Güncel Gastroenteroloji
Güncel Bilgilerimiz
Do¤rultusunda Hepatorenal
Sendrom (HRS)
‹smail Hakk› KALKAN, Erkin ÖZTAfi, Dilek O⁄UZ
Türkiye Yüksek ‹htisas Hastanesi Gastroenteroloji Klini¤i, Ankara
S
on dönem karaci¤er yetmezli¤i olanlarda böb-rek fonksiyon bozuklu¤u s›kt›r. Hepatorenal sendrom (HRS), ileri siroz ve ciddi sistemik dolafl›m fonksiyon bozuklu¤u olanlarda geliflen fonksiyonel böbrek yetmezli¤idir. ‹ki tip HRS var-d›r. Tip 1 HRS’de prognoz çok kötüdür (median sur-vey oran› < 2 hafta), tip 2 HRS’de ise sürekli bir do-lafl›m ve böbrek fonksiyon bozuklu¤u sözkonusudur. Farmakolojik tedaviler, karaci¤er transplantasyonu-na köprü oluflturmak amaçl› kullan›lan vazokonstrik-tör ilaçlara dayanmaktad›r (Terlipressin, midodrin, oktreotid veya noradrenalin). Transjugular intrahe-patik portosistemik flant ve albumin diyalizi gibi te-davi yöntemleri etkili görülmekle birlikte, bu tete-davi yöntemleri ile ilgili deneyim k›s›tl›d›r. Bu makalede, HRS’e güncel yaklafl›m ve renal fonksiyonlar›n yeni belirteçlerinin karaci¤er yetmezlikli hastalarda po-tansiyel kullan›m› özetlenmifltir.HRS TANIMI VE SINIFLAMASI
‹leri KC yetmezli¤inde böbrek yetmezli¤ine neden olan s›v› a盤›, hipovolemik flok, nefrotoksik ilaçlar v.b. söz konusudur. Ancak KC sirozunda bu faktörle-rin yoklu¤unda KC yetmezli¤i ile birlikte, portal hi-pertansiyona efllik eden fonksiyonel böbrek yetmezli-¤ine HRS denir. HRS esas olarak KC sirozunda gö-rülmekle birlikte, alkolik hepatit ve akut KC
yetmez-li¤inde de görülür. Ascit, belirgin su ve sodyum tutu-lumu, dilusyonel hiponatremi ve arteriyel hipotansi-yonu olan olgularda HRS geliflme riski yüksektir (1). Klinik pratikte 2 tip HRS tan›mlanm›flt›r (2, 3).
Tip 1 HRS
• Agresif form, kötü prognoz • Renal fonksiyonlarda h›zl› düflüfl
• 2 haftal›k süreçte bafllang›ç Cre düzeyinin >2,5 mg/dl olacak flekilde ikiye katlanmas› veya glo-merüler filtrasyon h›z› (GFR)’in <20ml/dk olacak flekilde %50 azalmas›
Presipite edici faktörler • Spontan bakteriyel peritonit • Majör cerrahi giriflim • Alkolik Hepatit
• Oligüri, ensefalopati ve belirgin hiperbillirubinemi • Gelifliminden 1 ay sonra ölüm
Tip 2 HRS
• GFR’de haftalarca-aylarca devam eden sabit bir düflüfl
HRS PATOF‹ZYOLOJ‹S‹
HRS patofizyolojisindeki esas mekanizma, renal do-lafl›mdaki ciddi vazokonstriksiyondur. Altta yatan mekanizmalar komplekstir (sistemik arteriyel dola-fl›mdaki de¤ifliklikler, artm›fl portal bas›nç, vazo-konstriktör maddelerin aktivasyonu, vazodilatör maddelerin supresyonu).
HRS patofizyolojisinde rol alan vazodilatörler • Prostasiklin
• Prostaglandin E2 • Nitrik oksit
• Atrial natriuretik peptid • Kallikrein-kinin sistem
HRS patofizyolojisinde rol alan vazokonstriktörler • Anjiotensin II • Norepinefrin • Nöropeptid Y • Endotelin-1 • Adenozin • Tromboksan A2 • Sisteinil lökotrienler • F2-isoprostanlar
Lokal vazodilatör maddelerin (esas olarak NO) art›-fl›, yo¤un splanknik arteriyel vazodilatasyon ve bu-nun tetikledi¤i kompensatuvar vazokonstriktör ve antinatriüretik sistemin (RAAS, Sempatik sinir siste-mi, Arjinin-Vazopressin) aktivasyonu söz konusu-dur. Sonuçta renal vazokonstriksiyon ve beraberinde su-sodyum tutulumu olur (4, 5).
