Ankara Üni" Vet Fak Derg 42: 419-425. 1995
iSHALiN FiZYOPATOLOJisi:
BAGIRSAKTA TONUS VE
iYON TARNSPORT DEGişiMLERi
Vedat SAGMANLIGİL
Physiopathology
of diarrhoea:
alterations
in intestinal
motility and ion
transport
Summary:
lt was usually described that the diarrhoea is most commonly
caused by infeetion and can also be produced hy malabsorption
of hile salts or
fat and eertain honnone-secreting
tumorso Although interaetahle diarrhoea is
reported as the terminal state ofvietims
otlamine
and severe malnutritioıı, texts
on diarrhoea have surprisigly igııored the eoııdition.
A poor state of nutritioıı is often the key to the changes within an organism
which manifests as emaciation, ma rasm us, kwashiorkor, predisposition
to
infec-tion and diarrhoea. The associainfec-tion hetween diarrhoea and malnutriinfec-tion is one
of the most important elements resp011siblefor the morbidity and mortality rates
observed in infmıts and children in devetoping eOUlıtries.
Özet:
lçhal, çoğunlukla enfeksiyonlara
hağlı olarak oluşahildi,~i gihi salra
tuzları ve yaifların emilememesi sonucu ı:e haz ı helirli hormonları salgılayan
tü-mör/erin varlıifmda da görülmektedir.
Olümle sonuçlanan ishallerin genellikle
aç veya yetersiz heslenen canlılarda görüldüjfü bildirilmesine kar,çın, is/wl
ko-nusundaki klasik bilgiler bunları içermemektedir.
Beslenme bozukluğu sıkça organizmada zay~flık, "marasmus ",
"kwashior-kor" ve enfeksiyona karşı dayalllksızlıjfa neden olmakta, hunların devamı
ola-rak da ishali OlU,\fUnnaktadır. Geli,mıekte olan ülkelerde yüksek oranda görülen
bebek ve çocuk ölümlerinin en önemli unsuru is/ıal ve yetersiz heslenme
arasın-daki ilişkidir.
Giriş
İshaI. dünyada
ölümlere
yol açan en büyük
nedenlerden
birisidir.
Geli~mekte
olan
ülkeler-de yetersiz
besIenmeye
ve enfeksiyonlara
bağlı
olarak
akut
seyreder
ve özellikle
5 yaşından
küçük
çocuklarda
yüksek
oranda
ölümlere
neden olur. Hayvanlarda
da insanlarda
olduğu
gibi ölümlere
neden olan ishal, genç
hayvanlar-da erginlere
oranla daha büyük bir tehlike
olu~-turmaktadır
(8,41).
İshaI.
mide
bağırsak
kanalından
sıvı
ve
elektrolitlerin
aşırı kaybı olarak tanımlanmıştır
(25).
DIŞkl ile suyun atılımı kolondaki
emilim
kapasitesine
göre düzenlenmekte.
bu da
ileum-daki içeriğin
miktarı
ve bilişimindeki
değişik-liklere
uyum göstermektedir
(2). Ishalin
pato-fizyolojisini
anlamada
yararlı
olan
olgu,
onu
kolonun
koruma
yetersizliği
olarak
kabul
et-mektir
(61). Normal
fizyolojik
şartlarda
kolon
• Arş. Gorv. Dr.. AÜ Vcıcrincr Fak. Fizyoloj; Anabilim Dalı, Ankara.
ince bağırsaktan
gelen içeriğin
büyük bir
bölü-münü
tutmakta
ve küçük
hir oranının
(%1
O)dışkı
olarak
atllmasll1a
izin
vermektedir
(27,
6 I). Ince bağırsak sekresyonunun
ishalle oran
tı-Ianması her zaman için doğru değildir.
Bu
sıvı-nın
miktarındaki
değişiklikler
sonucu
ishal
oluşmayabilir
çünkü ishalin oluşumu
genellikle
kolon ik fonksiyona
bağlıdır (7).
Hastalığın
etiyolojisine
baktığımızda.
ne-denler arasında
~.teri¥eLeı:ıter.otoksinler,
anti-biotik kullanımı, -şeker hastalığı,
safra tuzları ve
yağ asitleri,
laksatifler.
yangı ve tümörler,
kar-bonhidrat
emilimindeki
150Zukluklar ve
beslen-me yetersizlikleri
sayılabilir.
Ozmotik is/wl: Ozmotik
ishal iki nedenle
oluşur. Birincisi:
genellikle
az miktarda
emilen
magnezyum
sjjlfat
veya
sitrat gibi eriyiklerin
çOKiİıiktarda
sindirilmesi
iKincisi ise; genellikle
iyi emilen besinlerin
emilimindeki
bozukluklar,
420
ömegın laktoz yetersizliğidir (11, 15, 23, 24). Dı~kının miktarı diğer bol sekresyonlu ishale göre daha azdır ve hasta aç kaldığında durur. Ayrıca sıvının büyük bir kısmını diğer ishaller-de olduğu gibi sodyum ve potasyum olu~turmaz
(39).
Antibiyotik kökenli ishal:
Geniş spektrum-lu antibiyotiklerin kullanımına - bağlı olarak ishal sıkça yan etki şeklinde görülebilmektedir. Bazı durumlarda ise, antibiyotik sağaitımının bağırsak motor aktivitesi üzerine doğrudan etki-si sonucu ortaya çıkmaktadır (42). Antibiyotik-lerin ishal oluşturmaları konusunda yapılan en mantıklı açıklama; geni~ sRektrumlu antibiyo-tikIerin kolonda karbonhidratları kısa zinclıTlyağ
-as itl eri ne-sen tezley en baKteri popu las yon u-nü -azalttıklarıöif(2C 35;-36;-51i.
