IgE’nin yer aldığı tip I ve tip IV hipersensivite reaksiyonu sonucu oluşmaktadır. Gözün alerjik hastalıklarından MAK ve PAK’larda konjonktivada tip I hipersensitivite reaksiyonlarındaki gibi mast hücre ve eozinofil ağırlıklı inflamasyon vardır. Kronik seyirli VKK, AKK, DPK gibi alerjik konjonktivitlerde birden fazla hipersensivite reaksiyonu (Tip I ve Tip IV) yer

(26)

almaktadır. Tip IV hipersensitivite reaksiyonları (geç tip, hücresel) alerjen teması ve mast hücre aktivasyonundan saatler sonra ortaya çıkar ve TH2 hücreleri aracılık eder.

2. 3. 1. Alerjinin erken fazı: Sensitize olmuş mast hücre yüzeyinde bulunan IgE’ye, spesifik alerjenin bağlanması sonucu oluşan tip I hipersensivite reaksiyonuna mast hücre degranülasyonu neden olur. Mast hücre degranülasyonu;

1. Mast hücre granüllerinden, önceden oluşmuş ve granüllerde depolanmış histamin, serotonin, heparin, nötral proteazlar (triptaz, kimaz, karboksipeptidaz, katepsin G) , major basic protein, asit hidrolazlar, peroksidaz, fosfolipazlar, eozinofil kemotaktik faktör ve nötrofil kemotaktik faktör gibi mediatörler salınır. Bu mediatörler primer olarak erken faz semptomlarından sorumludur ve etkileri alerjen temasından 40 dakika sonra sonlanır. Salınan histamin kan damarlarını (Histaminin endotel düz kas hücreleri üzerinde bulunan H1 ve H2 resptörlerine bağlanması), sinirleri (Histaminin

sinirler üzerinde bulunan H1 reseptörlerine bağlanması) ve mukus salgılayan bezleri

uyarır. Bunun sonucunda oküler alerjinin semptomları olan kızarıklık, kaşıntı, yaşarma, kemozis ve gözkapağı ödemi oluşur.

2. Uyarı ile aktifleşen fosfolipaz A2 enzimi aktive olarak membran

fosfolipidlerinden araşidonik asit ve PAF serbestleşmesine neden olur. Araşidonik asit, siklooksijenaz ve lipoksijenaz enzimleri ile metabolize olur ve lipid mediatörler (LTB4,

LTC4, LTE4, PGE2, PGD2, PGF2α, PGI2, PAF) oluşur. Lipid mediatörler, kemotaktik

faktörler ile birlikte alerjik cevabın geç fazına neden olan inflamatuar hücrelerin inflamatuar reaksiyona katlımını ve aktivasyonunu stimüle ederler.

3. Vasküler endotel hücrelerinin aktivasyonu kemokinlerin ve adezyon moleküllerinin (RANTES, MCP, IL-8, Eotaxin, ICAM-1, VCAM ) salınımına neden olur. Bu etkileri ile inflamatuar hücrelerin, alerjik uyarıya maruz kalan alana infiltrasyonuna neden olurlar (48).

2. 3. 2. Alerjinin geç fazı: Alerjinin geç fazı mast hücre degranülasyonundan 4-6 saat sonra oluşur. Bu cevap T lenfosit aktivasyonu, mast hücrelerinin TH2 profilinin

sitokinlerini (IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 ve TNF-α) sentez ve salgılamasının yanında konjonktivanın eozinofiller, nötrofiller ve bazofiller tarafından infiltrasyonu ile karakterizedir. Mast hücreleri artar ve persistan aktivasyonları söz konusudur (48, 49). Eozinofil kemotaktik faktör, nötrofil kemotaktik faktör gibi kemotaktik faktörler ve kemokinler geç faz boyunca salgılanır ve konjonktivaya eozinofil, nötrofil, T-Lenfosit, monosit ve bazofil gibi inflamatuar hücrelerin infiltrasyonuna neden olurlar. Ayrıca LTB4 ve PAF, eozinofil ve nötrofilleri konjonktivaya çekerek alerjik inflamasyonu

(27)