Sirozun erken evrelerinde, renal kan ak›m› normal s›n›rlarda tutulabilir. Lokal vazodilatörler, renal kan ak›m› üzerine sistemik vazokonstriktörlerin etkileri-ni antagoetkileri-nize eder. Endojen vazokonstriktörlerin sti-mulasyonu durumunda renal kan ak›m›n›n ve glome-rüler filtrasyonun temini için ayr›ca renal vazodila-törlerde de aktivasyon olur.
HRS’si olmayan sirozlu ve asciti olan olgularda re-nal prostoglandin ve dolafl›mdaki natriüretik peptid
düzeyi artm›flt›r. Ancak hastal›k ilerledikçe; dola-fl›mdaki vazokonstriktörler, renal vazodilatörlerin et-kisini bask›lar. Ciddi renal vazokonstriksiyon ve GFR’de düflüfl gerçekleflir. Spontan bakteriyel peri-tonit gibi presipitan faktör varl›¤›nda renal vazo-konstriksiyon daha da belirginleflir (6, 7).
Arteriyel Vazodilatasyon Teorisi
Splanknik vasküler yatakta belirgin vazodilatasyona ba¤l› arteriyel yetersiz dolum ile aç›klanmaktad›r. Arteriyel yetersiz doluma ba¤l› arteriyel hipotansi-yon sonucu baroreseptör arac›l› RAAS ve sempatik sinir sistemi aktivasyonu, renal dolafl›mda ve di¤er tüm vasküler yataklarda vazokonstriksiyon, ilerlemifl hastal›¤› olanlarda afl›r› arteriyel dolum yetersizli¤i-ne ba¤l› olarak vazokonstriktör sistemlerde maksi-mum aktivasyon ve renal vazodilatörler aktivitesinde azalma görülmektedir. ‹flte bu kritik noktada HRS geliflmektedir (4).
HRS’DE KL‹N‹K VE LABORATUVAR
HRS’ye spesifik bir klinik bulgu yoktur. • ‹leri KC hastal›¤› bulgular›
• Hiperbillirubinemi • Uzam›fl PT • Trombositopeni • Hepatik ensefalopati • Hipoalbuminemi • Afl›r› ascit
• Azalm›fl arteriyel kan bas›nc› ve sistemik vaskü-ler rezistans
• Taflikardi
• Artm›fl kardiyak output
• Özellikle spontan bakteriyel peritonitin tetikledi-¤i HRS’de sol ventrikül sistolik-diyastolik dis-fonksiyonuna neden olan sirotik kardiyomiyopati (klinik olarak sessizdir, ancak HRS’deki hemodi-namik de¤ifliklikleri a¤›rlaflt›r›r) (8).
HRS’deki böbrek yetmezli¤i; ciddi oligüri (<500 ml/24h), yo¤un üriner Na retansiyonu (<10mEq/l) ve
spontan dilusyonel hiponatremi (serum Na < 130 meq/L) ile seyretmektedir. Daha önce de belirtildi¤i gibi Tip 1 HRS renal fonksiyonlarda h›zl› ve prog-ressif bozulma, Tip 2 HRS’de ise daha yavafl seyir vard›r. Tip 2 HRS’de serum kreatin de¤erleri 1.5–2.0 mg/dl civar›ndad›r, diüreti¤e dirençli ascit ve Tip 1’e göre daha uzun survey vard›r (9, 10).
Tip 1 HRS baz› olgularda spontan olarak geliflirken, sistemik bakteriyel enfeksiyon (özellikle spontan bakteriyel peritonitte, yeterli tedavi ve enfeksiyonun rezolüsyonuna ra¤men %20 görülmektedir) zeminin-de, akut alkolik hepatitte ve albumin uygulanmadan yap›lan yüksek volümlü parasentez durumunda da ortaya ç›kabilir (11).
Asciti olan sirotik hastalarda yüksek HRS geliflimi riski ile ilgili birçok faktör bulunmaktad›r. Bu faktör-lerin ço¤u dolafl›m ve renal fonksiyonlarla iliflkilidir [Ciddi üriner Na retansiyonu, spontan dilusyonel hi-ponatremi, düflük ortalama arteriyel kan P (<80 mmHg)]. KC yetmezli¤inin derecesinin, KC fonksi-yonlar›n›n klasik parametrelerinin (serum bilirubin, albumin, protrombin zaman›) ve Child-Pugh s›n›fla-mas›n›n HRS geliflim riski ile iliflkisi yoktur (12, 13).
HRS’DE PROGNOZ
Sirozun tüm komplikasyonlar› içerisinde en kötü prognozlu olan›d›r. Tedavisiz Tip 1 HRS’de median survey süresi <2 hafta olarak belirtilmektedir. Böb-rek yetmezli¤i gelifltikten sonra pratik olarak 8-10 hafta içinde tüm hastalar ölmektedir. Tip 2 HRS’de ise median survey süresi yaklafl›k 6 ayd›r (12).
