‹letiflim / Correspondence:
Dr. Doruk Erkan. The Barbara Volcker Center for Women and Rheumatic Disease, Hospital for Special Surgery, Weill Medical College of Cornell University, 535 E70th Street, New York, NY 10021, USA.
Antifosfolipid sendromu
Antiphospholipid syndrome
Ça¤han Tönge1, Doruk Erkan2
1Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Ankara, 2 The Barbara Volcker Center for Women and Rheumatic Disease, Hospital for Special Surgery, Weill Medical College of Cornell University, New York, NY, ABD
Derleme/ Review
Gelifl tarihi / Received: Aral›k / December 5, 2010 Kabul tarihi / Accepted: Ocak / January 3, 2011
Summary
Antiphospholipid syndrome (APS) is a systemic autoimmune dis-ease which occurs secondary to antiphospholipid antibodies (aPL) and results in vascular thromboses and/or pregnancy morbidity. The most commonly used tests to detect aPL are lupus-anticoag-ulant (LA) assay, anticardiolipin ELISA, and anti-β2-glycoprotein-I
ELISA. Although these aPL tests are important for diagnosis, physicians should keep in mind that the presence of aPL is only one of many thrombosis risk factors and the risk multiplies with additional factors. In persistently aPL-positive patients without thrombosis, the elimination of reversible thrombosis risk factors and aggressive prophylaxis during high-risk periods are crucial. In this group of patients, the effectiveness of low dose aspirin (LDA) is not supported by prospective controlled studies, however, LDA can be considered in “high cardiovascular (CVD) risk” aPL-positive patients with other CVD risk factors such as hypertension or smoking. In persistently aPL-positive patients with thrombosis, the acute treatment is heparin followed by the long-term warfarin to prevent recurrence (target INR: 2.5-3); in patients with single events, the effectiveness of high-intensity anticoagulation (INR: 3-4) is not supported by prospective controlled studies. During the pregnancies of aPL-positive patients, LDA and prophylactic dose heparin combination is used for APS patients with history of preg-nancy morbidity only, and LDA and therapeutic dose heparin combination is used for APS patients with history of thrombosis regardless of pregnancy history. Catastrophic APS patients usual-ly receive a combination of “anticoagulation, corticosteroids, and intravenous immunoglobulin or plasma exchange”. The role immunomodulation in aPL-positive patients has been studied by experimental APS models and pilot clinical studies; controlled clin-ical trials testing the effectivenss of hydroxychloroquine, statins, or biologic agents can be considered in the near future.
Key words: Antiphospholipid syndrome, antiphospholipid
anti-bodes, lupus-anticoagulant assay, thrombosis, pregnancy morbidity Özet
Antifosfolipid sendromu (AFS), vasküler tromboz ve/veya gebelik morbiditesi ile seyreden ve antifosfolipid antikorlar›na (aFL) sekon-der ortaya ç›kan otoimmün sistemik bir hastal›kt›r. Günümüzde aFL tespiti için lupus-antikoagülan (LA), antikardiolipin ELISA ve anti-β2-glikoprotein-I ELISA testleri kullan›lmaktad›r. Bu testler AFS
tan›s› için gereklidir, ancak aFL'n›n tromboz için gerekli olan risk faktörlerinden sadece bir tanesi oldu¤u ve di¤er faktörlerin varl›-¤›nda tromboz riskinin katlanarak artt›¤› unutulmamal›d›r. aFL’n›n kal›c› olarak pozitif oldu¤u ancak tromboz hikayesi olmayan has-talar›n takibinde tromboza yol açabilecek di¤er risk faktörlerinin kontrolü ve cerrahi gibi yüksek tromboz riski tafl›yan dönemlerde geçici profilaksi çok büyük önem tafl›maktad›r. Bu grup hastalarda düflük doz aspirin’in koruyucu etkinli¤ini gösteren randomize kon-trollü bir çal›flma bulunmamaktad›r; ancak di¤er tromboz faktör-lerinin (hipertansiyon, sigara gibi) bulundu¤u “yüksek kardiovas-küler risk” aFL-pozitif hastalarda aspirin düflünülebilir. Akut trom-boz durumunda tedaviye heparin ile bafllan›r ve uzun dönemde tromboz tekrar›n› önlemek amac›yla tedaviye varfarin ile devam edilir (hedef INR 2.5-3). Sadece bir kere tromboz gelifltirmifl olan AFS hastalar›nda hedef INR’nin 3’ün üstünde tutulmas› gerekti¤i-ni gösteren randomize kontrollü bir çal›flma bulunmamaktad›r. Sadece gebelik morbiditesi ile AFS tan›s› alan hastalar bir sonraki hamilelikleri s›ras›nda düflük doz aspirin ve profilaktik doz heparin; tromboz hikayesi olan AFS hastalar› ise hamilelikleri s›ras›nda dü-flük doz aspirin ve tedavi dozu heparin ile tedavi edilmelidirler. Ka-tastrofik AFS hastalar›nda en baflar›l› sonuçlar “intravenöz hepa-rin, kortikosteroid ve intravenöz gamaglobülin ya da plazmafe-rez” kombinasyonu ile elde edilir. ‹mmünmodulasyonun aFL-pozi-tif hastalar›n tedavisindeki rolü, günümüzde laboratuvar ve pilot klinik çal›flmalar eflli¤inde araflt›r›lmaktad›r. Gelecekte, hidroksiklo-rokin, statin grubu ilaçlar›n veya biyolojik ajanlar›n etkinli¤inin test edildi¤i kontrollü çal›flmalar›n planlanmas› söz konusu olabilir.
Anahtar sözcükler: Antifosfolipid sendromu, antifosfolipid
anti-korlar›, lupus antikoagülan testi, tromboz, gebelik morbiditesi RAED Dergisi 2011;3(1-2):11-19
Antifosfolipid sendromu (AFS), vasküler tromboz (ar-ter, ven, küçük damar) ve/veya gebelik morbiditesi (ge-nellikle hamileli¤in 10. haftas›ndan sonra görülen fetus kayb›) ile seyreden ve antifosfolipid antikorlar›na (aFL) sekonder ortaya ç›kan otoimmün sistemik bir hastal›k-t›r.[1]
Günümüzde aFL tespiti için lupus-antikoagülan (LA), antikardiolipin (aCL) ELISA (enzyme-linked
immu-nosorbent assay), ve anti-β2-glikoprotein-I (aβ2GPI) ELISA
testleri kullan›lmaktad›r. AFS tan›s› için klinik belirtilere ek olarak “klinik olarak önemli aFL profili” (en az 12 haf-ta arayla iki kere pozitif LA ve/veya orhaf-ta/yüksek titrede aFL ELISA testi) gerekmektedir (Tablo 1). Bu testler AFS tan›s› için gereklidir, ancak, aFL’n›n tromboz için gerekli olan risk faktörlerinden sadece bir tanesi oldu¤u ve di¤er faktörlerin varl›¤›nda tromboz riskinin
katlana-rak artt›¤› unutulmamal›d›r.[2] AFS herhangi bir baflka
sa¤l›k problemi olmayan kiflilerde (primer AFS) ya da sis-temik lupus eritematosus (SLE) gibi di¤er sissis-temik roma-tizmal hastal›klarla beraber görülebilir.
