Kronik karaciğer parankim hastalarında subklinik ateroskleroz ve ilişkili faktörler

1

T.C.

TRAKYA ÜNĠVERSĠTESĠ

TIP FAKÜLTESĠ

ĠÇ HASTALIKLARI ANABĠLĠM DALI

Doç. Dr. Hasan Celalettin ÜMİT

KRONĠK KARACĠĞER PARANKĠM HASTALARINDA

SUBKLĠNĠK ATEROSKLEROZ VE ĠLĠġKĠLĠ

FAKTÖRLER

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Murat TAġÇI

2

TEġEKKÜR

Uzmanlık eğitimim süresince ve tez çalışmam sırasında fikirleriyle bana yol gösteren ve yardımını esirgemeyen değerli hocam Doç. Dr. Hasan C. ÜMİT’e, bilgi ve desteğini esirgemeyen İç Hastalıkları AD Başkanı Prof. Dr. Gülbin ÜNSAL’a, eğitim sürecime bilgi ve tecrübeleriyle katkıda bulunan İç Hastalıkları AD’de görevli tüm hocalarıma, uzmanlarıma ve asistan arkadaşlarıma, tez çalışmama olan katkılarından dolayı Radyoloji AD öğretim üyesi Doç. Dr. Hakan GENÇHELLAÇ’a, Biyokimya AD öğretim üyesi Doç. Dr. Hakan ERBAŞ’a teşekkür ederim.

3

ĠÇĠNDEKĠLER

GĠRĠġ VE AMAÇ

GENEL BĠLGĠLER

SUBKLĠNĠK ATEROSKLEROZ TANI YÖNTEMLERĠ ... 18

ATEROSKLEROZ VE SĠROZ ... 19

GEREÇ VE YÖNTEMLER

BULGULAR

TARTIġMA

SONUÇLAR

ÖZET

SUMMARY

KAYNAKLAR

EKLER

4

SĠMGE VE KISALTMALAR

ABI

AKġ

baPWV : Brachial ankle pulse wave velocity CTP : Child-Turcotte-Pugh

DM : Diabetes Mellitus HBV : Hepatit B virüsü HCV : Hepatit C virüsü

HDL : High density lipoprotein

HOMA-IR : Homeostasis model assessment insulin resistance hsCRP : High sensitive C reactive protein

HT : Hipertansiyon

KAH : Koroner arter hastalığı

KĠMK : Karotis intima medya kalınlığı LDL : Low density lipoprotein Lp (a) : Lipoprotein (a)

MĠ : Miyokard infarktüsü

NASH : Nonalcoholic steatohepatitis

NCEP ATP : National cholesterol education program adult treatment panel USG : Ultrasonografi

1

GĠRĠġ VE AMAÇ

Siroz, kronik hücresel nekroz ve inflamasyon süreci ile birlikte nodüler rejenerasyon ve fibrozisin olduğu, klinik olarak hepatoselüler yetersizlik ve portal hipertansiyon bulguları ile seyreden karaciğerin geri dönüşümsüz bir hastalığıdır (1). Normal karaciğer dokusunun yerini nodüller almıştır, bu nodüller normal lobüler yapıdan yoksundur ve fibröz dokuyla çevrilidirler. Hastalık difüz olarak tüm karaciğeri etkiler. Hastalığın kesin tanısı histopatolojik olarak konur. Ancak dekompanse sirozlu hastalarda klinik, laboratuvar ve radyolojik yöntemlerle de tanı konabilir. Siroz etiyolojisinde en önemli nedenler gelişmiş ülkelerde alkol kullanımı, gelişmekte olan ülkelerde ise kronik viral hepatit infeksiyonlarıdır.

Siroz prevalansının 25-400/100000 civarında olduğu tahmin edilmektedir (2). Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre 2004 yılında 800000 kişi siroz nedeniyle hayatını kaybetmiştir. Bu sonuçla siroz önde gelen ölüm nedenleri arasında %1.3 ile 18. sıradadır (3).Hepatoselüler yetersizliğe ve portal hipertansiyona bağlı ortaya çıkan bulgular ve komplikasyonlar siroz hastalarındaki mortalitenin en önemli nedenleridir. Sirozda prognozun esas belirleyicisi hastalığın evresidir. Kompanse evredeki hastada 10 yıllık sağkalım %90 civarında iken, dekompanse evrede ortalama sağkalım 2 yıldır (2).

Ateroskleroz, çocukluk çağında başlayan, uzun yıllar içinde yavaşça ilerleyen ve sonunda kan akımında mekanik etkiler ile semptomlara yol açan büyük ve orta çapta elastik arterlerin intima tabakasının fokal, inflamatuvar, fibrotik ve dejeneratif bir hastalığıdır (4). Koroner, karotis, serebral, renal arterler ve aorta aterosklerotik süreçten en erken ve en çok etkilenen damarlardır (5). Diyabetes Mellitus (DM), hipertansiyon (HT), sigara kullanımı, lipit bozukluları, obezite, ileri yaş, aterojenik diyet, fiziksel inaktivite, erkek cinsiyet,

2

hiperhomosisteinemi ve trombojenik durumlar aterosklerozun en önemli risk faktörleri arasındadır (6).

Ateroskleroz, kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıkların nedeni olarak genel toplumda mortalitenin önemli bir belirleyicisidir (7). Karotis intima medya kalınlığı (KİMK), koroner arter kalsiyum skoru, nabız dalga hızı ile arter sertliği tayini, endotel bağımlı ve bağımsız vazodilatasyon ölçümleri henüz klinik bulguların ortaya çıkmadığı subklinik dönemde aterosklerozu saptamada ve ileride ortaya çıkabilecek kardiyovasküler olayları tahmin etmede kullanılan yöntemlerdir. Bunların içerisinde kolay uygulanabilirliği ve invaziv olmaması nedeniyle karotis arterin intima medya kalınlığının yüksek frekanslı (7-12 MHz) doppler ultrasonografi (USG) cihazı ile ölçümü, klinik çalışmalarda en çok tercih edilen yöntemdir (8).

Siroz tüm dünyada önde gelen ölüm nedenlerinden biri olmayı sürdürmekle birlikte yapılan epidemiyolojik çalışmalarda ateroskleroz ve komplikasyonlarının siroz hastalarında normal topluma göre daha düşük oranda görüldüğü saptanmıştır (9). Fakat bu konuda çok sayıda çalışma yapılarak siroz ateroskleroz ilişkisi tüm yönleriyle ortaya konmamıştır. Kronik karaciğer parankim hastalarında görülen bu olumlu klinik sonucun fizyopatolojisi tam olarak bilinmemekle beraber bu hastalarda görülen hipofibrinojenemi, trombositopeni ve trombosit fonksiyon bozukluğu, düşük dansiteli lipoprotein-kolesterol [low density lipoprotein (LDL)-kolesterol], trigliserit, total kolesterol, lipoprotein (a) [Lp (a)] düşüklüğü, antioksidan özellikleri olduğu bilinen bilirubin düzeylerinde artış, gerek hastalığın kendisine gerekse tedavi amaçlı kullanılan diüretiklere ve beta blokerlere bağlı gelişen sistemik kan basıncı düşüklüğü bu etkiyi sağlayan faktörler olarak düşünülmektedir. Ancak ateroskleroz gelişimi için risk faktörü olan insülin direnci, hiperhomosisteinemi, yüksek dansiteli lipoprotein-kolesterol [high density lipoprotein (HDL)-lipoprotein-kolesterol] düşüklüğü, yüksek duyarlıklı C reaktif proteinde [high sensitive C reactive protein (hsCRP)] artış, faktör VIII, von Willebrand faktör, plazminojen gibi tromboza eğilim yaratan moleküllerin düzeylerinde artış da siroz hastalarında daha fazla görülmektedir (9-12).

Bu çalışmada güvenilir bir yöntem olan karotis intima medya kalınlık ölçümü yapılarak siroz hastaları ile sağlıklı kontrol grubundaki gönüllüler subklinik ateroskleroz açısından karşılaştırıldı. Ayrıca klinik komplikasyonlar gelişmeden önce siroz hastalarında aterosklerozun gelişimine katkıda bulunacak klinik ve laboratuvar bulguları araştırıldı. Bu sayede siroz hastalarında ateroskleroz ile ilişkili major risk faktörlerinin ortaya konulması amaçlanmıştır.

3

GENEL BĠLGĠLER

SĠROZ Tanım

Siroz, fibrozis gelişimi ve normal karaciğer dokusunun difüz olarak anormal yapısal nodüllere dönüştüğü, kronik karaciğer hastalığının son evresini temsil eder. Bu nodüller normal lobüler yapıdan yoksundurlar ve fibröz bir doku ile çevrilidirler. Süreç tüm karaciğeri etkiler ve geri dönüşümsüzdür (2). Sadece bağ dokusu artışı, örneğin konjenital hepatik fibroz veya sadece rejenerasyon nodüllerinin bulunması, örneğin nodüler rejeneratif hiperplazi siroz tanısı için yeterli değildir, beraber bulunmaları şarttır (13).

Epidemiyoloji

Dünya genelinde siroz prevalansının 100000’de 100 (25-400) civarında olduğu tahmin edilmektedir. Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre 2004 yılında 800000 kişi siroz nedeniyle hayatını kaybetmiştir. Bu sonuçla siroz önde gelen ölüm nedenleri arasında %1.3 ile 18. sıradadır. Amerika Birleşik Devletleri’nde her yıl 27000 kişi (9.4/100000) siroz nedeniyle hayatını kaybetmektedir; en sık ölüm nedenleri arasında siroz 12. sıradadır (2,3).

Etiyoloji

Küçük çocuklarda postnekrotik sirozun en sık nedeni neonatal hepatit veya metabolik hastalıklardır. Daha büyük çocuklarda daha önceden geçirilmiş akut viral hepatit, kronik aktif hepatit ön plana geçer. Onsekiz aylıktan büyük sirozlu çocuklarda Wilson Hastalığı mutlaka araştırılmalıdır.