şiddetlendirirler. Vasküler endotel üzerinde yerleşik olan adezyon molekülleri eozinofilleri inflamasyon sahasına çeker. Eozinofiller granüllerinde bulunan EMBP salgılayarak, Th2 aracılı geç faz kronik alerjik inflamatuar cevabı indüklerler. Alerjik

inflamasyon sahasındaki inflamatuar hücreler salgıladıkları prostoglandin ve lökotrien gibi mediatörler ile semptomların ve geç faz alerjik inflamasyon cevabının devamına neden olurlar. Histaminin hem mast hücrelerinden hem de bazofiller tarafından salgılanması, endotel hücrelerinin ve fibroblastların aktivasyonu alerjik inflamasyonu şiddetlendiren diğer faktörlerdir. Geç faz reaksiyonu kronik oküler alerji immünopatofizyolojisinde temel unsurdur (49).

Deneyimizde konjonktiva histopatolojik olarak akut alerjik konjonktivitin şiddetini gösteren ( Epitelin yapısı ve kalınlığı, bağ dokusunda ödem, hücre infiltrasyonu ve mast hücre degranülasyonu) gibi parametreler bakımından incelendi. Konjonktiva epitel hücreleri sadece partiküllerin, bakterilerin, virüslerin ve zararlı maddelerin göze girişini engelleyen mekanik bir bariyer değildir, aynı zamanda alerjik inflamasyonun regülasyonuna aktif olarak katılır. Konjonktiva epitel hücreleri yüzeylerinde (ICAM-1, VCAM-1, HLA-DR, CD40/CD40L, Fas/Fas ligand) gibi adezyon/effektör moleküller ve eotaxin, RANTES, MIP-1, IL-8, IL-6, ve TNF- α gibi birçok proinflamatuar sitokinler salgılarlar. Bu fonksiyonları ile konjonktivadaki birçok inflamatuar hücrenin proliferasyonu, farklılaşması, aktivasyonu ve kemotaksisi için gereklidirler. Konjonktival mast hücrelerinden salınan histamin, konjonktiva epitel hücrelerini IL-6 ve IL-8 gibi proinflamatuar molekülleri salgılamasını stimüle edebilir. Böylece epitel hücreleri alerjik cevabı güçlendirmiş olurlar (50). Yokoi K ve ark. yaptığı bir çalışmada, atopik blefarokonjonktivit hastalarındaki konjonktival epitel bariyer fonksiyonunun, mevsimsel/perenial alerjik konjonktivit ve normal vakalara kıyasla daha fazla etkilendiği gösterilmiştir (51). Fareler ile yapılan deneysel kuru göz modelinde topikal %0.05 siklosporin uygulanmasının konjonktiva epitel apoptozisini ve goblet hücre kaybını belirgin şekilde azalttığı öne sürülmüştür (52, 53). Ratlarda konjonktival ödem gelişmesi deneyde kullandığımız deneysel alerjik konjonktivit modelinde daha önce saptanan bir bulgudur (54, 55). Ödem konjonktivada mast hücre degranülasyonu ile salınan histamin sonrası artan vasküler permeabilitenin ve vazodilatasyonun bir göstergesidir ve hiperemi, sekresyon ve kaşıntı ile birlikte alerjik cevabın bir komponentidir. Ratlarda ovalbümin ile oluşturulan deneysel alerjik blefarokonjonktivit modelinde klinik (konjonktival ödem) ve histolojik (mast hücre degranülasyonu) gibi anaflaksi bulguları, insanlardaki oküler alerjinin vasküler

(28)

permeabilite ile ilişkili değişiklikleri ile çok sıkı benzerlik gösterir (56, 57). Semptomatik alerjik hastalardan alınan konjonktiva biopsilerinde degranüle mast hücrelerinde artış saptanmıştır (58).