Epidemiyoloji
Genel sa¤l›kl› popülasyonun kesitsel çal›flmalar›nda aFL prevalans› %5-10 civar›ndad›r; ancak kal›c› LA testi
pozitifli¤i ve/veya orta-yüksek titrede aCL/aß2GPI
pozi-tifli¤i nadirdir. Örnek vermek gerekirse, sa¤l›kl› kan veri-cilerinde yap›lan prospektif bir çal›flmada, aCL %10 ve LA %1 vericide pozitif bulunmufltur. Ancak, bir y›l sonra ayn› sa¤l›kl› kan vericileri test edildi¤inde, %1’inden daha
az kiflide aCL ya da LA testi pozitif olarak saptanm›flt›r.[3]
Tromboz gelifltiren hastalarda kal›c› LA test ya da
or-ta-yüksek titrede aCL/aβ2GPI pozitifli¤ini inceleyen
ge-nel popülasyon çal›flmalar›n›n say›s› s›n›rl›d›r; bu tip
has-talarda aFL prevalans› %5-20 aras›ndad›r[4-6]
(çal›fl›lan kli-nik populasyon ve aFL test tipindeki farkl›l›klardan dola-y› prevelans aral›¤› genifltir). Lupus hastalar›n›n
%30-40’›nda[5]ve tekrarlayan fetus kayb› olan kad›nlar›n
yak-lafl›k %20’sinde[7]
aFL tespit edilir.
Kontrollü çal›flmalar olmamas›na ra¤men, di¤er oto-immün hastal›klar› ya da tromboz risk faktörleri olmayan aFL pozitif bireylerde y›ll›k ilk risk tromboz riski
muhte-melen çok düflüktür (<%1).[8] Bunun yan›nda, SLE gibi
sistemik otoimmün hastal›klara ya da oral kontraseptifler gibi di¤er tromboz risk faktörlerine sahip olan hastalarda
y›ll›k ilk tromboz riski daha yüksektir (<%4-5).[8]
aFL po-zitif hastalarda tromboz riski, aFL d›fl›ndaki di¤er trom-boz riski faktörlerinin bulundu¤u durumlarda artar; vas-küler tromboz hikayesi olan AFS hastalar›n›n en az›ndan yar›s› tromboz gelifltirdikleri dönemde aFL’dan baflka
risk faktörlerine sahiptirler.[9,10]
Etiopatogenez
aFL, fosfolipid-ba¤lay›c› plazma proteinlerine karfl› geliflen otoantikorlard›r ve aFL’n›n en önemli hedef
anti-jeni bir fosfolipid-ba¤lay›c› plazma proteini olan β2
-GPI'dir (β2-GPI’nin tüm fonksiyonlar› bilinmemekle
bir-likte do¤al antikoagülan özellikleri bulunmaktad›r). Prot-rombin, trombomodulin, yüksek molekül a¤›rl›kl› kini-nojen, düflük molekül a¤›rl›kl› kinikini-nojen, antitrombin III, protein C, protein S ve anneksin I ve V gibi di¤er fosfo-lipid-ba¤lay›c› plazma proteinleri de hedef antijen olarak AFS’nun etiopatogenezinde rol oynayabilir.
Klinik kriterler 1. Vasküler Tromboz
(a) ≥1, herhangi bir doku ya da organda arteriyel, venöz, ya da küçük damar trombozu
2. Gebelik Morbiditesi
(a) ≥1, gebeli¤in 10. haftas›nda ya da daha sonras›nda fetus kayb› ya da
(b) ≥1, eklampsi, a¤›r preeklampsi, ya da plasental yetmezlik nedeniyle gebeli¤in 34. haftas›ndan önce morfolojik olarak normal olarak hayata gelen
prematur do¤um, ya da
(c) ≥3, gebeli¤in 10. haftas›ndan önce aç›klanamayan tekrarlayan spontan düflükler (maternal, anatomik, hormonal ve paternal/maternal kromozomal
nedenler ekarte edildikten sonra) Laboratuvar kriterler
1. Lupus antikoagülan›n›n plazmada var oldu¤unun, International Society on Thrombosis and Hemostasis ilkelerine göre, en az 12 hafta arayla iki ya da daha fazla durumda saptanmas›.
2. Antikardiolipin antikorunun IgG ve/veya IgM izotipinin serumda ya da plazmada standartize enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) ile orta ya da yüksek titrede bulundu¤unun (i.e. >40 GPL ya da MPL ya da >99 persentil) en az 12 hafta arayla iki ya da daha fazla durumda gösterilmesi.
3. Anti-β2-glikoprotein-I antikorunun IgG ve/veya IgM izotipinin serumda ya da plazmada (titrede >99 persentil) standartize ELISA ile ölçülüp en az
12 hafta arayla iki ya da daha fazla durumda gösterilmesi.
En az bir klinik ve bir laboratuvar kriteri bulunmas› AFS tan›s› için gereklidir.
Fosfolipid-ba¤lay›c› plazma proteinleri fizyolojik flart-larda negatif yüklü fosfolipidlere (kardiolipin, fosfatidil gliserol, fosfatidil gliserin, fosfatidil inositol) ve çok s›k ol-mamakla birlikte “zwitteriyonik” ya da nötral fosfolipidle-re (fosfatidil etanolamin, fosfatidil kolin) ba¤lan›rlar. ‹n vi-vo ortamda bu proteinlerin en s›k ba¤land›¤› fosfolipid, fosfatidil serin'dir ki bu molekül normalde hücrenin iç membran›nda bulunurken hücre aktivasyonu ve apoptoz s›ras›nda d›fl membrana do¤ru ç›karak görünür hale gelir.
Antifosfolipid antikorlar›n›n orijinine dayanan en
faz-la kabul görmüfl hipoteze göre, antijenleri β2-GPI
benze-ri peptid içeren çevresel ajanlara do¤al olarak maruz kal-ma sonucunda, moleküler benzerlik yoluyla, duyarl› bi-reylerde aFL oluflumu tetiklenmektedir. Hayvan
araflt›r-ma modellerinde, viral peptidlerle,[11]
bakteriyel peptid-lerle,[12]
ve heterologβ2-GPI[13]ile pasif ve aktif
immüni-zasyon poliklonal aFL'n› ve AFS ile iliflkili klinik bulgula-r› tetikler. Aybulgula-r›ca, yine hayvan araflt›rma modellerinde,
aFL fetus rezorpsiyonuna neden olur[14]
ve travma ile in-düklenen venöz/arteriyel tromboz boyutunu ve oluflma
süresini art›r›r.[15]
‹nsanlarda, her ne kadar kesitsel ve prospektif kohort çal›flmalar› aFL'nin tromboz için risk
faktörü oldu¤unu gösterse de,[8]
patojenik mekanizman›n tüm detaylar› bilinmemektedir; büyük olas›l›kla birden
fazla mekanizma ayn› anda rol oynamaktad›r.[16]
Tromboz oluflumundaki aFL-arac›l› patogenezlerden baz›la-r› flu flekilde özetlenebilir. Trombositlerin, endotel hücrelerinin ya da trofoblastlar›n belli tetikleyiciler ile aktivasyonu (enfeksiyon, travma gibi) ya da apoptozu sonucunda, normalde hücrelerin iç membran›nda bulunan negatif yüklü bir fosfolipid olan fosfatidil serin elektriksel olarak nötr olan d›fl membrana do¤ru göç eder.