4

Bebeklerde ve ufak çocuklarda biliyer sirozun en sık nedeni ekstrahepatik biliyer atrezidir. Daha büyük çocuklarda ve adolesanda ise kistik fibroz en sık neden olarak karşımıza çıkmaktadır (14).

Sirozun erişkinlerde başlıca iki nedeni kronik viral hepatitler ve alkol kullanımıdır. Batı ülkelerinde karaciğer sirozuna yol açan en önemli neden alkol kullanımıdır. Uzakdoğu, Ortadoğu ve ülkemizde ise en önemli neden kronik viral hepatitlerdir. Ülkemizdeki siroz etiyolojisinde viral hepatitlerin %55.1, alkol kullanımının %12.4, alkol kullanımı ve viral hepatitlerin birlikteliğinin %4 oranında rolü olduğu bildirilmiştir. Diğer sebeplerin (metabolik hastalıklar, primer biliyer siroz, primer sklerozan kolanjit, otoimmun hepatit vs.) etiyolojiye katkısı %12.1’dir. Kriptojenik siroz oranı ise %16.4 bulunmuştur (15).

Kronik viral hepatit sonrası gelişen siroz etiyolojisinde %45.9 oranında hepatit B virüsü (HBV), %31.3 oranında hepatit C virüsü (HCV), %19.6 oranında ise hepatit D virüsü etken olarak görülmektedir (15).

Tablo 1’de siroz nedenleri toplu olarak gösterilmiştir. Tabloda yer alan 1, 2 ve 3 numaralı sebepler dışında kalan tüm sebeplerin siroz etiyolojisine katkısı %2’nin altındadır (2,14).

Patogenez

Sirozda hepatosit hasarı (dejenerasyon ve nekroz), rejenerasyon, inflamasyon, fibroz septumların oluşması, safra kanalı proliferasyonu, ve karaciğer içi damar yatağı ile birlikte kan akımının bozulmasından oluşan altı histopatolojik değişiklik görülür (13).

İto hücreleri Disse aralığında bulunan yıldız şekilli hücrelerdir. Kronik karaciğer hasarında ito hücreleri Disse aralığını genişletirler. Seyrek yağ damlacığı, genişlemiş granüllü endoplazmik retikulum, belirgin golgi aygıtı içeren miyofibroblast benzeri hücrelere dönüşürler. Sirozda ito hücreleri ve miyofibroblast benzeri hücre sayısında artış vardır. Karaciğerde fibrozis gelişiminin temel basamağı ito hücrelerinin aktive olmasıdır. İto hücrelerinin aktivasyonu anormal ekstrasellüler matriks artışına, patolojik matriks parçalanmasına, mono ve polimorfonükleer hücre infiltrasyonuna neden olur. Ekstraselüler matriksteki yapısal değişim ve artış, hepatosit mikrovilluslarının kaybı ve endotelyal gözeneklerin kapanmasıyla sinüzoitlerle hepatositler arasındaki madde alış verişinin bozulmasına yol açar. İto hücrelerinin uyrarılması sonucu miyofibroblastlara dönüşerek kasılmaları da portal kan akımına engel olarak portal hipertansiyon patogenezinde rol oynar (16).

5 Tablo 1. Siroz nedenleri (2,14)

1. Kronik viral hepatitler (B, C, D) 2. Alkol

3. Alkole bağlı olmayan yağlı karaciğer hastalığı 4. Otoimmün hepatitler

5. Kolestatik ve biliyer tıkanıklığa bağlı hastalıklar a. Primer biliyer siroz

b. Primer sklerozan kolanjit c. Biliyer atrezi

d. Kistik fibroz

e. Mekanik tıkanıklıklar 6. Metabolik ve kalıtsal hastalıklar

a. Wilson Hastalığı, hemokromatozis

b. Ailesel intrahepatik kolestaz, α1 antitripsin eksikliği

c. Porfiri, abetalipoproteinemi d. Herediter tirozinemi, sistinoz

e. Zellweger Sendromu, kolesterol ester hastalığı f. Galaktozemi, fruktozemi

g. Gaucher Hastalığı, Niemann-Pick Hastalığı h. Glikojen depo hastalıkları, Byler Hastalığı i. Hurler Sendromu, koprostanik asidemi j. Orak hücreli anemi, talasemi

k. Wolman Hastalığı, Scwachman Sendromu 7. Hepatik konjesyon/venöz dönüş tıkanıklığı

a. Budd-Chiari Sendromu b. Veno oklüzif hastalık c. Sağ kalp yetmezliği d. Konstriktif perikardit e. Vena cava’da ağlar (web) f. Ebstein anomalisi

8. İlaçlar ve toksinler (amiodaron, metotreksat, arsenik …) 9. Diğer (Şistozomiazis, intestinal by-pass, sfiliz, sarkoidoz)

6 Tanı Yöntemleri

Klinik bulgular: Siroz hastalarında hepatoselüler yetersizliğe ve portal hipertansiyona bağlı ortaya çıkan semptomlar ve bulgular Tablo 2 ve Tablo 3’de özetlenmiştir (17). Ayrıca hemokromatoziste ciltte hiperpigmentasyon, Wilson Hastalığında Kayser-Fleischer halkası gibi etiyolojik nedene özgü bulgular da gözlenebilir.

Tablo 2. Karaciğer sirozunda semptomlar (17) Sebebi belli olmayan hafif ateş

Bulantı ve kusma Ödem

Spontan burun ve dişeti kanamaları, ekimozlar İştahsızlık

Halsizlik, yorgunluk, güçsüzlük

Libido azalması, impotans (erkeklerde) Kıllarda azalma ve dağılımında bozukluk Jinekomasti (erkeklerde)

Cinsel davranış değişiklikleri ve libidoda azalma (kadınlarda) Kaşıntı

Kas krampları Dispne, taşipne Kilo kaybı veya artışı

Anamnez ve fizik muayene: Geçirilmiş sarılık, kan ve kan ürünü transfüzyonu, geçirilmiş cerrahi ve psikiyatrik tedavi, cinsel ilişki, meslek (özellikle endüstriyel kimyasal madde maruziyeti) öyküsü mutlaka sorgulanmalıdır. Herediter hemokromatozis, Wilson Hastalığı gibi genetik hastalıklar ve viral hepatitler açısından soygeçmiş bilgi verebilir. Dikkatli bir ilaç anamnezi alınmalıdır. Amiodaron, metotreksat gibi ilaçların uzun süre kullanımı ile hepatik yetmezlik gelişebilir. İntravenöz ilaç kullanımı, alkol tüketimi sorgulanmalıdır (18). Dikkatli bir fizik muayene ile elde edilebilecek bulgular Tablo 3’de bir araya toplanmıştır (17).

7

Tablo 3. Karaciğer sirozunda fizik muayene bulguları (17) Dudak çevresinde çatlaklar

Dilde atrofi Solukluk İkter

Parotis büyüklüğü Temporal atrofi

Ekstremitelerde adale atrofisi Spider anjioma

Palmar eritem

Tenar ve hipotenar atrofi Beyaz tırnak Duputyren kontraktürü Çomak parmak Testislerde küçülme Erkeklerde jinekomasti Siyanoz Asit Splenomegali Ödem Pigmentasyon Hipotansiyon

Laboratuvar bulguları: Karaciğer sentez fonksiyonlarının bozulması sonucu hipoalbuminemi görülür. Pıhtılaşma faktörlerinin eksikliği protrombin zamanında uzamaya neden olur. Karaciğer fonksiyonlarındaki bozulmanın diğer bir neticesi hiperbilirubinemidir. Hipersplenizm gelişen vakalarda trombositopeni ve lökopeni görülür. Anemi sıktır. Karaciğerin retiküloendotelyal sistem fonksiyonlarının azalmasına bağlı poliklonal hipergammaglobülinemi görülür. Protein elektroforezinde β-γ köprüleşmesi saptanabilir. Karaciğer enzim düzeyleri normal veya artmış bulunabilir. Alfa fetoprotein hafif artmış olabilir. Asit sıvısından parasentez ile alınan örnekte serum-asit albumin farkının 1.1’den büyük olması %97 ihtimalle portal hipertansiyona işaret eder. İdrarda ürobilinojen ve bilirubin artmış olduğu görülebilir (2,19).

Görüntüleme Yöntemleri

Ultrasonografide, erken evre sirozda karaciğer boyutu artarken ileri evrede özellikle sağ lobda küçülme olur. Sol lob ve kaudat lob sağa göre büyük saptanır. Normal ince parankim yapısı kaba taneli görünüm alır. Karaciğer yüzeyi nodüler yapıda görülür. Yağlı fibröz bağ dokuyu temsil eden ince bir ekojenitenin çevrelediği izoekoik veya hipoekoik rejeneratif nodüller görülür. Portal ven ve splenik ven çapında artma, portal, splenik ve süperiyor mesenterik ven çaplarında inspirasyona cevabın azalması, splenomegali, paraumbilikal venin açık olması, asit, varisler gibi portal hipertansiyon bulguları saptanır.

8

Doppler USG’de portal sistemde akımın varlığı, hızı, yönü, portal ven trombozu, hepatik ven akımı ve hızı, splenik ven ve gelişmiş olan kollaterallerdeki akımın varlığı, yönü ve hızı saptanabilir. Siroz tanısında bilgisayarlı tomografinin USG’ye pek bir üstünlüğü yoktur. Doppler USG’nin çeşitli nedenlerle yetersiz kaldığı durumlarda portal venin durumunu göstermede manyetik rezonans anjiyo ön plana geçer. Sintigrafide karaciğerde heterojen bir tutulum görülebilir. Dalak ve kemik iliğindeki tutulumun portal hipertansiyona bağlı splenomegali nedeniyle artmış olması kolloit şift olarak adlandırılır (20).

