Hepatit Dünyasında İki Yeni Virüs: G ve F
Two new viruses in hepatitis world: G and F
Serpil PİÇAKÇI KAYA
ÖZET
"Non A-E hepatit" ile ilgili yapılan çalışmalar sonucunda i-ki yeni hepatit virüsü tanımlanmıştır. İli-ki parenteral geçiş gös-teren hepatit G virüsü (HGV) diğeri ise fekal-oral geçiş göste-ren hepatit F virüsüdür (HFV). HGV zarflı, ikozahedral sjmetrili ,pozitif polariteli, Flaviviridae ailesinin üyesi olan bir RNA virüsüdür. Virüsün replikasyon yeri ve replikasyon mekanizma-ları henüz açıklanamamıştır. Klinik önemi tartışmalıdır. HGV'nin karaciğer hastalıklarının gerçek nedeni mi olduğu, yoksa sade-ce ilişkisinin mi olduğu, konusu net değildir. HGV enfeksiyonu genel populasyonda %l-3 oranındayken risk gruplarında bu oranın %30'lara kadar arttığı bildirilmiştir. HGV'nin tanısında anti-E2 antikorlarının ELISA yöntemiyle saptanması ve RT-PCR
kullanılmaktadır.
HFV ise enfekte maymunların ve insanların dışkılarında ortalama yirmi kb.lık çift-zincirli DNA'dan oluşan viral partiküller olarak gösterilmiştir. Yapılan çalışmalar ile HFV diye tanımlanan etkenin patojen olmayan "adenovirus-like"şeklinde tanımlana-bilecek bir mikroorganizma olup, gerçek bir hepatit virüsü olmadığına karar verilmiştir.
Anahtar KelimelerrHepatit G virusu,Hepatit F virüsü
SUMMARY
A number of researches about "Non A-E Hepatitis" introduced us hepatitis G virüs (HGV) as a parenteral form and hepatitis F virüs (HFV) as a feacal-oral form of "Non A-E Hepatitis". HGV is a RNA virüs with an envelope,icosahedral symmetry , positive polarity and a member of Flaviridae. Its clinical importance is controversial. Its replication si-te,replication mechanisms could not be defined. it is not knovvn vvhether HGV is the real causative agent of liver diseases ör it is only associated with these diseases . HGV infection is common, 1-3 % in general population , 30 % in various risk groups. RT-PCR and anti-E2 antibodies detection
vvith ELISA are used for the diagnosis of HGV.
HFV is called as viral particles consist of double-stranded DNA of approximately 20Kb. isolated from feces of infected humans and monkeys. Hovvever the studies in recent years demonstrated that the agent called HFV is a non-pathogenic "adenovirus-like"organism and HFV is not a real hepatitis virüs.
KEY WORDS:Hepatitis G virus,Hepatitis F virüs.
C .Ü . Tıp F akült es i D er gisi 22 ( 4): 229 - 234, 2000
GİRİŞ
Geçen yüzyılın ilk başlarında epidemiyolojik olarak iki farklı tip akut viral hepatit belirlenmişti. Bunlardan biri kişiden kişiye geçiş gösteren ve kötü hijyenik koşu I-larla ilişkili diğeri ise parenteral geçiş gösteren özellik-teydi. Bu özelliklere bağlı olarak birincisine "enfeksiyöz hepatit", ikincisine ise "serum hepatiti" adı verilmiştir.
Hepatit etkenlerinin belirlenmesine yönelik yapılan çalışmalar neticesinde 1970'li yılların başında hepatit A virüsü (HAV) ve hepatit B virüsünün (HBV) varlığı belir-lenmiştir. HAV'ın fekal-oral geçiş gösterdiği, salgın o-luşturabildiği, HBV'nin ise parenteral , seksüel ve vertikal geçiş gösterdiği , salgın oluşumundan sorumlu olduğu bildirilmiştir. 1970'lerin ortalarında hem HAV *Arş.Gör.Dr., Cumhuriyet Üniversitesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı,Sivas
hem HBV enfeksiyonu için serolojik testler kullanılmaya başlanmış olup ,akut hepatitlerin belirli bir kısmının HAV'a ve HBV'e bağlı olmadığı ortaya konmuştur. Nede-ni belirlenemeyen hepatitler için "non-A non-B (NANB) hepatiti" terimi kullanılmaya başlanmıştır (1).