Bunu takiben, β2GPI fosfatidil serin'e ba¤lan›r. Ard›ndan aFL,
β2GPI dimerine ba¤lanarak kompleman sistemini (C3 ve C5a
platelet ve endotel hücre aktivasyonu için potent mediatörlerdir),
tissue factor (TF) (doku faktörü) ekspresyonunu (koagülasyonun
fizyolojik bir bafllat›c›s›d›r) ve adezyon moleküllerini aktive eder. Bu mekanizma sonucunda ortaya ç›kan, trombosit agregasyonu, koagülasyon sisteminin tetiklenmesi ve di¤er do¤al immün sis-tem komponentlerinin aktivasyonu tromboz oluflumuna katk›da bulunur. Antifosfolipid antikorlar› koagülasyon kaskad›nda yer alan fosfolipid-ba¤›ml› reaksiyonlar› da inhibe edebilir (fibrinoliz, antitrombin III aktivitesi, protein C ve S aktivasyonu gibi). Ayr›-ca, aFL'in direk olarak trombosit membranlar›na ba¤lanmas› da trombositleri aktive edebilir.
Gebelik morbiditesinin oluflmas›nda, aFL trofoblast sinsityumunun oluflmas›n›, plasental apoptozu ve trofob-last invazyonunu olumsuz yönde etkiler; tüm bu süreçler plasental fonksiyonun normal olarak kurulmas› için ge-reklidir. Antifosfolipid antikorlar› ve anneksin V antiko-agülan kalkan› aras›ndaki interaksiyon da gebelik
morbi-ditesi için baflka bir mekanizmad›r.[17]
Kompleman siste-minin inhibisyonunun aFL ile indüklenen fetal ölümleri
deneysel olarak önlemesi ve C5 knock-out farelerin gebe-li¤i aFL bulunmas›na ra¤men normal olarak sürdürmesi bir kompleman arac›l› efektör mekanizman›n fetus
kay›p-lar› için gerekli oldu¤unu göstermektedir.14
Antifosfolipid antikorlar›n›n herhangi bir klinik prob-lem yaratmadan y›llarca kal›c› olabilmesi nedeniyle, aFL d›fl›ndaki faktörlerden dolay› ortaya ç›kan vasküler zede-lenme ve/veya endoteliyal hücre aktivasyonunun, aFL ta-fl›yan kiflilerde tromboza yol açt›¤› gün geçtikçe daha çok kabul görmektedir. Second-hit hipotezine göre, bir ikinci tetikleyici etki (oral kontraseptif kullan›m› ya da cerrahi prosedür gibi), aFL pozitif hastan›n tromboz gelifltirmesi için gereklidir, aksi takdirde tromboz geliflimi meydana gelmez. Kazan›lm›fl faktörlerin yan› s›ra, kal›tsal trombo-tik risk faktörleri de (protein C, protein S ya da antitrom-bin III eksikligi, faktör V mutasyonlar› [a506G, faktör VLeiden], protrombin [G20210A] ya da metilen
tetrahidro-folat redüktaz [MTHFR C677T] mutasyonu) aFL-pozi-tif kiflilerde tromboz riskini art›rmaktad›r.
Klinik Bulgular
Antifosfolipid antikoruna ba¤l› klinik bulgular asemp-tomatikten katastrofik (multiorgan trombozu) AFS'e ka-dar genifl bir spektrum sergiler (Tablo 2) ve AFS tek bir hastal›k olarak de¤erlendirilmemelidir. Antifosfolipid sendromunun bafll›ca bulgular› venöz/arteriyel tromboz ve gebelik kay›plar›d›r. Buna ek olarak, aFL-pozitif olan ancak herhangi bir klinik belirti gelifltirmeyen (asempto-matik) ya da sadece Sapporo AFS S›n›fland›rma Kriterle-ri'nde[1]
yer almayan belirtilere sahip olan (trombositope-ni, livedo, kalp kapak tutulumu gibi) hastalar›n da oldu¤u unutulmamal›d›r.
‹nme (felç) ve geçici iskemik atak arteriyel trombozun en s›k prezentasyonu iken, derin ven trombozu (genellik-le pulmoner emboli i(genellik-le birlikte) AFS'de görü(genellik-len en s›k ve-nöz bulgudur. Tromboz görülebilecek organlar çok genifl bir spektruma sahiptir ve AFS hastalar›nda çok farkl› kli-nik belirtiler ortaya ç›kabilir. Mezenterik iskemi, adrenal infarkt/yetmezlik, Budd-Chiari sendromu ve gözde
da-1. Asemptomatik kal›c› aFL pozitifli¤i
2. Sapporo Tan› kriterinde yer almayan aFL belirtileri
(livedo retikülaris, thrombositopeni, hemolitik anemi, aPL-nefropatisi, kalp kapak tutulumu)
3. Antifosfolipid sendromu (sadece gebelik morbiditesi) 4. Antifosfolipid sendromu (vasküler tromboz) 5. Katastrofik antifosfolipid sendromu
Tablo 2. Antifosfolipid antikorlar›na (aFL) ba¤l› ortaya ç›kabilecek klinik belirtiler.
mar t›kan›kl›klar› gibi normalden daha ender bölge tutu-lumlar› da AFS hastalar›nda görülebilir.
Küçük damar tutulumu AFS’da daha nadirdir. Renal tutulum (aFL-nefropatisi) akut renal mikroanjiyopati ve kronik kortikal iskemi/infarkt formunda olabilir; hastalar proteinüri, hipertansiyon ve/veya renal yetmezlik geliflti-rebilirler. Pulmoner hipertansiyon tekrarlayan pulmoner emboli ya da küçük damar tutulumu sonucunda geliflebi-lir; hastalarda diffüz pulmoner hemoraji de görülebilir. Mikrotromboza ba¤l› iskemik deri ülserleri aFL’in nadir görülen fakat tedavisinin zor oldu¤u baflka bir durumdur. Antifosfolipid antikorlar›na ba¤l› olarak hafif trombosi-topeni, livedo retikülaris (yüzeyel deri venlerinin kafes ben-zeri paterni), Coombs-pozitif hemolitik anemi, kalp kapak hastal›klar› (vejetasyonlar, kapak kal›nlaflmas› ve
disfonksi-yonu) gibi Sapporo AFS S›n›fland›rma Kriterleri'nde[1]
yer almayan klinik belirtiler de geliflebilir. Halen tart›flmal› ol-sa da nöbet, kore, migren, kognitif disfonksiyon ve ak mad-de lezyonlar› gibi di¤er nöropsikiyatrik sendromlar da aFL pozitif (AFS olsun ya da olmas›n) hastalarda görülebilir.
Gebelik morbiditesi baz› hastalarda aFL’in tek klinik belirtisi olabilir. Asemptomatik aFL pozitif hastalarda ya da sadece vasküler olaya sahip AFS hastalar›nda gebelik morbidite riski bilinmemektedir. Ancak geç (>10 hafta) fetus kayb› öyküsü olan ve bir sonraki hamilelikleri s›ra-s›nda tedavi edilmeyen AFS hastalar›nda düflük riski %90’a kadar varabilmektedir. Antifosfolipid antikoru bu-lunan hastalarda gebelik kay›plar› tipik olarak gestasyo-nun 10. haftas›ndan (fetal düflük) itibaren görülür, fakat erken kay›plar da (pre-embriyonik ya da embriyonik) or-taya ç›kabilir. Antifosfolipid sendromu hastalar› preek-lampsi ve HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low
platelets) sendromu da gelifltirebilirler.