Transient elastografi, karaciğerin elastikiyetini/katılığını ultrasonografik olarak ölçen bir yöntem olup invaziv olmaması en büyük avantajıdır. Bir çalışmada eşik değer olarak 17.6 kPa alındığında siroz tanısı için %90 pozitif ve negatif prediktif değerler elde edilmiştir (21).

Anjiyografi, portal hipertansiyon tanısında altın standarttır. Pahalı ve invaziv olduğundan pek kullanılmaz (22).

Özofagoskopi-gastroskopi ile özofagus varisleri, gastrik varisler ve portal hipertansif gastropati saptanabilir (13).

Histopatoloji: Kesin siroz tanısını koymada en güvenilir yöntemdir. Rejenerasyon nodülleri ve fibrozisin görülmesiyle tanı konulur. USG ve tomografi eşliğinde yapılabilir. Etiyoloji hakkında da fikir verebilir. Perkütan, transjuguler ve laparoskopik olarak yapılabilir. Hemostaz problemi olan, morbid obez, masif asiti olan hastalarda transjuguler yol denenebilir.

Klinik muayene bulguları, laboratuvar bulguları, görüntüleme yöntemlerinden elde edilen bilgiler siroz tanısı koymak için yeterli ise biyopsi yapılmasına gerek yoktur (2,23).

Komplikasyonlar

Portal hipertansiyon: Portal hipertansiyon, gastrik-özofagus varislerinden ve masif gastrointestinal kanamalar, asit, hepatorenal sendrom ve hepatik ensefalopati gibi diğer ölümcül komplikasyonlardan sorumludur. Esas neden portal kan akımına karşı oluşan dirençtir, splanchnic alanda artmış kan akımı da bu duruma katkıda bulunur.

Varis kanaması: Küçük varislerin iki yıl içinde kanama riski %7 iken, geniş varislerde bu rakam %30 civarındadır. Portal venöz basınç 12 mmHg’nın altında iken pek varis kanaması görülmez. Varisin kanama riskini belirleyen en önemli göstergeler varisin çapı, üzerinde kırmızı noktalanmaların olması ve hastalığın Child-Turcotte-Pugh (CTP) evresidir (24). Tablo 4’de CTP sınıflaması gösterilmiştir (2).

9

Asit: Sirozun ileri evresinde splanchnic alandaki vazodilatasyon o hale gelir ki, efektif dolaşan kan volümünün ve sistemik tansiyonun düşmesine neden olur. Vazokonstriktör ve anti natriüretik faktörlerin devreye girmesi sodyum ve su tutulumu ile sonuçlanır. Portal hipertansiyon ve splanchnic vazodilatasyon birlikte intestinal kapiller basıncı ve geçirgenliği değiştirerek tutulan sıvının abdominal kavitede birikimine yol açarlar.

Hepatorenal sendrom: Son dönem karaciğer hastalığı ve ileri evre portal hipertansiyona bağlı fonksiyonel bir böbrek yetmezliği durumudur. Tek etkin tedavisi karaciğer naklidir. Patogenezinde ana unsur renal vazokonstriksiyonu izleyen renal iskemidir. İlerleyici bir azotemi, hipotansiyon ve hiponatremiyle kendini belli eder. Tedavide vazokonstriktör ilaçlar (terlipresin, vazopresin, oktreotid + midodrin, alfa agonistler) albümin ile kombine halde verilebilir.

Spontan bakteriyal peritonit: Primer bir odak olmaksızın asit sıvısının akut bakteriyal enfeksiyonudur. Asit sıvısında >250/mm3 polimorf nüveli lökosit olması tanı için yeterlidir, kültür sonuçları beklenmeden ampirik tedavi başlanmalıdır.

Hepatik ensefalopati: Bilişsel ve davranışsal bozukluklar, kişilik değişiklikleri, dalgalı nörolojik bulgular, asterixis, belli elektroensefalografik değişiklikler ile karakterize nöropsikiyatrik bir sendromdur. Akut ve geri dönüşlü olabileceği gibi kronik ve ilerleyici olabilir.

Hepatopulmoner sendrom: İntrapulmoner damarlardaki dilatasyona bağlı sağdan sola şantlar nedeniyle meydana gelen hipoksemi söz konusudur. Çomak parmak, nefes darlığı, siyanoz, platipne ve ortodeoksi gibi akciğerlere ait bulgulara rastlanır.

Hepatoselüler karsinom: Primer karaciğer tümörlerinin %90-95’ini oluşturur. %80-90 hastada siroz ile birlikteliği vardır. Tedavisiz büyük tümörlerde ortalama yaşam 6 aydan azdır. Özellikle küçük tümörlerde (<3 cm) uygulanabilen cerrahi rezeksiyon ya da karaciğer transplantasyonu makul oranda kür şansı veren yöntemlerdir. Rezeksiyon yapılamayanlarda kemoembolizasyon ve radyofrekans ablasyon yüz güldürücü sonuçlar vermektedir (24).

Prognoz

Siroz hastasının prognozu hastanın kompanse ya da dekompanse evrede olmasına bağlıdır. Kompanse hastaların 10 yıllık sürvisi %90 civarındadır. Fakat ne yazık ki birçok hasta 10 yıldan önce dekompanse evreye girmektedir. Dekompanse evredeki hastalar için sürvi ortalama iki yıldır (2). Yapılan çalışmalar, “model for end stage liver disease” skorunun ve CTP sınıflamasının sirozlu hastaların prognozunu tahmin etmede başarılı olduklarını

10

ortaya koymuştur (25,26). CTP sınıflamasında ≤6 puan A, 7-9 puan B, ≥10 puan C evresi olarak kabul edilir.

Tablo 4. Child-Turcotte-Pugh sınıflaması (2)

Puan

1 2 3

Asit Yok Evre 1-2 Evre 3-4

Bilirubin (mg/dl) <2 2-3 >3

Albumin (g/dl) >3.5 2.8-3.5 <2.8

PT uzaması (sn) <4 4-6 >6

Ensefalopati Yok Evre 1-2 Evre 3-4

PT: Protrombin zamanı.

“Model for end stage liver disease” skoru aşağıdaki gibi hesaplanır. [0.957xloge (kreatinin) + 0.378xloge (bilirubin) + 1.12xloge (INR) + 0.643] X 10

(Kreatinin ve bilirubin mg/dl olarak alınmalıdır)

Tedavi

Sirozun kesin tedavisi karaciğer naklidir. Hastalık nedeniyle ölüm riski, nakil nedeniyle oluşacak ölüm riskinin önüne geçtiği zaman nakil endikasyonu doğar. Hastanın nakile ihtiyaç duyacak kadar hasta olduğundan emin olunmasının yanında, ameliyatı kaldırabilecek kadar iyi performansa sahip olduğundan ve nakil sonrası yaşamını sürdürebilecek tıbbi rezervlere sahip olduğundan da emin olunmalıdır (2,22).

ATEROSKLEROZ

Ateroskleroz, büyük ve orta çapta arterlerin intima tabakasının, fokal, inflamatuvar ve fibrotik bir hastalığıdır. Ateroskleroz, miyokardiyal ve serebral infarktüste, ekstremite gangreni ve fonksiyon kayıplarında esas rolü oynayan olaydır. Normalde inflamasyona karşı hücre duvarını koruma mekanizmasıdır. Fakat eğer sınırlandırılamazsa değişik hasar mekanizmalarına karşı oluşan aşırı cevap, ilgili arter lümenini tıkayan ilerleyici inflamatuvar-fibroproliferatif bir hastalığa dönüşür. Endotel işlev bozukluğu aterosklerozu başlatan temel olaylardan biridir. Bilinen risk faktörlerinin varlığında işlevi bozulan endotelden ateroskleroza

11

engel olan maddelerin salgılanması azalırken, aterosklerozu tetikleyen ve pıhtılaşmaya eğilimi artıran maddelerin üretimi artar.

Ateroskleroza ait tanımlanabilir ilk lezyon lipit yüklü makrofajlar ve T lenfositlerin damarın intima tabakasında birikimiyle oluşan yağlı çizgilenmedir. Bu lezyonları damar duvarında makrofaj ve düz kas hücresi birikiminin olduğu ara lezyonlar izler. Süreç ilerlediğinde kompleks, tıkayıcı lezyonlar gelişir. Bu kompleks lezyonlara fibröz plak denir. Fibröz plaklar kan akımına mani olacak düzeyde damar lümenine doğru büyürler. Olayı yaratan etken ortadan kaldırılırsa aterosklerotik lezyonlar geri dönüşlüdürler. Risk faktörlerinin varlığını sürdürmesi, lezyonda bulunan hücrelerin etkinlik düzeyi, ortamdaki enzim, sitokin ve aracı maddelerin yapım ve yıkımı arasındaki denge bu erken lezyonların ateroskerozun ileri evrelerine ilerlemesine ve çeşitli lezyon tiplerinin ortaya çıkmasına neden olur (27,28).

Ateroskleroz ve Endotel

Endotel, vasküler yapılarda tek sıra hücre halinde bulunur. Trombüs oluşumunu engelleyici özelliği vardır. Plazma proteinleri için seçici geçirgen bariyer özelliği taşır ve vasküler tonüsü düzenler. Lökositlerin yapışmasını engelleyici bir yüzey oluşturur. Bazal membran kollajen ve proteoglikanlarını yapar. “Major histocompatibility complex” antijenlerinin, kemotaktik proteinlerin ve lökosit adezyon moleküllerinin ekspresyonunu sağlar. Bu özelliklerden herhangi birinde meydana gelecek bir değişiklik endotel disfonksiyonunun en erken bulgularını ortaya çıkarır. Çalışmalar okside LDL-kolesterolün endotel hasarında anahtar rol oynadığını göstermiştir. Makrofajlar tarafından okside LDL-kolesterolün alınması köpük hücresinin oluşumuna neden olur. Böylece birçok büyüme düzenleyici molekül ve sitokinin gen ekspresyonu artar (27,28).