2. 3. 3. Gözde Alerji Ve Mast Hücreleri

Normal insanlarda konjonktivada substantia propriada kan damarlarının etrafında daha yoğun olmak üzere yaklaşık 50 milyon civarında mast hücresi bulunur(59). Mast hücrelerinin çoğu granüllerinde triptaz ve kimaz içeren bağ doku tipinde mast hücreleridir (MCtc). Fakat VKK, DPK ve alerjik konjonktivitte sadece triptaz içeren mukozal tipte mast hücrelerinin (MCt) arttığı gösterilmiştir (60). Mast hücre ürünleri alerjinin hem erken hem de geç fazında önemli rol oynarlar. Erken fazda degranülasyon ile ortama saldıkları histamin, serotonin, heparin, nötral proteazlar (triptaz, kimaz, karboksipeptidaz, katepsin G) , major basic protein, asit hidrolazlar, peroksidaz, fosfolipazlar, eozinofil kemotaktik faktör ve nötrofil kemotaktik faktör gibi mediatörler salarlar. Bu mediatörler vazodilatasyon, vazokonstrüksiyon, anjiogenezis, mitogenezis, ağrı, proteinlerin işlenmesi ve degradasyonu, lipid ve proteoglikan hidrolizi, araşidonik asitin serbestleşmesi, doku hasarı ve inflamasyona yol açarlar. Araşidonik asitin, siklooksijenaz ve lipoksijenaz enzimleri ile metabolize olması sonucu (LTB4, LTC4, LTE4, PGE2, PGD2, PGF2α, PGI2, PAF) gibi lipid mediatörler oluşur. Bu

mediatörler lökosit kemotaksisi, vazokonstrüksiyon, bronkokonstrüksiyon, platelet aktivasyonu ve vazodilatasyon gibi etkilere sahiptir. Geç faz reaksiyonunda mast hücrelerinden sitokinler (TNF-α, TGF-β, IFN- α, IFN- β, IFN-γ, 1α, 1β, 3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11,IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-18, IL-25, SCF, MIF), kemokinler (CXCL8, CCL3, CCL2, CCL7, CCL13, CCL5, CCL11, CCL19) ve büyüme faktörleri (CSF, GM-CSF, bFGF, VEGF, NGF, LIF) salınır. Bu mediatörlerin ise inflamasyon, lökosit migrasyon ve proliferasyonu, kemoatraksiyon, çeşitli hücrelerin büyümesi, vazodilatasyon, neovaskülarizasyon ve anjiogenez gibi etkileri mevcuttur. Mast hücreleri ayrıca kronik alerjik inflamasyonda da rol alırlar (61). Geç faz reaksiyonunda günün erken saatlerinde mast hücre aktivasyon sürekliliği klinik olarak önemlidir (62). Đn vitro ve in vivo modeller ile yapılan çalışmalarda mast hücre aktivasyonu sonucu salınan sitokinlerin, oküler yüzeydeki eozinofillerin reaksiyonları başlatmasını, yönetmesini, adezyonunu ve sitokin salınımını kontrol ettiği gösterilmiştir (63). Konjonktivaya eozinofil infiltrasyonu hem mast hücre aracılı tip I hem de T hücre aracılı tip IV alerjik reaksiyonu tarafından indüklenebilir (64, 65). Oküler yüzeydeki

(29)

mast hücre sayısı alerjik konjonktivitin tüm formlarında artmış olarak bulunur. Mast hücre aktivasyonu erken ve geç inflamatuar faz olarak ayrılan alerjik reaksiyonun oluşumunda merkezi bir rol oynar (66). Erken fazdaki mast hücre aktivasyonu, geç faz reaksiyonunu T hücreleri potansiyelize ederek ve eozinofil infiltrasyonunu arttırarak güçlendirir (67). Mast hücre mediatörleri oküler alerjene maruz kaldıktan sonra sensitize olmuş farklı birçok alerji formundan şikayet eden hastaların gözyaşında ölçülebilir. Fareler ile yapılan bir çalışmada konjonktival mast hücrelerinin oküler alerjide erken cevap olarak izlenen eozinofilik hücre cevabının mediatörü olduğu gösterilmiştir (68). Nagata ve arkadaşları yaptıkları deneysel bir çalışmada konjonktiva dokusunda artmış olan mast hücre sayısının alerjik konjonktivit semptomlarının şiddeti ile ilişkili olduğunu saptamışlardır (69). Kullanımda olan sodyum kromoglikat gibi mast hücre stabilizarörlerinin alerjik konjonktivit tedavisindeki terapötik etkinliği ortaya konmuştur (70, 71).

