Vitiligo hastalarında demografik özelliklerin, prognostik faktörlerin, vitiligo klinik tipinin, komorbiditelerin hastalık şiddeti ve aktivitesine etkisi

T.C.

EGE ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

DERİ ve ZÜHREVİ HASTALIKLAR ANABİLİM DALI

VİTİLİGO HASTALARINDA DEMOGRAFİK ÖZELLİKLERİN,

PROGNOSTİK FAKTÖRLERİN, VİTİLİGO KLİNİK TİPİNİN,

KOMORBİDİTELERİN HASTALIK ŞİDDETİ VE AKTİVİTESİNE

ETKİSİ

UZMANLIK TEZİ

Dr. Merve MERCAN

TEZ DANIŞMANI

Prof. Dr. İdil ÜNAL

T.C.

EGE ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

DERİ ve ZÜHREVİ HASTALIKLAR ANABİLİM DALI

VİTİLİGO HASTALARINDA DEMOGRAFİK ÖZELLİKLERİN,

PROGNOSTİK FAKTÖRLERİN, VİTİLİGO KLİNİK TİPİNİN,

KOMORBİDİTELERİN HASTALIK ŞİDDETİ VE AKTİVİTESİNE

ETKİSİ

UZMANLIK TEZİ

Dr. Merve MERCAN

TEZ DANIŞMANI

Prof. Dr. İdil ÜNAL

ÖNSÖZ

Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Deri ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı’nda sürdürdüğüm uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, aynı zamanda tez çalışmamız boyunca da katkılarıyla yanımda olan değerli hocam Prof. Dr. İdil Ünal’a

Uzmanlık eğitimim boyunca, çok değerli bilgileri ve tecrübelerinden faydalandığım, yanlarında çalışmaktan onur duyduğum, değerli hocalarım Prof. Dr. Can Ceylan, Prof. Dr. Günseli Öztürk, Prof. Dr. İlgen Ertam, Prof. Dr. Işıl Karaarslan, Prof. Dr. Fezal Özdemir, Prof. Dr. Tuğrul Dereli ve Doç. Dr. Bengü Gerçeker Türk’e,

Tezimin hazırlık aşamasından itibaren desteğini hissettiğim, deneyimleriyle bana yol gösteren Uzm. Dr. Ayda Acar’a

Uzmanlık eğitimim boyunca asistanlık sürecinin zorluklarını da keyfini de birlikte paylaştığım, samimiyetlerini her daim hissettiğim çok değerli asistan arkadaşlarıma, Deri ve Zührevi Hastalıklar Ana Bilim Dalı’nda çalışan tüm hemşire ve klinik çalışanlarına,

Beni bugünlere getiren, maddi ve manevi desteğini hiçbir zaman esirgemeyen, üzerimde sonsuz emeği olan, varlıklarıyla bana güç veren kıymetli annem, babam ve kardeşime,

Hayatımı birleştirdiğim; sevgisi, iyi niyeti, anlayışı ve güler yüzüyle bana hep destek olan ve hayatıma anlam katan eşim Erman Mercan ve biricik oğlum Asilhan’a,

Kalpten teşekkür ederim.

Dr. Merve Mercan İZMİR Ekim-2020

I

İÇİNDEKİLER

2.1.4.1. Oksidatif Stres ve Dejenerasyon Teorisi ... 5

2.1.4.2. Otoimmünite Teorisi ... 6

2.1.4.3. Nöral Teori ... 9

2.1.4.4. Adezyon defekt teorisi ... 10

2.1.5. Genetik ... 11 2.1.6. Çevresel Tetikleyiciler ... 12 2.1.7. Klinik Özellikleri ... 12 2.1.8. Vitiligo Sınıflaması ... 13 2.1.8.1. Non-segmental Vitiligo ... 13 2.1.8.2. Segmental Vitiligo ... 14