Hasarlanmış veya aktive olmuş endotel hücresi, endotelin-1 gibi vazokonstriktör maddeler ile vasküler düz kas hücre büyümesini uyaran maddeler salar. Bu durum, lökositler ve trombositler için kemotaktik etki yapar, ayrıca bu hücrelerin yüzeyindeki ligantlarıyla etkileşen selektinler, integrinler gibi hücre yüzey adezyon moleküllerinin üretimini artırır (29).

Ateroskleroz Risk Faktörleri

Ateroskleroz gelişimine katkıda bulunan eski ve yeni risk faktörleri tanımlanmıştır. En önemli faktörler lipit düzeyi değişiklikleridir. Ulusal Kolesterol Eğitim Programı Erişkin

12

Tedavi Paneli [“National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel” (NCEP ATP) III] klavuzuna göre ateroskleroz için risk faktörleri Tablo 5’de özetlenmiştir (6).

Tablo 5. Ateroskleroz risk faktörleri (6) 1) Lipit bozuklukları

2) Hipertansiyon 3) Sigara

4) Diyabet

5) Bozulmuş açlık glikozu 6) Yaş

7) Erkek cinsiyet

8) Erken yaşta koroner kalp hastalığı aile anamnezi 9) Obezite 10) Fiziksel inaktivite 11) Aterojenik diyet 12) Homosistein 13) Trombojenik/hemostatik faktörler 14) İnflamasyon belirteçleri

Lipit değiĢiklikleri: Trigliseritler, kolesterol ve lipoproteinler koroner arter hastalığı (KAH) ve özellikle ateroskleroz sürecine önemli katkıda bulunurlar. Aşağıda bu faktörlerden kısaca bahsedilmiştir.

Kolesterol: Kolesterolün yarısı diyetten sağlanırken yarısı yeniden sentez yoluyla elde edilir. Kolesterol sentezinin yarısı karaciğerde, diğer kısmı deri ve daha az olmak üzere bağırsaklarda olur. Kolesterol düzeyi yaş, cinsiyet, diyet, fiziksel aktivite ve hormonlar tarafından belirlenir. NCEP ATP III klavuzunda <200 mg/dl total kolesterol düzeyi normal, 200-239 sınırda yüksek ve ≥240 mg/dl ise yüksek olarak vurgulanmıştır (6). KAH sıklığı ile total kolesterol düzeyleri arasında pozitif ilişki vardır. Statin tedavisi alan toplam 29000 hastanın ortalama 3.3 yıl boyunca takip edildiği 16 çalışmanın meta analizinde total kolesterol seviyelerinde %22, LDL-kolesterol seviyesinde %30 düşüş olduğu, bununla birlikte inme riskinde %29, total kardiyovasküler mortalite riskinde %28 düşüş sağlandığı gözlenmiştir (30).

13

Trigliserit: Artmış trigliserit düzeyi, HDL-kolesterol düzeyinde azalmaya, kalıntı lipoproteinlerde artışa ve LDL-kolesterol düzeyinde artışa yol açarak ateroskleroz gelişimine katkıda bulunmaktadır. Trigliseritler normalde damar duvarında birikemez; ancak trigliserit düzeyleri yükseldikçe, trigliserit içeriği zengin ve esas olarak aterojenik olan lipoproteinler kanda artar. Hipertrigliseridemi KAH için bağımsız risk faktörüdür. NCEP ATP III klavuzunda <150 mg/dl normal, 150-199 mg/dl sınırda yüksek, 200-499 yüksek, ≥500 mg/dl çok yüksek trigliserit değerleri olarak tanımlanmıştır. Ayrıca trigliserit değeri >200 mg/dl olan hastalarda, yüksek miktarda trigliserit içeren lipoprotein olan çok düşük dansiteli lipoprotein seviyelerini yansıtan kolesterol dışı lipoprotein (total kolesterol - HDL-kolesterol) düzeyinin LDL-kolesterol düzeyini 30 mg/dl’den fazla aşmaması önerilmektedir. Trigliserit seviyesinin düşürülmesinin KAH ve inme riskinde azalmaya yol açtığı gösterilmiştir. Bu amaçla diyet, egzersiz, kilo kontrolü ve alkol alımının azaltılması önerilmektedir. İlaç tedavisi düşünüldüğünde fibrik asit deriveleri, nikotinik asit (niasin) ve statinler iyi birer seçenek olarak durmaktadır (6,31).

Düşük dansiteli lipoprotein: Kolesterolün karaciğerden periferik dokulara taşınmasında görev alır. LDL-kolesterol miktarı çok artarsa retiküloendotelyal sistem makrofajları tarafından alınıp köpük hücrelerinin oluşmasına neden olur. Aterosklerotik plak oluşumunda bu hücrelerin rolü büyüktür (32). Yüksek LDL-kolesterol iskemik kalp hastalığı gelişiminden sorumlu ana faktördür. Pek çok klinik çalışma ile LDL-kolesterol düzeyinin azaltılmasının iskemik kalp hastalığı riskini azalttığı gösterilmiştir. Günümüzde 20 yaş ve üzerindeki erişkinlerde her 5 yılda bir açlık lipit profilinin belirlenmesi önerilmektedir. Lipit düşürücü tedavinin primer hedefi kolesterol düzeyini düşürmektir. Hedef LDL-kolesterol düzeyini belirlemeden önce bireysel risk değerlendirmesi yapılmalıdır. Tablo 6’da risk değerlendirmesi yaparken kullanılan major risk faktörleri gösterilmiştir (6).

Tablo 6. DüĢük dansiteli lipoprotein-kolesterol düzeyinin belirlenmesinde rol oynayan major risk faktörleri (6)

 Sigara kullanımı

 Hipertansiyon (kan basıncı ≥140/90 mmHg veya ilaç kullanıyor olmak)  Düşük HDL-kolesterol (<40 mg/dl)

 Aile öyküsü (Birinci derece erkek akrabada 55, kadın akrabada 65 yaş öncesi iskemik kalp hastalığı)

 Yaş (erkekler için ≥45, kadınlar için ≥55) HDL: High density lipoprotein.

14

Risk gruplarına göre LDL-kolesterol hedefleri Tablo 7’de özetlenmiştir (6).

Tablo 7. Risk gruplarına göre düĢük dansiteli lipoprotein-kolesterol hedefleri (6)

Risk grubu Hedef LDL-kolesterol (mg/dl) İskemik kalp hastalığı ve eşdeğeri*

<100 Multipl (2 ve üzeri) risk faktörü <130 0-1 risk faktörü <160

*_{Aterosklerotik hastalığın diğer formları, Diabetes Mellitus, 10 yıllık Framingham risk skorunun > %20 olması}

LDL: Low density lipoprotein.

Düşük dansiteli lipoprotein düzeyini düşürmede ilk basamak yaşam tarzı değişikliğidir. İdeal kiloya erişme, doymuş yağ asidi tüketiminin azaltılması, kompleks karbonhidrat ve lifli besin tüketiminin artırılması, antioksidan tüketiminin artırılması gibi yaşam tarzı değişikliklerinin hedefe ulaşmada başarılı olamaması halinde ilaç tedavisi eklenir. LDL-kolesterol düzeyini düşürmede en etkili ilaç grubu hidroksi metil glutaril koenzim A redüktaz inhibitörleridir.

Yüksek dansiteli lipoprotein: HDL-kolesterol periferik dokulardaki kolesterolü uzaklaştıran esas moleküldür (33). Düşük plazma HDL-kolesterol değerleriyle KAH arasında güçlü bir ilişki olduğu, HDL-kolesterol düzeyleri yükseldiğinde KAH riskinin azaldığı gösterilmiştir (34). 40 mg/dl altındaki değerler düşük olarak kabul edilir. Düşük HDL-kolesterol düzeylerinin birçok nedeni insülin direnciyle ilgili durumlardır. Diğer nedenlere bakıldığında sigara, yüksek karbonhidrat alımı, beta blokerler, anabolik steroitler görülebilir. Düşük HDL-kolesterol düzeyine sahip bireylerde ilk hedef istenilen LDL-kolesterol düzeyinin elde edilmesi, ikinci hedef ise kilo kontrolü ve fiziksel inaktiviteden kaçınmaktır. KAH ya da eşdeğeri olanlarda HDL-kolesterolün yükseltilmesi amacıyla nikotinik asit ya da fibratlar kullanılabilir (6).

Lipoprotein (a): Lp (a) yapısı LDL-kolesterole çok benzeyen bir plazma makromolekülüdür. Yapısında büyük bir hidrofilik glikoprotein olan ve plazminojenle yapısal benzerlik gösteren apolipoprotein (a) içerir. Plazma Lp (a) düzeyleri büyük oranda genetik olarak belirlenir. Yüksek Lp (a) düzeyinin aterojenik ve trombojenik etkileri vardır. Lp (a) aterosklerozun yeni risk faktörleri arasına girmiştir (6). Yüksek plazma Lp (a) düzeyleriyle iskemik kalp hastalığı ve serebrovasküler hastalıklar arasındaki ilişki yapılan çalışmalarla ortaya konmuştur (35).30 mg/dl üzerindeki Lp (a) düzeylerinde KAH riski artar (36).