Histamin, mast hücre mediatörleri içinde en önemlisidir ve bazofillerde de depolanır. Doğrudan kan damarlarına ve düz kaslara etki eder. Konjonktivada, lenste, korneada, retinada, silier cisimde ve iriste tanımlanmış üç ayrı histamin reseptörü vardır (72). Gözün yüzeyindeki konjonktiva ve korneada ise sadece H1 ve H2 reseptörleri

bulunur (73). Histamin alerjik reaksiyonun erken fazında mast hücrelerinin direkt aktivasyonu, geç fazında ise mast hücre ve bazofillerin bazı faktörler ile uyarımı sonucu salınır. Histamin salgılanmasına yol açan faktörler IgE’ye bağımlı veya IgE’den bağımsız olabilir. Bu faktörler eozinofil, nötrofil ve mononükleer hücreler gibi inflamatuar hücreler tarafından üretilir. IgE’den bağımsız faktörler arasında eotaxin ve RANTES gibi kemokinler ve IL-1, IL-3, IL-5, IL-6 gibi sitokinler bulunur (72). Histamin konjonktivada sadece kan damarlarını değil, aynı zamanda sinirleri, epitel hücrelerini ve fibroblastları da etkiler (74). Konjonktivadaki H1 ve H2 reseptörlerinin

aktivasyonu, hiperemi, fibroblast hücre proliferasyonuna, sitokin sekresyonuna ve artmış mikrovasküler hücre geçirgenliğine neden olur. Konjonktivadaki H1

reseptörlerinin stimülasyonu kaşıntı semptomunun, H2 reseptörünün stimülasyonu

klinik olarak saptanabilen vazodilatasyonun oluşuma aracılık eder (75). Histamin diğer organlarda olduğu gibi gözde de kapiller dilatasyon, artmış vasküler permeabilite ve düz kas kontraksiyonu gibi değişikliklere yol açar. Alerjen provokasyonu yapılınca 10 dakika sonra histamin salınımı maksimumdur ve 1 saat sonra bazale iner.

(30)

2. 4. ALERJĐK KONJONKTĐVĐTLER

Alerjik olayların en sık görüldüğü organlardan birisi gözdür. Gözdeki alerjik olaylar atopik dermatit, ürtiker, anjioödem gibi sistemik alerjik hastalığın bir parçası olarak veya sadece gözde ortaya çıkan alerjik reaksiyonlar şeklinde izlenir. Gözdeki vasküler yapı saydam bir ortamla çevrelendiğinden inflamatuar olaylar kolaylıkla görülebilir. Gözü oluşturan tabakalardan en sık olarak konjonktiva ve sklerada alerjik olaylar gelişir. Alerjik konjonktivitlerin toplumda %5-22 gibi yüksek sıklıkta görülmesi bu hastalık grubunun önemini arttırır (1).

Konjonktiva gözün en dışta kalan ve çevredeki çeşitli alerjen, irritan ve farmakolojik maddelerin kolayca ulaşabildiği mukozal bir membran olduğu için, alerjik olaylar gözün en sık rastlanan hipersensitivite reaksiyonlarıdır. Asıl hedef doku konjonktiva olmakla birlikte hastalığın daha ağır formlarında korneanın keratinize olmayan epiteli de olaya katılabilir.

Klinik olarak çeşitli sınıflamalar yapılmışsa da genel olarak alerjik konjonktivitlerin altı alt grubu olduğu görülür: Mevsimsel Alerjik Konjonktivit (MAK), Perenyal Alerjik Konjonktivit (PAK), Vernal Keratokonjonktivit (VKK), Atopik Keratokonjonktivit (AKK), Kontakt Konjonktivit (KK), Dev Papiller Konjonktivit (DPK) (73).

2. 4. 1. Mevsimsel Alerjik Konjonktivit (MAK): Mevsimsel alerjik konjonktivit (Saman nezlesi), Perenial Alerjik Konjonktivit (PAK) ile birlikte oküler alerjinin en sık görülen formudur. MAK tüm alerjik göz hastalarının % 50’sini oluşturur (76). Đki taraflı göz yaşarması ve yanma hissi ile birlikte kaşıntı, ilk oküler semptomlardır. Her iki klinik duruma sıklıkla rinit semptomları da eşlik eder (alerjik rinokonjonktivit). Yaş ve cinsiyet dağılımı ve ekzema veya astım ile ilişkili semptom prevelansı her iki grupta benzerdir (76). Palpebral ödem, kemozis ve hiperemi tipiktir ve venöz dönüşün azalması nedeniyle oluşmaktadır. Papilla oluşumu alt konjonktiva forniksinde ve üst kapak tarsal konjonktivasında görülebilir.

