NÖROŞİRÜRJİ VE MOLEKÜLER GENETİK

Turk Noro~irurji Dergisi 11: 77 - 82, 2001 HamamclOglu: Noro~iriirji ve Molekiller Gellelik

Noro~iriirji ve Molekiiler Genetik

Neurosurgery

and Molecular

Genetics

MUSTAFA KEMAL HAMAMCIOGLU, SEBAHATTiN (:OBANOGLU

Trakya Universitesi Tip Fakiiltesi, Noro§iriirji Anabilim Dah, Edirne

Geli§ Tarihi: 12.01.2001 ~ Kabul Tarihi: 15.04.2001

Ozet: Molekiiler genetikteki son geli§meler hastahklara yakla§lmlmlzl farkh bir yonde etkilemeye ba§laml§tIr. Hiicresel tIp kavraml artIk yerini molekiiler diizeye blrakml§tIr. tdiyopatik olarak nitelenen bin;ok hastahkta sorunun genetik kokenli oldugu ortaya <;lkml§tIr. Norolojik bilimler, genetik <;ah§malann yogun oldugu tIp dallanmn ba~Inda gelmektedir. Noro~iriirjiyenlerin cerrahi tedavi yontemlerinin yams Ira yeni genetik tedavi yakla~lmlanm yakmdan takip etmeleri §art olmu~tur. Bu yazlda, molekiiler genetik konusunda gene

I

bilgiler verilmi~, noro~iriirjikal hastahklara genetik yakla~lm ve gen terapileri ele ahnml~tIr.

Anahtar kelimeler: Gen terapisi, molekiiler genetik, molekiiler noro~iriirji

GiRi$

Molekuler genetik biliminde son yIllarda <;arplcl geli~meler kaydedilmi~tir. Hucresel tIp kavraml yerini molekuler duzeye blrakmaktadlr. Haziran 2000 tarihli "insan Genom Projesi" ile ins an organizmasmm ~u ana kadar tarn bilinemeyen 'giz'leri birer birer ortaya <;lkanlarak insan organizmasmm karma~lk i~leyi~ini kodlayan mekanizmalar <;ozumlenmeye ba~laml~tIr (6, 16). Norolojik bilimler, genetikteki geli~melerin yogun ~ekilde kullamldlgl bir alandlr. Noro~irurjinin

Abstract: Recent advances in molecular genetics have led us to change the conventional strategies for diseases. The initial cellular concept began to give place to the new molecular concept of disease. Many idiopathic diseases are now considered as genetic in origine. Genetic studies are intensifying in all fields of medicine as well as in neurological sciences. Despite surgery, neurosurgeons have therefore to be aware of new treatment modalities of genetic basis. This article provides an overview of the characteristic of molecular genetics, approaches to neurological diaseases, and gene therapy.

Key words : Gene therapy, molecular genetics, molecular neurosurgery

ilgilendigi bir<;ok hastahkta genetik patogenez ve gen terapileri slk<;a telaffuz edilmeye ba~laml~tIr 0, 5, 11,20). Bu yazlda genetik ve molekuler genetikteki temel geli~meler, klinik norolojik bilimlerdeki uygulamalar, gen terapileri ve molekuler genetigin gelecegi incelenmektedir.

TARiH~E

Bir Agustinyen rahibi olan J. G. Mendel'in 1866' da Brunn - A vusturya' da bezelyeler ile hibridleme deneyleri yaparken ortaya koydugu kahtIm yasalan genetik biliminin dogu~u olarak

Tiirk Noro~iriirji Dergisi 11: 77 - 82, 2001

kabul edilir. Ancak Mendel'in <;alI~malan bliimiinden 12 yIl soma anla~llabilmi~ ve kahtlmdaki temel birime 1906' da biyolog W. Bateson tarafmdan 'gen' adl verilmi~tir (6, 10, 16). ilk kromozomun 1876' da tammlanmasma ragmen bunlann genetik ile ili~kisi uzun yIllar anla;;Ilamaml~tIr. 1944'de DNA molekiiliiniin bulunmasl ile hareketlenen tIp diinyasl bu molekiiliin <;bziimlenmesi i<;in 10 yIla yakm beklemek zorunda kalml~tIr (6).