Katastrofik AFS,≥3 organ trombozu ve genellikle akut
trombotik mikroanjiyopati ile seyreden, nadir (tüm AFS hastalarinin <%1’i) fakat hayat› tehdit eden (mortalite %30-50) bir AFS tipidir.[18,19]
Katastrofik AFS için tasarlanan
ulus-lararas› s›n›fland›rma kriterleri Tablo 3’te gösterilmifltir.[18]
Tan›
Antifosfolipid antikor testlerini yorumlarken, flu ku-rallar göz önüne al›nmal›d›r:
a. Her aFL pozitif test klinik öneme sahip de¤ildir ve her aFL pozitif hasta ayn› tromboz riskine sahip de¤il-dir;
b. Enfeksiyonlarda geçici aFL pozitifli¤i yayg›nd›r[20]
ve bu yüzden aFL’n›n kal›c›l›¤›n›n dokümantasyonu (en az 12 hafta arayla) önemlidir;
c. aFL ile iliflkili klinik olgular için aCL and aß2GPI
test-lerinin spesifitesi yüksek titrelerde artar;
d. Ayn› anda birden fazla pozitif aFL testi pozitifli¤i, herhangi bir tek tip test pozitifli¤ine göre daha kötü
prognoza sahiptir;[21]ve
e. aFL ile ilgili klinik bulgular aç›s›ndan, di¤er aFL ELISA testleri ile karfl›lafltr›ld›¤›nda, LA testi pozitifli¤i daha
spesifik olmas›na ra¤men,[22] antikoagülan alan
hasta-larda hem yanl›fl pozitif hem de yanl›fl negatif LA test
sonuçlar› görülebilir.[23]
Dolay›s›yla, hastan›n “klinik olarak anlaml›” aFL pro-filinin olup olmad›¤›na karar vermek önemlidir. Klinik olarak anlaml› aFL profili: International Society of
Throm-bosis and Hemostasis[24]
prensiplerine göre LA test
pozitifli-¤i, antikardiolipin antikoru (aCL) IgG/M ≥40 U ve/veya
anti-β2-glikoprotein-I antikoru (aβ2GPI) IgG/M ≥40 U
oldu¤unun 12 hafta ara ile gösterilmesi fleklinde tan›mla-nabilir. Ancak, LA testi antikoagülasyon alan hastalarda
yap›lm›flsa, aCL/aβ2GPI IgG/M titreleri 20-39 U
aras›n-daysa, ve/veya aCL/aβ2GPI IgA tek pozitif aFL ELISA
testi ise, bu hastalarda aFL’n›n “klinik olarak” anlaml› olup olmad›¤›na klinik belirtiler eflli¤inde dikkatli bir fle-kilde karar verilmelidir.
Lupus antikoagülan testi, aFL'in protrombinin trom-bine dönüflümünü inhibe etme yetene¤ini ölçmesi aç›s›n-dan fonksiyonel bir koagülasyon testidir. International
So-ciety on Thrombosis and Hemostasis[24]prensiplerine göre LA
tan›s›:
a. Aktive parsiyel tromboplastin time (aPTT) ya da dilu-e Russdilu-ell Vipdilu-er Vdilu-enom timdilu-e (dRVVT) gibi fosfolipid ba¤›ml› koagülasyon tarama testlerinin uzamas›n›n gösterilmesi;
• 3 ya da daha fazla organ›n, sistemin, ya da dokunun tutulumu • Klinik bulgular›n efl zamanl› ya da bir haftadan daha az
zamanda geliflmesi
• En az bir organ/dokuda küçük damar t›kan›kl›¤›n›n histopatolojik olarak do¤rulanmas›
• Antifosfolipid antikorunun varl›¤›n›n laboratuvar taraf›ndan do¤rulanmas›
Kesin Katastrofik AFS
• Dört kriterin hepsinin bulunmas› Muhtemel Katastrofik AFS
• Sadece iki organ, sistem ve/veya dokunun kat›l›m› d›fl›nda kriterlerin hepsinin bulunmas›
• Katastrofik AFS’ten önce aFL varl›¤› hiç test edilmemifl hastan›n erken ölümünden dolay› alt› hafta aral›kl› laboratuvar do¤rulamas› olmadan di¤er kriterlerin hepsinin bulunmas›
• 1, 2 ve 4
• 1, 2 ve 4 ve antikoagülan tedavisine ra¤men üçüncü bir olay›n bir haftadan fazla fakat bir aydan az bir zamanda geliflmesi
b. Uzam›fl tarama testinin, hastan›n plazmas› ile normal trombositten fakir plazman›n kar›flt›r›lmas› sonucunda (mixing study) k›salmamas›;
c Uzam›fl tarama testinin afl›r› fosfolipid ekleyerek k›sal-mas› ya da normale dönmesi (fosfolipid ba¤›ml›l›¤›n› gösterme); ve
d. Di¤er koagülopatilerin ekarte edilmesi kriterlerine ih-tiyaç duyar. Do¤rulama basamaklar› olmaks›z›n pozi-tif bir tarama testi pozipozi-tif LA testi de¤ildir.
Sapporo AFS S›n›fland›rma Kriterleri'ne dahil olma-yan aFL ELISA testleri (anti-fosfatidil serin, anti-fosfati-dil inositol, anti-fosfatianti-fosfati-dil etanolamin, anti-protrombin gibi) henüz baflar›l› bir flekilde standartize edilmifl ya da genifl çapta kabul görmüfl de¤ildir; bu testlerin klinik ve prognostik önemleri bilinmemektedir.
Antifosfolipid antikoru pozitif olan hastalar klinikte de¤erlendirilirken, hem tromboza (kardiovasküler risk faktörleri, do¤um kontrol hap› gibi) hem de fetus kay›p-lar›na (uterusa ait hastal›klar, kronik enfeksiyonlar, siste-mik hastal›klar, hormonal dengesizlik, maternal ya da pa-ternal karyotip bozukluklar›, fetal genetik bozukluklar gi-bi) yol açabilecek di¤er etkenler çok dikkatli bir flekilde araflt›r›lmal›d›r.