i\İ1tibiyotik-lerleyapilan bağırsak perfüzyon çalışmaları, insan ve ratlarda antibiyotiklerin ağızdan veril-mesi sonucu net bağırsak sekresyonunun olu~-tuğunu göstermiştir (27, 76). Edward ve ark. (2L) yaptıklarıin vitro
kültür sistemi çalışmala-rında, geniş spektrumlu antibiyotiklerin uygu-lanması sonucu bakteriyel populasyondaki fer-mentatif kapasitenin azaldığını tespit etmişlerdir. Rao ve ark. (60) insan üzerinde am-pisilin kullanarak yaptıkları denemelerde, kar-bonhidratların kolonik ferme'llil_sy.o!!uQu1) anti-biyotik alımı sonucu bozulduğunu ve em il meyen karbon hidr:atl ::ırca_zengi n _gı daları n ishal riskini artırdığını vurgulamaktadırlar. At-lard~~~[caİıtitiiyotikıerden özelli~£-tet.-ra si kl!.!!!n _normaL doz-larda dahi su _k~ybına bağlı ölüf!lı~_ sonuç ı~n~}1_jshaıe _neden _olduğu_ bildirilmiştir(8).-Net sekresyon olu~umunda, si kı ik nükleo-tidlerin, mukozal yapıdaki değişimin veya artan mukoza! permeabilitenin rol oynamadığı dü~ü-nülmektedir (26). Loeschke (48) normalde lu-mene aİt karbonhidratların, mukopolisakkaritle-rin ve proteinlerin dönüşümünü sağlayan kolondaki bakteriyel floranın antibiyotikler ta-rafından azaltıldığını, bunun da lumenc kolloid basıncın oluşturduğu su akışına izin verdiğini savunmu~tur. Bu görü~ antibiyotik kullanımın-daki sıklığı ve buna bağlı olarak hızla tersine dönen transport bozuklukların varlığını ortaya koyan araştırıcılar tarafından tartışılır bulun-muştur (26, 27).
Safra tuzları ve ya,~ asitlerinin olu,\turduğu
ishaller:
Bu tür ishaller. normalde safra tuzları-nın ve yağ asitlerinin emildiği ileumun hasta-Ianması veya tamamen alınması durumunda gö-rülmektedir (6). Emilemeyen safra tuzları ve yağ asitleri bağırsak mukozası üzerinde çeşitli biyolojik etkilere sahiptirler ve net sıvı artışına neden olmaktadırlar (1. 6. 12, 52). Karlström (37), Na+ deoksikolotın bağırsak sekresyonu veV. SAGMANLlGİL
tonusunu enterik sinir refleks arkıyla uyardığını gözlemlemi~tir. Keza, mukozal geçirgenliğin bu bileşikler tarafından arttırıldığı ve mukozada olu~an bir hasarın morfolojik olarak varlığı da kanıtlanmıştır (l8). Ayrıca, yağ ve safra asitle-rinin oluşturduğu ishallerde, hücre içi CaHoun da rol oynayabileceği tespit edilmiştir (20, 49).
Aktif
h'on
tramportunun
geciktirilmesi
veya durdurulması sonucu ishal oluşumu: Na+1
H+ ve CI"IHCO"3 deği~im mekanizmalarındaki kalıtsal bozukluklar, doğum öncesi geli~me ye-tersizliği, yeni doğanlarda ise doğum sırasında bol sekresyonlu bir ishal şeklinde kendini gös-termektedir. Biyokimyasal bulgular CI- kon-santrasyonunun serumda düşük, buna kar~ın dışkıda yüksek oranda bulunduğunu, idrarda ise hiç bulunmadığını göstermektedir. Yine serum-da düşük K+ seviyesine karşılık yüksek oranda HCO-3 bulunduğu tespit edilmiştir. Temel fonk-siyonel bozukluk CUHCO- 3 arasındaki çift ta-raflı değişime bağlı olarak ileum ve kolonda oluşmaktadır (30, 31). Hastalarda, perfüzyon ile ileum mukozasının aktif CI- iyonlarını emme kapasitesinin ve ince bağırsak zarındaki vezi-küllerde Na+IH+ değişiminin yokluğu tespit edilmiştir (10).
Anatomik ı-üzev alanındaki azalma sonucu
olu,mn ishal:
Bu tür ishal, besin maddeleri. mi-neraller ve vitaminler kadar sıvı ve elektrolit kaybı ile de karakterize edilmi~tir (80). Doğru-dan bir kanıt olmamasına karşın mukozada olu-şabilecek bir hasarın sıvı sekresyonuna neden olduğu görüşü yaygındır (25). Bu hasarın iyon emiliminde bir azalma veya mukozal geçirgen-likte bir artmaya yol açarak, sıvı ve elektrolit hareketinde değişime neden olabileceği düşü-nülmektedir. Bu görüşlere karşıt olarak. yangı-sal bir olayın oluşturacağı mukozal bir hasarın prostaglandin ve kinin sentezine yol açacağı ve yine lipooksijenaz ürünlerinin bilinen aktif anyon sekresyonunu uyarıcı etkilerinden ötürü ishalin oluştuğu görüşü vardır (64).'Si.!!iP,
etki-sini özellikle mukozada prostaglandin sentCZiiii uyarmaRla gdsleii'i'ie}[teÔinr5). .-
". .Sekresyonlu
ishal:
Sekresyon doğuran butür ishaller, mide bağırsak kanalından büyük miktarda su ve elcktrolit kaybı ile karakterize edilirler (15). Bu tür ishalin nedenlerinden olan bakteriyel ve viral enfeksiyonların, etkilerini iki aşamada gösterdikleri tahmin edilmektedir: önce bağırsak lumenine yerleşip çoğalmak, daha sonra yapışma ve içeri girme sonucu mu-koza hücrelerinde hasar yaparak yangısal olan ve olmayan tipte ishal1eri oluşturmak (3. 28, 66). Mikrobiyel toksinIerin mukozal epitel
hüc-ISHALIN FIZYOPATOLOJlsI- BAGIRSAKTAKI TONUS VE IYON TRANSPORT DEGIŞIMLERI 421
İshal ile beslenmenin
şekli arasındaki bağ
tam olarak açık değildir ve bu konuda yapılan
çalışmalar
çelişkili sonuçlar ortaya
koymakta-dır. Bazı araştırıcıların
(62, 67)ishalli
hastalık-ların yaygınlığı konusunda
beslenme
durumu-nun büyük ölçüde fikir verdiğini belirtmelerine
karşın, bu ilişkiden söz etmeyen araştırıcılar da
vardır (9,
16).Burada önemli ve cevaplaması
zor olan soru, ishalin mi temel elementlerin
ye-tersizliğine yol açtığı yoksa yetersiz
beslenme-nin mi ishali doğurduğudur?
Bi~ görüşe göre
(15).
önemli temel elementlerden
yOKsun
bes-lenme göi;tCrenii1Sillilarda-ğörülen ish~llin
nede-ni:bağırsağın
normal emilim özelliğini bo:z;arak
veya aşırı sekresyona neden olarak etkisini
gös-teren bağırsaktaki
bakteriyel ve vinil
cnfeksi-yonlındır. Roediger (63) tarafından yapılan bir
derlemede, açlık sonucu oluşan ishalin
genellik-le parazitgenellik-ler, toksik bakterigenellik-ler ve viruslar
tara-fından oluşturulan mukozal enfeksiyon sonucu
oluştuğu ve değişen bağışıklık sistemi ile
birlik-te kontamine olmuş ince bağırsak sendromu ile
ilişkili olduğu bildirilmiştir.