Okside düĢük dansiteli lipoprotein-kolesterol: LDL-kolesterolün oksidasyonu yapısındaki doymamış yağ asitlerinin peroksidasyonu ile hidroperoksitler, oksisteroller,

15

lizofosfolipitler, serbest yağ asitlerinin aldehit ürünlerinin oluştuğu reaksiyonlardır. Okside LDL-kolesterol partikülleri kemotaktik, sitotoksik ve immünojenik özellik gösterirler. Okside LDL-kolesterolün ateroskleroza yaptığı katkılar şunlardır:

a) Makrofajların okside LDL-kolesterol alması köpük hücrelerine dönüşmelerine neden olur. b) Okside LDL-kolesterol monositler için kemoatraktandır. Makrofajların intimaya göçünü hızlandırıp, plazmaya geri kaçışlarını engeller. Monosit-endotel hücre etkileşimini artırır. c) Endotel için sitotoksiktir.

d) Nitrik oksit ve prostaglandin I2 aktivitesini ve salınımını azaltır (37).

Makrofajların okside LDL-kolesterol alarak köpük hücre oluşumu ateroskleroz sürecinin ilk basamağını oluşturması, okside LDL-kolesterolü aterosklerozun inflamatuvar mekanizmasının baş aktörlerinden biri yapmaktadır (7). Yapılan çalışmalarda yüksek okside LDL-kolesterol düzeyleri ile KAH ve ağırlığı arasındaki pozitif ilişki ortaya konmuştur (38,39).

Hipertansiyon: Prevalansı giderek artan bir risk faktörü olup ateroskleroza bağlı kardiyovasküler olayların yaklaşık %35'inden sorumludur (40). KAH, hipertansif kişilerde normotansiflere göre 2-3 kat daha fazla gözlenmektedir. HT, endotel disfonksiyonu, endotelde lipoprotein geçirgenliğinin artışı, artmış oksidatif stres, akut plak rüptürünü tetikleyen hemodinamik stres artışı, artmış miyokardiyal duvar stresi ve miyokardiyal oksijen ihtiyacı artışı gibi mekanizmalarla kardiyovasküler olay riskini artırır. Nabız basıncının da artmış KAH riskiyle birlikte olduğu gösterilmiştir (41).

Ġnsülin direnci: İnsülin direnci, fizyolojik konsantrasyonlarda üretilen insüline normal biyolojik yanıtın bozulması olarak tanımlanabilir. Bu durumda normal biyolojik yanıtın temini için daha fazla insülin salgılanması gerekir (42). İnsülin direnci, DM ve kardiyovasküler hastalık gelişimine zemin hazırlar. Yapılan çalışmalar ile insülin direncinin subklinik ateroskleroz ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklar için bir risk faktörü

olduğu ortaya konmuştur (43,44). İnsülin direncini hesaplamada öglisemik hiperinsülinemik

klemp testi altın standart sayılmasına rağmen göreceli pahalı ve invaziv oluşu nedeniyle pratikte sık kullanılmaz. “Homeostasis model assessment-insulin resistance” (HOMA-IR), beta hücre fonksiyonunu ve insülin direncini değerlendirebilen, geniş hasta kitlelerini pratik bir şekilde tarama imkanı veren, güvenilir bir yöntemdir (45). HOMA-IR değerini 4’ün üzerinde insülin direnci varlığı olarak kabul eden çalışmalar mevcuttur. Bunun yanında sağlıklı erişkinlerde HOMA-IR <2.5 bulunmuştur (46).

16

HOMA-IR= [Açlık insülini (μu/ml) x açlık plazma glikozu (mg/dl) / 405]

Diabetes Mellitus: Diyabetin artan prevalansı ve bu hastalığın kardiyovasküler hastalıklarla yakın ilişkisi çok önemli bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir. DM aterosklerotik KAH’ın önemli bir risk faktörüdür. Henüz semptomlar ortaya çıkmadan ve tedavi başlanmadan önce dahi aterosklerotik KAH oluşmuş olur. DM hastalarının %65’i kardiyovasküler hastalıklar nedeniyle hayatını kaybeder (47). DM’ye eşlik eden obezite, HT ve özellikle de dislipidemi ateroskleroz riskini artıran major faktörlerdir. Endotel fonksiyon bozukluğu, insülin direnci, renin anjiyotensin aldosteron sistemi aktivasyonu, ileri glikasyon ürünleri ve genetik faktörler diyabete bağlı ateroskleroz gelişiminde rol alır (48).

Metabolik sendrom: İnsülin direncinin yarattığı metabolik bozuklukların bir araya gelmesiyle oluşan, Tip 2 DM ve KAH gelişiminde ciddi risk artışına yol açan bir tablodur.

Birçok vakada insülin direnci obezite, trigliserit yüksekliği, HDL-kolesterol düşüklüğü ve HT

ile birliktedir (49). Tablo 8’de metabolik sendrom tanı kriterleri görülmektedir (6). Metabolik

sendrom diyebilmek için tablodaki kriterlerden en az üçü karşılanmalıdır. Metabolik sendromu olanlarda kardiyovasküler hastalık riski 1.5 ile 2 kat kadar artmıştır. Benzer bir artış iskemik inme riski için de söz konusudur (50). Lakka ve ark. (51) 1209 erkek katılımcı ile yaptıkları prospektif çalışmada 11.4 yıllık bir izlem sonunda metabolik sendromu olanların KAH’a metabolik sendromu olmayanlara göre 2.9 kat daha fazla yakalandıklarını göstermişlerdir. Kardiyovasküler hastalık riskini azaltıcı tedavilerin birincil hedefi LDL- kolesterol düzeyinin düşürülmesi iken, ikincil hedef metabolik sendromun düzeltilmesidir. Obezite ve fiziksel inaktivite gibi altta yatan sebepleri düzeltmek, lipit ve diğer metabolik bozuklukları tedavi etmek metabolik sendromu yönetmenin iki ayağını oluşturur (6).

Tablo 8. Metabolik sendrom tanı kriterleri (6)

Bel çevresi Erkekte >102 cm

Kadında >88 cm Trigliserit düzeyi >150 mg/dl

HDL-kolesterol Erkekte <40 mg/dl Kadında <50 mg/dl

Kan basıncı >130/85 mmHg

Açlık kan glikozu >110 mg/dl HDL: High density lipoprotein.

17

Sigara: Çalışmalar sigaranın aterojenik etkisini katekolaminlerin salgılanmasını artırarak yaptığını göstermektedir. Katekolaminler fibrinojen düzeyini yükseltirler, monositleri aktive ederler ve trombositleri uyarırlar. Katekolaminlerin ve nikotinin etkisiyle bozulan endotel fonksiyonları damar tonusunun artışına neden olur. Sigara HDL-kolesterol düzeyini düşürürken, dumanında bulunan serbest radikaller aracılığıyla LDL-kolesterolün okside olmasına neden olur (52).

Homosistein: Homosistein, en önemli ayağı endotel hasarı olan birtakım mekanizmalarla ateroskleroz sürecine katılır. Homosistein ateroskleroz için bağımsız bir risk faktörüdür. KAH olgularında bazal homosistein seviyeleri yükselmiştir (53). Yüksek homosistein düzeyleri ile periferik arter hastalığı, venöz tromboz, inme ve karotis arter hastalığı arasında pozitif ilişki vardır (54,55). Subklinik ateroskleroz döneminde dahi homosistein düzeyleri yükselmiştir (56). 15 µmol/L’nin altındaki homosistein düzeyleri normal, 15-25 µmol/L hafif, 25-50 µmol/L orta ve 50-500 µmol/L düzeyleri ise ağır hiperhomosisteinemi olarak kabul edilmektedir. Hiperhomosisteinemi tedavisinde folik asit, B12 vitamini, betain, kolin, piridoksin kullanılabilir (57).

Yüksek duyarlıklı C reaktif protein: CRP karaciğerde üretilen, inflamasyon ve doku hasarının hassas ve duyarlı bir sistemik belirteci olarak tanımlanmış ilk akut faz reaktanıdır. CRP sadece inflamasyon belirteci olmayıp bizzat ateroskleroz sürecine de katılır (58). hsCRP bilinen CRP’den farklı bir molekül değildir, sadece daha düşük miktarları ölçebilen hassas tekniklerle elde edilen CRP değeridir (59). hsCRP’nin KAH, serebrovasküler hastalıklar ve periferik arter hastalığı gibi aterotrombotik olaylar için prediktif değer taşıdığı yapılan çalışmalar ile ortaya konmuştur (60,61). Amerikan Kalp Birliği/Hastalık Kontrol ve Önleme

Merkezi kardiyovasküler hastalıkların tanı ve takibinde inflamasyon belirteci olarak hsCRP’nin kullanılmasını önermektedir. hsCRP değerlerine göre üç risk kategorisi tanımlanmaktadır: Düşük (<1.0 mg/L), orta (1.0-3.0 mg/L) ve yüksek risk (>3.0 mg/L). hsCRP değerine göre yüksek risk grubunda olanlar, düşük risk grubunda olanlara göre iki kat artmış kardiyovasküler hastalık riskine sahiptirler (62).

Fibrinojen: Hemostazda görev almasının yanında lökositlerin kemotaksisinde, monositlerin adezyonunda ve monositlerden çeşitli sitokinlerin salınmasında rol alarak inflamasyon sürecine katılır (63). CRP gibi fibrinojen de akut faz reaktanı olup inflamasyon esnasında artar. Fibrinojen düzeyi yaş, obezite, sigara içimi, diyabet, LDL-kolesterol düzeyi ile doğru orantılı, HDL-kolesterol düzeyiyle ters orantılıdır (64). Plazma fibrinojen düzeyi

18

artışının trombosit agregasyonunu ve kan viskozitesini etkileyerek KAH, periferik arter hastalığı ve inme riskini artırdığı gösterilmiştir (40).