J.D. Watson ve F. H. Crick'in 1953 Yllmda DNA molekiiliiniin yaplslm <;bziimlemeleri ile <;ah~malar hlzlanml~, DNA'dan protein olu~umunu saglayan genetik ~ifrenin <;bziimii bunu izlemi~tir (6, 16). 1970'de RNA viruslannda, ah~llmadlk bir enzim kompleksi olan 'reverse transkriptaz' enziminin bulunu~u ile, genetik kodlamanm her zaman DNA

> mRNA > protein ybniinde degil ters ~ekilde de olabilecegi gbsterilmi~tir. Molekiiler genetikteki ve biyokimyadaki diger geli~meler rekombinant DNA teknolojilerinin geli;;mesini tetiklemi;; ve kromozomlarda genlerin haritalanmasl ybniinde <;ah~malar ba~laml~tIr (6, 16).

1988 Yllmda <;ok merkezli olarak ba~latIlan ve gec;tigimiz aylarda bitirilen 'insan Genom Projesi' ile insanm genetik materyalinin tamaml <;bziimlenmek iizeredir. Elde edilecek bu bilgi ile her bir kromozomdaki genlerin lokalizasyonlan ve ~ifreleri de~ifre edilmekle beraber hangi genin ne i~e yaradlgl ancak %3 oranmda <;bzumlenmi~ durumdadu (3, 5, 6, 11, 16).

GENEL BiLGiLER

insan vucudunda yakla~lk 100 trilyon hucre bulundugu kabul edilmektedir. Her hiicredeki DNA kodlanmn her birisinde 3.2 milyar karakter bulunmaktadlr. Tiim DNA'lann bilgisinin yanyana konuldugunda 61 metre kahnhgmda bir kitap olu;;turacagl hesaplanml~tJr. insan DNA'sl ~empanzeler ile % 98 oramnda benzerlik gbstermektedir. DNA, insanlar arasmda da %0.2'lik bir fark gbsterir. Bilindigi iizere kahtJmm ana materyali DNA'da bulunur. DNA hiicre niikleusundaki kromatinde yerle~mi~tir. DNA molekiilii, iki poliniikleotid zincirinin ortak bir eksen boyunca birbiri iizerine sanlmaslyla olu;;an <;ift sarmal bir yapldadu. Bu sarmalm <;apl 20 0A'diir

ve niikleotid baz <;iftlerinden olu~mu~tur. DNA sarmah his ton proteinleri ile niikleozom adl verilen yumaklar olu~turur; bunlar da birbiri iizerine yumaklanarak degi~ik bi<;imlerdeki kromozomlan yaparlar (6, 16).

HamamclOglu: Noro~iriirji ve Molekiiler Gelletik

insan viicut hucrelerinde 22 <;ift otozom ve bir <;ift cinsiyet kromozomu vardu. Genler, kromozomdaki belirli DNA par<;alandlr. Her gen, kromozomda belirli bir lokalizasyonda bulunur. Bunlann da kodlayan (ekson) ve kodlamayan (intron) klslmlan bulunmaktadu. Her belirli gendeki DNA par<;asl once kendini mRNA'ya replike eder (transkripsiyon). mRNA hiicre sitoplasmasma gec;er ve burada ribozomlarda bu ~ifreye uygun protein sentezlenir (translasyon).

DolaYlsl ile her gen belirli bir i~levi kontrol etmektedir. <::ok hiicreli organizmalarda hucreler farkh dokulara farkhla~hklanndan, herhangi bir hucrede genetik pro.gramm tamaml degil yalmzca bir bblumii aktiftir. Onemli i;;levi olan genler farkh organizmalarda <;ok az degi~iklikler ile korunmu~lardu. Bu nedenle gen <;ah~malan aslmda sadece bzel bir tiire bzgu degildir (6, 16).

Gen haritalannm <;lkanlmasl ic;in bir<;ok farkh metod kullamlmaktadu. Bu metodlarla genlerin kromozom uzerindeki lokalizasyonu, DNA diziliminin tespiti ve genin i;;levi ortaya <;lkanlmaktadu. Bu fiziksel haritalamanm hastahklara uygulam~mda ise oncelikle

0

hastahkla ili~kili aday gen tammlanmakta, soma da bu aday geni ta~lyan hastada mutasyonlar gbsterilmektedir 0,6, 15, 16).