HRS’DE TANI
HRS tan›s› esas olarak serum Cre düzeyine ba¤l›d›r. Ancak serum Cre de¤eri sirozda GFR’in gerçek gös-tergesi olamamaktad›r. Bunun sebepleri, kronik KC hastal›¤›nda Cre endojen yap›m›nda azalma ve siroz-lu olgularda azalm›fl kas kitlesi olmas›d›r.
HRS Tan› Kriterleri* Majör Kriterler**
• Düflük GFR, serum Cre >1.5 mg/dl
• fiok, s›v› a盤›, bakteriyel enfeksiyon, nefrotoksik ilaç kullan›m›n›n olmamas›
• Diüretik kesilmesi ve 1.5 lt salin solüsyonuna ra¤men renal fonksiyonlarda düzelme olmamas› • Proteinüri olmamas› (<500mg/gün) veya USG’de
obstrüktif veya renal parankimal hastal›k bulgu-sunun olmamas›
Minor kriterler
• ‹drar volümü <500 ml/gün • ‹drar Na <10 mEq/L
• ‹drar osmolalitesi > plazma osmolalitesi • ‹drarda eritrosit <50 (büyük büyütmede) • Serum Na < 130 mEq/L
*Uluslararas› Ascit Kulübü HRS Tan› Kriterleri **HRS tan›s› için sadece majör kriterler faydal›d›r (13).
HRS’L‹ HASTAYA YAKLAfiIM Genel Ölçümler
Tip 1 HRS ilerlemifl KC yetmezli¤inde meydana ge-lebilece¤i gibi akut KC yetmezli¤inde de ortaya ç›-kabilir. Her iki hasta grubunun da yo¤un bak›m üni-tesinde takibi gereklidir. Vital bulgular›n, s›v› al›m›-n›n, günlük kilo takibi, günlük biyokimya takibi, id-rar ç›k›fl› takip edilmelidir. Volüm durumunun tespi-ti için santral venöz P takibi gereklidir. Bu hastalar›n ço¤u malnutrisyonda oldu¤undan tuzdan fakir diyet deste¤i önemlidir. Dilusyonel hiponatremili olgular-da günlük 1 lt al›m olacak flekilde s›v› k›s›tlanmas› gerekmektedir.
Ço¤u hastada ascit bulundu¤undan SBP’yi ekarte et-mek için diyagnostik parasentez yap›lmal›d›r. Diüre-tik tedavisi kesilmelidir (renal yetmezli¤i kötülefltire-bilir, spirinolaktona ba¤l› hiperkalemi olabilir). Ger-gin asciti olanlarda 6-8 g/l albumin infüzyonuyla be-raber, 5 lt’e kadar terapödik parasentez uygulanabilir. Esas önemli olan hastay› KC transplantasyonuna uy-gun durumda tutabilmektir. KC transplantasyonun-dan iyi verim alabilmek için böbrek fonksiyonlar›n›n mümkün oldu¤unca korunmas› önemlidir (14). Tip 1 HRS için splanknik vazokonstriktörler ve Transjuguler Porto-sistemik Shunt (TIPS) uygun
te-davi seçenekleridir. Tip 2 HRS’li olgular›n ise ref-raktör ascitleri vard›r. Bu olgulara albumin ekspansi-yonu ile birlikte genifl volümlü parasentez uygulan-mal›d›r. Uygun durumda olan vakalar KC transplan-tasyonu aç›s›ndan de¤erlendirilmelidir (15).
Vazokonstriktör Tedavi
HRS tedavisinde çeflitli ilaçlar denenmifltir.
• Dopamin ve PG gibi renal vazodilatörler: Yan et-kileri ve faydalar›na yönelik yeterli bilgi olmad›-¤›ndan kullan›lm›yor.
• Endotelin blokerleri (BQ123) ve N-asetilsistein: Kontrollü-kontrolsüz genifl kapsaml› çal›flmalarla faydalar› konfirme edilmeli.
Plazma geniflleticilerle birlikte kullan›lan sistemik vazokonstriktörler flu an için en faydal› medikal te-davi olarak görülmektedir. HRS patogenezindeki bafllang›ç olay› endojen vazokonstriktör sistemlerde aktivasyon ve effektif arteriyel kan volümünde azal-maya neden olan arteriyel splanknik vazodilatasyon-dur. Bu tedavi yaklafl›m› ile patogenezde bahsi geçen sistemlerde supresyon ve renal vazokonstriksiyonun tersine çevrilmesi ile renal fonksiyonda düzelme sa¤lanabilir (16).
HRS ‹çin Kullan›lan Vazokonstriktörler
• Vazopressin analoglar› • Ornipressin, Terlipressin • Somatostatin analoglar› (Oktreotid) • α-Adrenerjik agonistler
• Midodrine, Noradrenalin (13).