SUBKLĠNĠK ATEROSKLEROZ TANI YÖNTEMLERĠ Ġntima Medya Kalınlığı

Kardiyovasküler hastalığın klinik bulguları genellikle ateroskleroz ilerlediğinde ortaya çıkar. Fakat arter duvarındaki ateroskleroz sürecine ait değişiklikler çok daha erken başlar, sessiz ve uzun bir dönem izler. Bu erken dönemdeki arter duvarı değişiklikleri kolay ve ucuz bir yöntem olan B-mod USG ile değerlendirilebilir. Bu amaçla en sık, yüzeyel yerleşimi, kolayca görüntülenebilmesi, büyüklüğü ve hareketsizliği nedeniyle KİMK ölçümü kullanılır. İntima kalınlaşması esas olarak bu tabakada oluşan ateroskleroza bağlı iken, medya kalınlaşması düz kas proliferasyonuna bağlıdır (65).

Yapılan birçok çalışma ile subklinik ateroskleroz belirteci olarak kullanılan KİMK ile subklinik ateroskleroz ve KAH gelişimi arasında doğru orantılı bir ilişki bulunmuştur (8,66). “Cardiovascular Health Study” çalışmasında, kardiyovasküler hastalık hikayesi olmayan 65 yaş üzerindeki 4476 olgu ortalama 6.2 yıl takip edilmiştir. Bu çalışmada, KİMK artışı ile yıllık inme ve KAH insidansının arttığı saptanmıştır (67). Rotterdam çalışmasında, 55 yaş üzerindeki 8000 olgu ortalama 2.7 yıl izlenmiş ve KİMK’de 0.163 mm'lik bir artışın, Mİ ortaya çıkma riskinde 1.43 oranında bir artışa sebep olduğu tespit edilmiştir. Bu çalışmada KİMK, yaş, erkek cinsiyet, vücut kitle indeksi, sistolik kan basıncı, HT, total kolesterol, DM ile pozitif bir ilişki, HDL-kolesterol düzeyi ile ters bir ilişki göstermiştir (68).

Koroner Arter Kalsiyum Skoru

Koroner arter duvarında saptanan kalsiyum miktarı, koroner aterom plağı yaygınlığı ile ilişkili olup koroner aterosklerozun kesin bir göstergesi olarak kabul edilir. Aterosklerotik KAH ile koroner arter kalsiyum skoru arasında güçlü korelasyon olduğu gösterilmiştir (69). Damar duvarına kalsiyum alımı ateroskleroz süreci boyunca devam eder ve sonunda fibröz plak içerisinde çözülmez kalsiyum apatit kristalleri şeklinde çöker. Koroner arter kalsiyum skoru, elektron beam, helikal ya da spiral bilgisayarlı tomografi ile tespit edilebilir. Son zamanlarda ise çok kesitli tomografi ön plana çıkmıştır (70).

19 Arter Sertliği

Arter duvarındaki sertleşme arterdeki basınç artışıyla ve kardiyovasküler mortalite ve morbiditeyle ilişkilidir. Arter duvarındaki sertleşme en iyi nabız dalga hızı ölçümü (pulse wave velocity=PWV) ile ortaya konabilir. PWV, kayıt alınan iki nokta arasındaki mesafe ve nabız dalgasının bu mesafeyi katettiği süre dikkate alınarak hesaplanır. Bu amaçla genellikle karotis arter ve femoral arter kullanılır (71). PWV damar duvarındaki sertleşme ve hasarlanma ile artar. PWV ile aterosklerozun varlığı ve yaygınlığı arasında güçlü bir ilişki vardır (72).

PWV doppler USG, tonometri, manyetik rezonans görüntüleme ile veya güvenirliği kanıtlanmış otomatik cihazlarla ölçülebilir. Son zamanlarda ilki ayak bileğinde arteria tibialis posterior üzerine, ikincisi arteria brachialis üzerine konan iki manşet ile ölçülen “brachial-ankle PWV” (baPWV) yöntemi subklinik aterosklerozu belirlemede güvenilir bir yöntem olarak tanımlanmıştır (73).

Endotel Bağımlı Ve Bağımsız Vazodilatasyon

Brakiyal arterin akım aracılı dilatasyonunun azalması endotel disfonksiyonu ve erken aterosklerozun tespiti için yararlı bir göstergedir (74). Endotel bağımlı akım aracılı vazodilatasyon gibi, endotelden bağımsız vazodilatasyonun bozulmasının da ileride gelişebilecek koroner ateroskleroz açısından prognostik değeri vardır. Damar duvarındaki düz kas hücreleri oluşan bu vazodilatasyonun esas sorumlusudur (75).

ATEROSKLEROZ VE SĠROZ

Ateroskleroz insidansı ve peşi sıra gelen mortalite ve morbiditenin ana nedenleri olarak söyleyebileceğimiz koroner ve serebrovasküler hastalıklar genel nüfusla karşılaştırıldığında sirozlularda daha düşüktür (10,76). Hatta diyabet eşlik etse dahi siroz hastalarında kardiyovasküler hastalıklar, inme, retinopati, mikroalbuminüri sıklığı daha düşüktür (11,76).

İnterlökin-6, CRP, fibrinojen ve trombositler gibi akut faz reaktanları aterosklerozun yeni risk faktörleri olarak tanımlanmışlardır. Sağlıklı bir karaciğer birçok koagülasyon faktörünün, fibrinojenin ve CRP’yi de içeren bazı inflamatuvar sitokinlerin üretilmesinde önemli bir rol üstlenir (77). Lp (a)’nın üretimini de karaciğer yapar (35). Bu nedenle sentez fonksiyonlarının bozulmasına bağlı siroz hastalarında lipoprotein düzeyleri daha düşüktür (78). Megakaryositlerin gelişimi ve trombosit üretiminde anahtar bir rol oynayan trombopoetin de karaciğerde üretilir. Trombopoetinin serum düzeyi trombosit sayısıyla pozitif

20

korelasyon gösterir (79,80). Karaciğer fibrozisi ilerledikçe trombopoetin seviyeleri düşer ve bu durum kemik iliğinde trombosit üretiminin azalmasına neden olur. Sirozda bütün bu sentez faliyetlerinin bozulması aterosklerotik lezyonların daha az görülmesinin nedeni olabilir (9,10,12).

Siroz hastalarında görülen bu düşük kardiyovasküler hastalık sıklığı, alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı, alkolik olmayan steatohepatit (“nonalcoholic steatohepatitis”= NASH) ve bu hastalıklara bağlı siroz hastaları için geçerli değildir (81). Hatta bu hastalarda KAH sıklığı artmıştır (82,83). Çünkü NASH ile insülin direncinin sıkı bir ilişkisi vardır ve NASH hastaları genellikle metabolik sendromun birçok özelliğini taşırlar (84). Kadayifci ve ark. (81) California Üniversitesinde siroz nedeniyle karaciğer nakli olan hastaların ilk grubu oluşturduğu; biyopsi ile ispatlanmış NASH ve kriptojenik siroz tanılı hastaların ise ikinci grubu oluşturduğu çalışmalarında ikinci gruptaki hastalarda obezite, HT, DM, metabolik sendrom ve KAH’ın daha sık olduğunu göstermişlerdir. Aynı çalışmada aterosklerozun histopatolojik özelliklerini araştırmak amacıyla nakil hastalarının çıkarılan hepatik hiler arterlerini incelediklerinde ateroskleroz açısından her iki grup arasında anlamlı bir fark olmadığını saptamışlardır. Bu sonucu, hepatik arterin ateroskleroz gelişimine karşı dirençli olduğu ve aterosklerozun histopatolojik özelliklerini iyi yansıtmadığı görüşüne dayandırmışlardır. Çünkü subklinik aterosklerozu göstermede KİMK ve iskemiye akım aracılı vazodilatasyon gibi başka parametrelerin kullanıldığı birçok çalışma, NASH’li hastalarda aterosklerozun daha yaygın olduğunu göstermiştir (85,86).

Aterosklerozun iki yönü vardır. Bunlardan ilki ateroz diğeri sklerozdur. Ateroz, KİMK ve ayak bileği sistolik kan basıncının sağ kol kan basıncına oranı (“ankle brachial index”: ABI) ile değerlendirilebilirken; skleroz damar duvarının sertliğini yansıtan baPWV ile değerlendirilebilir. Siroz hastalarında KİMK’in daha düşük olduğunu gösteren çalışmaların yanında, bu hastalarda ortalama KİMK değerinin kontrol grubuyla benzer olduğunu gösteren epidemiyolojik çalışmalar da vardır. Kawakami ve ark. (12) siroz hastaları, kronik hepatit hastaları ve sağlıklı kontrol grubu hastalarını ateroz ve skleroz yönünden ayrı ayrı karşılaştırdıkları çalışmalarında siroz hastalarının KİMK ve ABI değerleri ile kronik hepatit ve kontrol grubundakiler arasında anlamlı bir fark saptamamışlardır. CTP evreleri arasında da KİMK ve ABI değerleri açısından anlamlı fark saptamamışlardır. Sirozun evresi ilerledikçe sistolik kan basıncı ve serum kolesterol değerlerinin düştüğünü gözlemlemişlerdir.

Bozulmuş karaciğer fonksiyonu, insülin duyarlığını azaltır, glikozun etkisini azaltır, glikoza pankreas cevabını artırır. Bütün bunlara bağlı hiperinsülinemi ortaya çıkar (87).

21

Kawakami ve ark. (12) siroz hastalarında KİMK değerlerinin daha düşük bulunmamasının nedenini hem ateroz oluşmasına katkı yapan insülin direncinin hem de aterozu engelleyici hipokolesteroleminin bu hastalarda beraber bulunmasına bağlamışlardır. Aynı çalışmada kontrol grubundakiler ile siroz hastaları arasında sklerozun göstergesi olan baPWV değerleri açısından anlamlı farklar elde etmişlerdir. Siroz hastalarının baPWV değerleri kontrol grubundakilerden daha düşük bulunmuştur. CTP evreleri açısından incelendiğinde C evresindekilerin en düşük, A evresindekilerin en yüksek baPWV değerlerine sahip olduklarını görmüşlerdir. Total bilirubin ve sistolik kan basıncının siroz hastalarında daha hafif olan sklerozun bağımsız değişkenleri olduğunu belirtmişlerdir.