NANB hepatitinin etkenini araştıran bilim adamları bu tabloda da en az iki farklı epidemiyolojik tipin oldu-ğunu görmüşlerdir. Bunların birini fekal-oral tip(NANB, A benzer i) diğerini parenteral tip (NANB,B benzeri) olarak adlandırmışlardır. Yapılan çalışmalar sayesinde 1980'li yılların sonunda iki yeni hepatit virüsü daha bulunmuştur. Bulunan bu etkenler hepatit C virüsü (HCV) ve hepatit E virüsü (HEV) olarak adlandırılmıştır. HCV' nin t r ans f üzyonla ilişkili NANB hepatitlerin %90'dan fazlasından sorumlu olduğu bildirilmiştir (2). HEV'in üçüncü dünya ülkelerinde sporadik ve epidemik NANB hepatitine neden olduğu ve özellikle gebe kadın-larda virulan olduğu gösterilmiştir (3).
Geçen zamanla birlikte hepatit alfabesi de ilerle meye devam etmektedir. Bulunan bu yeni virüsler e r ağmen ,.akut hepatitlerin ortalama %10-20'sinde
halen etyolojik etken
(HAV,HBV,HDV,HCV,HEV,EBV,CMV) bulunamadığı bildi-rilmiştir (4,5) . Bu yüzden bu tür hepatitilere "non A-E hep at it i" denilmiştir. Bunların içerisinden tekrar parenteral ve fekal-oral tablolar tanımlanmıştır. En son f ek al- or ai f or m olar ak hep at it F vir üs ü (HFV) ve parenteral form olarak hepatit G virüsü (HGV) hepatit virüsleri ailesine katılmıştır (1).
TARİHÇE
1967'de Deinhard ve ark. akut hepatit geçiren bir cerrah (G.B)'dan alınan serumu tamarin maymunlarına inoküle ettiklerinde maymunlarda da biyokimyasal ve histolojik olarak akut viral hepatit bulgularının oluştu-ğunu görmüşlerdir: Maymunlar üzerinde yapılan çok sayıda pasajlar sonucunda GB etkeni biyofiziksel olarak belirlenmiş ve viral orijinli olduğu gösterilmiştir. Abbott labratuvarlarında çeşitli moleküler biyolojik inceleme-lerden sonra iki virüsün genomları klonlanmıştır. Bu viruslara GB virusları-A(GBV-A) ve GB virusları-B(GBV-B) denilmiştir (6). Daha sonra Batı Afrika'daki polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemi ile GBV-A ve GBV-B' ye benzeyen , fakat bazı farklılıkları olan üçüncü bir virüs olduğu da bildirilmiştir. Bu virüse GBV-C adı verilmiştir (7). 1996'da ise, Linnen ve ark. kronik hepatitli bir has-tada hepatit G virüsü (HGV) olarak adlandırdıkları bir virüs izole ettiklerini yayınlamışlardır (8). Yapılan
çalış-malarda HGV ile GBV-C arasında %95 aminoasit sekans benzerliği , %85 nükleotit sekans benzerliği gösteril-miştir (9) . Bu yüzden bu ikisinin aynı virüsün bağımsız izolatları olduğu düşünülmüş ve buna bağlı olarak HGV/GBV-C denilmiştir. Bu etkenin adı genelde hepatit G virüsü (HGV) olarak kullanılmaktadır.
HEPATİT G VİRÜSÜNÜN ÖZELLİKLERİ
HGV zarfîı, ikozahedral simetrili,pozitif polariteli Flaviviridae ailesinin üyesi olan bir RNA virüsüdür. HCV'nin genomik organizasyonuna benzeyen ve tek büyük bir poliproteini kodlayan 9400 nükleotitlik geno-mu vardır. Uzun bir ÖRF (öpen reading frame)'e sahiptir ve 5'-3' uçlarında herhangi bir proteini kodlamayan veya translasyona uğramayan bölgeler mevcuttur. 5' ucunda yapısal genler (kor,Ei,E2) ve 3' ucunda ise yapısal
ol-mayan genler (NS1,NS2,NS3,NS4,NS5) bulunur (10) ,
HGV genomunda yüksek düzeyde korunan helikaz, iki kimotripsin benzeri serin proteaz ve replikaz enzimlerini kodlayan bölgeler vardır (11) .