2.1.8.3. Diğer klinik varyantlar ... 14

II 2.1.9.1. Halo Nevüs ... 15 2.1.9.2. Köbner fenomeni ... 16 2.1.9.3. Lökotrişi ... 16 2.1.9.4. Odyolojik anormallikler ... 17 2.1.9.5. Oküler Anormallikler ... 17 2.1.9.6 Melanom………..18 2.1.9.7. Otoimmün komorbiditeler ... 18 2.1.9.8. Vogt–Koyanagi–Harada Sendromu (VKHS) ... 19 2.1.9.9. Alezzandrini Sendromu ... 19

2.1.10. Klinik seyir ve prognoz ... 19

2.1.10.1. Hastalık Aktivitesinin Değerlendirilmesi ... 20

2.1.10.2. Hastalık Şiddetinin Değerlendirilmesi ... 21

2.1.11. Tanı ... 22 2.1.12. Histopatoloji: ... 22 2.1.13. Ayırıcı Tanı……….22 2.1.14. Hastalığın Yönetimi ... 23 2.1.15. Vitiligo Tedavisi ... 24 2.1.15.1 Topikal tedaviler ... 25

2.1.15.2. Fiziksel tedavi yöntemleri ... 27

2.1.15.3. Sistemik Tedaviler ... 29

2.1.15.4. Cerrahi yöntemler ... 31

2.1.15.5.Depigmentasyon tedavileri ve kozmetik kamuflaj ... 32

3. GEREÇ ve YÖNTEM ... 34 4. BULGULAR………...37 5. TARTIŞMA………48 6. SONUÇ VE ÖNERİLER ... ..62 7. KAYNAKLAR………63 8. EKLER……….………86

III

ÖZET

AMAÇ: Vitiligo, melanosit yıkımına sekonder gelişen depigmente makül ve

yamalarla karakterize sık görülen, edinsel bir deri hastalığıdır. Vitiligo progresyonu önceden tahmin edilemez. Hastalık yavaş ya da hızlı depigmentasyonlar ile kesintiye uğrayan inaktif hastalık periyodları ile karakterizedir. Hastalığın aktivite stabilite durumunu belirlemek prognozu göstermesi ve uygun tedavi seçimi için önemlidir.

GEREÇ VE YÖNTEM: Vitiligo seyrini ön görmeyi sağlamaya yardımcı olabilecek

demografik verilerin, klinik özelliklerin bizim hastalarımızdaki sıklığını saptamak ve bu klinik belirtilerin; hastalık aktivitesi, şiddeti ve progresyonu gösteren VIDA ve Avrupa Vitiligo Grubu skorlaması (VETFa) skorları ile ilişkisini değerlendirmek için çalışmamızı gerçekleştirdik. Bu amaçla klinikte nonsegmental vitiligo olarak değerlendirilen 104 olgunun demografik verileri, eşlik eden sistemik hastalık ve düzenli kullanmakta olduğu ilaçları, vitiligo başlangıç yaşı ve hastalık süresi, ailede vitiligo öyküsü, vitiligo nedeniyle kullandığı tedaviler, önceden mevcut ise repigmentasyon öyküsü, vitiligo tedavisine yanıtı, deri fototipi, lezyonlarda kaşıntı varlığı kaydedilmiştir. . Muayenede vitiligo klinik tipi , lezyonların yerleşim bölgesi, eşlik eden lökotrişi, köbner fenomeni, halo nevüs varlığı, trikrom lezyon ve konfeti benzeri depigmentasyonun dahil olduğu özel lezyon paternine sahip olup olmadığı belirlendi. Kategorik değişkenlerin ikili karşılaştırılması Pearson ki kare ve Fisher tam olasılık testleri ilegerçekleştirildi. Nümerik ve ordinal değişkenlerin iki grup karşılaştırılmasında Mann-Whitney U testi çoklu grup karşılaştırılmasında Kruskal Wallis testi kullanılmıştır. Kruskal Wallis testi sonrası ikili karşılaştırmalarda Bonforroni düzeltmesi yapılarak Dunn testi uygulanmıştır. Nümerik ve ordinal değişkenler arası doğrusal ilişki varlığı Spearman korelasyon analizi ile incelenmiştir.