Ço¤u çal›flmada tedavinin etkinli¤ini artt›rmak için vazokonstriktörler albumin ile kombine verilmekte-dir. Vazopressin analoglar› splanknik dolafl›mda be-lirgin bir vazokonstriktör etkiye sahiptir. Ornipressin HRS’de etkin olmas›na ra¤men ciddi iskemik yan et-kileri nedeni ile art›k kullan›lmamaktad›r. HRS’de en çok çal›fl›lm›fl olan vazopressin analo¤u terlipres-sin’dir. Terlipressinin albumin ile uygulanmas›, has-talar›n %65-70’inde GFR’de anlaml› düzelme ve se-rum Cre de¤erinin 1.5 mg/dl alt›na düflmesi ile so-nuçlanm›flt›r. 150 olguluk çal›flmalarda iskemik yan
etki <%5 olarak bulunmufltur (17, 18). Terlipressine albumin eklenmesinin daha etkili olaca¤›n› gösteren çal›flmalar mevcuttur. Non randomize 6 Tip 1 HRS’li, 3 Tip 2 HRS’li olgunun incelendi¤i bir çal›fl-mada; Terlipressin 0.5-2.0 mg/4h dozda ve albumin 1g/kg ilk gün, sonras›nda 20-40 mg/gün, serum Cre de¤eri 130 µmol/l alt›na düflünceye kadar uygulan-m›flt›r. Tedaviye yan›t vermeyenlerde de 15 gün bo-yunca tedavi verilmifltir. Bu olgularda serum Cre de-¤erleri 345± 62 µmol/L’den 115 ± 9 µmol/L’e düfl-müfltür (19). Non randomize baflka bir çal›flmada ise sadece terlipressin uygulanan 8 olgu ile terlipressin ve albumin kombine uygulanan 13 olgu karfl›laflt›r›l-m›flt›r. Bu çal›flman›n sonuçlar›na göre terlipressin grubunda tedavi sonras› serum Cre de¤erinde anlam-l› de¤ifliklik olmazken (318 ± 53 µmol/L / 301 ± 62 µmol/L), terlipressin + albumin grubunda anlaml› Cre düflüflü saptanm›flt›r (310 ± 44 µmol/L/133 ± 9 µmol/L) (18).
Child–Pugh skoru>13 olanlar ve albumin ekspansi-yonuna yan›t vermeyenlerde tedaviye yan›t kötüdür. Tedaviye yan›t verenlerde; GFR’deki art›fla ve serum Cre’in normale yak›n-normal de¤erlere ulaflmas›na ra¤men GFR hala normal de¤erlerin alt›nda seyre-der. Tedavi kesildikten sonra rekürrens yayg›n de¤il-dir (<%15) ve albumin+terlipressin tekrar› genellik-le etkilidir. Terlipressin’in sak›ncal› oldu¤u durum-da, α-adrenerjik agonistler alternatif olarak kullan›-labilirler (20).
Midodrine, oktreotid, albumin ve di¤er vazodilatör peptidlerin kombinasyonunun da HRS’li olgularda renal fonksiyonlarda düzelme yapt›¤› gösterilmiflse de bu terapödik yaklafl›m›n uygulanmas› ile ilgili ve-riler s›n›rl›d›r. Yak›n zamanl› bir çal›flmada; 14 Tip 1 HRS’li olgu midodrine, oktreotid ve albumin ile te-davi edilmifltir. 10 olgu tete-daviye iyi yan›t vermifltir (serum Cre de¤eri <1,5 mg/dl, 3 gün boyunca sabit kalm›flt›r). INR’si <2.0, serum billirubini <5 mg/dl ve Child-Pugh skoru <12 olan 5 olgu TIPS’e gitmifl-tir. TIPS’e giden 5 olgu ile ilgili yüzgüldürücü so-nuçlar elde edilmifltir, 1 olguya canl› donörden KC transplantasyonu yap›lm›flt›r. TIPS yap›lamayan 5 olgudan ikisi ise baflar›l› KC transplantasyonuna git-mifltir. Kalan 3 olgu ise KC yetmezli¤i, sepsis ve
aritmi yüzünden ölmüfllerdir (21). Noradrenalin ve intravenöz albumin kombinasyonunun de¤erlendiril-di¤i Tip 1 HRS’li 12 olguluk bir çal›flmada renal fonksiyonlarda anlaml› düzelme tespit edilmifltir (22).
