Tiirk Naro~iriirji Dergisi 3: 35 - 37, 1993 Korfal1: Fatal Septal GreEtimplantasyonu
Alzheimer Hastahglnda Fimbriyaya Fatal Septal Greft
implantasyonu
Fetal Septal Graft Implantation in Alzheimer Disease
ENDER KORFALI, MUAMMER DOYGUN, NiHAT BALKIR, AHMET BEKAR, MEHMET ULU~AY
Uludag Universitesi Tip Fakiiltesi Noro~iriirji (EK, MD, AB, MV) ve Noroloji (NI3)Anabilim Dah, Bursa
Ozet: Santral sinir sisteminin fonksiyonlannm noropatolojik boliimiinde artan bilgilerimiz sayesinde, Parkinson ve Alzheimer gibi norodegeneratifhastahklann noral greft implantasyonlan ile tedavi olanaiP- artmaktadlL Fotal sinir hiicresi greftlerinin tedavi amacyla ba~an ile kullamlmasl bizi Alzheimer hastahgmda ilk deneye yoneltmi~tir. 3 ayhk fotusun ventrobazal onbeyinden elde edilen 3x3mm boyutlanndaki noral greft sag parietal kraniotomi ve interhemisferik giri~imle, 61 ya~mdaki tedaviye diren9i ve giderek kotiile~en Alzheimer hastasma implante edildi. Postoperatif ilk haftada viziiel haliisinasyonlan ve Q.ghklan durdu. ikind haf-tada gatizmi diizeldi. Hasta basit sorulan cevaplayabilecek ve ob-jeleri isimlendirebilecek duruma geldi. WMS skalasma gore operasyon 6ncesi ve sonraSI bir fark bulunmamasma ragmen, greftleme sonrasmda hafiza ve davram~lannda onemli diizelrneler gozlendi.Bu diizelrne 7-8ay siirdii ve daha sonra muhtemelen greft rejeksiyonuna bagh olarak kayboldu.
Bizim bilgilerimize gore literatiirde Alzheimer hastahiP-nda ilk greft uygulamasldlL
Anahtar Kelimeler: Alzheimer Hastahgl, Demans, Noral greft
GiRi~
Alzheimer Hastahgl, kognitif fonksiyonlarda ve hanzada ilerleyid kaYlpla seyreden bir hastahktlr(22), Serebral kolinerjik transmisyondaki ve bazal anbe-yinden kaynaklanan kortikal kolinerjik pro-jeksiyonlardaki anormaliteler kognitif fonksiyonlar-daki kaYlplardan ve hafIza kaYlplanndan sorumlu-dur (1.22,23).
Summary: Increasing knowledge of the neuropathological aspect of the central nervous system function raises the possibility of treating neurodegenerative disease such as Parkinson's, Alzheimer Disease by neural graft implantation. The successful utilization of fetal nerve cells grafts as therapeutic tools has prompted us the first clinical trial in Alzheimer disease. A 3x3mm diameter neural graft obtioned from ventrobasal fore brain of 3 months old fetus was implanted through right parietal craniotomy via in-terhemispheric approach into the fimbria of a 61 years old Alzheimer patient whom was unresponsive to any medical treat-ment and her symptoms worsening rapidly. Post-operative first week her visual halludnations and screamings stopped. In the se-cond week her gatizm were improved. She was able to answer simple questions and name objects. Though there was no signifi-cant difference pre-or post operatively found in Wechesler Memory Scale, she showed clinically significant memorial and behavioral improvement after grafting. This recovery lasted 7-8 months and gradually ceased probably due to graft rejection.
In our knowledge this is the first clinical grafting trial in Alzheimer's disease published in literature.
Key Words: Alzheimer's Disease, Dementia, Neural Graft.