BULGULAR: Çalışmamızda cinsiyet, yaş, deri fototipi, ailede vitiligo öyküsü ve

hastada eşlik eden otoimmun tiroid hastalığı öyküsü ile VETFa alan, evre, yayılım skoru ve VIDA skoru arasında ilişki saptanmadı. Vitiligonun başlangıç yaşı düşük olanlarda, hastalık süresi uzun olanlarda, jeneralize vitiligoda VETFa alan skorları, periungual tutulum ve kaşıntı varlığında tüm VETFa skorları, jeneralize vitiligosu olanlarda, köbner fenomeni tespit edilen hastalarda ve lökotrişi saptananlarda VETFa evre skorları anlamlı olarak daha yüksek bulundu. Hastalık süresi uzun olanlarda ve geçmişte repigmentasyon öyküsü olanlarda VIDA skoru anlamlı şekilde düşük hesaplandı.

SONUÇ: Hastalığın başlangıç yaşı, hastalık süresi, kaşıntı varlığı gibi öyküde kolayca

sorgulanabilecek özellikler ve muayene sırasında kolayca tespit edilebilecek klinik belirteçlerin hastalık aktivitesi ve şiddetiyle ilişkisini bilmek medikal tedavi seçeneklerine yol göstermesi, prognoz ve tedaviye yanıtın tahmini için önemlidir.

IV ABSTRACT

AIM: Vitiligo is a common acquired skin disease characterized by depigmented

macules and patches secondary to melanocyte destruction. Vitiligo progression cannot be predicted. The disease is characterized by periods of inactive disease interrupted by slow or rapid depigmentations. Determining the activity stability status of the disease is important for showing the prognosis and choosing the appropriate treatment.

REASON AND METHOD: We conducted our study to evaluate relationship with

the scores of VIDA, which shows disease activity, severity and progression, and VETFa to determine the frequency of demographic data and clinical features in our patients that can help to predict the course of vitiligo and to determine the frequency of these clinical symptoms. For this purpose, demographic data of 104 patients who are evaluated as nonsegmental vitiligo in the clinic, accompanying systemic disease and medications that they use regularly, vitiligo onset age and duration of the disease, family history of vitiligo, treatments used for vitiligo, history of repigmentation if present, vitiligo treatment response, skin phototype, presence of itching in lesions were recorded in the case report form. On dermatological examination, it was determined whether the clinical type of vitiligo, the location of depigmented lesions, accompanying leukotriasis, Köbner phenomenon, presence of halo nevus, trichrome lesion and confetti-like mottled depigmentation were determined. Paired comparisons of categorical variables were performed using Pearson’s chi-square and Fisher exact probability tests. In the comparison of numerical and ordinal variables in two groups Mann Whitney U test was used, in multiple group comparison Kruskal Wallis test was used. After the Kruskal Wallis test, Dunn test was applied by making Bonforroni correction in paired comparisons. The existence of a linear relationship between numerical and ordinal variables was examined by Spearman correlation analysis.

RESULTS: In our study, no relationship was found between gender, age, skin

phototype, family history of vitiligo, and history of accompanying autoimmune thyroid disease and VETFa area, stage, spread score and VIDA score. VETFa scores in patients with low onset age of vitiligo, patients with prolonged disease duration, VETFa field scores in generalized vitiligo clinical type, in the presence of periungal involvement and pruritus, in patients with generalized vitiligo, patients with Köbner phenomenon and those with leukotriasis, VETFa stage scores were found to be statistically significantly higher. The VIDA score was significantly lower in patients with a long disease duration and a previous history of repigmentation.