Farmakolojik tedavinin esas amac›; renal fonksiyon-lar› baffonksiyon-lar›l› olarak geri döndürerek hastafonksiyon-lar›n en az morbidite ile KC transpalantasyonuna haz›rlanmas› ve HRS’si olmayan hastalarla benzer surveye sahip olmalar›n› sa¤lamakt›r. Yak›n zamanl› bir çal›flmada KC transplantasyonu öncesi vazopressin analoglar› ve albumin ile baflar›l› bir flekilde tedavi edilen HRS’li olgular›n HRS’si olmayan olgularla benzer posttransplant dönem surveyine sahip olduklar› gös-terilmifltir. Bu çal›flma; HRS’in KC transplantasyonu öncesi agressif tedavisinin önemini desteklemekte-dir. Transplantasyon yap›lamayan olgularda da mor-bidite ve mortaliteyi azaltmak için benzer flekilde ag-resif tedavinin önemini vurgulayan çal›flmalar bulun-maktad›r. Üç ayr› çal›flmada terlipressin, albumin, oktreotid ve albumin tedavisine yan›t verenlerde, te-daviye yan›t al›namayanlara göre surveyde uzama tespit edilmifltir (21, 23).
Tip 1 HRS’de Vazokonstriktörlerin Kullan›m›
Tedavide amaç: Serum Cre de¤erini <1.5 mg/dl’e çekmektir. Önerilen tedavi süresi 1-2 haftad›r.
Önerilen ‹laçlar ve Dozlar›
• Terlipressin 0.5 mg intravenöz 4 saatte 1; doz 2-3 gün aral›klarla önce 1 mg/4h’e, Cre de¤erlerin-de düflme olmayanlarda 2mg/4h’e ç›k›labilir. • Midodrine 2.5–7.5 mg oral olarak günde 3 kez,
ihtiyaç halinde günde 3 kez 12.5 mg’a ç›k›labilir. • Oktreotid 100 ug s.c, günde 3 kez, ihtiyaç duru-munda 200 ug s.c., günde 3 kez dozuna ç›k›labi-lir.
• Noradrenalin 0.5–3 mg/h s.c, sürekli infüzyon • Efl zamanl› albumin infüzyonu (1 g/kg ilk gün,
sonras›nda 20-50 g/gün) (13).
Transjugular ‹ntrahepatik Portosistemik Shunt (TIPS)
TIPS, endoskopik veya medikal tedaviye yan›t ver-meyen özofageal veya gastrik varis kanamas› olan sirotik hastalarda portal dekompresyon için kullan›-lan alternatif bir tedavi yöntemidir. Portal bas›nc› azalt›r ve splanknik dolafl›mda göllenmifl olan bir miktar kan›n sistemik dolafl›ma geçmesini sa¤lar. Bu süreçte RAAS ve sempatik sinir sisteminin aktivite-sinde bask›lanma olur ve bu sistemlerin renal vazo-konstriktör etkisi ortadan kalkar. Küçük ölçekli, kon-trolsüz çal›flmalarda TIPS’in Tip 1 HRS’de renal fonksiyonlar› düzeltti¤i gösterilmifltir. Tek bafl›na TIPS ile renal fonksiyonlarda düzelme yavaflt›r. TIPS’in etkinli¤inin araflt›r›ld›¤› çal›flmalar sorunlu-dur. Çünkü KC yetmezli¤inde kötüleflmeyi ve hepa-tik ensefalopati geliflimini önlemek için TIPS uygu-lanan Tip 1 HRS’li olgular seçilmifl olgulard›r (Child-Pugh skoru <12). Oysa Tip 1 HRS geliflen ol-gular genellikle Child-Pugh skoru >12 olan olol-gular- olgular-d›r. Tip 2 HRS’li olgularda, TIPS renal fonksiyonla-r› düzeltmekte ve asciti azaltmaktad›r. Ancak genifl sirotik hastal› serilerde, Tip 2 HRS’de refrakter asci-te yönelik yap›lan TIPS’asci-te komplikasyon oran›n›n daha fazla oldu¤u gösterilmifltir (15).
Diyaliz
Küçük-kontrolsüz çal›flmalarda hemodiyaliz ve perito-neal diyalizin yan etkileri (arteriyel hipotansiyon, ko-agülopati, gastrointestinal kanama, artm›fl morbidite-mortalite) nedeniyle etkisiz olduklar› tespit edilmifltir. Hemodiyaliz rutin olarak önerilmese de TIPS ve va-zokonstriktör tedaviye yan›ts›z olan veya volüm yü-kü-metabolik asidoz-refrakter hiperkalemisi olan hastalarda KC transplantasyonu öncesi köprü görevi görebilir (13).
Ekstrakorporeal Albumin Diyaliz Sistemi
Child C sirozlu 13 Tip 1 HRS’li hastaya uygulanm›fl-t›r. Albumin içeren diyalizat sayesinde KC yetmezli-¤inde biriken ve albumine ba¤lanan maddelerin uzak-laflt›r›lmas› amaçlanmaktad›r. Çal›flmada 5 olgu stan-dart medikal tedavi (düflük doz dopamin-albumin) ve hemodiyaliz ile tedavi edilmifltir. 8 olgu ise ayn›
vi + ekstrakorporeal albumin diyaliz sistemi ile teda-vi edilmifltir. Çal›flma sonucunda Cre ve billirubin de-¤erlerinde anlaml› düflme, serum Na de¤erinde yük-selme, idrar volümünde, ortalama kan bas›nc›nda dü-zelme, mortalitede azalma tespit edilmifltir (24).