HCV'nin tersine HGV'nin genom dizileri çok değiş-ken değildir. HCV gibi majör genotipleri yoktur. Genetik varyasyonları daha çok rastlantısaldır. HGV'İ değişik genotip ve subtiplere ayıracak NS3 sekans gruplamaları
bulunamamıştır (12) . Farklı coğrafi bölgelerden 35 kişiden izole edilen HGV genomlarının 5' ucunun analiz sonuçlarına göre , 5 alt tipinin olabileceği bildirilmiştir (10) . Diğer bir çalışmada , ise 3 genotipi, bir başkasın-da ise , 2 genotipi olduğu bildirilmiştir (13,14).
Yaklaşık 8-9 yıl ara ile elde edilen iki HGV izolatının nükleotit dizilerinde %0.33 farklılık saptanmıştır. Bu veriye dayanılarak virüsün mutasyon hızı , bölge başına yılda 3.9x 10"4baz değişikliği olarak bildirilmiştir.
5'kodlanmayan bölgede 522 nükleotit ve kısa defektif C geni korunmuş, bu bölgelerin dışında nükleotit değişik-leri benzer şekilde dağılmıştır (15) . Bir diğer çalışmada HGV'nin NS4b'nin C-ucu,NS5a ve NS5b protenini kodlayan
2.6-kb bölge dizilerinin incelenmesi sonucunda 2.5 yılda bu bölgelerde %99'un üzerinde benzerlik bulunduğu saptanmıştır (16) .
HGV , GBV-A ile %48 ve GBV-B ile %28 oranların-da benzerlik gösterir. HGV insan populasyonunoranların-da yaygın olarak dağılmıştır. GBV-A ve GBV-B gibi homologları ç eş itli pr imat tür ler inde bulunmuştur. Hem epidemiyolojik çalışmalar hem filogenetik çalışmalar GB viruslarının kendi primat konakları ile birlikte oluştukları hipotezini desteklemişlerdir (17) . Belçika'da damar içi uyuşturucu kullanan ve insan immun yetmezlik virüsü
(HIV) taşıyan hastalardan elde edilen GB viruslarmm filogenetik analizi ortak ata virustan gelmediklerini gös-termiştir (18).
Flavivir id ae ailes indek i vir us ların çoğu 100 aminoasit uzunluğunda kapsit proteni üretirler. HGV'nin farklı izolatlarında, Ex bölgesinde kapsit kodlayan
bölge-lerin farklı olabileceği görülmüştür. Yapılan bir çalışmada HGV'de HCV'ye benzer şekilde ,çok düşük dansiteli virion partiküllerinden (1.07-1.09 g/ml) ve 1.18g/ml.lik nükleokapsit varlığından bahsedilmiştir (19).
HGV ile ilgili çalışmalar enfekte bir kişideki HGV heterojenitesi ve farklı kişilerdeki HGV izolatlarının heterojenitesi olmak üzere iki tür genomik çeşitliliğin olduğunu göstermiştir. 14 ülkeden elde edilen 42 izolat karşılaştırıldığında izolatlar arasında genomik yatkınlık yuiulmüş ve bu heterojenin HCV'deki heterojeniteden Jüha az önemli olduğu gösterilmiştir. Afrika,Güney ve Güneydoğu Asya'dan elde edilen izolatlar , Avrupa , Kuzey Am er ik a v e Or t a As y a' dan eld e edilen izolatlardan genomik yönden ayrılmıştır (20).
KLİNİK ÖNEMİ
Klinik önemi tartışmalıdır ve bu konuda yapılan ça-lışmalar yorumlara açıktır. Çaça-lışmaların sonuçlan daha çok nükleik asit teknolojisine dayanmaktadır. Virüsün replikasyon yeri ve mekanizmaları , HGV'nin hastalığın gerçek nedeni mi olduğu , yoksa bu hastalıklarla sadece ilişkili mi olduğu konusu henüz netlik kazanmamıştır.