Deney hayvanlannda fimbriyamn kesilmesi veya narotoksik ajanlarla destrtiksiyonu, hayvanlann kognitif fonksiyonlannda azalmaya neden oldugu gasterilmif?tir(4).Bu azalmanm, kolinerjik naron ihtiva eden fatal greftlerle yerine konulabildigi ise hafIza testleri al~timleri ve narofarmakolojik tetkiklerle gasterilmif?tir (2.3,7,8.12.15).
Turk Noro~irurji Dergisi 3: 35 - 37. 1993
greft c;ah~malanndan soma medikal tedaviye cevap vermeyen Parkinsonlu hastalarda surrenal medulla-dan veya substansiya nigramedulla-dan aIman greftler kau-dat nukleusa konmaya ba~lanml~ ve iyi sonuc;lar almdlgl c;e~itliyaymlarda bildirilmi~tir (10.16.19).Kli-nigimizde medikal tedaviye cevap ahnamayan 11 hastaya dopaminerjik greft implantasyonu yaplldl ve klinik belirtilerde %30-50 oranmda duzelmeler goz-lendi (B).Dopaminerjik sistemdeki bu ba~anh sonuc;-lardan soma bir Alzheimer olgusunda fimbriyaya fatal septal greft implantasyonu yaplldl.
OLGU SUNUSU
7-8ylldan beri gittikc;eilerleyen unutkanhk yakm-malan olan ve son iki aydan beri yakmlanm tamya-mama ve objeleri isimlendirememe. kognitif fonksiyonlannda ileri derecede bozulma. yersiz ag-lama ve gulme. gatizm ve gorsel hallusinasyonlarla ba~vuran 61 ya~mdaki kadm olgumuz Alzheimer Has-tahgl tamsl ile yatmldl.
14.1.1991 tarihinde 3 ayhk gebeligin sonlandml-maSl ile elde edilen fotus bobrek perfuzyon solusyo-nU(Kidney Perfusion Solution. Fresenius AG D-6380 Bad Hamburg Fed.Rep.of Germany) ic;ineahnarak ste-ril ~artlarda buz ic;inde korundu. AC;lkkraniotomi ve interhemisferik giri~imle sag fimbriyaya 2x2x3mm'lik kavite ac;Ilml~olan hastaya. fotusun alUmun den iki saat soma, onbeyin ventro-bazalinden aIman septal greft sogutulmu~ ringer laktat solUsyonu ic;inde ha-Zlrlanarak kavite ic;ine implante edildi. Doku silver kliple fimbriyaya tutturuldu. Doku kulturleri yapl-lamadl.
Postoperatif 1. haftada hastanm anlamslz gulme-leri ve hallusinasyonlan kayboldu. 2. haftada gatizm duzeldi ve olgu tuvalete gitmeye ba~ladl. Olgunun psikometrik testlerinde "WMS-Wechsler Memory Scale. WAIS-Wechesler Adult Inteligence Scale" (25) operasyon oncesine gore onemli bir fark gozlenme-di ancak kooperasyon kurulabilir. basit hesaplan ya-pabilir ve okuyabilir hale geldL Preoperatif donemde hatulayamadlgl olaylan hatlrlamaya ve yeni ~eyler ogrenmeye ba~ladl. Hastanm yapllan poliklinik kont-rollerinde bu klinik duzelmenin 7-8 ay kadar surdu-gu ve daha soma zaman zaman gatizm ve anlamslz gulmeleri gorulmeye ba~ladl. Operasyondan 1 Yll soma yapllan kontrol muayenesinde hastanm hafI-za kusurlannm devam ettigi. gatizminin oldugu. ken-diliginden kalklP yiiruyemedigi ve yakmlanm tammakta guC;lukc;ektigi goruldu.