CONCLUSION: It is important to know the relationship between the disease activity

and severity of the features that can be easily questioned in the history such as the age of onset, the duration of the disease, the presence of itching, and the clinical markers that can be easily detected during the examination, to guide the medical treatment options, to predict the prognosis and response to treatment

V

TABLOLAR LİSTESİ

Tablo 1. Vitiligo Ayırıcı Tanısı……….23 Tablo 2. Avrupa Vitiligo Hastalık Grubu Skorlaması (Vitiligo European Task Force assesment/

VETFa)………..35

Tablo 3. Vitiligo Hastalık Aktivite Skoru (Vitiligo Disease Activity Score/ VIDA………….36 Tablo 4. Hastaların yaş, vitiligo başlangı ve hastalık süresi ortalamaları ile parametrelerin

medyan değeri aralıkları………37

Tablo 5. VETFa alan, evre, yayılım skorları ve VIDA skorları ile yaş, vitiligo başlangıç yaşı

ve hastalık süresi arasındaki korelasyon ilişkisi……….38

Tablo 6. Köbner fenomeni tespiti ile hastanın yaşı, hastalığın başlangıç yaşı, hastalık süresi,

halo nevüs ve kaşıntı varlığının karşılaştırılması………..40

Tablo 7. Halo nevüsü görülen ve görülmeyen grubun OİTH, Ailede vitiligo öyküsü ve Köbner

Fenomeni varlığı ve hastalık başlangıç yaşı açısından karşılaştırılması………41

Tablo 8. Hastaya ait bazı klinik özellikler ile VETFa alan, evre, yayılım skoru ve VIDA

skorlarının karşılaştırılması………...42

Tablo 9. Hastalarımızda konfeti benzeri depigmentasyon ve trikrom lezyon varlığının hastalık

VI ŞEKİLLER LİSTESİ

Şekil 1: Vitiligonun ortaya çıkışınında rol alan patojenik mekanizmaların şematize edilmesi ... 9

Şekil 2: Klinik belirteçlerin VETFa alan skorlarının bağımsız-örneklem Kruskals Wallis test ile karşılaştırılması (0: özel lezyon yok, 1:konfeti lezyon , 2: trikrom lezyon, 12: konfeti+trkirom lezyon) ... 44

Şekil 3: Klinik belirteçlerin VETFa alan skorları açısından ikili karşılaştırılmaları (0: özel lezyon yok, 1:konfeti lezyon , 2: trikrom lezyon, 12: konfeti+trkirom lezyon) ... 44

Şekil 4: Klinik belirteçlerin VETFa yayılım skorlarının bağımsız-örneklem Kruskals Wallis test ile karşılaştırılması (0: özel lezyon yok, 1:konfeti lezyon, 2: trikrom lezyon, 12: konfeti+trkirom lezyon) ... 45

Şekil 5: Klinik belirteçlerin VETFKlinik belirteçlerin VETFa yayılım skorları açısından ikili karşılaştırılmaları (0: özel lezyon yok, 1:konfeti lezyon, 2: trikrom lezyon, 12: konfeti+trkirom lezyon) ... 45

Şekil 6: Klinik belirteçlerin VIDA skorlarının bağımsız-örneklem Kruskals Wallis test ile karşılaştırılması (0: özel lezyon yok, 1:konfeti lezyon, 2: trikrom lezyon, 12: konfeti+trkirom lezyon) ... 46

Şekil 7: Klinik belirteçlerin VIDA skorları açısından ikili karşılaştırılması (0: özel lezyon yok, 1:konfeti lezyon, 2: trikrom lezyon, 12: konfeti+trkirom lezyon) ... 46

Şekil 8: 1 yıl içinde progresyon izlenen hastalar ile stabil hastalık seyri gösteren hastaların özel klinik belirteçlerin varlığı açısından karşılaştırılması………..………47