KC Transplantasyonu
Siklosporin ve FK506 tedavisi, postoperatif dönemde böbrek yetmezli¤i yapabilece¤inden, di¤er ajanlar kul-lan›lmaktad›r. Azatiyopürin, steroidler, IL-2 reseptör antagonistleri, anti-lenfosit ajanlar, transplantasyon sonras› 2-4 günlük süreçte diürez sa¤lan›ncaya ve renal fonksiyonlarda düzelme sa¤lan›ncaya kadar kullan›la-bilirler. Öncesinde albumin+terlipressin ile tedavi edil-mifl olup transplante edilen hastalar›n 3 y›ll›k surveyi %100’dür. Hatta bu oran HRS’si olmay›p transplante edilen sirotik hastalardan hafif yüksektir (%83) (23).
HRS’in Önlenmesi
HRS iki klinik durumda önlenebilir.
1. Spontan Bakteriyel Peritonit: SBP’li olgularda 1.5 g/kg enfeksiyon tan›s› an›nda ve 48 saat son-ras›nda 1 g/kg albumin uygulanmas› dolafl›m dis-fonksiyonunu ve sonras›nda HRS geliflimini önle-mektedir. SBP’de albumin uygulanmas› yetersiz arteriyel dolumu önler ve enfeksiyon s›ras›nda oluflan vazokonstriktör sistem aktivasyonu engel-lenir. Antibiyotik+albumin alan SBP’li olgularda HRS oran› %10, albumin almayanlarda %33, an-tibiyotik+albumin alan SBP’li olgularda mortali-te oran› %10, albumin almayanlarda ise %29 ola-rak bildirilmifltir (25).
2. Akut Alkolik Hepatit:Pentoksifilin ve TNF inhibi-törü birlikte kullan›labilir. Pentoksifilin 400 mg günde 3 kez, 28 gün kullan›m› ile HRS oran›nda %35’ten %8’e düflüfl, mortalitede ise %46’dan %24’e düflüfl belirlenmifltir. Sadece albumin ve pen-toksifilin kullanan merkezler de bulunmaktad›r (26).
S‹ROT‹K KC HASTALI⁄I OLANLARDA RENAL FONKS‹YONLARI DE⁄ERLEND‹RMEDE YEN‹ YAKLAfiIMLAR
Kreatinin’in KC hastal›¤› olanlarda böbrek fonksi-yonlar›n› de¤erlendirmek için kullan›m› güvenilir
de¤ildir. Bunun sebebi kronik KC hastal›¤› olgula-r›nda düflük kas kitlesi olmas› ve Cre’in azalm›fl he-patik sentezinin olmas›d›r. Bu nedenle kronik KC hastal›¤› olanlarda cre, böbrek yetmezli¤i öngörü-sünde yetersizdir. Bu nedenle Cre d›fl›nda, kronik KC hastal›¤›nda böbrek yetmezli¤i belirteci olabile-cek maddeler araflt›r›lmaktad›r (27).
Cystatin C
Cystatin C protein yap›da, 13 kDa a¤›rl›¤›nda ve sis-tein proteaz inhibitör ailesine ait bir maddedir. Glo-merülden serbest filtre olur, sekrete olmaz, tubuller-de reabsorbe olup metabolize edilir. Bu son özelli¤i-ne ba¤l› olarak Cystatin C serum konsantrasyonu öl-çülebilirken, klirens düzeyi ölçülememektedir. De-kompanze sirozlu olgularda Cystatin C ve serum Cre’in GFR belirteci olarak karfl›laflt›r›ld›¤› çal›flma-da (‹nülin klirensi kullan›larak), Cystatin C’in düflük GFR’yi belirlemede daha duyarl› oldu¤u gösteril-mifltir. Cre klirensi 40-69 ml/dk alt›nda olan ve >70 ml/dk olan toplam 97 sirotik olgunun karfl›laflt›r›ld›-¤› çal›flmada Cre klirensi 70 ml/dk alt›nda olanlar› belirlemede Cystatin C’in üre ve Cre’e göre daha du-yarl› oldu¤u gösterilmifltir (28, 29).
Cystatin C düzeyini etkileyen faktörler • ‹leri yafl
• Erkek cinsiyet • Uzun boy, fazla kilo • Sigara içimi
• C-reaktif protein • Gebelik
• Steroid-siklosporin kullan›m› (27).