Normal hiicre i~leyi~i suasmda genetik materyal kararh bir dinamik halinde bulunmaktadlr. Buna ragmen her hiicrede giinde 10 bind en fazla DNA baz <;iftinin mutasyona bagh hasarlandlgl bilinmektedir. Ortaya <;lkabilen genetik aksakhklar hiicre i<;i duzenleyici sistemler tarafIndan giderilir. Bu mekanizmadaki aksakhk halinde ise patolojik bir durum ortaya <;lkabilir, yada hiicre bliir (6, IS, 16).

insan neoplazilerinin % 80 - 90'mda DNA hasan sbz konusudur. Hiicre i<;iduzenleyici bnemli sistemlerden birisi

'tumbr

supresbr genler'dir. Bu genlerden en <;okbilineni p53 geni' dir ve santral sinir sistemi ile ili~kili bir<;ok tiimbrun olu~umundan sorumlu tutulmaktadlr OS). Santral sinir sistemi tiimbrlerinde rol oynayan

tumbr

siipresbr genler Tablo: l'de verilmi~tir. Normal bir hiicrenin kontrolden C;lkmasma neden olabilen bir diger genetik faktbr de 'onkogen'lerdir. Santral sinir sistemi tumbrlerinin olu~umunda rol oynayan onkogenlerin bir klsml Tablo 2' de gbriilmektedir 0, 6, 15, 16, 18).

Tark Nom~iriirji Dergisi 11: 77 - 82, 2001

Eskiden bu yana bilinen ancak klinik kullamml son zamanlarda miimkun hale gelen 'kok hiicreler', genetigin vardlgl son noktadIr (3, 4). Belirli ortam ve faktorlerce, gerekli somatik hiicreye

Tablo 1: Santral Sll1lr sistemi tumorlerinde ral oynayan tumor siipresor genler 05). Tiimor Siipresor Gen Ozellik

P53

Kromozom 17'de bulunur. Astrositomlann olu§umunda ve

progresyonunda rol oynar.

RBgen lokusu

Kromozom ll'de bulunur. Glioblastoma multiforme

olu§umunda rol oynar. 'merlin'

Kromozom 22'de yer alII. APC, MCc, DCC

Turcot sendromunda rol oynarlar. PENT, MMACAl

Kromozom lO'da bulunur. Glioblastoma multiforme

olu§umunda rol oynar. P73

Kromozom l' de bulunur. Noroblastomada rol oynar.

Tablo 2: Santral sinir sistemi himorlerinin olu~u-munda ral oynayan onkogenler 05, 18). Onko?;en Tiimor

n-myc

Noroblastom, mediilloblastom. Fos

Teratokarsinom, embriyonel Ca. Erb b

Gliom, noroblastom, menin?;iom. Neu Glioblastom. n-ras Noroblastom. Src Astrasitom. Sis Glioblastom, fibrosarkom. Ros Glioblastom. Gli Glioblastom.

HamamclOglll: NOro~in'irji ve Mo/ehi/er GCllctik

donii~tiiriilebilen kok hiicreler ile restoratif tedavi yapIlmasl miimkiin olabilecektir. Santral Sinir Sistemi SSS gibi yenilenme kabiliyetinin yok denilecek kadar az oldugu sistemlerde kok hiicreler, bir<;ok fonksiyonun yeniden kazamlabilmesi demektir. Bu ama<;la bir<;ok iilkede 'dondurulmu~ embriyonik kok hiicre bankasl' kurulmaktadIr. Kok hiicre biyolojisi ve immiinolojisindeki geli~meler ile oniimiizdeki 10 - 20

pI

i<;inde organ nakilleri yerini kok hiicre nakli ile 'restorasyon yontemi'ne blrakabilecektir 0, 3-6, 11, 15, 16, 19, 26).

NOROLOJiK BiLiMLER VE GENETiK Santral sinir sistemi hastahklan, eskiden bu yana genetik<;ilerin yogun ilgisini <;ekmektedir. Bir<;ok kahtsal hastahkta kromozom anomalileri saptanml~, son Ylllarda herbir hastahk i<;in defektli genlerin lokalizasyonlan belirlenmi~tir.