HGV akut post-transfüzyon hepatitine neden ola bilmektedir (21). Kronik HCV enfeksiyonu olan hastala rın %16.3'ü HGV ile koenfekte bulunmuştur (22). HCV ile enfekte olduğu için reddedilen kan donörlerinde yapılan bir çalışmada ise, donörlerin %22'nin HGV - RNA( +) olduğu ,%34'nün de ant i- Envelop e (E2)antikorlarına sahip olduğu ,toplamda %56'nın HGV
ile karşılaşmış olduğu bildirilmiştir (23). Bir çalışmada da HGV'nin HBV ile koenfdksiyonunun HCV'li ve non-A-E hepatitli hastalardaki HGV görülmesinden daha sık olduğu gösterilmiştir (20). Mphahlele ve arkadaşlarının yaptığı araştırmada , rion-A-E hepatitlilerin sadece %3-6'sında HGV viremisi olduğu ,bunun da HGV'nin umul-duğu gibi idyopatik hepatitlerin majör bir nedeni olma-dığını gösterdiğini bildirmiştir (24). Birçok çalışmada-da HGV'nin karaciğer hastalıklarının gelişiminde rol alabile-ceği ama gerçekten ilişkisinin henüz kanıtlanamadığı, "turist virüs" olup olmadığı,sadece belli koşullar altında mı virulan olduğu konusunda şüpheler yansıtılmıştır (24-27).
HGV enfeksiyonu hafif klinik belirtiler ile veya asemptomatik bir enfeksiyon ile kendini gösterme eğ i-limindedir. Karaciğer enzimlerinde belirgin bir yükselme yapmadığı belirtilmiştir (28). HGV enfeksiyonunun kronik HCV enfeksiyonlu hastaların klinik gidişini ve interferon tedavisinin sonuçlarını etkilemediği, interferon tedavisi-nin HGV enfeksiyonuna karşı da etkili olduğu bildirilmiştir (29-32). Ama yine de uzun dönemli HGV enfeksiyo-nunun klinik önemi ve sonuçları henüz bilinmemektedir.
HGV'nin karaciğer dışı organlardaki olası etkileri ile ilgili ar aştırmalar yoğunluk kazanmıştır. HGV-RNA(+),HCV(+) böbrek nakilli hastalarda akut red ce-vabı, HGV-RNA(-) ,HCV(+)böbrek nakilli hastalara göre daha sıklıkla görülmüştür (33). Bir çalışmada ise , alkolik hastalarda sağlıklı kontrollere oranla HGV ile temas oranı anlamlı olarak daha yüksek bulunduğu,sirozu olan alkoliklerde sirozu olmayan alkoliklere göre daha sık HGV enfeksiyonu görüldüğü,varis kanaması hikayesi olanlarda da anlamlı olarak HGV'nin daha sık olduğu bildir ilmiştir (34). B hücreli non-hodgkin lenfomalı HCV(+) hastalarda yapılan bir çalışmada , HGV'nin geçmiş enfeksiyon kanıtları daha yüksek bulunmuştur (35). HIV-(l) pozitif kişilerde HGV enfeksiyonuna karşı oluşan IgG'lerde basamaksal bir kayıp olduğu gösteril-miştir. Bir başka çalışmada ise , HIV hastalığı ilerlemesi-nin HGV-RNA(-) kişilerde daha kötü olduğu, HGV-RNA taşıyıcılığının HIV pozitif hastalarda daha yavaş ilerleme ile ilişkili olduğu düşünülmüştür (36). Ayrıca non-hodgkin lenfoma ,hepatoselüler karsinom ve aplastik anemili hastalarda da etken olarak olmasa da bu hasta-lıklarla ilişkili HGV varlığı bildirilmiştir (20).
V ir ü s ü n k ar ac iğ er d e y er l eş im y er i v e replikasyonuyla ilgili yeterli veri yoktur. Ama yapılan birçok çalışmada HGV'nin karaciğerde replike olmadığını bildirilerek HGV yerine GBV-C/HGV simgesinin kullanı I-masını tavsiye edilmiştir (37-38). HGV viremisinin 1-11 yıl arasında olabildiği ve serum ALT düzeylerinde yük-selme olmadığı gösterilmiştir (39). Yine aynı çalışmada birçok hastada karaciğer hasarı olmadan virüs replikasyonunun olduğu ama buna göre benign seyir nit elem es i iç in yet er li ver i olmadığı bildirilmiştir. Fulminan hepatit ile HGV arasındaki ilişki henüz net değildir. Fulminan hepatit nedeni olabileceği yönünde bulgular olmasına karşın karaciğerde nekroinflamasyon yapmayan bir virüsün bu tabloya yol açması pek olası görülmemektedir (40,41).