Kidney Injury Molecule-1 (KIM1)
Proksimal tubulde bulunan bir transmembran prote-inidir. Proksimal tubul iskemik hasara çok duyarl›-d›r. KIM-1 ile ilgili hayvan modellerine s›n›rl› çal›fl-malarda proksimal tubuldeki bu iskemik hasar›n iyi bir belirteci olabilece¤i gösterilmifltir (30).
Nötrofil Jelatinaz ‹liflkili Lipokalin (NGAL)
Lipokalin protein ailesine ait bir maddedir. Normal-de böbrek, kolon, miNormal-de, akci¤er ve trakeada ekspre-se olur. ‹skemi durumunda böbrekteki ekspre- sekresyonun-da up-regülasyon tespit edilmifltir (31).
NGAL’in renal hasar belirteci olarak avantajlar› • Serum Cre’den günlerce önce saptanabilir • Non-invaziv olarak idrarda saptanabilir
• ‹drar ölçümlerinde belirgin yükselmesi, tubuler hasar belirtecidir
• Oligürik veya anürik olgularda serum de¤eri öl-çülebilir (27).
NA+/H+ Exchanger Isoform 3 (NHE3)
NHE3, filtre edilen Na’un %60-70’ini absorbe eden, proksimal tubulde ve henlenin ç›kan kal›n kolundaki
apikal hücrelerde en yo¤un miktarda bulunan Na transportörüdür. Böbrek yetmezli¤inin etyolojisine yönelik karfl›laflt›rmalarda prerenal azotemiye ba¤l› ATN’yi intrensek renal yetmezlikten ay›rmada kul-lan›labilece¤i iddia edilmektedir. KC yetmezlikli ol-gularla ilgili yeterli bilgi yoktur (32).
Simetrik Dimetil Arginin (SDMA)
Asimetrik dimetil arjinin (ADMA) NO sentetaz›n endojen bir inhibitörüdür. SDMA ise ADMA stero-izomeridir. NO sentetaz üzerine direkt inhibitör etki-si yoktur. ‹ndirekt olarak hücre membran›ndan trans-port için L-Arjinin ile yar›fl›r. HRS’si olan 11 olguda (7 tip 1 HRS, 4 tip-2 HRS) hem SDMA hem de AD-MA sa¤l›kl› kontrollerle karfl›laflt›r›ld›¤›nda yüksek saptanm›flt›r. Ancak sadece SDMA HRS’li olgularda normal böbrek fonksiyonu olan sirozlu olgularla kar-fl›laflt›r›l›nca yüksek bulunmufltur (34).
KAYNAKLAR
1. Guevara M, Gines P. Hepatorenal syndrome. Dig Dis 2005; 23: 47-55.
2. Wong F. Liver and kidney diseases. Clin Liver Dis 2002; 6: 981-1011.
3. Arroyo V, Cardenas A, Campistol JM, Gines P. Acute renal failu-re in liver disease. In: Davison A, Stewart CJ, Grunfeld JP, Kerr DNS, Ritz E, Winearls CG. Oxford textbook of clinical hepato-logy. London: Oxford Press, 2005: 1564-79.
4. Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, et al. Peripheral arterial vaso-dilation hypothesis: A proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis. Hepatology 1988; 8: 1151– 7. 5. Arroyo V, Clària J, Saló J, et al. Antidiuretic hormone and the
pat-hogenesis of water retention in cirrhosis with ascites. Semin Liver Dis 1994; 14: 44– 58.
6. Moore K. Arachidonic acid metabolites and the kidney in cirrho-sis. In: Arroyo V, Ginès P, Rodés J, Schrier RW, eds. Ascites and renal dysfunction in liver disease. Malden ( MA): Blackwell Sci-ence, 1999: 249– 72.
7. Follo A, Llovet JM, Navasa M, et al. Renal impairment after spon-taneous bacterial peritonitis in cirrhosis: Incidence, clinical cour-se, predictive factors and prognosis. Hepatology 1994; 20: 1495– 501.
8. Lee SS. Cardiac dysfunction in spontaneous bacterial peritonitis: A manifestation of cirrhotic cardiomyopathy? Hepatology 2003; 38: 1089– 91.
9. Caregaro L, Menon F, Angeli P, et al. Limitations of serum creati-nine level and creaticreati-nine clearance as filtration markers in cirrho-sis. Arch Intern Med 1994; 154: 201– 5.
10. Arroyo V, Ginès P, Gerbes A, et al. Definition and diagnostic cri-teria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 1996; 23: 164– 76.
11. Cárdenas A, Ginès P, Uriz J, et al. Renal failure after upper gas-trointestinal bleeding in cirrhosis. Incidence, clinical course, pre-dictive factors and short-term prognosis. Hepatology 2001; 34: 671– 6.
12. Ginès A, Escorsell A, Ginès P, et al. Incidence, predictive factors, and prognosis of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gastroentero-logy 1993; 105: 229– 36.