Beslenme durumu
ve enfeksiyon arasındakı ilişki diğer
araştırma-cılar tarafından da vurgulanmıştır
(17,43, 50,
lümlerinde
tonusu
artırdığı
gözlenmiştir
(58,
69).
Bu tür isha!' su kaybı, vücut Na+'un
azal-ması, hipokalemi ve asidozis gibi metabolik
bo-zukluklara neden olmaktadır. Beslenme
bozuk-luğu ise sıkça bu tabloyu kötüleştirmektedir.
Bağırsak tonusu ve içeriğinin geçişindeki
değişiklikler:
Bağırsak tonusundaki
değişikliğe
bağlı olarak oluşan ishallerin tam olarak
anlaşı-labildiği söylenemez.
Hasta çocuklarda,
yeter-siz ve dengeyeter-siz beslenmenin
yaygın bir klinik
problemi olan tonusta azalmaya (hipomotilite)
neden olduğu bilinmektedir.
Büyük bir
ihtimal-le, bakte£İyel,çoğalmaya
bağlı. olarak
.oluşan.hi-pomo~ilite safra_tuzlarının
dekonjugasyonuna
ve buna bağlı olarak kolonda hücre içi artan
siklik AM.£,.de_boLsekresyonlu .ishale .neden .ol~
,makiadır. Öte yandan tonu~Itnıa
(hiper-motilite), eiillhmaea'Z3!.maY<:ı
neden.olacağın-da_npağırsaK"luIlleninde artan sıvı artışına bağlı .
olarak ishal oluşturabilmektedir.
Şiddetli
olma-yan ishalin, artmış bağırsak tonusuna bağlı
ol-duğu ve tonusu inhibe eden ilaçlarla
sağaItılabi-leceği görüşü yaygındır
(15).Aç deney hayvanlarda,
in vitro koşullarda
izole bağırsak ile yapılan denemelerde,
açlığın
sekresyon artışına neden olması yanında (46,
47,57,70,71,83,84),
ince bağırsağın bazı
bö-releri ile çoğunlukta özel reseptörleri kullanarak
etkileştikleri
ve buna bağlı olarak mukozada
hasar ve/veya siklik AMP ve GMP oluşumunu
artırdıkları bildirilmiştir (32, 54, 66). B. pertus-
Açlık, yetersiz veya besin değeri düşük
be-sis ve Cl. difficile enterotoksinin sekresyon do-
sinlerle beslenme ile ishal arasındaki ilişki ve
ğuran etkilerinin
serozadaki Ca++ aracılığı ile
enfeksiyonun
rolü:
Gerek
kalori
ve gerekse
olduğu
bilinmesine
karşın
mekanizması
tam
temel elementlerden yoksun bir beslenme
sonu-olarak açıklanamamıştır.
Tavşan ileumunda Cl.
cu zayıflama ve çoğunlukla
da "kwashiorkor"
difficile enteroto~ini ile yapılan in vitro çalış-
ve "marasmus" diye tabir edilen durumlar
orta-mada bu etkenin histolojik bir değişiklik oluş-
ya çıkmakta
ve e~feksiyo~a
karşı dayanıksız
turmaksızın
veya adenilat
siklaz aktivasyonu
hale, ge,len.. org.anızmada. ıshal
?Iu.ş~~aktad!r.
yapmada~ sekresyon doğurduğu tespit edilmiş-
Bunlardan oze~lıkl.e proteı~ yete~~ı~lıgıne bag~ı
tir (33). O~andan..birçok--rnaddeııin-hücre-i~i-
olarak 1-3 ya~ ~ras~ çocuklarda ~orule~.
k~ashı.-++
.
..
..
orkorun
belırtılerı
olarak;
hıpoalbumınemı,
~~.YJ~~sını.arttırıp
..ın_vıtro.~oşuııarda_s.~k:
ödem, karında
şişme, deri pigmentasyonunda
r~~Y9.n_flQgurduN.,![1._bılınmektedır(4.6,.~7'. 7.0,
yetersizlik, saç dökülmesi veya saç renginin
kır-83, 84). Donowıtz (I 9) bunl.~rdan etkisı~ı sın~r~
mızıya dönüşmesi
ve sindirilmemiş
maddeleri
sel ve hormonal
yoldan gostererek
hucre ıçı
içeren dışkı miktarındaki
artış sayılabilir.
Ma-Ca++ sev~yesini art2!~ ,~~in,
P m'!f!.desi,
rasmus, çocuklarda besinlerin yeterli protein ve
noyrotensın ve karBaKolun
1501
sekresyon oluş-
kalori içermemesine
bağlı olarak ortaya çıkan
turduklarını göstermiştir. Bu sonuçlar özeııikle
ve büyürnede durma ve kaşektik tabloyu içeren
tedirginlik ve heyecan gibi durumlarda
oluşan
durumdur (9, 16, 29, 59, 63). Gelişmekte olan
ish~alin n~dinini açıklamaktadı~:
Buna ka:şın,
ülkelerde yeni doğan bebeklerde ve çocuklarda
bagırsak
ıyon...-!ransportunun-duzenlenmesınde
yüksek oranda görülen hastalık ve ölümlerinen
Q+'un
rolü tam olarak bilinmemektedir
(13).önemli etmenlerinden
birisi;
ishal_ve.be.şjnler--
-
deki bazı temel unsurların yetersizliği (örneğin
Sekresyon
doğuran ishalin nedenleri ara-
A vitamini) arasındaki
ilişkidir. Bu birliktelik
sında, bakteriyel çoğalmaya bağlı ikincilolarak
sonuçta ishalin daha şiddetli olmasını ve ölümle
oluşan safra tuzları dekonjugasyonu
ve hormon
sonuçlanmasını
sağlamaktadır (58, 59). Şiddetli
salgılayan tümörler sayılabilir. Bu tür ishaııerde
ve uzun süreli açıklıkta, çocuklarda ve
yetişkin-geneııikle dışkı miktarı aşırı artmıştır ve açlığa
lerde oluşan hastalık genellikle ishal veya
solu-bağlı olarak dahi azalmamaktadır.
num yolu enfeksiyonlarıdır
(34). Bilinçsizce
ya-pılan ağız yolu ile besleme sonucu, ilk birkaç
gün içerisinde ishal daha da şiddetlenmekte
ve
ölümle sonuçlanmaktadır
(29,82).