EPIDEMIYOLOJI
HGV enfeksiyonu genel populasyonda %l-3,çeşitli risk gruplarında %30'a varan oranlarda olmak üzere tüm dünyada yaygın bir enfeksiyon olarak kabul edil-mektedir. Yurdumuzda yapılan çalışmalarda ise sağlıklı kan donörlerinin % 3.4'ünde,çeşitli risk gruplarının % 41'nde HGV- RNA pozitifliği bildirilmiştir (42).
HGV kan ve kan ürünleri alanlarda, damar içi ilaç kullananlarda, çoklu kan transfüzyonu yapılan hastalar-da , hemodiyaliz hastalarınhastalar-da sık görülmüştür ve bu gruplar risk grubu olarak kabul edilmiştir (42-46).Bu risk gruplarının belirlenmesi ile HGV enfeksiyonunda, HCV enfeksiyonunda olduğu gibi parenteral bulaş yolunun önemli olduğunu göstermektedir. Ayrıca HGV'nin seksü-el aktivite ile(47,48),anneden bebeğe vertikal yol ile (49,50) de bulaşabileceğini gösteren çalışmalar mev-cuttur.
LABORATUVAR TANISI
PCR şu zamana kadar HGV enfeksiyonlarının sap-tanmasında anlamlı olan tek yöntem olarak bildirilmiştir (51). RT-PCR(reverse transcriptase polymerase chain reaction) yöntemi en sık kullanılan yöntemdir. Ayrıca primerlerin yapışma özgüllünü arttırmak için TD-PCR(touchdown-PCR),daha az iş gücü gereken ve kontaminasyonu azaltan branched DNA yöntemi de kullanılmaktadır. Branched DNA yönteminin dezavantajı ise optimize PCR kadar duyarlı olmamasıdır.
RT-PCR'da sıklıkla NS5,NS3 ve 5'UTR bölgelerine
özgül pr imer ler k ullanılır. PCR yönteminin karmaşık ,pahalı olması standardizasyonunun laboratuvarlar ara-sında zor olması bu yöntemin kan bankalarında, klinik alanlarda veya epidemiyolojik çalışmalarda kullanılması-nı kısıtlamıştır. Ama yine de bugün aktif enfeksiyonu göstermede kullanılan tek yöntem PCR yöntemidir.
Antikor temeline dayanan uygulanabilir serolojik yöntemlerin gelişmesi yeterli değildir. Rekombinant proteinler ve peptitler ile yapılan çalışmalar başarıya ulaşamamıştır. HGV antijeni ve anti-HGV ile ilgili kulla-nılabilir bir serolojik yöntem geliştirilememiştir (20). HGV-E2 proteinine karşı oluşan antikor varlığının
araştı-rılmasında ELISA yöntemi kullanılmaktadır. Anti-HGV-E2
ser ok onversiyonu çoğunlukla viremi temizlendikten sonra oluştuğu ve enfeksiyonun iyileştiğini gösterdiği bildirilmiştir (32).
HGV-RNA tespit işlemlerinde kalite değerlendirme-sini kolaylaştırmak için,uluslar arası HGV-RNA tespit
standardları geliştirilmelidir. RT-PCR ile HGV tespitinin optimizasyonu için ileri çalışmalar gereklidir (52).
TEDAVİ OLANAKLARI
HCV enfeksiyonu tedavisinde kullanılan spesifik antiviral ajanlar HGV enfeksiyonunda da etkili bulun-muştur (53). Alfa-interferona tedavi süresince yanıt alınmaktadır ama kesilmesiyle nüksler görülmüştür. HGV enfeksiyonu HCV'li hastaların klinik gidişini etkilemediği gibi interferon tedavisinin etkinliğini de etkilememekte-dir (29,30). Bugün HGV için geliştirilmiş bir tedavi proto-kolü mevcut değildir (56).
HEPATİT F VİRÜSÜ (HFV)
Batı Avrupa'dan,ABD'den ,Hindistan'dan fekal-oral yol ile kazanılan sporadik nonA-E hepatit vakaları bildi-rilmiştir. Bu salgınların birkaçında dışkı örneklerinde elektron mikroskopisi ile virus-benzeri partiküller göz-lenmiştir. İlk kez 1994 yılında Deka ve arkadaşları bir Fransız hastada sporadik bir nonA nonB hepatit olgu-sunda HFV'i t anımlamışlardır. Araştırmacılar akut hepatiti olan bu hastanın dışkısından elde edilen özütün verildiği rhesus maymunlarında da hepatit gelişmiş olduğunu görmüşlerdir (54,55). Enfekte maymunlarda histolojik hepatit gösterilmiştir ve reenfeksiyona karşı immun oldukları anlaşılmıştır. Enfekte insan ve may-munların dışkılarında ortalama 20kb.lık çift-zincirli DNA'dan oluşan 27-37nm.lik viral partiküller gösteril-miştir (55). Bu etken HFV olarak nitelenmiş ve bu virüsün HAV ile HEV'in ortalama 7.5kb.lık tek zincirli RNA içermesinden dolayı farklı olduğu belirtilmiştir.