VII

KISALTMALAR LİSTESİ

Anti-TPO Anti tiroid peroksidaz

AFV Akrofasiyal vitiligo

AÖ Aile öyküsü

CTLA-4 Sitotoksik T hücre ilişkili antijen-4

DAMPs Hasar ilişkili moleküler modeller

DDR-1 Discoidin domain reseptör-1

FDA Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi

GC reseptör Glukokortikoid reseptörü

GM-CSF Granülosit/makrofaj koloni stimüle edici

faktör

H2O2: Hidrojen peroksit

HSP Isı şok proteini

IFN: İnterferon

IL İnterlökin

JAK Janus kinaz

JV Jeneralize vitiligo

MART T-hücreleri tarafından tanınan melanom

antijeni

MBEH Monobenzil eter hidrokinon

MOP Metoksipsoralen

MSH-a Melanosit stimüle edici hormon-alfa

OİTH Otoimmun tiroid hastalığı

OMP Oral metilprednizolon

PG Prostaglandin

PUVA Psoralen ultraviyole A

RKM Reflektans konfokal mikroskopi

ROS Reaktif oksijen ürünleri

RPE Retina pigment epiteli

SLE Sistemik lupus eritematozus

T1DM Tip 1 diyabetes mellitus

TGF-b Transforme edici büyüme faktörü-beta

VIII

TNF Tümör nekrozis faktör

Treg Düzenleyici T hücre

TRP1 Tirozinaz ilişkili protein-1

TKİ Topikal kalsinörin inhibitörleri

UVA Ultraviyole A

VASI Vitiligo alan şiddeti indeksi

VETFa Avrupa Vitiligo Hastalık Grubu

Skorlaması

VIDA Vitiligo Hastalık Aktivite Skoru

VKHS Voigt-Koyanagi-Harada Sendromu

VYA Vücut yüzey alanı

1 1. GİRİŞ

Vitiligo epidermal melanositlerin progresif kaybı sonucu gelişen ve dünya popülasyonunun yaklaşık %1’ini etkileyen en sık edinilmiş depigmente deri hastalığıdır (1).

Farklı şekil ve boyutlarda beyaz makül ve yamalar hastalığın temel klinik özelliğidir (2). Vitiligo herhangi bir yaşta görülebilmekle birlikte vakaların %70-80’inde 30 yaşından önce başlar (3). Erken başlangıçlı hastalık ailesel oluşum ve sıklıkla daha şiddetli hastalık ile ilişkilidir (4). Klinik özellikleri ve prognostik farklılıkları nedeniyle vitiligo segmental vitiligo (SV) ve Non-segmental vitiligo (NSV) olmak üzere iki ana forma ayrılmıştır (1) . NSV hem çocuk hem erişkinde en sık görülen klinik tiptir (5). SV ise vitiligo vakalarının yaklaşık %10-20’sini oluşturur. SV NSV’ya göre daha erken başlangıç yaşı ve daha hızlı progresyon ile karakterizedir (6). Vitiligonun etiyopatogenezi hala kesin bilinmemektedir. Buna dair pek çok teori ortaya atılmıştır ve otoimmünite teorisi içlerinde en yaygın kabul görenidir (7). Hem ailesel hem sporadik ortaya çıkan vitiligoda otoimmün hastalık sıklığı artmıştır. Bu çok çeşitli otoimmün hastalıklar arasında vitiligo ile birlikteliği en sık görüleni tiroid hastalıklarıdır (4,8,9).

Halo nevüs (HN) depigmente halo ile çevrili melanositik nevüstür ve pek çok otoimmün hastalık içinde en sık vitiligo ile ilişkilendirilmiştir (10,11). Halo fenomeni ve vitiligonun kesin etiyolojisi hala bilinmese de bazı otörler pigmentli hücrelere yöneltilen immün aracılı ortak bir yanıtın sorumlu olabileceğini ileri sürmektedirler (12).

Vitiligo yalnızca kozmetik bir problem değildir aynı zamanda hasta ve ailesi üzerinde ciddi bir psikolojik yük oluşturmaktadır. İdeal deri rengi ve görütüsü hakkındaki toplumsal görüşler hastalığın olduğundan daha da şiddetli algılanmasına neden olur. Ek olarak, tedavinin uzun süreli ve tedavi başarısının belirsiz oluşu, sık görülen rekürrensler hasta yaşam kalitesini, hastanın özgüvenini ve duygusal iyilik halini anlamlı ölçüde azaltmaktadır (13). Vitiligo progresyonu önceden tahmin edilemez. Hastalık yavaş ya da hızlı depigmentasyonlar ile kesintiye uğrayan inaktif hastalık periyodları ile karakterizedir (14). Hastalığın aktivite stabilite durumunu belirlemek prognozu göstermesi ve uygun tedavi seçimi için önemlidir. Tedavi seçiminde hastalık alt tipi, hastalığın yaygınlığı, dağılımı ve aktivitesi kadar hastanın yaşı, deri fototipi, hayat kalitesi üzerine etkisi ve hastanın tedavi motivasyonuna dikkate alınır (15). Vitiligoda repigmentasyon için melanositlerin 3 muhtemel kaynağı vardır. Bunlar kıl follikülü, lezyonların sınır bölgeleri ve depigmente alanlardaki etkilenmemiş melanositlerdir (16). Bu nedenle vitiligoda insidansı %9-45 olarak bildirilen lökotrişinin repigmentasyon için kötü prognostik olduğu düşünülmektedir (17). Stabiliteyi