Bilirubin güçlü anti oksidan özellik gösteren bir maddedir. Bir bilirubin molekülü bir reaktif oksijen ürününü indirgediğinde biliverdine yükseltgenir. Biliverdin redüktaz enzimi bu oluşan yeni biliverdin molekülünü tekrar bilirubine çevirir. Bu döngü böylece devam ederken çok düşük düzeylerdeki hücre içi bilirubin çok fazla miktarda oksidatif stres oluşturan molekülü indirgeyebilir (88). Levinson (89) düşük bilirubin düzeyleri ile anjiyografi ile ispatlanmış KAH ağırlığı arasındaki ilişkiyi göstermiştir. Yüksek bilirubin düzeyleriyle düşük miyokard infarktüsü (Mİ) sıklığı arasındaki ilişki 5000’den fazla hastayla yapılan iki çalışmayla ortaya konmuştur (90,91). Bu bilgiler ışığında Kawakami ve ark. (12) sirozlularda sklerozun daha hafif olmasının nedenini bu hastaların kan basıncı değerlerinin daha düşük olmasına ve bilirubin seviyelerinin daha yüksek olmasına bağlamışlardır.

Sheta ve ark. (92) diyabeti olan sirozlu hastalarla sirozu olmayan diyabetik hastaları karşılaştırdıklarında ilk gruptakilerde KİMK değerlerinin daha düşük olduğunu bulmuşlardır. Yine aynı grupta trombosit, trigliserit, Lp (a) ve hemoglobin A1c düzeylerini daha düşük

bulmuşlardır. Diyabetin eşlik ettiği sirozlularda ortaya koydukları bu düşük KİMK değerlerini bu hastalarda daha düşük bulunan ve ateroskleroz patogenezinde suçlanan Lp (a) ve trombosit değerlerindeki düşüklüğe bağlamışlardır.

22

GEREÇ VE YÖNTEMLER

Çalışmamız Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Gastroenteroloji Bilim Dalı’nda, Nisan 2011 – Mayıs 2012 tarihleri arasında gerçekleştirildi. Kronik karaciğer parankim hastalarında subklinik ateroskleroz ve ilişkili faktörleri araştırmak için planlanan çalışmamızın etik kurul onayı Trakya Üniversitesi Yerel Etik Kurulu tarafından 06.04.2011 tarihinde onaylandı (Ek-1). Çalışmamız finansal açıdan, TÜBAP (Trakya Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projesi) tarafından 2011-170 numaralı bilimsel araştırma projesi olarak desteklendi. Çalışmaya katılan tüm katılımcılar çalışma hakkında yazılı ve sözlü olarak bilgilendirildi ve yazılı onamları alındı (Ek-2).

HASTA VE KONTROL GRUPLARININ SEÇĠMĠ

Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Gastroenteroloji Bilim Dalı polikliniğinde takip edilen klinik, laboratuvar ve radyolojik yöntemlerle karaciğer sirozu tanısı konmuş 49 erişkin hasta çalışmaya alındı. Karaciğer sirozu tanısı konan ve aşağıdaki dışlama kriterleri saptanan hastalar çalışmaya alınmadılar.

Karaciğer sirozlu hasta grubunda çalışmaya alınmama kriterleri: 1. Bilinen Diabetes Mellitus’u olanlar

2. Bilinen hiperlipidemisi olan ve tedavi alan hastalar 3. Bilinen hipertansiyonu olan ve tedavi alan hastalar 4. Bilinen kardiyovasküler hastalığı olanlar

5. Bilinen serebrovasküler hastalığı olanlar 6. Hepatoselüler kanserli hastalar

23 7. Aktif bakteriyel infeksiyonu olan hastalar

8. Son 3 ay içinde ösefagus varis kanaması geçirmiş hastalar

Kontrol grubu olarak yaşları ve cinsiyetleri hasta grubu ile benzer, bilinen akut veya kronik hastalığı olmayan, herhangi bir nedenle düzenli ilaç kullanım öyküsü olmayan, fizik muayene bulgularında patoloji saptanmayan, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Araştırma Uygulama Merkezi İç Hastalıkları polikliniklerine nonspesifik şikayetlerle başvuran ve yapılan tetkikler sonucunda herhangi bir patoloji saptanmayan, toplam 28 sağlıklı erişkin çalışmaya alındı. Kontrol grubunda da bilinen DM’si, hiperlipidemisi, HT’si, kardiovasküler ve serebrovasküler hastalığı, aktif bakteriyel infeksiyonu ve malignitesi olanlar çalışmaya alınmadılar.

Katılımcıların kimlik bilgileri sorularak kaydedildi. Ayrıntılı anamnezleri alındı, fizik muayeneleri yapıldı. Boyları ve ağırlıkları ölçülerek kaydedildi. Kilogram olarak ağırlıkları metre cinsinden boy ölçümünün karesine bölünerek vücut kitle indeksi (VKİ) hesaplandı. Bel çevresi ölçümü, kişi ayakta ve eller yana sarkıtılmış olarak dururken, normal bir ekspiriyumu takiben, iliak krista ile alt kaburga kenarı arasındaki mesafenin ortasından yatay olarak bir mezura yardımıyla ölçüldü. Kol çevresi akromiyon ile olekranon arası mesafenin orta noktasından mezura ile ölçüldü. Kan basıncı ölçümü, Dünya Sağlık Örgütü ölçüm verilerine uygun olarak, kalibrasyonu yapılmış manşon genişliği ve balon çapı hasta için uygun aneroid sfingomanometre ile yapıldı.

KAROTĠS ĠNTĠMA MEDYA KALINLIK ÖLÇÜMÜ

Karotis intima medya kalınlığı ölçümleri, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyodiagnostik Anabilim Dalı’nda hastalar ve kontrol grubunun klinik ve laboratuvar bulguları hakkında bilgi sahibi olmayan uzman bir radyolog tarafından Esaote My Lab 60 (Saint Germain/France) marka ultrasonografi cihazıyla, B mode ve 7.5 MHz frekans uygulanarak yapıldı. KİMK ölçümü yapılırken katılımcılar düz bir zeminde supin pozisyonda yatırıldılar. Boyun hafif ekstansiyona getirildi ve ölçüm yapılacak tarafın tersine baş 45 derece döndürüldü. Yüksek frekanslı (7.5 MHz) doğrusal görüntü veren USG cihazıyla karotis arterin uzunlamasına görüntüsü alındı. Lümen intima sınırıyla adventisya medya sınırı arasındaki mesafe karotis intima medya kalınlığı olarak kabul edildi (93). KİMK ölçümü çeşitli prosedürlere göre yapılabilirse de sadece ana karotis arter ölçümünün KİMK için güvenilir sonuçlar verdiği gösterilmiştir (94). Ana karotis arterin en az 1 cm’lik kısmı incelendi ve ölçülen en büyük değer alındı. Klavikula üzerinden başlanarak bulbus da dahil

24

olmak üzere tüm ana karotis arter, plak varlığı açısından incelendi. Lümene doğru >0.5cm fokal çıkıntı olması, o bölgedeki KİMK’in %50’sini geçen kalınlaşma olması ya da adventisya medya sınırından lümen intima sınırına mesafenin 1.5 mm’nin üzerinde olması plak olarak nitelendirildi. Plak olan bölgeden KİMK ölçümü yapılmadı. Uzak duvardan yapılan ölçümler yakın duvardan yapılan ölçümlere göre daha güvenilir olduğundan uzak duvardan ölçümler yapıldı. Ölçümler hem sağ hem sol karotis arterden yapıldı. Aritmetik ortalamalar alınarak sonuçlar kaydedildi (95). Çalışma hastalarımızdan birine ait KİMK doppler USG görüntüsü örneği Şekil 1’de görülmektedir.

ġekil 1. Karotis intima medya kalınlığı doppler ultrasonografi görüntüsü

BĠYOKĠMYASAL ANALĠZLER

Çalışmaya alınan hastaların ve sağlıklı gönüllülerin Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı Merkez Laboratuvarı’nda rutin istemleri için çalışılan açlık kan şekeri (AKŞ), alanin aminotransferaz, aspartat aminotransferaz, alkalen fosfataz, γ- glutamil transferaz, laktat dehidrojenaz, total protein, albümin, total ve direkt bilirubin, üre, kreatinin, ürik asit, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol, trigliserit, total kolesterol, fibrinojen değerleri poliklinik dosyalarından ya da hastane otomasyon sisteminden elde edilerek kaydedildi. Çalışmaya alınan gönüllülerin rutin tetkikleri sırasında alınan kan örneklerinin rutin incelemelerde kullanıldıktan sonra kalan kısımları -80 derecede buzdolabında saklandı. Saklanan serum örneğinden Siemens Immulite 2000 XPİ (Tarrytown/New York/USA) cihazıyla homosistein ve insülin; Siemens BN2 (Tarrytown/New York/USA) marka cihazla

25

ve nefelometrik yöntemle Lp (a) ve yüksek duyarlıklı CRP çalışıldı. Homosistein, Lp (a), hsCRP ve insülin Biyokimya AD’den TÜBAP tarafından hizmet satın alımı yoluyla Merkez Biyokimya Laboratuvarında çalışıldı. Okside LDL-kolesterol, TÜBAP vasıtasıyla dışarıdan kit satın alımı yoluyla Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya AD Merkez Laboratuvarında çalışıldı. Saklanan plazma örneğinden, Immunodiagnostik (Bensheim/Germany) marka kitler (lot numarası: K7810-111115) ile enzyme linked immunosorbent assay yöntemiyle, Biotek ELİSA (Vermont/USA) marka cihazla okside LDL-kolesterol çalışıldı.