Katastrofik AFS hastar›nda erken tan› çok önemlidir. Ancak, AFS ya da aPL-pozitifli¤i hikayesi olmayan mul-tiplorgan trombozu hastalar›nda, özellikle akut trombotik mikroanjiyopati ile seyredebilen di¤er hastal›klar›n varl›-¤›nda (sepsis, dissemine intavasküler koagülasyon, trom-botik trombositopenik purpura gibi), katastrofik AFS ta-n›s›na ulaflmak kolay olmayabilir. Katastrofik AFS düflü-nülen hastalarda güncellenmifl tan› algoritmalar›ndan da
yararlan›labilir.[25]
Tedavi
Tromboz hikâyesi olmayan aFL pozitif hastalarda ilk trombozdan korunma
Antifosfolipid antikorlar›n›n kal›c› olarak pozitif oldu-¤u ancak herhangi bir klinik belirtisi (tromboz) olmayan hastalar›n takibinde tromboza yol açabilecek di¤er risk faktörlerinin kontrolü (östrojen içeren oral kontraseptif-ler gibi), cerrahi gibi yüksek tromboz riski tafl›yan dö-nemlerde geçici profilaksi, di¤er sistemik romatizmal hastal›klar›n (SLE gibi) agresif tedavisi ve hasta e¤itimi çok büyük önem tafl›maktad›r. Düflük doz 81 mg aspirin (ASA) tedavisinin aFL-pozitif hastalarda ilk tromboza karfl› koruyucu etkinli¤ini gösteren randomize kontrollü
bir çal›flma bulunmamaktad›r.[26]
Di¤er tromboz faktörle-rinin (hipertansiyon, diabet, sigara gibi) bulundu¤u ve ge-nel popülasyon kardiovasküler hastal›k koruma tüzükleri-ne göre ASA ötüzükleri-nerilen “yüksek kardiovasküler risk”
aFL-pozitif hastalarda ASA düflünülebilir.[8,27]
Tromboz hikâyesi olan hastalarda tekrarlayan trombozdan korunma
Akut tromboz durumunda tedaviye heparin (non-fraksiyone heparin ya da düflük molekül a¤›rl›kl› heparin [LMWH]) ile bafllan›r ve uzun dönemde tromboz tekra-r›n› önlemek amac›yla tedaviye varfarin ile devam edilir (hedef INR [International Normalized Ratio] 2.5-3). Geç-miflteki retrospektif çal›flmalar, varfarin tedavisi s›ras›nda hedef INR’nin 3-4 aras›nda (INR 2-3 ile karfl›laflt›r›ld›-¤›nda) tutultu¤u zaman tromboz tekrar riskinin daha
dü-flük oldu¤unu göstermifltir.[28] Ancak son zamanlarda
ta-mamlanan prospektif randomize kontrollü çal›flmalara göre (INR 2-3 ve 3-4 karfl›laflt›r›ld›¤›nda), sadece bir ke-re tromboz gelifltirmifl olan AFS hastalar›nda tromboz ke- re-kürrensi oran›nda orta yo¤unluklu varfarin (INR 2-3) ile
art›fl görülmemifltir.[29,30]
Tromboz hikâyesi olan AFS has-talar›nda da aFL d›fl›ndaki di¤er risk faktörlerinin kontro-lü çok büyük önem tafl›maktad›r.
Ço¤u aFL pozitif hasta iskemik inmeden sonra tekra-r› önlemek için varfarin ile tedavi edilir; bununla birlikte, APASS (Antiphospholipid Antibody in Stroke Study) ar-teriyel fibrilasyonu ya da yüksek derece arar-teriyel stenozu olmayan aFL pozitif hastalarda aspirin ve varfarin tedavi-sinin (ortalama INR 2.2) etkinli¤i ve kanama
komplikas-yonlar› aç›s›ndan eflde¤er oldu¤unu göstermifltir.[31] Bu
sonuçlar›n genellenebilirli¤i s›n›rl›d›r çünkü araflt›rma grubunun ortalama yafl› 60’d›r (AFS populasyonunun yafl ortalamas›ndan çok daha yüksek), aFL saptanmas› sadece araflt›rmaya giriflte bir kere gerçeklefltirilmifltir ve çal›fl-maya ço¤unlukla düflük titrede pozitif aCL’a sahip hasta-lar dahil edilmifltir. Bununla birlikte, APASS sonuçhasta-lar›na göre, sadece bir kere ve düflük titrede aCL testi pozitif olan inme geçiren hastalar için aspirin bir seçenektir.
Tromboz gelifltiren AFS hastalar›nda genellikle hayat boyu antikoagülasyon tavsiye edilir. Kazan›lm›fl ya da ge-ri dönüfltürülebilir baflka bir tromboz ge-risk faktörü (do¤um kontrol hap› gibi) eflli¤inde tromboz gelifltiren AFS has-talar›n›n hayat boyu antikoagülana devam etmemesin ge-rekli olup olmad›¤› tam olarak bilinmemektedir. Varfarin alternatifi antikoagülan ilaçlar›n (direk trombin inhibi-törleri gibi) aFL-pozitif hastalarda kullan›labilece¤ini gösteren bir çal›flma bulunmamaktad›r.
Tekrarlayan trombozu olan AFS hastalar›na yaklafl›m-da ilk ad›m, rekürrensin yetersiz antikoagülanyaklafl›m-dan kay-naklanmad›¤›ndan emin olmak için INR’i kontrol etmek ve aFL d›fl›ndaki risk faktörlerini ekarte etmektir. Di¤er olas› ad›mlar; düflük doz ASA, hidroksiklorokin (HCQ), ve/veya statin eklemek, varfarin yerine düflük molekül a¤›rl›kl› heparine geçmek ya da varfarin dozunu (düflük doz ASA, HCQ ve/veya statin ile ya da tek bafl›na) INR 3-4 aras›na ulaflmak için art›rmakt›r.
Gebelik morbiditesi hikayesi olan hastalar
Sadece gebelik morbiditesi ile AFS tan›s› alan hastalar bir sonraki hamilelikleri s›ras›nda düflük doz ASA ve pro-filaktik doz heparin; tromboz hikayesi olan AFS hastalar› ise hamilelikleri s›ras›nda düflük doz ASA ve tedavi dozu heparin ile tedavi edilmelidirler. Tedavi gebeli¤in tayi-ninden sonra bafllar, do¤um zaman›ndan (epidural anes-teziye izin vermek için) 48 saat öncesine kadar kullan›l›r ve postpartum 8-12 hafta devam edilir. ‹lk hamilelikte aFL bulunanlarda, sadece çok erken düflük hikayesi olan-larda ya da aFL titreleri düflük olanolan-larda hamilelik s›ra-s›nda tedavinin gereklili¤ini kesin olarak do¤rulayan bir çal›flma yoktur. Bununla birlikte bu hastalara düflük doz ASA önerme yayg›nd›r.
Katastrofik AFS
Tan›da ve tedavide gecikme prognozu önemli derece-de etkileyece¤i için, özellikle AFS hikâyesi olan ve birçok organ tutulumuyla gelen hastalarda katastrofik AFS düflü-nülmelidir. Katastrofik AFS hastalar›nda optimal tedavi bilinmemesine ra¤men, bugüne kadar yay›nlanan 280 ka-tastrofik AFS hastas› incelendi¤inde en baflar›l› sonuçla-r›n “intravenöz heparin, kortikosteroid ve intravenöz ga-maglobülin ya da plazmaferez” kombinasyon tedavisi ile
elde edildi¤i görülmektedir.[19,32]
Sapporo kriterlerinde yer almayan klinik belirtiler
Çok az çal›flma aFL’n›n Sapporo kriterlerinde yer al-mayan klinik bulgular›n›n patogenezini ya da tedavisini incelemifltir ve halen antikoagülan tedavisinin etkili oldu-¤una dair bir kan›t yoktur. Klinik olarak önemli trombo-sitopeni gelifltiren hastalar kortikosteroid ve/veya IVIG ile tedavi edilir; bu tedaviye cevap vermeyen vakalarda ri-tuksimab ya da splenektomi düflünülebilir. Kalp kapak tu-tulumu olan hastalarda ASA, varfarin ya da imunosupres-yonun etkili oldu¤unu gösteren kontrollü çal›flma bulun-mamaktad›r; yüksek riskli hastalarda (atrial fibrilasyon gi-bi) antikoagülasyonun rolü olabilir. Antifosfolipid nefro-patisi genellikle yavafl bir seyir gösterir; bir çok hasta var-farin ve ACE (angiotensin-converting enzyme) ile tedavi edilmesine ra¤men antikoagülasyonun etkinli¤i bilinme-mektedir ve varfarin tedavisi s›ras›nda böbrek tutulumu gelifltiren hastalar bulunmaktad›r.