2 anlamak için kullanılan en sık yöntem hastadan alınan öyküdür (18). Hastalığın progrese olduğu son dönemi hastanın verdiği öyküye dayanarak esas alan altı dereceli bir ölçek olan Vitiligo Hastalık Aktivite Skoru (Vitiligo Disease Activity Score/ VIDA ) bu anlamda sık kullanılan bir yöntemdir (19). Histolojik yöntemler hastalık aktivitesine dair en güvenilir parametreleri vermekle birlikte invaziv yöntemlerdir (20). Bu bağlamda son yıllarda hem deride hem dolaşımda tespit edilen biyobelirteçler ümit vericidir ancak bu biyobelirteçlerin klinik çalışma ve günlük pratikte kullanımı için geniş kapsamlı çok merkezli çalışmalara ihtiyaç vardır (21). Hastalık aktivitesini gösteren fenotipik ve klinik belirteçlerle ilgili bilgiler küçük ölçekli çalışmalara dayanır. Daha önce trikrom lezyon, konfeti benzeri depigmentasyon ve Köbner fenomeninin (KF) progresif vitiligonun klinik özellikleri olduğu rapor edilmiştir (22). Fakat bu klinik bulguların hastalık aktivitesi, hastalık şiddeti ve prognoz ile ilişkisinin açıklığa kavuşması gerekmektedir (23). Tüm bu bilgiler ışığında vitiligo seyrini önceden kestirebilmemize yardımcı olabilecek demografik verilerin, klinik özelliklerin bizim hastalarımızdaki sıklığını saptamak ve bu klinik belirtilerin; hastalık aktivitesi, şiddeti ve progresyonu gösteren VIDA ve Avrupa Vitiligo Grubu Skorlaması (Vitiligo European Task Force assesment/ VETFa) skorları ile ilişkisini değerlendirmek için çalışmamızı gerçekleştirdik.

3 2. GENEL BİLGİLER

2.1.Vitiligo 2.1.1.Tanım

Vitiligo, selektif melanosit yıkımına sekonder gelişen depigmente makül ve yamalarla karakterize sık görülen, edinsel bir deri hastalığıdır (1,14). Karakteristik lezyonu tamamıyla amelanotik, skuamsız, keskin sınırlı tebeşir beyazı maküllerdir. Patogenezini anlamamız için yapılan son çalışmalar ışığında artık vitiligoyu açıkça metabolik, oksidatif stres, hücre ayrılma anormallikleriyle birlikte genetik ve çevresel faktörlerle ilişkili otoimmün bir hastalık olarak sınıflayabiliyoruz (14,24).

2.1.2 Tarihçe

Vitiligo 3500 yıl önce Mısır ve Hint metinlerinde tanımlanmış ve bu görüntüyü bozan hastalık ile ilişkili sosyal stigmalara dair kanıtlar başlangıçtan beri varolmuştur. M.Ö. 1000-1500 yılları arasında Hindistanda yazılmış bir metin olan Atharvaveda’da ve yaklaşık aynı zamanda Mısır Ebers Papirüsünde beyaz renkli yamaların ayrıntıları kaydedilmiştir (25). Hint yazarlar beyaz veya sarı-beyaz noktalar olarak çevrilen kilas ve palitas terimlerini tanımlamışlardır (26). Hint edebiyatında bir oğlan ya da kızın bu beyaz yamalara sahip biriyle evlenmesi hoş görülmemiştir. Hindu metinlerinde yine bu hastalıktan muzdarip kişilerin önceki var oluşlarında kıyafet çaldığına inanılmakta olduğu görülür (27). Vitiligo teriminin Latince olduğu, ‘vitium’ (leke) veya ‘vitulum’ (küçük leke) kelimelerinden türediği ve ilk olarak Celsus tarafından kullanıldığı düşünülmektedir (28).