Okside DüĢük Dansiteli Lipoprotein-kolesterol Enzyme Linked Immunosorbent Assay Yöntemi

 Çalışma için açlık venöz kandan hazırlanmış plazma örnekleri işlemden önce 1:10 oranında dilüe edilerek kullanıldı.

 Bütün reaktifler, standartlar ve örnekler talimatlara uygun olarak hazırlandı.

 Mikroplakta her bir çukur 5 kez 250 µl dilüe yıkama tamponu ile yıkandı. Son yıkamadan sonra ters çevrilen plağa emici kağıtla silindi.

 Çukurlara 100 µl standart, örnek ve kontrol eklendi.

 Plağın üstü örtüldü ve oda ısısında (18-26 CO), 1 saat, yatay bir karıştırıcıyla karıştırıldı.

 Her bir çukurun içeriği boşaltıldı ve 5 kez 250 µl dilüe yıkama tamponuyla yıkandı ve emici kağıtla temizlendi.

 Her bir çukura 100 µl konjugat eklendi.

 Plağın üzeri örtüldü ve 1 saat yatay bir karıştırıcıyla karıştırıldı.  Çukurların içeriği boşaltıldı ve 5 kez yıkama işlemi gerçekleştirildi.

 Her bir çukura 100 µl substrat (tetrametilbenzidin) eklendi. 10-20 dakika oda ısısında ve karanlıkta bekletildi.

 50 µL durdurucu solüsyon eklendi ve iyice karıştırılarak reaksiyon sonlandırıldı.

 Biotek ELİSA marka cihazla 450 nm dalga boyunda oluşan sarı renk değişiminin direk okside LDL-kolesterol miktarını yansıtması esasına dayanarak spektrofotometrik ölçüm yapıldı.

İnsülin direnci “homeostasis model assessment insulin resistance” (HOMA-IR) ile hesaplandı.

26

HOMA-IR= [Açlık insülini (μu/ml) x açlık plazma glikozu (mg/dl) / 405]

ĠSTATĠSTĠKSEL DEĞERLENDĠRME

Sağlıklı kontrol ve hasta grubunun verileri bilgisayar ortamına kaydedildi. Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı Bilgi İşlem birimine ait SPSS 19 (Seri No: 10240642) programı kullanılarak istatististiksel analizler yapıldı. Karşılaştırma yapılacak tüm gruplarda sürekli sayısal değişkenler için tek örnek Kolmogorov-Smirrnov testi uygulanarak verilerin normal dağılıma uygunluğu araştırıldı. Sürekli değişkenlerin hasta ve kontrol grupları arasındaki ortalamalarının karşılaştırılmasında değişkenler normal dağılıma uyuyorsa Student T testi, normal dağılıma uymuyorsa Mann-Whitney U testi kullanıldı. Kategorik veriler arasındaki ilişkiyi değerlendirmek amacı ile Ki-kare testi ve uygun durumlarda Fisher Exact test uygulandı. P <0,05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

27

BULGULAR

Çalışmaya 28 sağlıklı gönüllü ve 49 siroz hastası dahil edildi. Siroz hastalarının 13’ünün etiyolojisinden HBV, 13’ünden alkol kullanımı sorumluydu. Katılımcıların sayısı ve etiyolojik dağılımı Tablo 9’da gösterilmiştir.

Tablo 9. Olguların gruplara göre dağılımı

Grup Sayı Kontrol 28 Siroz (toplam) 49 Etiyoloji 13 HBV Alkol 13 HBV + Alkol 6 HCV 3 Kriptojenik 14

HBV: Hepatit B virüsü; HCV: Hepatit C virüsü.

Hastalar CTP sınıflamasına göre evrelere ayrıldığında, 27 hastanın A, 18 hastanın B, 4 hastanın C evresinde olduğu görüldü. Tablo 10’da CTP sınıflamasına göre hasta sayıları görülmektedir.

28

Tablo 10. Siroz hastalarının Child-Turcotte-Pugh sınıflamasına göre dağılımı

Evresi Hasta sayısı

A 27

B 18

C 4

Kontrol grubunu oluşturanların 17’si kadın, 11’i erkek; hasta grubunu oluşturanların 19’u kadın, 30’u erkekti. Her iki grup arasında cinsiyet bakımından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu. (p= 0.06). Kontrol grubunun yaş ortalaması 49.9 ± 7.4, hasta grubunun yaş ortalaması 53.8 ± 10.7 bulundu. Her iki grup arasında yaş açısından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p= 0.09). Sağlıklı kontrol grubundakilerin %32’si (9 kişi) sigara içerken, hasta grubundakilerin %42’si (21 kişi) sigara içmekteydi. Sigara içimi açısından her iki grup arasında istastistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p= 0.35). Yaş ve cinsiyet dağılımı Tablo 11’de gösterilmiştir.

Tablo 11. Sağlıklı kontrol grubu ile siroz hastalarının yaĢ ve cinsiyet dağılımı

Veri Sağlıklı kontrol

grubu (n=28) Hasta grubu (n=49) p değeri

*

YaĢ (yıl) 49.9 ± 7.4 53.8 ± 10.7 0.09

Cinsiyet

(Kadın/Erkek) 17/11 19/30 0.06

*_{İstatistiksel anlamlılık değeri p <0,05.}

Sağlıklı kontrol grubunun KİMK ortalaması 0.749 ± 0.091 mm, hasta grubunun KİMK ortalaması 0.664 ± 0.133 mm bulundu. Her iki grup arasında KİMK değerleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark vardı. Siroz olgularının ortalama KİMK değeri daha düşüktü (p= 0.002). Kontrol grubundan 4 (%14.3) kişide, hasta grubundan 9 (%18.4) kişide karotis plağı saptandı. Her iki grup arasında karotis plağı varlığı açısından anlamlı fark yoktu (p= 0.65). Tablo 12’de KİMK değerleri ve karotis plağı verileri gösterilmiştir.

29

Tablo 12. Sağlıklı kontrol grubu ile siroz hastalarının karotis intima medya kalınlığı ve karotis plağı verileri

Veri Sağlıklı kontrol

grubu (n=28) Hasta grubu (n=49) p değeri

*

KĠMK (mm) 0.749 ± 0.091 0.664 ± 0.133 0.002

Karotis plağı (n,%) 4 (%14.3) 9 (%18.4) 0.65

KĠMK: Karotis intima medya kalınlığı; *_{İstatistiksel anlamlılık değeri p <0,05.}

Hem kadınlarda hem de erkeklerde kontrol grubunun ortalama KİMK değerleri hasta grubundan daha yüksekti. Şekil 2’de kontrol ve hasta grubunun cinsiyete göre ortalama KİMK değerleri gösterilmiştir.

KĠMK: Karotis intima medya kalınlığı

ġekil 2. Kontrol ve hasta grubunun cinsiyete göre ortalama karotis intima medya kalınlığı değerleri

Sağlıklı kontrol grubunun VKİ ortalaması 28.9 ± 4 kg/m2, hasta grubunun 27.3 ± 5.9 kg/m2 saptandı. VKİ açısından her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p= 0.18). Sağlıklı kontrol grubunun boy ortalaması 163.2 ± 10.2 cm, hasta grubunun ise 164.9 ±

30

10 cm bulundu. Her iki grup arasında boy açısından anlamlı fark yoktu (p= 0.5). Sağlıklı kontrol grubunun kilo ortalaması 77.5 ± 14.8 kg, hasta grubununki 75.3 ± 15.7 kg bulundu. Kilo açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p= 0.54). Kontrol grubunun bel çevresi ortalama 99.8 ± 10 cm, siroz hastalarının 101.3 ± 15 cm olarak ölçüldü. İki grup arasında anlamlı fark yoktu (p= 0.99). Kontrol grubunun kol çevresi ortalama 29.8 ± 3.2 cm, siroz hastalarının 26.5 ± 4.6 cm olarak ölçüldü (p= 0.001). Katılımcıların antropometrik verileri Tablo 13’de gösterilmiştir.

Tablo 13. Sağlıklı kontrol grubu ile siroz hastalarının antropometrik verileri

Veri Sağlıklı kontrol

grubu (n=28) Hasta grubu (n=49) p değeri

* VKĠ (kg/m2 ) 28.9 ± 4 27.3 ± 5.9 0.18 Boy (cm) 163.2 ± 10.2 164.9 ± 10 0.50 Kilo (kg) 77.5 ± 14.8 75.3 ± 15.7 0.54 Bel çevresi (cm) 99.8 ± 10.7 101.3 ± 15.4 0.99 Kol çevresi (cm) 29.8 ± 3.2 26.5 ± 4.6 0.001

VKĠ: Vücut kitle indeksi; *_{İstatistiksel anlamlılık değeri p <0,05.}

Kontrol grubundakilerin sistolik kan basıncı ortalama 115.7 ± 16 mmHg, diyastolik kan basıncı 75.5 ± 12 mmHg ölçüldü Siroz hastalarının ortalama sistolik kan basıncı değeri 119.2 ± 14 mmHg, diyastolik kan basıncı 74 ± 8.8 mmHg ölçüldü. Hem sistolik hem de diyastolik kan basıncı değerleri açısından iki grup arasında fark yoktu (p değerleri 0.32 ve 0.83). Ortalama kan basıncı değerleri Tablo 14’de gösterilmiştir.

Tablo 14. Sağlıklı kontrol grubu ile siroz hastalarının kan basıncı değerleri

Veri Sağlıklı kontrol

grubu (n=28) Hasta grubu (n=49) p değeri

*

Sistolik kan

basıncı (mmHg) 115.7 ± 16 119.2 ± 14 0.32

Diyastolik kan

basıncı (mmHg) 75.5 ± 12 74 ± 8.8 0.83