422
55). Bir görüşe göre, enfeksiyon beslenme ye-tersizliğinin (malnutrition) etkilerini hızlandın-yor, diğer bir görüşe göre de beslenme yetersiz-liği diğer enfeksiyonların oluşmasına ortam yaratıyor (14, 72). Bu görüşler kliniksel, deney-sel ve epidemiyolojik olarak yapılan çalışmalar-la beslenme yetersizliğinin yarattığı riskleri ve enfeksiyonla beslenme arasındaki çift yönlü ilişkinin ayrıntılarını da içermektedir. Son yıl-larda elde edilen fizyolojik ve biyokimyasal ka-nıtlar, açlık ishalinin asıl sebebinin bakteriyel bir g~imden ziy~de)Jlliğ!!saı<epJleIY_l1:m~-ki-beslenme yetersizliğine bağlı ve bu organa ait spe:"ifik-bir!?ozuklü](tan ôölay! '~Idüğunu ğ9.l'~c;:qnek.tedir.-Ote-yanöan - "açlığı gidermek amacıyla yapılan aşın beslenmenin, epitelyu-muniyonl}lrl}]y.oetıileSineneden olup, ozm.2~ t!H-Y.Üklenmeden dolayı ishalin daha da kötü leş-mesın~I
aç!!ğiOi]ii1iiieKtecıirc29~B2):---Bağırsak kal]aJı normatolaraLbesin anti-je~rk. J.12*~.rg2.!ll7:.ı:nalar_ve y~ksinler gibi lu-mene ait oir~ok_zararlı_maddenın_mukozal-en-gelı geçip sistemils- Qo!aşıma girmesine engel ol maKtad ire
B i
)-:-Rothman ve ark. (Q_~.Lbesi!1~eJ yetersizlik durumunda antijen alımının arttığını, bunun aa-b'ITY.ITk6irıntima1İebağınaKta atrofi v~yucu bariyeıde_yı~!!!@nma sonucu-öl-quğl.!.!!!:!..J5~termiş~dir. Bütün bu çalışmalar-dan, besinsel yetersizliğin bağırsağı enfeksiyo-na duyarlı yaptığı ve buna bağlı olarak da enfeksiyonun beslenme <turumu üzerinde nega-tif bir etki oluşturduğu hipotezi ortaya çıkmıştır (l6, 72). Yine besinsel yetersizliğin, savunma-da büyük roloynayan bağırsak antikorlarını azalttığı bilinmektedir (5,B1).
Bu nedenle ye-tersiz beslenmeye bağlı oluşan şiddetli bir isha-lin, kısmen de olsa mukozal bağışıklıktaki bo-zukluğa bağlı olabileceği vurgulanmaktadır (4). Besin yetersizliği oluşturulan hayvanlarda, bak-teri toksinIeri (örneğin kolera toksini) ile ortaya çıkan uzamış ishal durumunda, bağırsak epitel hücre yenilenmesindeki gecikme deneysel ola-rak gösterilmiştir (lS, 53). Bilindiği üzere, kole-ra toksini adenilat aktivitesini uyararak bağırsak sekresyonunun dönüşümsüz olarak artışına neden olmaktadır. Yapılan hipotezler. toksik-lenmiş hücrelerin yenilenmesindeki gecikmenin mukozadaki adenilat aktivasyonunu devam et-tirdiği ve büyük ihtimalle yetersiz beslenme du-rumunda ishalin uzamasına neden olduğu yü-nündedir.Mukozanın korunmasında musinin önemli bir rolü olduğu ve bunların oluşumunu etkile-yen faktörlerin canlının parazitlcre karşı diren-cini azalttığı bilinmektedir. Deneyselolarak rat-larda (56, 73), yetersiz beslenme sonucu bağırsakta musin yapan goblet hücre sayısında bir azalma görüldüğü, bununda enfeksiyonlara
V. SAGMANLIGIL
karşı bağırsak direncini azaltabileceği vurgu lan-maktadır.
Öte yandan bu konuda yapılan çalışmalar-da tespit edilen en önemli bulgu, besin değeri düşük veya miktar olarak az besinlerin alınması sonucu ishal görülen canlılarda bakteri populas-yonunun normalolmasıdır. Yahudi bir araştın-cının Varşovada (B2), Helweg-larsen ve ark.nın (29) ise Almanya'daki toplama kampın-da yaptıklan detaylı çalışmalar bu sonucu doğ-rulamaktadır. Bu araştıncılar, aç veya yetersiz beslenen kişilerdeki en önemli ve yaygın belir-tinin sağaltılamayan öldürücü ishaller olduğunu göstermişlerdir. Bu tür hastaların yarısı sıvı olan dışkılarının incelenmesi sonucu, normal bakteri populasyonu dışında enterik patojen maddelere rastlanılması ilginç bir bulgu olarak nitelendirilmektedir. Bu araştırmalarda, göıülen ishalin bir enfeksiyona değil de açlığa veya ye-tersiz beslenmeye bağlı olduğu sonucu çıkarıl-mıştır. Stein ve ark. (77) bu tür durumlarda ba-ğırsakla oluşan hasarın, dizanteri sonucu görülen hasara benzediğini çalışmaları ile gös-termiştir. Bu benzerliğin yanında aralarındaki fark; açlığa bağlı olarak bağırsakta görülen yı-kımlanma ölüme doğru ortaya çıkarken, dizan-teri vakalarında bu tür belirtiler hastalığın uzun süren gidişatı sırasında görünmektedir.
Feachem (22) yaptığı bir revüde, dikkatleri insanlardaki vitamin A yetersizliği, ishal ve kseroftolmi arasındaki karışık ilişkiye (27, 75) çekmektedir. Bu ilişkide en çok merak edilen soru; vitamin A yetersizliğine bağlı oluşan ishal, bağırsaktaki emilim bozukluğuna bağlı olarak bu vitaminin yetersizliğini artınyar mu, yoksa ishal vitamin A emiliminin bozulmasına bağlı olarak daha da şiddetleniyor mu? Bazı ça-lışmalarda (78, 79) uzamış bir ishal olayı ile birlikte ılımlı bir kseroftalmi arasında bir ilişki-den bahsedilmesine karşın, böyle bir ilişkinin tesbit ediIemediğini belirten araştırmaların (13, 74) varlığı bu konuda kesin bir sonuca gitmeyi güçleştirmektedir. Bu konuda yapılan en detaylı açıklamalar Sommer ve ark.nın (75) Batı Java'da yaptıkları çalışmalardan gelmiştir. Bu çalışmalar ılımlı kseroftalmili çocuklarda isha-lin. hastalığı taşımayanlara oranla 3 kez daha fazla görüldüğünü vurgulamaktadır. Bu bulgu-ları destekleyici olarak Bangladeş' de yapılan diğer bir araştırmada. vitamin A ilişkili göz has-talıklarının %86'sında hastalık sırasında veya oluşmadan önce bir ishal vakasının görüldüğü bildirilmektedir (38). Bu veriler ışığında, kse-roftalminİn dolayısıyla vitamin A yetersizliği-nin ishal oluşturmada bir risk faktörü oluşu-nun, ishalin bu göz hastalığının oluşumu için bir risk faktörü olmasına göre daha muhtemel olduğu sonucuna varılmıştır. Yine klinik ve la-boratuvar çalışmaları, vitamin A yetersizliğinin
İSHALIN FIZYOPATOLOJISI. BAGIRSAKTAKI TONUS VE İYON TRANSPORT DEGIŞİMLERI 423
mide-bağırsak
kanalında
bakteriyel
kolonizas-yon riskini artınp bağışıklık sistemini
bozabile-ceğini göstermektedir (75).