KorfalI: Fatal Septal GreEtimplantasyonu
TARTI~MA
Slc;anlardakolinerjik sistemin norotoksik ajanlarla veya fimbriyamn mekanik olarak destruksiyonu ile olu~turulan struktiirel, elektrofizyolojik ve davram~ bozukluklan, hipokampusa veya fimbriyaya fatal sep-tal greft implantasyonlan ile duzeltilebilmektedir (2.3,8.12.15).Bu c;ah~malarda greftlerin yuksek affini-teli kolin uptake'ini duzelttigi ve azalml~ olan mus-karinik reseptor baglanma kapasitesini normale getirdigi gosterilmi~tir (6,11.12.18).Histolojik c;ah~ma-larda kolinerjik liflerin greft dokusundan allClhipo-kampusuna uzadlklan ve sinaps yaptlklan (3), norokimyasal c;ah~malarda ise transplantasyondan soma ahClhipokampusta kolinasetiltansferaz aktivi-tesinin tamir edildigide gosterilmi~tir (2). Bu neden-le greft yeri olarak septum sec;ineden-lerek hipokampusun innervasyonu amac;1anml~tlr.
Parkinsonlu Hastalarda yapllan greftlerin sonuc;-lanmn iyi olmasl, fatal septal greftlerin Alzheimer Hastahgmm tedavisinde kullamlabilirligini gundeme getirdi ve bir Alzheimer olgumuza fatal septal greft implantasyonu yaplldl.
Postoperatif 1. haftada olgunun anlamslz gulme ve aglamalan kayboldu, 2. haftada gatizm duzeldi. Olgunun daha soma yapllan kontrollerinde objeleri isimlendirmede daha ba~anh oldugu, yakmlanm ve kom~ulanm tamyabildigi ve basit hesaplar yapabilir hale geldigi goruldu. Olgunun semptomlanndaki bu duzelmeler "WMS-WAIS" psikometrik testlerinde farkllhk yaratmamakla birlikte ozellikle olgunun kog-nitif fonksiyonlannda 7-8 ay kadar suren bir duzel-meye neden oldu. Operasyondan bir yll soma hastanm duzelme gozlenen semptomlannda ani bir gerileme gostermesi greft rejeksiyonu sonucu oldu-gu kamsml uyandudl.
Slc;anlarda ve primatlarda alIa ve ksenogreftlerin rejeksiyonunun az olmasl beynin immunolojik ola-rak kIsmen ayncahkh bir doku olmasma baglanmak-tadu (9). Bu ayncahgm nedenleri beyinde lenfatik drenajm yoklugu, beyin ic;inde yabanCl antijenleri ta-myan ve immun hucrelere takdim eden hucrelerin olmamasl. dokulann yuzeyinde onemli miktarda his-tokompabilite antijenlerinin olmamasl, greftin kuc;uk olmasl ve kan-beyin bariyerinden antijenlerin gec;e-memesi olarak sualanabilir (5.9.17.20.21,26).
Sloan'a gore Medawar transplantasyon immuni-tesinin lokal bir reaksiyon olmaYIP sistemik bir im-mun reaksiyon sonucu oldugunu gostermi~tir (24).
Turk NaTO!jirurji Dergisi 3: 35 - 37. 1993
Kan-beyin bariyeri intakt oldugunda aktive lenfosit-lere bir bariyer olu~turmadlgl halde, immun sistem hucrelerinin geQi?iniengellemektedir. Bariyerin greft uygulamasl slrasmda Ylkllmasl da donbr hucreleri ve doku antijenlerinin kan dolai?lml ile konak~llenfoid dokusuna ta~mmasma ve sonu~ta rejeksiyona neden olabilmektedir ~24).Greft ~ah~malannda bazl nbral greftler az veya hi~ rejeksiyon belirtisi gbstermezken bazllannda yaygm lenfositik infiltrasyon gbrulebil-mektedir. Greftlerin vaskularizasyon oram ve kan be-yin bariyerinin a~lk kaldlgl sure her zaman aym olmadlgmdan (5)immun cevap olui?umunda ve gref-tin ya~ayabilme yeteneginde bnemli farkhhklar olu~-turdugu, aynca kan-beyin bariyerindeki daha somaki bir bozulmanm da greft rejeksiyonu ile sonu~landlgl gbsterilmi~tir(24). insanlarda nbral doku transplan-tasyonlan ile ugra~an Penn ve Freed gibi. bizde imm-munosupresif ajan kullanmamaya karar verdik (7.16). Ancak hastada bir sure soma, duzelme gbzlenen semptomlardaki gerileme greft rejeksiyonu olarak kari?lmlZa~lktl. Greftin ya~amasl ve fonksiyonu i~in nbronotrofik faktbrlerin gerektigi de gbsterilmi~tir (17).Bizimyaptl~mlZ greft ~ahi?malannda u~uncu haf-tada ve sekizinci hafhaf-tada akut gastrik kanama ve ak-ciger embolisi sonucu blen iki Parkinsonlu hastada postmortem yapllan ~ah~malarda greftin nekroze
01-dugu gbrulmui?tUr(Yaym iQn hamlamyor). Bu durum fetal greftlerinde adrenal medulla greftleri gibi rejek-siyona ugrayabilecegini gbstermektedir.