Alerjenler sıklıkla polenlerdir ve genellikle çayır ve tohumlardan kaynaklanırlar. Hava yolu ile taşınan bu alerjenler tip I hipersensitivite reaksiyonuna neden olurlar. Antijenik özellik taşıyan alerjenler mast hücre ve bazofillerde bulunan IgE antikorlarına bağlanarak bu hücrelerdeki özellikle histamin olmak üzere, serotonin, LTC4, PGD2,

(31)

lokal olarak düz kaslar, sekretuar bezler ve damarlar üzerine etki ederek klinik semptomlara yol açarlar. Alerjen ile karşılaşılmasından saniyeler ve dakikalar içerisinde ortaya çıkan bu erken faz reaksiyonundan 4-6 saat sonra ise eozinofil, bazofil ve Th2

lenfositlerinin aracılık ettiği geç faz ortaya çıkar (1, 77, 78). Bu faz esnasında ise ikinci bir histamin piki yanında genellikle IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 ve IL-13 gibi Th2 profilinde

yer alan sitokinler salınır. Yapılan çalışmalarda kronik oküler alerji patogenezinde Th2

lenfositlerinin anahtar rol oynadığı gösterilmiştir (1). Bu hastalarda, konjonktival sitolojide eozinofil infiltrasyonu, artmış serum IgE düzeyleri ve hemen tüm hastalarda artmış gözyaşı IgE seviyesi izlenir. Ayrıca gözyaşında eozinofil majör bazik protein (MBP), eozinofil katyonik protein (ECP), ICAM-1, IL-1, TNF-α, IFN-γ seviyeleri artmıştır (77-79).

2. 4. 2. Perenyal Alerjik Konjonktivit (PAK): Mevsimsel alerjik konjonktivitin yıl boyu devam eden formudur. PAK, MAK’dan farklı olarak daha nadir görülür ve neden olan antijenler ev tozu akarları ve hayvan tüyleridir. Ev tozuna maruz kalınca MAK vakalarının hiçbirinde yakınma olmazken; %43 PAK vakasında alevlenme izlenir. Ev tozu akarları ile deri testine yanıt PAK ve MAK hastalarında sırasıyla % 71 ve % 4 olarak saptanmıştır (80). Bu klinik durumda MAK’da olduğu gibi alerjenler tip I hipersensitivite reaksiyonuna ve aynı mekanizma ile klinik semptomlara neden olurlar. 2. 4. 3. Vernal Keratokonjonktivit (VKK): VKK bilateral, etyolojisi genellikle bilinmeyen ancak atopi ve çevresel faktörlerle ilişkili olarak ortaya çıkan, kronik inflamatuar bir hastalıktır. VKK en çok çocuk ve genç erişkinlerde görülür. Hastalar %60 vakada 11 ile 20 yaş arasındadır, 3 yaş altı ve 30 yaş üstünde çok nadir olarak rastlanır. Hastalar en çok gözde kaşıntı, sulanma, fotofobi ve mukoid akıntıdan rahatsızlık duyar. Prognoz iyi olmasına rağmen, semptomlar yaşamı etkileyecek boyuttadır. Puberteye kadar erkeklerde kadınlardan 2-3 kat sık, sonrasında eşit sıklıkta görülür. Epizotlar 2-10 yıl aralarla tekrarlar ve pubertede genellikle kaybolur. Sıcak, kuru iklimlerde ve ilkbaharda VKK insidansı artar. Bu artış sıcak ve tropikal iklimdeki polen ve diğer alerjenlerin yoğunluğuna sekonder olabilir. Nadiren yıl boyu sürebilir. Hastaların büyük bir kısmının (2/3) anamnezlerinde veya aile hikayelerinde atopik bir hastalık mevcuttur. Genellikle üst kapak tutulumunun eşlik ettiği kronik inflamatuar reaksiyon mevcut olup eğer papiller oluşumlar sadece kapakta ise buna palpebral veya kapak tipi vernal konjonktivit, limbus çevresinde ve kısmen korneaya taşan, yarı

(32)

saydam jelatin görünümünde papiller oluşumların görüldüğü tipine ise limbal tip vernal konjonktivit denilmektedir. Olguların %50’sinde kornea etkilenir (81-83).