‹mmünmodulasyon
Antifosfolipid antikorlarini bloke edebilecek ya da do-lafl›mdan kald›rabilecek immünmodulasyon tedavisi gün
geçtikçe artan bir flekilde araflt›r›lmaktad›r.[33]
Antifosfoli-pid antikorlar›na sekonder geliflen intrasellüler mekaniz-malar›n daha iyi anlafl›lmas›na paralel olarak, gelecekte büyük ihtimalle spesifik imunomodulator ajanlar aFL-pozitif hastalar›n tedavisinde kullan›lmaya bafllanacakt›r.
Hidroksiklorokin (HCQ)
HCQ, antiinflamatuar etkilerinin yan›nda, trombosit aktivasyonunu ve uyar›lm›fl trombositlerden araflidonik asit sal›n›m›n› inhibe etmesinden dolay› antitrombotik
et-kiye sahiptir.[34]HCQ’in di¤er immünomodulatuar
etkile-ri aras›nda intraselüler vakuollerdeki pH’› art›rarak
anti-jen ifllenmesine engel olmak[35] ve T/B-hücre reseptörü
ba¤›ml› kalsiyum sinyalini inhibe etmek[36]
yer al›r. aFL enjekte edilen farede, HCQ trombüs boyutunu ve oluflma
zaman›n› doza ba¤›ml› olarak azalt›r.[37]
Ayr›ca, HCQ, aFL ba¤›ml› platelet GPIIb/IIIa reseptör ekspresyonunu (trombosit aktivasyonunu) doza ba¤›ml› olarak inhibe eder[35]
ve aFL-β2GPI kompleksinin fosfolipidlere
ba¤lan-mas›n› tersine çevirir.[38]
‹nsanlarda, HCQ geçmiflte kalça cerrahilerinden son-ra derin ven trombozu ve pulmoner emboliye karfl›
profi-laktik olarak kullan›lm›flt›r.[39]
Lupus hastalar›n›n klinik bilgilerinin topland›¤› data bankalar›n›n incelenmesi so-nucunda HCQ’in tromboz oran›n› azaltt›¤›n› gösteren
çal›flmalar bulunmas›na ra¤men[40-42]
bu sonucu
destekle-meyen çal›flmalar da bulunmaktad›r.[43,44]
Özetle, HCQ’nun tromboz insidans›n› azaltt›¤› yö-nünde deneysel ve klinik kan›tlar (lupus hastalar›nda) ol-mas›na ra¤men, AFS’te primer ve sekonder korumada HCQ’nin etkisini belirlemek için kontrollü çal›flmalara gerek vard›r. Optimal antikoagülasyona ra¤men rekürren tromboz gelifltiren AFS hastalar›nda, antikoagülasyona HCQ eklenmesi düflünülebilir.
Statinler
Statinler kolesterol düflürücü ajanlard›r. Buna ek ola-rak, monositlerdeki adezyon moleküllerinin ekspresyo-nunu azaltarak, lökosit-endotel hücresi interaksiyoekspresyo-nunu engelleyerek, trombosit fonksiyonunu inhibe ederek, ve endotel hücrelerinde inflamatuar sitokinlerin
salg›lanma-s›n› azaltarak antiinflamatuar etki gösterirler.[37]
Antifos-folipid antikoru ile tedavi edilen farelerde, fluvastatin si-tokinlerin kolesterol düflürücü etkisinden ba¤›ms›z bir
et-ki ile trombus boyutunu küçültür.[45]Statinler ayr›ca aFL
ile indüklenen endotel hücre aktivasyonunu da inhibe
eder (adezyon moleküllerinin ekspresyonunun ve NFκβ‚
arac›l› interlökin 6 (IL-6)’n›n inhibisyonu)[46]
ve TF
eks-presyonunu doza ba¤›ml› olarak tersine çevirir.[47]
Klinik çal›flmalarda, 25 AFS’li hastan›n analizinde, inf-lamatuar proteinlerin ekspresyonunun bir ayl›k fluvastatin kullan›m›ndan sonra tersine çevrilebilece¤i
gösterilmifl-tir.[48]aFL-pozitif hastalarda devam eden fluvastatin
çal›fl-mas›na kat›lan 9 hastan›n ön analizinde (Clinical Trials.gov Identifier: NCT00674297), 30 günlük fluvastatin tedavi-sinden sonra s›ras›yla 7, 3 ve 6 hastan›n VEGF (vascular
factor)-α titrelerinde de¤iflken fakat anlaml› bir azalma gösteril-mifltir.[49]
Son zamanlardaki randomize kontrollü genel popu-lasyon çal›flmalar›nda, low-density lipoprotein (LDL) düze-yi normal fakat C-reaktif protein düzedüze-yi yüksek (>2.0 mg/dl) olan sa¤l›kl› kiflilerde (tromboz hikayesi olmayan), günde bir defa al›nacak 20 mg rosuvastatin ile hem kardi-ovasküler hastal›k hem de semptomatik venöz tromboz
riskinin azald›¤› gösterilmifltir.[50,51]
Özetle, statinlerin primer ve sekonder kardiovasküler hastal›klar›n önlenmesinde kullan›lmas›na ra¤men aFL pozitif hastalarda trombozdan korunma ad›na bir veri bu-lunmamaktad›r. Antifosfolipid sendromunun deneysel modellerindeki ve genel populasyondaki pozitif klinik ça-l›flmalardan dolay›, gebe olmayan aFL pozitif hastalarda statin ile klinik çal›flmalar düflünülebilir.
Rituximab
B-hücrelerinin otoimmün hastal›klarda önemli rolleri bulunmaktad›r (antikor üretimi, sitokin sal›n›m›, antijen sunumu ve T-hücre kostimulasyonu gibi). Rituksimab bir anti-CD-20 kimerik (fare/insan) monoklonal antikor olup, pre-B ve olgun B lenfositlerine ba¤lanarak bu hüc-relerin tahrip olmas›na ve böylece periferdeki ortalama B hücre say›s›n›n normalin alt›na düflmesine neden olmak-tad›r. Rituksimab hem B hücreli non-Hodgkin lenfoma hem de romatoid artrit hastalar› için endike ilaçlardan bir tanesidir. Ayr›ca, rituksimab idiopatik trombositopenik purpura ve otoimmün hemolitik anemi hastalar›nda da s›kl›kla kullan›lmaktad›r.