Son yıllarda,
açlık
durumunda
bağırsak
salgısındak.i artışın ve buna bağlı olarak oluşan
ishalin mekanizmasını
anlamak amacıyla,
hay-van materyali olarak en çok rat denenmiştir. Bir
günlük açlık sonucu bağırsak sekresyonu
değiş-mezken,
24 ile 72 saatler arasındaki
açlıkta
nöyrotransmitter
maddeler ve sekresyon
doğu-ran etkenlerin
duodenumda
(47), jejunumda
(83) ve ileumda (84) aşın sekresyon
oluştur-duklan gözlenmiştir.
Ratlarda yapılan bu
dene-melerde, ince bağırsakta genelde tüm etkenlerin
sekresyonu artırmalanna
karşın (40), proksimal
kolonda hücre içi Ca++ düzeyini arttıran
madde-lerin (Kolinerjik
maddeler,
5HT) aşırı
sekres-yon doğurduklan
belirtilmiştir
(45, 57). Yine
rat rektumunda (46), 72 saat açlık sonucu
koli-nerjik
maddelerin
CI- sekresyonunda
artışa
neden olduğu
tespit edilmiştir.
Buna karşın,
hücre içi siklik AMP artışı sağlayarak
sekres-yon doğuran etkenlerin (teofilin, dibütüril siklik
AMP, forskolin ve prostaglandinler)
veya
medi-al kolonda siklik guanidin fosfat düzeyini
arttı-ran E. coli gibi etkenlerin
CL- sekresyonunda
aşın bir artışa neden olmadığı (44), tersine
tok-larda daha
fazla sekresyon
oluşturabildikleri
gözlenmiştir (57).
Farelerde
yapılan çalışmalarda
ise, hücre
ıÇı Ca+ düzeyini
arttıran maddelerin
(Betane-koi, 5HT) aç kolonda daha fazla sekresyon
do-ğurduğu buna karşın hücre içi siklik AMP
sevi-yesini
arttıran
maddelerin
etkisiz
kaldığı
gözlenmiştir
(70). Bu sonuçlar rat kolonunda
elde edilen verileri desteklerken, ince
bağırsak-ta (71) ratlardaki sonuçların aksine, açlığa bağlı
değişim
görülmediği
gibi
tok
segmentlerde
daha fazla sekresyon oluşabildiği gözlenmiştir.
Sonuç
İshal ve oluşum nedenlerini ayrıntılı olarak
açıklayan çoğu klasik kitaplar gözardı etse de,
günümüzde
Afrika'da
görüldüğü gibi açlık ve
yetersiz beslenme (kalori ve miktar olarak)
so-nucunda canlılarda ölümlerin ishale bağlı
oldu-ğu bir gerçektir.
Açlığa veya yetersiz beslenmeye bağlı
ola-rak bağırsağın kısımlarına göre değişebilen
sek-resyon artışı, yine
İn vİvove
İn vİfrokoşullarda
gözlemlenebilen
tonustaki değişiklikler.
bu tür
oluşan
ishalin
mekanizmasını
anlamada
yar-dımcı olan önemli aşamalardır.
Toksijenik ishallerde, bağırsak
hareketleri-ni durduran ilaçların yanında uygun
antibiyotik-!erin kullanımı ne kadar önemliyse, açlık
sonu-cu oluşan ishallerde özellikle ağız yolu ile
alı-nan antiboyitiklerin,
bakteriyel
fermentasyonu
ve dolayısıyla
ürünlerinin
oluşumunu
önleme
özelliklerinden
dolayı
kullanılmaları
o kadar
tehlikelidir.
Kaynaklar
i. Ammon, H.V. and Phillips, S.F. (1973). /ııhihiıiuıı of coloııie waıer aııd eleeıroll'ıe ahsorpıion bl' fartl' acids in
maıı. Ga~tmenıy, 65. 744-749.
2. Argenzio, R.A. (l98X). Fluid aııd ioıı ıraıısporı iıı ıhe
large iııleslie. In: Aspects of Digestive Physiology in
Rumi-nanıs, cd. Deksen, A., 140- i55. Comcil University Press,
Detroit.
3. Hanwell, .LG. and Sherr, H. (1973). Effeeı ofbacıerial
emerOloxillS 011 the gasıroiııleSliııal ıracı. Gastroenty. 65,
467-479.
4. Harry, W.S. and Pierce, N.F. (1979). Proıeiıı
deprim-ıioıı causes reversilıle impairmeII/ of mucosal imıııune res-polise Lo cholera ıoxoid!ıoxin iıı ruı guı. NATUA, 2XI, 64-65.
5. nienestock, .I. (1974). The phI'siology ofıhe loeal iııımUlıe respOlıse aııd ıhe gasıruiıııesliııal nacı. Prog Immunol, 4, 197-207.
6. Binder, H ..I. (1980). Paı/ıophl'siologl" uf bile acid aııd fartv acid il/(/uced diarrllOea. In: Seeretory Diarrhoea, eds. Field, M .. Fordtran, LS. and Schultz. S.G. i59-17X. Bethes-da, Maryland, American Physiolugical Society.
7. Binder, H..I. and SandIe, G.1. (1987). Flecırolwe alı-sorpıiOlI aııd seereıioıı iıııhe mammaliwı colmı. In:
Physio-lug)' uf The Gastrointestinal Tract. ed. Johnson, L.R. 1389-i4 iX. Raven Press, New York.
S. Hlood, D.C., Radostits, O.M. and Henderson, .LA.
(1983). Veıeriııary Medieiııe. Bailhere Tindall, East SusseX.