VKK patogenezinde tip I ve tip IV aşırı duyarlılık reaksiyonu rol oynar. Konjonktivanın histopatolojik çalışmalarında papillalarda mast hücre ve eozinofillerle birlikte mononükleer hücreler, fibroblastlar ve kollajenden oluşmuş kümeler görülmesi, olayda tip I ve tip IV (gecikmiş veya hücresel) hipersensitivite reaksiyonlarının birlikte yer aldığının işaretidir. Konjonktivanın tüm katmanlarında eozinofil, degranüle mast hücreleri, bazofil, plazma hücreleri, lenfositler ve makrofajlardan oluşmuş yoğun bir hücre infiltrasyonu izlenir. MAK ve PAK ile karşılaştırıldığında daha yoğun izlenen makrofaj ve fibroblast konsantrasyonu korneal komplikasyonların ortaya çıkmasında etkili olabilir. Gözyaşında histamin, ECP ve MBP nin yanı sıra IL-8 ve TNF-α seviyeleri artmıştır. Ayrıca ekstraselüler nötrofil elastaz depozitlerinin gösterilmesi patogenezde nötrofillerin de rolü olduğunu düşündürmektedir (81-83).

Klinik bulgularından klasik olanı genelde üst tarsal konjonktivada görülen dev papillalardır. Kaşıntı çok belirgindir ve uzun sürer. Gözde irritasyon, fotofobi, aşırı sulanma ve mukus salınımı olur. Hastalık palpebrayı, limbusu veya her ikisini tutar. Üst palpebral konjonktivada poligonal, üstü düz, dev papillalar şelindeki “kaldırım taşı” manzarası tipiktir ancak VKK için patognomonik değildir. Biyomikroskopta 1-8 mm çapında papillalar ve ortalarında damarlar görülür. Papillaların arasında yapışkan ipliksi sekresyon birikerek psödomembran görünümü verir. Vernal konjonktivitlerde konjonktivada foliküler görüntüye hiçbir zaman rastlanmaz. Bazı hastalarda korneoskleral limbusun özellikle üst yarısında jelatinimsi “limbal nodüller” görülür. Bu nodüllerin üzerinde oluşabilen küçük beyaz noktalar eozinofillerden zengin inflamatuar hücrelerden oluşur ve “Horner-Trantas noktaları” olarak isimlendirilir.

Korneanın yaygın olarak tutulumu hastalığın ağırlığı ile orantılıdır. Palpebral ve mikst tiplerde kornea tutulumu sıktır. Korneanın üst yarısında punktat gri opasiteler yüzeysel epitelyal keratit bulgusudur. Makro erozyonlar korneada plak tarzında “shield ülseri” oluşturur. Korneadaki bu plaklar nadiren kronikleşir ve vaskülerize olur. VKK sonucunda korneada astigmatizma, keratokonus, korneal dejenerasyon gibi değişiklikler görülebilir. Stromal keratit, ağır kornea skarlaşması veya pannus formasyonu gibi körlüğe neden olabilen değişiklikler ise nadirdir (73).

(33)

2. 4. 4. Atopik Keratokonjonktivit (AKK): Gözlerde bilateral ve simetrik olarak, genellikle 30-50 yaş arasında ve sıklıkla erkeklerde görülür. Atopik dermatit tip I ve tip IV aşırı duyarlılık reaksiyonu sonucu ortaya çıkan kronik bir cilt hastalığıdır. Bu olgularda dermatite ilave olarak astım, ürtiker, rinit gibi başka atopik şikayetler ve yaklaşık %25-42’sinde ise oküler tutulum bulunabilir. Tersinden bakıldığında ise, AKK bulunan olguların yaklaşık %95’inde astım veya egzema gibi atopi hikayesi bulunur. Atopik keratokonjonktivit genellikle alt tarsal konjonktivayı tutan, kornea tutulumu gösterdiğinde körlüğe kadar varabilen komplikasyonlara yol açabilen kronik inflamatuar bir hastalıktır. Histopatolojik olarak dört patolojik bulgu saptanır:

1- Konjonktival goblet hücresinde artma 2- Epitelyal psödotübül oluşumu

3- Epitele eozinofil ve mast hücre invazyonu

4- Substantia propriada belirgin mononükleer, eozinofil ve mast hücre infiltrasyonu görülür

Dolaşımda artmış IL-4 ve IL-5 seviyeleri mevcuttur. VKK gibi AKK’de de T hücreleri önemli rol oynamakta olup VKK’de genellikle Th2 lenfositler önemli iken

AKK’de Th1 lenfositlerin önem kazandığı izlenir. Göz bulguları VKK benzer fakat daha

ileri yaşta görülmesi, ciddi kornea tutulumu ve mevsimsel farklılık gözlenmemesi gibi özellikleri ile farklılık gösterir. Klinik bulguları genellikle göz kapağının akut ve kronik atopik dermatiti ile birliktedir. Kapakta pigmentasyon artışı bazen de solukluk, kalınlaşma, likenifikasyon, mukoid eksuda göze çarpar. Gözaltında “Dennie-Morgan çizgisi” oluşur. Konjonktival tutulum en sık inferior fornix ve palpebral konjonktivadadır. Korneal komplikasyonlar %75 hastada görülür ve punktat epitelyal keratit, intraepitelyal mikrokistler, periferal korneal pannus, neovaskülarizasyon, Shield keratiti sıklıkla gelişir. Keratokonus ve korneal astigmatizma, göz kuruluğu ve gözkapağı ekzeması, atopik hastalarda daha sık görülen diğer göz bulgularıdır. Katarakt gelişimi sıkça rastlanan bir komplikasyondur. Herpes simplex virusu ve staphylococcus aureus bu zeminde kolayca yerleşebilir ve tedavileri güçtür (77-79, 84).

2. 4. 5. Kontakt Konjonktivit (KK): Kontakt dermatitin konjonktiva ve palpebrada görülen şeklidir. Alerjen veya irritanlarla olan geç tip aşırı duyarlılık reaksiyonudur. Gözdeki bu reaksiyonlar bazen primer olarak yalnız göze lokalizedir veya saç boyaları ve kozmetiklere bağlı alerjik kontakt dermatitlerde görüldüğü gibi sekonder olarak

Referanslar

Benzer Belgeler

Sonuç olarak, allerjik konjonktivit tedavisinde topikal olarak günde iki kez kullan›lan % 0.1’lik olopatadin hidrokloridin oküler semptom ve bulgular üzerinde h›zl› ve

Efficacy and safety of oral cyclosporin A (CyA; Sandimmun) for long-term treatment of chronic severe plaque psoriasis. Heydendael VM, Spuls PI, Opmeer BC, et al: Methotrexate

System”, European Journal of Operational Research, Vol. Talluri, “A Decision Model for Evaluation of Flexible Manufacturing Systems.. in the Presence Of both Cardinal and

Üç ayın sonunda hastaların sübjektif yakınmaları tamamen kay- boldu ve kapak altlarında Vernal Keratokonjuktivit hastalığı için tipik olan “kaldırım yaşı”

Sonuç: Ciddi aktif vernal keratokonjonktivitli hastalarda topikal %0.05 siklosporin A tedavisi klinik semptom ve bulgularda anlamlı düzelme sağlamıştır.. Olgularda

Bu derlemede; CsA’nın temel yapısı, etki mekanizması, biyofarmasötik özellikleri, çözünürlüğünü ve çözünme hızını artırmak için yeni yaklaşımlar ve

Schirmer testinde çalışma sonunda istatistiksel olarak anlamlı derecede uzama izlenirken gözyaşı kırılma zamanında anlamlı fark gözlenmedi.. Mei- bomian bezi

Başlıca eserleri: Sevil Operası, 1001 Gece Ma­ salları balesi, Nasiml’nin Öyküleri balesi, Kaspiya Zaferleri balesi, Kalbe Hükmeden, Neşeli Haber mü­