insanlarda, greftlerin immun supresyon yoklu-gunda uzun surede rejeksiyona ugradlgl gbrulmek-tedir. Ancak bu konudaki tartli?malar hala devam etmekte ve nbral greft uygulanan hastalarda immun supresyon kullamml herkes tarafmdan kabul
gbrme-mektedir. Postoperatif dbnemde olgunun klinik bul-gulanndaki bu duzelmeler, greftin fonksiyonuna bagh oldugu apk olarak gbrulmesine ragmen, operasyon-dan bir Yll soma hastamn klinigindeki ani bozulma greft rejeksiyonu ile a~lklanabilir. Olgumuz Alzhei-mer Hastahgmda Dunyada ilk greft ~ah~masl oldu-gundan sonu~lan literatiir verileri ile kar~lla~tmlamadl. Bu sonu~lar erken olmakla birlik-te Alzheimer Hastahgmda fbtal septal greftlerin kul-lamlabilirligini gundeme getirmektedir.
Yazl~ma Adresi: Pro£. Dr. Ender Korfah U.t.i. Tip Fakiiltesi Nbro~iriirji Anabilim Dah BURSA
Bu yazl 22.6.1992 tarihinde gelmi~ ve 23.11.1992 de baslm i9n kabul edilmi~tir.
Korfah: Fatal Septal GreEt implantasyonu
KAYNAKLAR
1. Biegon A. Hanau M. Greenberg V. et at Aging and Brain Cholinergic Mus-carinic Receptor Subtypes: An Autopadiographic Study in the Rat. Neu-robiol of Aging 10(4):305·310.1989
2. Bjorklund A. Gage FH. Schmidt RH. et at Intracerebral grafting of neural cell suspension. VU. Recovery of choline acetyltransferase activity and achetyl-cholin synthesis in the denervated hippocampus reinnervated by septal suspension implants. Acta physiol Scand (Suppl) 522:59-66. 1983 3. Bjorklund A. Stenevi U: Reformation of the severed septohippocampal
choliergic pathway in the adult rat by transplanted septal neurons. Cell Tissue Res 185:289-302. 1977
4. Bray GM: Neural Transplantation. Curr Opi in Neuro and Neurosurg 3926-933. 1990
5. Brundin P. Winder H. Nilsson OG. et at intracerebral xenografts of do-pamine neurons: the role of in1munusupression and the blood-brain bar-rier. Exp Brain Res 75:195-207.1989
6. Dawson VL. Gage FH. Hunt MH. et al: Normalization of suptype-specific muscarinic receptor binding in the denervated hippocampus by septodi-ogonal band grafts. Exp NeurolI06:115-124. 1989
7. Doygun M. Kaya N. Uysal S. et al: Kolinerjik Fatal Septal Greftlerde Mus-karinik Reseptbr Baglanmasl. Uludag Universitesi TIp Fakiiltesi Dergisi 2:215-222. 1991
8. Dunnett SB.Low Wc. Iversen SD. et al:Septal Transplants Restore Maze Learning in Rats with Fornix-Fimbria Lesions. Brain Res. 251:335-348.1982 9. Fiandaca MS: Brain Grafting for Parkinsons Disease. Transplantation
51:549-556. 1991
10. Freed CR.Breeze RE. Rosenberg NL. et al: Transplantation of Human Fe-tal Dopamine Cells for Parkinson's Disease. Arch NeuroI47:505-512. 1990 11. Joyce)N. Gibbs RB.Cotrnan CW. et al: Regulation of muscarinic receptor