Fakat daha sonraki yıllarda HFV'nin gerçek bir hepatit etkeni olmadığı konusunda fikirler öne sürül-müştür. Araştırmacıların HFV'nin dışkıda saptanmasına yönelik kullandığı ELISA testinde hepatosit yıkım ürünü olan Fv proteinlerinin yaptığı yalana pozitiflikler olması, 27-37 nm çapındaki viral partiküllere sağlıklı kişi dışkıla-rında da rastlanılması, 27-37nm.çaplı bir viral partikülün 20kb.lık DNA içermesinin mümkün olmaması üzerine HFV diye tanımlanan etkenin patojen olmayan "adenovirus-like" şeklinde tanımlanabilecek bir mikroor-ganizma olabileceğine ve gerçek bir hepatit virüsü ol-madığına karar verilmiştir (56).
KAYNAKLAR
1. Shafran SD, Conly JM,et al. A,B,C,D,E,F,G... Can J Infect Diş. 7(3):181-2,1996.
Aach RD,Stevens CE,Hellinger FB,et al. Hepatitis C virüs infection in post-transfusion hepatitis. An analysis with first-and-second jeneration assays. N Engl J Med 325:1325-9,1991
Kravvezynski K. Hepatitis E. Hepatology 17:932-41,1993. Sharma M,Maillard P,Vrati S,et al. Serial'passage of West-European sporadic non-A non-B hepatitis in rhesus monkeys by inoculation vvith fecal extracts. J Med Virol 30:36-41,1990.
Deka N,Sharm a MD,Mukerjee R. Isolation of the novel agent from human stool samples that is associated vvith sporadic non-A non-B hepatitis. J Virol 68:7810-5,1994. Simons JN, Pilot-Matias TJ,Leary TP,et al. Identification of two flavivirus-like genom es in the GB hepatitis agent. Proct Natl Acad Sci 92:3401-5,1995.
Simons JN,Leary TP,Damon GJ,et al. Isolation of novel virus-like seguences associated with human hepatitis. Nature Medicine 1:564-9,1995.
Linnen J, VVages J Jr,Zhang-Keck ZY,et al. Molecular cloning and disease association of hepatitis G virus:a transfusion -transmissible agent. Science 271:505-8,1996.
Thomas HC,Pickering J,Karayiannis P. Identification, prevalance and aspects of moleculer biology of hepatitis G virüs. J Virol Hepatol 4(1):51-4,1997.
10. Leary TP,Muerhoff AS,Sim ons JN,et al: Seguence and genom ic organization of GBV-CA novel m em ber of the Flaviviridae associated vvith human non A-E hepatitis. J Med Virol 48:60-7,1996.
11. Badur S. Yeni viral hepatit etkenleri: GB virusları ve HGV. Aktüel Tıp Derg 2:186-7,1997.
12. Ibanez A,Gimenez-Barcons M,Tajahuerce A,et al: Prevalance and genotypes of GBV-C/HGV and Hepatits C virüs among patients infected vvith human immunodeficiency virüs: evidence of GBV-C/HGV sexual transmission. J Med Virol 55(4):293-9,1998.
13. Orito E,Mizokomi M,Nakano T,et al. GB virüs C/hepatitis G virüs infection among Japanese patients vvith chronic liver diseases and blood donors. Virüs Res 46:89-3,1996. 14. Ding M,Yuwen H,Mitchell F,et al. Sequence
characterization of the 5'noncoding regi on of GB virüs C/hepatitis G virüs. Biochem Biophys Res Commun 231:606-9,1997.
15. Nakao H,0kam oto H,Fukuda M,et al. Mutation rate of GB virüs C/Hepatitis G virüs över the entire genom e and in subgenomic regions. Virology . 233:43-50,1997. 16. Khudyakov YE,Cong ME,Bonafonte MT,et al. Sequence
variation vvithin a nonstructural region of the hepatitis G virüs genome. J Virol 71:6875-80,1997.