Bazl norolojik hastahklardaki giincel genetik <;ah~ma sonu<;lan Tablo 3' de ozetlenmi~tir 0, 5, 6, 11, 12, 14-21, 26). Ozellikle santral sinir sistemi onkolojisinde tiimor genetigi ile ili~kili ayrmtIh <;ah~malar yapIlml~ ve bir<;ok tiimor tipi i<;in kromozomal anomaliler, tiimor siipresor gen bozukluklan ve onkogenlerin varhgl tammlanml~tIr

(Tablo 4) 0,11,15,18). Bu bilgilerin kapsaml her giin geni~lemektedir.

Genetigin yogun olarak ugra~tIgl ateroskleroz ve diabetes mellitus gibi bazl sistemik hastahklann etiyopatogenezindeki degi~iklikler, bu hastahklann santral sinir sistemi komplikasyonlanm da en az diizeye indirebilecektir.

Tablo 3: Bazl norolojik hastahklardaki giincel genetik <;ah~ma sonu<;lan 0,14, 15, 17, 21). Hastahk Cen / ProteinKromozom

Noral tiip defektleri

C::e~it1i P53, PAX3, MTHFR Anevrizmal subaraknoid kanama

C::e~it1i PLC - deltal 7,endoglin 7 Alzheimer hastahgl 21, 14, 1 Presenilin 1 ve 2, amiloid f5 Huntington hastahgl 4 Bilinrniyor Norofibromatozis 17,22 Norofibromin Tuberoz skleroz 9,11 Tuberin Friedreich ataksisi 9 Bilinrniyor Spinoserebellar ataksi 6 Bilinrniyor Duchenne ve Becker muskuler distrofileri

X Distrofin Myotonik distrofi

19 Bilinrniyor Von - Hippel Lindau sendromu

2,3 Bilinrniyor Charcot - Marie - Tooth hastahgl

1,17 Bilinrniyor

Tiirk Noro§iriirji Dergisi 11: 77 - 82, 2001

Tablo 4: Noro - onkolojide genetik <;ah§malann sonu<;lan (15, 20).

HamomclOglu: Noro§iriirji ve Molekiiler GeI1etik

Tumor tipi

Kromozom anomalisi

_Onkogen

Glioblastoma multiforme

10q

EGFR, gli, e-erbB1, ros 1, proto-onkogenler

Anaplastik astrositom

7,10 EGFR, gli, e-erbB1, N-mye

Astrositom

9,17,22EGFR

Epandimom

6,7,9, 10,22

Viral onkoproteinler

?

Oligodendrogliom

19, Y

Mikst gliom

19, Y

PNET, medulloblastom

1,6,11,16

N-mye, e-mye, EGFR

Noroblastom

P73

_N-mye

Akustik norinom

17,22 Norofibromin

Meningiom

1,3,8, 12, 14,22, Y

C-fos, mye, C-erb, B1, sis, merlin,

HaTas

Anaplastik meningiom

14

Kavernom

7

Hipofiz adenomu

l,4,7,ll,19,X

Hst, gsp, fos

GEN TERAPisi

Santral sinir sistemi hastahklanna

yonelik gen

terapisi

uygulamalan

hergun

e;e§itlilik

kazanmaktadlr.

Bu

terapiler;

tumorler,

norodejeneratif

hastahklar,

vaskuler

hastahklar,

norotravma

ve spinal

dejeneratif

hastahklarda

yogunla§maktadIr

(2, 7 - 9, 11, 13, 15, 20-22, 25, 27,

28). Ba§hea gen terapileri §unlardlr:

1. Beyin

tiimorlerinde

gen

terapisi:

Hasara

ugrayan

genin degi§tirilmesi

yada

giie;lendirilmesi ideal tedavi yontemidir, gunumuz

teknolojisinde

uygulanabilmesi

mumkundur

aneak

henuz

pratik

kullal1lma

girememi§tir.