‹n vitro deneylerde ve AFS s›çan modellerinde: a. B hücrelerinin aFL ba¤›ml› klinik olaylarda yer
ald›-¤›;[52]
b. BAFF (B cell activating-factor) blokaj›n hastal›¤›n
baflla-mas›n› bloke etti¤i ve yaflam süresini uzatt›¤›;[53]
ve c. CTLA4-Ig (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4
immuno-globulin)’nin de hastal›¤›n bafllamas›n› bloke etti¤i
gös-terilmifltir.[54]
Ayr›ca, s›n›rl› say›daki vaka raporuna göre, rituksimab aFL pozitif hastalarda trombositopeni ve hemolitik
anemi-ye karfl› etkilidir.[55,56] Katastrofik AFS ve/veya tekrarlayan
tromboz hastalar›nda rituksimab kullan›ld›¤›na iliflkin vaka
raporlar› olmas›na ra¤men,[57]
bu hastalar birçok ilaç ile ay-n› anda tedavi edildi¤i için (antikoagülasyon, kortikostero-id, di¤er immünosupresif ajanlar gibi), rituksimab’›n aFL’na ba¤l› klinik belirtilere karfl› tek bafl›na etkili olup ol-mad›¤› ya da aFL düzeylerini klinik olarak anlaml› bir fle-kilde azalt›p azaltmad›¤› flu anda bilinmemektedir.
fiu anda devam eden “RITAPS” pilot klinik çal›flma-s›nda, rituksimab›n etkisi ve güvenli¤i, aFL’n›n
antiko-agülasyona dirençli bulgular›na (trombositopeni, otoim-mün hemolitik anemi, kalp kapak hastal›¤›, kronik deri ülserleri, aPL-nefropati, ve/veya kognitif disfonksiyon) sahip hastalarda test edilmektedir (Clinical Trials.gov Identifier: NCT00537290).
Özetle, a¤›r trombositopeni veya otoimmün hemoli-tik anemi gelifltiren aFL-pozitif hastalarda rituksimab kullan›m› düflünülebilir ancak aFL-pozitif hastalarda ri-tuksimab’›n daha kapsaml› kullan›labilmesi için klinik ça-l›flmalara ihtiyaç vard›r.
Sonuç
AFS, genellikle trombotik klinik bulgular ile seyreden otoimmün sistemik bir hastal›kt›r. Derin ven trombozu en s›k venöz, ve inme en s›k arteriyel tutulumdur. Klinikte, özellikle aFL ELISA testleri düflük titrede pozitif olan ve birden çok tromboz risk faktörü olan hastalarda AFS tan›-s› dikkatli bir flekilde de¤erlendirilmelidir. Hastalar›n taki-binde arter ve ven trombozuna yol açabilecek di¤er risk faktörlerinin kontrolü, yüksek tromboz riski tafl›yan dö-nemlerde geçici profilaksi, di¤er sistemik romatizmal has-tal›klar›n agresif tedavisi ve hasta e¤itimi çok büyük önem tafl›maktad›r. Tromboz hikayesi olmayan aFL-pozitif has-talarda ideal trombozdan korunma stratejisi aFL profili, yafl ve di¤er tromboz risk faktörlerinin varl›¤›na göre de-¤erlendirilmelidir. Tromboz gelifltiren hastalar›n uzun dö-nem tedavisinde antikoagülasyon kullan›lmas›na ra¤men, immünmodulasyonun aFL-pozitif hastalar›n tedavisindeki rolü, günümüzde laboratuvar ve pilot klinik çal›flmalar efl-li¤inde araflt›r›lmaktad›r. Deneysel temel bilimsel çal›flma-lar (statinler ve hidroklorokin için) ve retrospektif/kesitsel klinik çal›flmalar (hidroklorokin için) bu ajanlar›n aFL-ara-c›l› trombozu korumada faydal› olabilece¤ini önermekte-dir. Gelecekte, hidroksiklorokin’in, statin grubu ilaçlar›n veya baz› biyolojik ajanlar›n etkinli¤inin test edildi¤i kon-trollü çal›flmalar›n planlanmas› söz konusu olabilir.
Kaynaklar
1. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International con-sensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2006; 4:295-306.
2. Erkan D. Risk quantification in antiphospholipid syndrome. Women’s Health 2010;6:179-82.
3. Vila P, Hernandez MC, Fernandez MF, et al. Prevalence, fol-low-up and clinical significance of the anticardiolipin antibod-ies in normal subjects. Thromb Haemost 1994;72:209-13. 4. Mateo J, Oliver A, Borrell M, et al. Laboratory evaluation and
clinical characteristics of 2,132 consecutive unselected patients with venous thromboembolism-results of the Spanish Multicentric Study on Thrombophilia (EMET-Study). Thromb Haemost 1997;77:444-51.
5. Petri M. Epidemiology of the antiphospholipid antibody syn-drome. J Autoimmun 2000;15:145-51.
6. Lim W, Crowther MA, Eikelboom JW. Management of antiphospholipid antibody syndrome: a systematic review. JAMA 2006;295:1050-7.
7. Stephenson MD. Frequency of factors associated with habitual abortion in 197 couples. Fertil Steril 1996;66:24-9
8. Barbhaiya B, Erkan D. Primary thrombosis prophylaxis in antiphospholipid antibody-positive patients: where do we stand? Curr Rhem Rep 202011;13:59-69.
9. Erkan D, Yazici Y, Peterson MG, et al. A cross-sectional study of clinical thrombotic risk factors and preventive treatments in antiphospholipid syndrome. Rheumatology (Oxford) 2002;41: 924-9.
10. Kaul M, Erkan D, Sammaritano L, et al. Assessment of the 2006 revised antiphospholipid syndrome classification criteria. Ann Rheum Dis 2007;66:927-30.
11. Gharavi AE, Pierangeli SS, HarrisEN. Origin of antiphospho-lipid antibodies. Rheum Dis Clin North Am 2001;7:551-63. 12. Blank M, Krause I, Fridkin M, et al. Bacterial induction of
autoantibodies to beta2-glycoprotein-I accounts for the infec-tious etiology of antiphospholipid syndrome. J Clin Invest 2002;109:797-804.
13. Gharavi AE, Sammaritano LR, Wen J, et al. Induction of antiphospholipid antibodies by immunization with beta 2 gly-coprotein I (apolipoprotein H). J Clin Invest 1992;90:1105-9. 14. Girardi G, Berman J, Redecha P, et al. Complement C5a
receptors and neutrophils mediate fetal injury in the antiphos-pholipid syndrome. J Clin Invest 2003;112:1644-54.
15. Pierangeli SS , Liu XW , Barker JH, et al. Induction of throm-bosis in a mouse model by IgG, IgM, and IgA immunoglobu-lins from patients with the antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost 1995;74:1361-7.
16. Rand JH. Molecular pathogenesis of the antiphospholipid syn-drome. Circ Res 2002;90:29-37.
17. Rand JH, Wu XX, Guller S, et al. Antiphospholipid immunoglobulin G antibodies reduce annexin-V levels on syn-cytiotrophoblast apical membranes and in culture media of pla-cental villi. Am J Obstet Gynecol 1997;177:918-23.
18. Asherson RA, Cervera R, de Groot P, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAFS): International Consensus Statement on Classification Criteria and Treatment Guidelines. Lupus 2003;12:530-4.
19. Vero S, Asherson RA, Erkan D. Critical care review: cata-strophic antiphospholipid syndrome. J Intensive Care Med 2006;21:144-59.
20. Avcin T, Toplak N. Antiphospholipid antibodies in response to infection. Curr Rheumatol Rep 2007;9:212-8.
21. Pengo V, Ruffatti A, Legnani C, et al. Clinical course of high-risk patients diagnosed with antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2010;8:237-42.