9. Ulaek, R.L, Brown, K.H. and Beekers, S. (1984).
Malııuıriıioıı is a deıermiııiıı!: facıor iıı diarrhoea/ dl/raıioıı. buı 1101 iııcideııee. amoııg YOııııg childreıı iıı a l{)Iıgiıudiııal .ltı/d." iıı ruralIJalıglades/ı. Anı J C1in Nutr. 39. X7-94. LO. Ilooth, 1., Strange, G., Murcr, H. and MiIIa, P.
(I 9S5). IJigesliı'e jejı/l/al/mısh border Na+/H+ nchaııge: A ııew cal/se of coııgeııiıa/ secrelOrv diarr/ıoea. LANCA. i,
1066-1069.
i i. Bond, .LH. and Levitt, M.D. (1976). Faıe uf s(llııble car!Johvraıe iıı ılıe colmı of raıs aııd maıı. J elin Iııvest. 57.
1158-1164.
12. Bright-Asare, P. and Binder, H ..I.(1973). Sıinwlaliuıı
'dcolO/ıic seerelioıı ofwaıer aııd elecırolvles by In'dro,rvfalt.'" acids. Gastmellty, 64, Xi-88.
13. Brown, K.H., Gaffar. A. and Alamgir, S.'\1. (1979). Xeropthalmia, protein-calorie malnutriıion and infcctions in children. J Pediatrics. 95, 65i-656.
14. Chandra, R.K. (1983). Nııırilioıı. il/mlLllıitl. aııd
iııfeelioıı-presellt kllOwledge aııd fiııııre direcıioııs. LANCA, 1. 6X8-691.
15. Chang, E.B. and Field, M. (ı983). /lılesıiııal elecırolwe
ıraıısport aııd diarrllOeal disease. Gastrneıııy, ı.148-180. 16. Chen, L.e, HıılI, E. and Huffma, S.L. (l9XI). il
prospecıiı'e sıııd" of ıhe risk of tliarrhoeal diseases accordiııg lu ıhe Iıl1lriıioııal sta/LIS of elıiidren. Am J Epidemiol, 114, 284-292.
17. Cummings, .I.H. (1983). Fermelltalioıı iıııhe hummı/arge ill/esıiııe: evidelice and imp/aclioııs for healıh. LA,\;CA, i,
424
18. Dobbins, .f.W. and Binder, H •.f. (1981).
Paıhopnio-logy of diarrhoea; alıeraıions iıı fluid and elecırolyıe ırans. port. Clin Ga~troenıerol, 10,605-625.
19. Donowilz, M. (1983). Ca++in ıhe conırol of acıive Na+
and
cr
ıransporı: Involement in neurohumoral acıion. Am JPhysiol, 245, GI65-Gln.
20. Donowilz, M., Wieks, .f., Cusolilo, S. and Sharp,
G. W. G. (1984). Pharmacoıherapy of diarrllOeal disease:
an approach based on physiologic principles. In:
Mecha-nisms of Inıesıinal Eleeırolyıe Transport and regulation hy
calcium, cds. Donowilz, M. and Shaıp, G.W.G. 329-359,
Alan R. Liss, New York.
21. Edwards, C.A., Dueden, B.1. and Read, N.W.
(1986). The e!fecı of clindamycin onıhe abiIiı)' of a conlinuo-us cullure of colonic bacıeria ıo fermem carbohvdraıe. Guı, 27, 4 i
ı
-41 7.22. Feachem, R.G. (1987). Vitamin A deficieııy and
diarrho-ea. Trop Dis Bull. 84, R2-RI6.
23. Field, M., Rao, M.C. and Chang, E.B. (1989).
Inıes-ıilıai elecırolyıe ıransport aııd diorrhenl disease. Ncw Engl J
M~d, 321, 800-806.
24. Field, M., Rao, M.C. and Chan~, E.B. (1989).
Inıl's-Iina! elecırolyıe ıran~port and diarrheal disease. Ncw Engl J
Med, 321. 879-883.
25. Ghishan, F.K. (1988). The ıransporı ofelecırolVles inıhe
guı and ıhe use of oral rehydraıion suluıions. Pediatr Clin North Am, 35, 35-51.
26. Gianella, R., Serumaga, .f., Walls, D. and Drake,
K. W. (I 98 I). Tffecıs of clindamvcin 011ill/esıiılOl waıer and glucose ırall.\port iıııhe rat. Ga~troellty, 80, 907-913.
27. Gyorgy, H. (1968)_ Proıein-calorie and vitamin A
malnuı-riıimı in Souıh I,ası Asia. Fed Proc, 27, 949-953.
28. Harris, R.C. (1988). Rel'iew ofselecıed iJacıerial eıııerolo-xins and ıheir role in gasıroenıerilis. Aıııı Cliıı Lah Sri, 18, ii)2-108.
29. Helweg-Larsen, P. Hoffmeyer, H., Kieler, .I.,
Thaysen, E.H., Thaysen, P. and Wulff, M.H.
(J 952). ramine disease in German concenıration comps:
complications and sequds. Acta Med Scand, 274, 1-460.
30. Holmberg,
c.,
Peerheenlupa, .f. and Launiala, K.(ı975). Colmıic eleCIroivıl' ıransport ilı hralıh and
cuııgeni-fal cMoride diarriJoea. J Clin Iıı\'esı, 56. 302-310.
31. Holmberg, C., Peerheenlupa, .I., Launiala, K. and
Haliman, M. (1977). Congeniıal cMoride diarrhoea. Arclı
Dis Child, 52. 255-267.
32. Hughes, .f.M., Murad, F., Chang,
n.
and(;uer-ranı, R.L. (1978). Role of cvcIic GMP in ıhe oclion of
heaı-sıable ell/erolOxiıl of Esclıerichia coli. NATUA, 271, 755-756.
33. Hughes, S., Warhurs, 'L, Turnherg, L.A., Hi~gs,
N.B., Guigliano, L.G. and Draser,
n.s.
(1983).Closıridium dijficile ıoxin-iııdııced inıesıinal secrelimı iıı mb-bil ileltnl in vilro. Uuı. 24, 94-98.
34. James, .I. W. (1972). Lon[iiıııdiııal sıııdy oflhe 1110rbiditvof dirrhoeo aııd res{Jiraıorv infecıion iıımalıııırished clıildreıı.
Anı J Cl iıı Nutr. 25, 690-694.
35. Kalser M.H., Cohen, R., Ar~cagc, 1., Ya",n, E.,
Mayoral, L., Hofferl, W. and Frazier, D. (1966).