Gunumuzde

malign beyin tumorleri

tedavisinde

eerrahi

+

radyoterapi

+

gen terapisi ve adaptif

imm unotera pi (TGF-B)arhk rutinle§meye ba§laml§hr

(9, 15, 20, 27, 28). Beyin tiimorlerinin

genetik

tedavisinde

gunumuzde

uygulanan

ba§hea

yontemler §unlardlr.

a) Spesifik tumorisidal etki gosteren bir toksik

genin selektif olarak tiimor hucrelerine iletimi ile

sitolitik etki saglanmasl. Giinumiizde en e;oke;ah§llan

ve hedefe yonelik uygulamadlr

(15, 27).

b) Selektif olarak tumor hucrelerine

viral bir

vektor araClhgl ile ula§tmlan suisid bir genin ozel

bir enzim yapmasll1! saglayarak

sistemik olarak

uygulanan

kemoterapotik

ile tumor

spesifik

kemoterapi

uygulanmasl

(gene - directed enzym

prodrug -suicide gene- therapy) (GOEPT). Bu ama<;la

Herpes Simpleks virusu timidin kinaz enzim geni

80

kullamhr ve hastaya gansiklovir uygulal1lr. Boylece

glial tumor tedavisinde ba§anh sonue;lar ahnml§hr

(7,8, 15,27,28).

c) Tumor hucrelerine

potansiyel

terapotik

genlerin transferi. Bu genler; on ila<; aktivasyonu

yapabilirler

(HSV-tk, gpt, CYP2B1 gibi), immun

yal1lh kuvvetlendirebilirler

(lL-4, GM-CSF gibi),

maligniteyi suprese edebilirler

(p53, merlin gibi),

programh hucre olUmu - apoptozis- saglayabilirler

(bcl-2,

bax, crmA

gibi)

yada

toksik

protein

kodlayabilirler (OT-A gibi) (15,27).

d) Antisens stratejileri ve antianjiogenik

gen

terapisi ile tumor beslenmesinin bozulmasl (9, 15,20,

27).

2. Santral

sinir

sistemine

global

gen

replasman

tedavisi

:

Enzim

eksikliklerine

baglI

kalItsal

norodejeneratif hastahklarda

uygulal1lr. Noronlara

ve glial hucrelere viral vektor sistemleri ile uzun

sureli nontoksik gen iletimi yaplhr. Alternatif olarak

noral kok hucreleri de kullal1llmaktadlr (17, 27).

3. Lokalize

restoratif

gen

terapisi:

Gee; ba§langle;h norodejeneratif

hastahklann

tedavisinde

kullal1lhr. Kok hucreler veya genetik

olarak

modifiye

edilmi§

huereler

lokal

veya

sistemik olarak uygulamrlar. Bu tedavi yonteminden

ozellikle

Parkinson

hastalIg111111 tedavisinde

yararlal1llmaktadIr

(4, 13, 17, 27). Lokal tedavide

stereotaksi,

sistemik

tedavide

viral

vektorler,

Tiirk Noro§iriirji Dergisi 11: 77 - 82, 2001

Alzheimer

hastahgmda

amyloid

B

ve

apolipoprotein E4 olu~umuna yonelik restoratif gen

terapileri

planlanmaktadlr.

Vine bu hastahktaki

kromozom

14 - presenilin

1 ve kromozom

1

-presenilin

2

genlerine

yonelik

tera piler

hedeflenmi~tir

0,

17, 26).

Travmatik

omurilik

yaralanmasl

olan

deneklerde lokalize kok hucre uygulamasl ile ba~anh

sonu<;lar bildirilmi~tir (4, 5, 27).

4. iskemi ve strokta gen terapisi:

Terapotik

gen

uygulamasl

ile

iskemik

yaralanmadaki

programh

hucre

olUmunden

korunmak

mumkun

olabilecektir.

Hemostaz

ile

ili~kili maddelerin (tPA ve PAI-1 gibi) gen hedefleme

ve genetik transfer ile kontrolu bu konudaki temel

yakla~lmdlr (23-25, 27).

iskemi

suasmda

olu~an

inflamatuar

mediatorlerden

korunma da planlanml~br. Serebral

arterlerin adventisyasmda

adenovirus vektorleri ile

yapllan genetik manuplasyon ile nitrik oksit uretimi

etkilenmi~ ve spontan hipertansif

deneklerde kan

basmcl

du~urulerek

serebral

hasarlanma

azaltllml~br.