13. Cárdenas A. Hepatorenal syndrome: a dreaded complication of end-stage liver disease. Am J Gastroenterol 2005; 100: 460-7. 14. Cárdenas A, Ginès P. Pathogenesis and treatment of dilutional
hyponatremia in cirrhosis. In: Arroyo V, Forns X, Garcia-Pagan JC, Rodes J, eds. Progress in the treatment of liver diseases. Bar-celona: Ars Medica, 2003: 31– 42.
15. Brensing KA, Textor J, Perz J, et al. Long-term outcome after transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt in non-trans-plant cirrhotics with hepatorenal syndrome: A phase II study. Gut 2000; 47: 288– 95.
16. Arroyo V, Bataller R, Guevara M. Treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. In: Arroyo V, Ginès P, Rodés J, Schrier RW, eds. Ascites and renal dysfunction in liver disease. Pathoge-nesis, diagnosis, and treatment. Malden (MA): Blackwell Science, 1999: 492– 510.
17. Guevara M, Gines P, Fernandez-Esparrach G, et al. Reversibility of hepatorenal syndrome by prolonged administration of ornipres-sin and plasma volume expansion. Hepatology 1998; 27: 35– 41.
18. Uriz J, Gines P, Cárdenas A, et al. Terlipressin plus albumin infu-sion: An effective and safe therapy of hepatorenal syndrome. J He-patol 2000; 33: 43– 8.
19. Hadengue A, GadanoA, Moreau R. et al. Beneficial effects of the two-day administration of terlipressin in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome. 1998; 29: 565-70
20. Ortega R, Ginès P, Uriz J, et al. Terlipressin therapy with and wit-hout albumin for patients with hepatorenal syndrome. Results of a prospective, non-randomized study. Hepatology 2002; 36: 941– 8. 21. Wong F, Pantea L, Sniderman K. Midodrine, octreotide, albumin, and TIPS in selected patients with cirrhosis and Type 1 hepatoreral syndrome. Hepatology 2004; 40: 55-64.
22. Duvoux, Zanditenas D, Hezode C, et al. Effects of noradrenaline and albumine in patients with type 1 hepatorenal syndrome. A pilot study. Hepatology 2002; 36: 374-80.
23. Restuccia T, Ortega R, Guevara M, et al. Effects of treatment of hepatorenal syndrome before transplantation on posttransplantati-on outcome. A case-cposttransplantati-ontrol study. J Hepatol 2004; 40: 140– 6. 24. Mitzer SR, Stange J, Klammt S, et al. Improvement of hepatorenal
syndrome with extracorporeal albumin dialysis MARS: Results of a prospective, randomized, controlled clinical trial. Liver Transpl 2000; 6: 277– 86.
25. Sort P, Navasa M, Arroyo V et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N Engl J M 1999; 341: 403-9.
26. Akriviadis E, Botla R, Briggs W. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: A double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000; 116: 1637-48. 27. Portal AJ, Austin M, Heneghan MA. Novel approaches to
asses-sing renal function in cirrhotic liver disease. Hepatol Res 2007; 37: 667-72.
28. Orlando R, Mussap M, Plebani M et al. Diagnostic value of plas-ma cystatin C as a glomerular filtration plas-marker in decompensated liver cirrhosis. Clin Chem 2002; 48: 850–8.
29. Gerbes AL, Gulberg V, Bilzer M, et al. Evaluation of serum cysta-tin C concentration as a marker of renal function in patients with cirrhosis of the liver. Gut 2002; 50:106–10.
30. Vaidya VS, Ramirez V, Ichimura T, et al. Urinary kidney injury molecule-1: a sensitive quantitative biomarker for early detection of kidney tubular injury. Am J Physiol Renal Physiol 2006; 290: F517–29.
31. Mishra J, Ma Q, Prada A et al. Identification of neutrophil gelati-nase-associated lipocalin as a novel early urinary biomarker for ischemic renal injury. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2534–43. 32. du Cheyron D, Daubin C, Poggioli J et al. Urinary measurement of
Na+/H+ exchanger isoform 3 (NHE3) protein as new marker of tu-bule injury in critically ill patients with ARF. Am J Kidney Dis 2003; 42: 497–506.
33. Lluch P, Mauricio MD, Vila JM et al. Accumulation of symmetric dimethylarginine in hepatorenal syndrome. Exp Biol Med (May-wood) 2006; 231: 70–5.
KOLOMB ÖNCES‹ AMER‹KA TIBBI
1) Tlazolteotl (ayn› zamanda Toci ve Tetehuainan), hekimlerin kraliçesi. Eski Codex 2) Quetzalcatl, bereket ve yaflam tanr›s›. Eski Codex
3) Tzapotlatenan, ilaçlar›n kraliçesi. Eski Codex