Norllwl aııd iJacıeria/./lora of Ihe hummı smail aııd large iıı-ıesıiııe. New Eııgl J Med. 274. 500-505.
36. Kalser, M.H., Cohen, R., Argeaga, 1.. Ya",n, E.,
Mayoral, L., Hofferl, W. and Frazier, D. (19()6).
Normal and bacıerial jlora of ıhe human smail aııd large in-le.Hine. New Eııgl J Med, 274, 55R-563.
V. SAGMANLlGİL
37_ Karlslröm, L. (1986). Mechanism in hile salı iııdııced
sec-reıin in ıhe smail iıııesıine: An experimenıal study in rals aııd caı s. Acta Physiol Scand, 126, 1-48.
38. Khan, M.U., Haque, M.D. and Khan, M.R. (1984).
Nuıririoııal occular diseases and ıheir associarion wiıh diarr-hoea iıı Meılab, Baııgladesh_ Briı J Nutr, 52, 1-9.
39. Krejs, G ..J., Hendler, R.S. and Frodlran, .f.S.
(19RO). Diagııoslic and pathophysiologic siudies in palieıııs
ı,.-iıhchroııic diarrhea. iii: Secretory Diarrhea, eds. Field, M.,
Fordtran, J.S. and Schultz, S.G. 141-151. Bethesda,
Mary-laııd. American Physiologieal Soeieıy.
40. Lane, A. and Levin, R •.f. (1992). Elıhanced elecıroRenic
secreıion iıı viıro hı' smail iıııesliııe from glucagOlI-ıremed raıs: ImpIicaıions jiir ıhe diarrhoea of sıarvaıion. Exp Physi-01,77,645-648.
41. I.ange, S. (1982). A raı model for an in virro assay of
enle-rotoxic diarrhea. FEMS Microbiol Lcn. 15.239-242.
42. Leas, G.M. and Percy, W.H. (1981). Aıııihiolic
associ-(Iled coIiıis: An iıı vilro invesligalion of ıhe effecıs of aıııibiv-lics on iıııeslinal mO/ilil)'. Br J Pharmacol, 73, 535-547.
43. Leung, A.K.C., Darling, P. and Auclari, C. (1987).
Oral rehydraıivn ıherapy-a review. JR Soc Hlıh, 2, 64-67.
44. Le\'in, R . .f., Nzegwu, H.H.C., Pereira, M. and
Young, A. (1988). Malnourismenl eııhaııces ıhe iıı viıro
elecırogeııic secreıvry response lo E. CoIi STa eıııeroıoxiıı iıı raı smail aııd larRe iıııesliııe. J Physiol (Loııd). 406, 56P.
45. Levin, R . .f., Nzegwu, H.H.C. and Young, A.
(I 98R). Proxinıal coloıı secretion in red and fa~tcd rats. J Physiol (LOııd), 396, 33P.
46. Levin, R ..f. and Parker, A. (1990). Recıal elecırORenic
secrelimı-is iı a pUlalil'e indicaıior of iıııesliııal secrelOry
sta-iliS iııduced bv IllllrilimlOl deprivaıioıı iıııhe raı? Exp
Physi-01,75,609-61 ı.
47. Levin, R •.f. and Young, A. (19R8). NUlrilioııallevel and
raı proximal dııodenal secrelion in viıro aııd iıı vil'a. J
Physi-ol (Lond), 403, 47P.
48. Loeschkc, K. (1981). Diarrhoea ııııd enlrocoliıis
associa-ıed ",iıh aıılibiolio-: Paıhogeııesis aııd cliııieal feaıure.\'. iii:
Diarrhoea iıı Disorders of Iııtestinal Transport, cds., Ruppiıı et al., 182. Theime-Str.ıtton, New York.
49. Manez, D.D. and Frosylh, G.W. (1982). Ricioııaleme
ıınd deox.l'llolme are calcium iOııophOlıes iıı jejııııa! brush-border vesicles. J Menıhr Bio, 70, 125-133.
50. Marin, L., Saner, G., Sökücü, S., Gunoz, II.,
Neyzi, O.and Zetlerslröm, R. (1987). Oral relmlraıioıı
ıherapv iıı ııeoıı(l/es aııd youlig iııjaıııs wiıh iııjeclimıs diarr-hoea. Acta Pediatr Scaııd, 76, 431-437.
51. Mark, .I ..f., Delaine-Sans, M. and Tedeseo, F.".
(\974). Bacıerial slııdies of clindamıdil associaıed co/iıis.
Gasırueıııy, 69. 352-358.
52. Mehkjian, H.S., Phillips, S.F. and Hufmann, A.F.
( 1(71). Coloııic seereliOlI of waıer aııd elecırol)'ıe.r indııced bv bile acids; perftısioıı sıı,dies iıı maıı. J Clill (nyes!. 50,
1569-1676.
53. Molla, A.M., Hossain, M., Sarker, S.A., Molla, A.
and Greenough, W.G. (I9R2). Rice-f'oll'ller eleC/rolvıe
m/uıimı lls oral Ihem!,v iııdlOrrhoea due lo Vibrio cholerae ııııd /;'sclıeric1liıı coli. LANCA, Juııe, ı3i7-\3 ı9.
54. ;\foss,.f. and Vaughan, :\1. (1989). GIlllııiııe
ııl/cleoıide-bil/(Iiııg proıeil/.I" iıı acı im ıion of adelii)' cyc1ase: Lessoııs le-amed from c/lolera and "lrUl'ellers' diarrhoea "_ J Lah Cliıı
ISHALIN FIZYOPATOLOJİSI- BAGIRSAKTAKI TONUS VE İYON TRANSPORT DEGIŞIMLERI
55. Mutanda, L.N., Kangethe, S.K., .lurna, R.,
Liehen-ga, E.O. and Gathelha, c.G. (1985). Aeıiology of
diarr-hoea in malııourished childreıı ÜL Keııyeııa Naıioııal Hospi-ıal. East NrMed J, 62. 835-841.
56. Neutra, M.R., Maner, .I.H. and Mayoral, L.G.
(1974). Effecıs ofproıeiıı-calorie malnuırition on ıhe jejunal mucosa of ıeıracyclin ıreared pigs. Am J Clin Nutr, 27,
287-295.
57. Nzegwu, H.C. and Levin, R ..I. (1990). Dieıary
reducli-011 iııcreases secrelioıı itı raı disıal colmı induced by
secreıa-gogues acliııg via Ca++buı iiot cylic AMP. Proc Nutr Soc,
49,178A.