5. Diger gen terapi yakla~lInlan:

Kemoterapi uygulanan hastalarda ila<;rezistans

genlerinin

transferi

ve monoklonal

antikor

gen

transferi alternatif genetik terapi yakla~lmlandH (26).

Glial tumorler

i<;in uygulanan

gen terapisi

yontemleri <;okmerkezli bir <;ah~ma~eklinde yakla~lk

2000 hastaya uygulanml~ durumdadlr. Bu tedavinin

rutin kullamma girmesi i<;inklsa bir zaman kaldlgl

du~unUlmektedir. Deneysel tumor modellerinin in

vivo ortaml yeterince yansltmamasl, gen terapilerinin

ba~anya ula~masml geciktirmektedir

(9, 15).

GELECEK

Genetik bilimindeki hlZh geli~meler ~imdiden

bu konuda ipu<;lan vermekle beraber bazl <;ekinceleri

de beraberinde

getirmektedir.

Klonlama yani bir

bireyin

genetik

ikizinin

(tumunun

yada bazl

par<;alannm) laboratuar ortammda uretilmesi, bbbi

yonden heyecan verici bir uygulama olmakla beraber

kotu niyetli ki~ilerin elinde elim sonu<;lardogurabilir.

Vine bir toplumun

genetik datasmm

incelenmesi

genetik aynmohgl

ve olasl gene ozel ila<;uretimleri

ile (bu konuyla ugra~an bilime farmakogenomik de

denilmektedir)

genetik emperyalizm

soz konusu

olabilecektir. Bununla beraber hastanm dokusuna

HamamclOglu: Noro§iriirji ve Molekiiler Genetik

uygun

yapay organ yada doku uretimi

ve kok

hucrelerin yaygm kullamml bu konudaki en umut

verici geli~melerdir (3, 4).

Turn hekimler

a<;lsmdan eski 'hucresel

tIp'

anlaYl~mm yerine 'molekUler bp' kavramma adapte

olmak arbk ka<;lmlmaz hale gelmi~tir. Klinik ve

cerrahiyle ugra~an noro~irurjiyenlerin genetikteki bu

geli~meleri yakmdan

izlemeleri,

hastalara

tedavi

se<;enekleri saglamada daha geni~ bir du~unce ufku

saglayabilir.

Yazl~ma Adresi: Dr. Mustafa Kemal HamamclOglu Posta Kutusu : 23 22001 EDiRNE Tel: +90-284-235-2819 Faks : +90-284-235-1651 mkemalh@ttnet.net.tr mkemalh@hotmail.com

KAYNAKLAR

1. Alberts Ml, Graffagnino C, Strittmatter Wl, Roses AD: Advances in molecular genetics in relation to neurogenetic diseases. Wilkins RH, Rengachary SS (ed's), Neurosurgery, cilt

I,

ikinci bask!, New York: McGraw-Hill, 1996:501-513 it;inde

2. Alden TD, Pittman DD, Beres El, Hankins GR, Kallmes DF, Wisotsky BM, Kerns KM, Helm GA: Percutaneous spinal fusion using bone morphogenetic protein-2 gene therapy. J Neurosurg 90(1):109-14,1999

3. Alsan S: Yeni binYllm tedavi arat;lan: kok hiicreler. Bilim ve Teknik 5:34-40,2000

4. Alsan S: Kok hiicrelerin tIpta kullamml. Bilim ve Teknik 5:42-47, 2000

5. AusmannJA: The future of genetics and neurosurgery: an interview with a geneticist. Surg Neurol 49(3):348-9,1998

6. Ba~aran N: Tlbbi Genetik, 6. Bask!, Eski~ehir: Bilim Teknik Yaymevi, 1996, 5-74 s.

7. Colak A, Goodman JC, Chen SH, Woo SL, Grosman RG, Shine HD: Adenovirus-mediated gene therapy for experimental spinal cord tumors: tumoricidal efficacy and functional outcome. Brain Res 691(1-2):76-82,1995 8. Colak A, Goodman JC, Chen SH, Woo SL, Grosman