17. Simmonds P,Smith DB. Structural constraints on RNA virüs evolution. J Virol 73(7):5787-94,1999.
18. Liu HF,Goderniaux E,Burton G,Goubau P. Molecular analysis of GB virüs C/Hepatitis G virüs in HIV-1 pozitive intravenous drug users in Belgium. J Hum Viro 2(2):115- 20,1999.
19. Xiang J,Klinzman D,McLinden J,Schmidt Wn,et al. Characterization of hepatitis G virus(GB-C virüs) particles: evidence for a nucleocapsid and expression of seguences upstream of the El protein. J Virol 72(4):2738-44,1998. 20. Günaydın M. Hepatit G ve GB virusları. Ustaçelebi Ş
(ed):Temel ve Klinik mikrobiyoloji. s:895-99,1999. 21. Alter HD,Nakatsuji Y,Melpolder J,et al. The incidence of
transfusion-associated hepatitis G virüs infection and its rel ati on t o li ver di sease. N Engl J Med 336(11): 747- 54,1997.
22. Fabris P,Infantolino D,Biasin MR,et al. HGV/GBV-C infection in patients vvith acute hepatitis of different etiology and in patients vvith chronic hepatitis C. J Gastroenterol 33(1):57-61,1998.
23. Shev S,Björkman P,Norkrans G,et al. GBV-C/HGV infection in hepatitis C virüs -infected deferred Svvedish blood donors. J Med Virol 54(2):75-9,1998.
24. Mphahlele MJ,Lau GK;Carman WF HGV: the Identification biology and prevalence of an orphan virüs. Liver . 18(3):143-55,1998.
25. Lampe E,de Oliveira JM,Pereira JL,et al. Hepatitis G virüs (GBV-C) infection among Brazilian patients vvith chronic liver disease and blood donors. Clin Diagn Virol (1):1- 7,1998.
26. Heuft HG,Berg T,Schreier E,et al. Epidemiological and clinical aspects of hepatitis G virüs infection in blood donors and immunocompromised recipients of HGV- contaminated blood. Vox Sang 74(3):161-67,1998. 27. Nakano T,Mizokom i M,Caro K,et al. Lack of anti-GOR
antibody among subjects vvith GB virüs C/hepatitis G virüs RNA. J Med Virol.55(2): 129-33,1998.
28. Erensoy S.HGV enfeksiyonu. Kılıçturgay K (ed). Viral Hepatit 98 Kongre Kitap Özeti. 1998.
29. Oshita M,Hayashi J,Mita E,et al. GBV-C/HGV infection in chronic hepatitis C patients: its effects on clinical features and interferon therapy. J Med Virol 55(2):98-102,1998. 30. Enomoto M,Nishiguchi S,Fukuda K,et al. Characteristics of
patients vvith hepaitits C virüs vvith and vvithout GB virüs C/hepatitis G virüs coinfection and efficacy of interferon alfa. Hepatology 27(5):1388-93,1998.
31. Tan D,Matsum oto A,Conry-Contilena C,et al. Analysis of hepatitis G virus(HGV) RNA, antibody to HGV envelope protein, and risk factors for blood donors coinfected vvith HGV and hepatitis C virüs. J İnfect Diş 179(5): 1055- 61,1999.
32. Hayashi J,Ueno K,Kawakam i Y,et al. Clinical course of chronic hepatitis C virüs infection is not influenced by 5,
8,
concurrent hepatitis G virüs infection. Dig Diş Sci 44(3):618-23,1999.
33. Rostaing L,Izopet J,Amaud C,et al. Long-term impact of superinfection by hepatitis virus-pozitive renal transplant patients. Transpiantation 67(4):556-60,1998.
34. Schoniger-Hekele M,Petermenn D,Lesch Om,et al. Prevalence of hepatit G virüs infection in alcohol abusing patients with and vvithout liver cirrhosis. Wien Klin VVochenschr 110(19):686-90,1998.
35. Civardi G,Tanzi E,Ferrari B,et ai. High prevaience of anti- HGV /E2 antibodies in HCV-pozitive patients with non Hodgkin's lymphoma. Haematologica 83(10):957- 58,1998.