58. Palmer, D.L., Koster, F.L, Alan, A.K.M •.I. and
Islam, M.R. (1976). Nulriıioııal sıaıus: A deıermüıant of
severily of diarrhoea iıı patieıııs with cholera. J Infect Dis,
134.8-14.
59. Pretorius, P.J. (1968). The c1iııiealııalure aııd e.ıteııı of proıeiıı malııuıritimı in Souıh Africa. S Afr Med J. 2 i Sept.
956-958.
60. Rao, S.S.C., Edwards, C.J., Austen, C ..I., Bruce,
C. and Read, N. W. (l98X). Impaired eolmıie
fernıentali-011of earbohydraıe after ampieilliıı. Ga~troenıy. 94, 928-932.
61. Read, N. W. (I 9X2). Diarr/ıoea: The fai/ure of eolmıie
sal-mge. LANCA,481-483.
62. Reddy, V. (1985). Relaıimı berwel'lı diarr/ıoea and
ma/ııuı-riıioıı. Indian J Pediatr. 52. 463-467.
63. Roadiger, W.E.W. (1986). Meıebolic basis ofsıarvalioıı
diarrhea: implicaıioııfor ıreaımem. LANCA. May LO,
1082-1084.
64. Rossi, T.M. and Lebenthal, E. (1983). Paıhogeııie
meehanism of proıraeıed diarrlwea. Adı' Pediatr. 30.
595-633.
65. Rothman, D., Udall, .I.N., Pang, K.Y., Kırkham,
S.E. and Walker, W.A. (1985). The effeeı of s/lOrt-ıerm
sran'alion 0/1mucosal barrier fuııclion iıı ıhe ııewbom rab-bit. Pediatr Res. 19.727-731.
66. Rubino, A. and Guandalini, S. (1984). Mechaııims of
secreton' diarrhea caused b" baclerial enıeroıoüm. In:
Chronic' Diarrhca in Childre'n. cd. Ldıcnıhal. E. Nestlc
VeveyIRaven Press New York.
67. Santhanakrishnan, H.R. and Devi, L.U. (1986).
Chroııic proıracıed ımıer\" diarrhoea iıı nwlııourished ch i/d-reıı. Indian J Pediatr, 23, 5 i5-519.
68. Sağmanlıgil, V., Emre, H. ve Çelebi, F. (1994). Aç
ve ıok fare/erde medial jejııııııııı, proksimalve distal i/eumda ııoıı-kiimiilaıif cevap eğrileri. AU. Vet Fak Derg. 41(3-4), (456-468).
69. Sağmanlıgil, V. İriadam, M., Emre, B. ve Şireli,
M. (1995). PCF2a'Iı/1lfare iııce bağmağına eıkisi. AU Vct
Fak Derg, 42, (3). (Ba~kJda).
425
70. Sağmanlıgil, V. and Levin, R ..I. (1993). Elecırogeııic
ioıı seereıimı itı pro'ximal, mid aııd distal coloıı from fed and
sıan'ed mil'e. Comp Biochem Physiol, i06C(2), 449-456.
71. Sağmanlıgil, V., and Levin, R . .I. (l995).I,ffecıs of
die-tar)' deprivaıioıı.on smail and large intesıinal imı ıraıısporı in ıhe m?use. A.U. Vet Fak Derg. 42(3), Baskıda.
72. Serimshaw, N.S., Taylor, c.E. and Gordon, .LE.
(l96X). Inıeraclion of nuıritioıı aııd infecıioıı. Geneva WHO
Monograph, NO.57.
73. Sherman, P., Forstner, .i., Roomi, N., Khatri,
ı.
and Forstner, G. (1985). Mucin deplerioıı iıı ıhe inIl'sIiııe
of malııurished raıs. Am J Physiol, 248, G418-G423.
74. Solon, F.S., Popkin, H.M., Fernandez, LL. and
Latham, M.C. (1978) Vitamin A deficiency ilııhe
Philippi-nes: A sıudy of xeropıhalmia in Cebu. Am J Clin Nutr, 31,
360-368.
75. Sommer, A., Katz, .I. and Tarwotjo, i. (1984).
Increa-sed risk of respiratory disease aııd diarrhoea iıı chi/dren ",ith pre-exisıing mi/d vitamin A deficiency. Am J Clin Nutr, 40,
1090-1095.
76. Spiller, R.C., Brown, B. and Silk, D.B.A. (1982).
Cliııdanıvcüı iııhibits bicarbonaıe-sıimulaıed sodiııııı absorp-lioıı in ıhe humaıı jejUlıum. Gastrocnty, 82. 1186.
77. Stein, Z., Susser, M., Saenger, G. and Morolla, F.
(1975)_ Famiııe and Humaıı Deı'e/opmeııı: ıhe Duıch hııııger ",iıııer of 1944-1945. New York Oxford University Press, London.
78. Stanton, B.F., Clemens, D . .I., Wojtyniak, 8. and
K hair, T. (i 986). Risk faclOrs for developiııg mild
nLllrilio-ııal bliııdlZess ilZ Vrbaıı BllIıglades/ı. Anı J Dis Chiıd. 140, 584-58X.
79. Stoll,
n .
.I., Banu, H., Kabir,ı.
and Molla, A.(1985). Nighı bli'llllZess aııd \'ilamin A deficieııcv iıı chi/dreıı
aııoıdiııg a diarrhoeal disease Iıospiıal in Baııglades/ı. J Trop Pediatr, 31, 36-3X.
XO. Viteri, F.E. and Sehneider, R.E. (1974).
Casıroiıııesıi-ııal a/ıeralimıs in pro!{'iıı-calorie mabıulriıiOlI. Med Clin !\orth Am, 58, 14X7-1505.
81. Walker, W.A. (1976). Hosl defeııse meclıanisms iıı
gasım-iıııesıiııal tracı. Pcdia. 57.901-916.
82. Winneek, :\1. (1979). HIIIIKer disease-Sıudies by .!ewish
Plıysiciaııs iıı ıhe Warshaw Cheııo. John Wiley and Sons,
New Yurk.
83. Young, A. and Levin, R ..I. (1990). Diarrhoel1 offaıııilZe
aııd nUlIIILl/riliOlI:!l11'e.I'ligaliOlD' ıısiııg amı ıııode/: I . .!ejıı-ızal/nperseerefion ilZdııced b\' srarvalioıl. Gut, 3 1,43-53.
84. Young, A. and Levin, R ..I. (1990). Diarrho{'a o{jamiııi'
aııd lııalnuıriliolZ: ilıı'esligaliolZs usiııg LI mi model: I. l/eal h'j,erseerelion ilZduced by sıafl.atüm. Gut. 3 I. 162- i69.