in hippocampus following choliergic denervation and reinnervation by septal and sriatal transplants. J Neurosd 9:2776-2791. 1989
12. Kaseday,Simon JR. Low WC: Restoration of High Affinity Choline Up-take in the Hippocampal Formation Following Septal Cell Suspension Transplants in Rats with Fimbria-Fornix Lesions. J Neurochem 53:482-488. 1989
13. Korfali E. Doygun M. Bekar A. et al: parkinson Hastaligmda Fatal Vent-ral Mezensefalon Transplantasyonu. Uludag Universitesi TIp Fakiiltesi Dergisi 3:507-513 .1991
14. Korfali E. DOYGUN M. Rakunt C. et al: The Effects of Neuronotrophic Factors on Adrenal Medulla Grafts Implanted into Adult Rat Brains. Ne-urosurg 22(6): 994-998. 1988
15. Low Wc. Lewis PR, Bunch ST, et al: Function recovery following neural transplantation of embrionic s~tal nuclei in adult rats with septohippo-campallesions. Nature 300:260-262.1982
16. Madrazo I. Franco-Bourland R. Ostrosky-Solis F. et al: Fetal Homotrans-plants (Ventral Mesensefalon and Adrenal Tissue) to the Striatum of Par-kinsonian Subjects. Arch Neurol 47:1281-1285. 1990
17. Marion DW. Pollack IF. Lund RD: Patterns of immune rejection of mou-se neocortex transplanted into neonatal rat brain and effects of host im-munosupression. Brain Res 519:133-143. 1990
18. Nilson OG. Kalen P. Rosengren E, et al: Achetyl-choline release from int-rahippocampal septal grafts is under control of the host brain. Proc Natl Acad Sd USA 87:2647-2651. 1990
19. Penn RD, Goetz CG. Tanner CM. et al: The Adrenal Medullary Trans-plant Operation for Parkinson's Disease: Clinical Observations in Five Patients. Neurosurgery Vol(22) No:6 Part: 1.999-1004. 1988
20. Perry VH. Lund RD: Microglia in retinae transplanted to the central ner-vous system. Neurosdence 31:453-462, 1989
21. Poltorak M. Freed WJ: Immunological reactions induced by intracereb-ral transplantation: evidence that host microglia but not astroglia are the antigen presenting cells. Exp Neurol103:222-133.1989
22. Reinikainen KJ.Riekkinen PJ. Halonen T. et al: Decreased Muscarinic Re-ceptor Binding In Cerebral Cortex and Hippocampus in Alzheimer's Di-sease. Life Sd 41:453-461. 1987
23. Segal M. Greenberg V. Milgram NW: A Functional Analysis of Connecti-ons between Grafted Septal NeurConnecti-ons and Host Hippocampus. Prog Brain Res 71:349-358.1987
24. Sloan DJ. Wood MJ. Charlton HM: The immuno response to intracereb-ral neuintracereb-ral grafts. TINS 14:341-346.1991
25. Wechesler D: The psyological corporation. Wechesler Memory Sca-la(WMS) 1974. pp6-11.
26. Widner H. Brundin P. Bjorklund A. et al: Survival and immunogenicity of dissodated allogeneic fetal neural dopamine-rich grafts when implan-ted into the brain of adult mice. Exp Brain Res 76:187-197.1989