22. Galli M, Luciani D, Bertolini G, et al. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticoardiolipin anti-bodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature. Blood 2003;101:1827-32.
23. Pengo V, Biasiolo A, Gresele P, et al. Survey of lupus anticoag-ulant diagnosis by central evaluation of positive plasma samples. J Thromb Haemost 2007;5:925-30.
24. Pengo V, Tripodi A, Reber G, et al. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody of the Scientific and Standardisation Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost 2009;7: 1737-40.
25. Erkan D, Espinosa G, Cervera R. Catastrophic antiphospho-lipid syndrome: updated diagnostic algorithms. Autoimmun Rev 2010;10:74-9.
26. Erkan D, Harrison MJ, Levy R, et al. Aspirin for primary thrombosis prevention in the antiphospholipid syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in asympto-matic antiphospholipid antibody-positive individuals. Arthritis Rheum 2007;56:2382-91.
27. Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration; Baigent C, Blackwell L, Collins R, et al. Aspirin in the primary and second-ary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009;373:1849-60.
28. Ruiz-Irastorza G, Hunt BJ, Khamashta MA, et al. A systematic review of secondary thromboprophylaxis in patients with antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum 2007;57:1487-95. 29. Crowther MA, Ginsberg JS, Julian J, et al. Comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombo-sis in patients with the antiphospholipid antibody syndrome. N Engl J Med 2003;349:1133-8.
30. Finazzi G, Marchioli R, Brancaccio V, et al. A randomized clin-ical trial of high-intensity warfarin vs. conventional antithrom-botic therapy for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid syndrome (WAFS). J Thromb Haemost 2005;3:848-53.
31. Levine SR, Brey R, Tilley BC, et al. Antiphospholipid antibod-ies and subsequent thrombo-occlusive events in patients with ischemic stroke. JAMA 2004;291:576-84.
32. Erkan D. Therapeutic and prognostic considerations in cata-strophic antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev 2006;6: 98-103.
33. Pierangeli S, Erkan D. Antiphospholipid syndrome treatmentbe-yond anticoagulation: are we there yet? Lupus 2010;19:475-85. 34. Jancinova V, Nosal R, Petrikova M. On the inhibitory effect of
chloroquine on blood platelet aggregation. Thromb Res 1994; 74:495-504.
35. Lombard-Platlet S, Bertolino P, Deng H, et al. Inhibition by chloroquine of the class II major histocompatibility complex-restricted presentation of endogenous antigens varies according to the cellular origin of the antigen-presenting cells, the nature of the T-cell epitope, and the responding T cell. Immunology 1993;80:566-73.
36. Goldman FD, Gilman AL, Hollenback J, et al. Hydroxychloroquine inhibits calcium signals in T cells: a new mechanism to explain its immunomodulatory properties. Blood 2000;95:3460-6.
37. Pierangeli SS, Vega-Ostertag ME, González EB. New targeted therapies for treatment of thrombosis in antiphospholipid syn-drome. Expert Rev Mol Med 2007;9:1-15.
38. Rand JH, Wu XX, Quinn AS, et al. Hydroxychloroquine directly reduces the binding of antiphospholipid antibody-beta2-glycoprotein I complexes to phospholipid bilayers. Blood 2008;112:1687-95.
39. Johnson R and Charnley J. Hydroxychloroquine in prophylax-is of pulmonary embolprophylax-ism following hip arthroplasty. Clin OrthopRelat Res 1979;(144):174-7.
40. Petri M. Lupus in Baltimore: evidence-based “clinical pearls” from the Hopkins Lupus Cohort. Lupus 1995;14:970-3. 41. Kaiser R, Cleveland CM, Criswell LA. Risk and protective
fac-tors for thrombosis in systemic lupus erythematosus: results from a large, multi-ethnic cohort. Ann Rheum Dis 2009;68:238-41.
42. Jung H, Bobbo R, Su J, et al. The protective effect of antimalar-ial drugs on thrombovascular events in systemic lupus erythe-matosus. Arthritis Rheum 2010;62:863-8.
43. Ho KT, Ahn CW, Alarcon GS, et al. Systemic lupus erythe-matosus in a multiethnic cohort (LUMINA): XXVIII. Factors predictive of thrombotic events. Rheumatology (Oxford) 2005;44:1303-7.
44. Mok CC, Tang SS, To CH, et al. Incidence and risk factors of thromboembolism in systemic lupus erythematosus: a compar-ison of three ethnic groups. Arthritis Rheum 2005;52:2774-82. 45. Ferrara DE, Liu X, Espinola LG, et al. Inhibition of the thrombogenic and inflammatory properties of antiphospholipid antibodies by fluvastatin in an in vivo animal model. Arthritis Rheum 2003;48:3272-9.
46. Meroni P, Raschi E, Testoni C, et al. Statins prevent endothe-lial cell activation induced by antiphospholipid (anti-beta2- gly-coprotein I) antibodies: effect on the proadhesive and proin-flammatory phenotype. Arthritis Rheum 2001;44:2870-8. 47. Ferrara DE, Swerlick R, Casper K, et al. Fluvastatin inhibits
up-regulation of tissue factor expression by antiphospholipid antibodies on endothelial cells. J Thromb Haemost 2004;2: 1558-63.
48. Cuadrado MJ, Lopez_Pedrara J, Aguirre A, et al. Changes operated in protein pattern of monocytes from patients with
antiphospholipid syndrome treated with statins [abstract]. Arthritis Rheum 2007;56(Suppl):782-3.
49. Kumar SS, Papalardo E, Jajoria P, et al. Effects of fluvastatin on prothrombotic/proinflammatory markers in patients with antiphospholipid syndrome [abstract]. Arthritis Rheum 2008;58(Suppl):172.
50. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. JUPITER Trial Study Group. Reduction in C-reactive protein and LDL cho-lesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosu-vastatin: a prospective study of the JUPITER trial. Lancet 2009;373:1175-82.
51. Glynn RJ, Danielson E, Foseca FA, et al. A randomized trial of rosuvastatin in the prevention of venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;360:1851-61.
52. Youinou P, Reneaudineau Y. The antiphospholipid syndrome as a model for B-cell-induced autoimmune diseases. Thromb Res 2004;114:363-9.
53. Kahn P, Ramanujman M, Bethunickan R, et al. Prevention of murine antiphospholipid syndrome by BAFF blockade. Arthritis Rheum 2008;58:2824-34.
54. Akkerman A, Huang W, Wang X, et al. CTLA4Ig prevents ini-tiation but not evolution of anti-phospholipid syndrome in NZW/BXSB mice. Autoimmunity 2004;37:445-51.
55. Erre GL Pardini S, Faedda R, et al. Effect of rituximab on clin-ical and laboratory features of antiphospholipid syndrome: a case report and a review of literature. Lupus 2008;17:50-5. 56. Tenedious F, Erkan D, Lockshin MD. Rituximab in the
pri-mary antiphospholipid antibody syndrome [abstract]. Arthritis Rheum 2005;52:4078.
57. Kumar D, Roubey RAS. Use of rituximab in the antiphospho-lipid syndrome. Curr Rheumatol Rep 2010;12:40-4.