RG, Shine HD: Adenovirus-mediated gene therapy in an experimental model of breast cancer metastatic to the brain. Hum Gene Ther 6(10):1317-22,1995 9. Engelhard HH: Gene therapy for brain tumors: the

fundamentals. Surg Neurol54(1):3-9, 2000

10. Haas LF: Gregor Johann Mendel (1822-84). J Neurol Neurosurg Psychiatry 64(5):587, 1998

11. Harding AE: Clinical and molecular neurogenetics in neurosurgery. Adv Tech Stand Neurosurg 20:81-104, 1993

12. Hunter AG: The genetics of congenital malformations. Clin Neurosurg 30:139-56, 1983

TUrk NOro~iriirji Dergisi 11: 77 - 82, 2001 neurosurgery. Exp NeuroI144(1):157-9, 1997 14. Melvin EC, George TM, WorIey G, Franklin A, Mackey

J, Viles K, Shah N, Drake CR, Enterline DS, McLone D, Nye J, Oakes WJ, McLaughlin C, Walker ML, Peterson P, Brei T, Buran C, Aben

L

Ohm B, Bermans I, Qumsiyeh M, Vance J, Pericak-Vance MA, Speer MC: Genetic studies in neural tube defects. Pediatr Neurosurg 32(1):1-9, 2000

15. Oktar N: Noro-Onkoloji - 1 (Kuramsal Yakla~!m), Birinci Bask!, izmir: A<;!hm YaymCll1k, 1998, 1-17, 145-54 s.

16. Passarge E: Renkli genetik atlas!, Birinci Bask!, istanbul: Nobel T!p Kitabevleri, 2000, 2-77 s.

17. Roses AD: Molecular genetics of neurodegenerative diseases.Curr Opin Neurol Neurosurg 6(1):34-9, 1993 18. Ruley HE: Oncogenes and nervous system tumors.

Wilkins RH, Rengachary SS (ed's), Neurosurgery, cilt I, ikinci bask!, New York: McGraw-Hill, 1996:655-671 i<;inde

19. Rutka JT, Taylor M, Mainprize T: Molecular biology and neurosurgery in the third millennium. Neurosurgery 46(5):1034-51,2000

20. Santarius T, Kirsch M, Rossi ML: Molecular aspects of neuro-oncology. Clin Neurol Neurosurg 99(3):184-95, 1997

21. Schievink WI: Genetics of intracranial aneurysms. Neurosurgery 40(4): 651-63, 1997

22. Schievink WI: Genetics and aneurysm formation.

HamamclOglu: Noro~iriirji ve Molehiler Gelletik

Neurosurg Clin N Am 9(3):485-95, 1998

23. Takenaka K, Sakai H, Yamakawa H, Itoh T, Murase S, Yamakawa H, Okumura A, Nishimura Y, Andoh T, Nakashima S, Nozawa Y, Sakai N: Analysis of phospholipase C gene in patients with subarachnoid hemorrhage due to ruptured intracranial saccular aneurysm. Neurol Res 21(4):368-72, 1999

24. Takenaka K, Sakai H, Yamakawa H, Yoshimura S, Kumagai M, Yamakawa H, Nakashima S, Nozawa Y, Sakai N: Polymorphism of the endoglin gene in patients with intracranial saccular aneurysms. J Neurosurg 90(5):935-8, 1999

25. Weihl C, Macdonald RL, Stoodley M, Li.iders J, Un G: Gene therapy for cerebrovascular disease. Neurosurgery 44(2):239-53, 1999

26. Westphal M, Gerosa M, Fahlbusch R: The role of molecular biology in neurosurgery. Acta Neurochir 138(6):771-5, 1996

27. Zlokovic BV, Apuzzo ML: Cellular and molecular neurosurgery: pathways from concept to reality-part I: target disorders and concept approaches to gene therapy of the central nervous system. Neurosurgery 40(4):789-804, 1997

28. Zlokovic BV, Apuzzo ML: Cellular and molecular neurosurgery: pathways from concept to reality-part II: vector systems and delivery methodologies for gene therapy of the central nervous system. Neurosurgery 40(4):805-13, 1997