36. Lefrere JJ,Roudet-Thoraval F,Morarad-Joubert L,et al. Carriage of GB virüs C/hepatitis G virüs RNA is associated with a slovver immunologic,virologic and clinical progression of human immunodeficiency virüs disease in coinfected persons. J Infect diş 179(4):783-89,1999. 37. Laras A,Zacharakis G,Hadziyannis SJ Absence of the
negative strand of GBV-C/HGV RNA from the liver. J Hepatol 30(3):383-88,1999.
38. Alter HJ,Gallagher M,Morris TT,et al. Acute non A-E hepatitis in the United States and the role of hepatitis G virüs infection. N Engl J Med 336:741-46,1997.
39. Lin HJ: Hepatitis G virüs. JIFCC 9:27-30,1997.
40. Loya F: Does the hepatitis G virüs cause hepatitis? Tex Med 92(12):68-73,1996.
41. Haydon GH,Jarvis LM,Simpson KJ,et al. The clinical significance of the detection of hepatitis GBV-C RNA in the serum of patients with fulminant, presumed viral hepatitis. J Viral Hepatol 4:45-9,1997.
42. Pekbay A. Hepatit G virüsü. Mikrobiyoloji Bült 33:63-74 ,1999.
43. Shibuya A,Takauchi A,Kamata K,et al. Prevalence of hepatitis G virüs RNA and anti-E2 in a Japanese haemodialysis population. Nephrol Dial Transplant 13(8):2033-36,1998.
44. Tribl B,0esterricher C,Pohanka E,et al. GBV-C/HGV in hemodialysis patients : anti-E2 antibodies and GBV- C/HGV-RNA in serum and peripheral blood mononuclear çeliş. Kidney Int 53(1):212-16,1998.
45. Zehender G,De Maddalena C,Bosisio AB,et al. Prevalence of hepatitis G virüs RNA in human immunodeficiency virüs
type 1-pozitive intravenous drug users. J Hum Virol 1(2):96-100,1998.
46. Sheng L,Soumillion A,Peerlinck K,et al. Anti-hepatitis G E2 antibody detection and its relation to serum HGV-RNA in patients with clotting disorders: high prevaience of HGV infection and spontaneous remission. Thromb Haemost 79(4):752-55,1998.
47. Feucht HH,Schroter M,Zollner B,et al. Age-dependent acquisition of hepatitis G virus/GB virüs C in a nonrisk population: detection of the viruS by antibodies. J Clin Microbiol 37(5):1294-97,1999.
48. Nerurkar VR,Chua PK,Hoffmaan PR,et al. High prevaience of GB virüs C/HGV infection among homosexual men infected with human immunodeficiency virüs type 1: evidence for sexual transmission. J Med Virol 56(2):123- 27,1998.
49. Takayama S,Miura T,Tominaga T,et al: Partial nudeotide sequencing of the NS3/helicase region of hepatitis G virüs to prove vertical transmission. FEMS Microbiol Lett .175(2):273-79,1999.
50. Halasz R,Fischler B,Nemeth A,et al: A high prevaience of serum GB virüs C/HGV RNA in children with and vvithout liver disease. Clin Infect Dis.28(3):537-40,1999. 51. Bozdayı AM,Bozkaya M,Arslan M,et al. Hepatit G virüs
(HGV)-RNA'sının RT-PCR ile belirlenmesi. III. Ulusal Viral Hepatit Simpozyumu. S-4,1996.
52. Kunkel U,Hohne M,Berg T,et al. Quality control study on the performance of GB virüs C/hepatitis G virüs PCR. J Hepatol 28(6):978-84,1998.
53. Kao JH,l_ai MY,ChenW,et al. Efficacy of ribavirin plus interferon alpha on viraemia of GB virüs C/hepatitis G virüs: comparison with interferon alpha alone. J Gastroenterol Hepatol 13(12):1249-53,1998.
54. Sharma M,Maillard P,Vrati S,et al. Serial passage of VVest- European sporadic non-Anon-B hepatitis in rhesus monkeys by inoculation vvith fecal extracts. J Med Virol 30:36-41,1990.
55. Deka N,Sharma MD,Mukerjee R: Isolation of the novel agent from human stool samples that is associated vvith sporadic non-A non B hepatitis. J Virol 68:7810-15,1994. 56. Bayraktar B,Türkoğlu S: Yeni hepatit virüsleri ve
infeksiyonları. İnfeksiyon Hastalıkları Serisi 1(3): 105- 10,1998.
Yazışma Adresi
Arş.Gör.Dr., Serpil PİÇAKÇI KAYA