2.1.3 Epidemiyoloji

Vitiligo, dünya genelinde hem erişkin hem çocukluk çağı populasyonunda prevalansı %0,5-2 olan en sık depigmente deri hastalığıdır (3,29-31). Ancak yapılan prevalans çalışmalarında geniş coğrafik farklılıklar var gibi görünmektedir. Örneğin Çin’de Shaanxi bölgesinde prevalans %0,093 kadar düşük iken (3), Hindistan’da %8,8 olarak bildirilmiştir (32). Prevalans verilerindeki farklılıkların bir nedeni sosyal ve kültürel stigmanın yoğun olduğu veya koyu ten rengine sahip bireylerin yoğun olduğu bölgelerde bildirilme oranının yüksek olması ya da kimyasallarla indüklenen lökodermanın da dahil edilmiş olması olabilir (33). Dünya genelinde 50’den fazla çalışmanın dahil edildiği kapsamlı bir derlemede en düşük prevalans %0,06, en yüksek prevalans %2,28 olarak bildirilmiştir(31).

4 Segmental vitiligonun tüm vitiligo vakalarının %5-16’sını oluşturduğu bildirilmekle birlikte kesin insidans ve prevalansı net değildir. Yayınlanmış raporlarda prevalansı %5-30 arasında değişmektedir (34-37). Vitiligo tüm deri tiplerinden ve farklı etnik gruplardan bireyleri etkiler (4,14,38). Erkek ve kadın cinsiyette eşit sıklıkta görülür (3,39).

Non-segmental vitiligo tüm yaş gruplarında gelişebilir ancak çoğunlukla 10-30 yaş aralığındaki genç erişkinlerde başlar (33,40,41). Hastalarının %25’inde hastalık 10 yaşından önce, hemen hemen yarısında 20 yaşından önce ve %70-80’inde 30 yaşından önce başlamaktadır (33,42). Segmental vitiligo ise, NSV’dan daha erken yaşlarda başlama eğilimindedir, vakaların %87’sinde 30 yaşından önce, %41,3’ünde 10 yaşından önce başlar. Hann ve Lee’nin raporunda ortalama başlama yaşı 15,6 olarak hesaplanmıştır. En erken başlama yaşı hemen doğum sonrası iken, bildirilen en ileri başlama yaşı 54’tür (34).

2.1.4. Etiyopatogenez

Vitiligo, fonksiyonel melanositlerin kaybı ile karakterize multifaktöryel bir hastalıktır (1,22, 43-45). Vitiligoda melanosit yıkımını açıklayacak çok sayıda mekanizma ileri sürülmüştür. Bunlar; genetik, otoimmün yanıt, oksidatif stres, inflamatuar mediatörlerin üretimi ve melanosit ayrılma mekanizmalarıdır. İmmün sistemin hem doğal hem adaptif kolu tutulmuş gibi görünmektedir. Vitiligonun otoimmün natürü konusunda fikir birliği olmasına rağmen önerilen bu teorilerin hiçbiri farklı vitiligo fenotiplerini açıklamakta yeterli değildir. Melanositlerin ilerleyici kaybında immün atak veya hücre dejenerasyonu ve ayrılması gibi birkaç mekanizma birlikte olabilir. ‘Konverjans teorisi’ veya ‘entegre teori’ ile vitiligoda aynı klinik sonuca neden olan, birden çok mekanizmanın melanosit yıkımına katkıda bulunduğu ve birbiri ile bağlantılı çalıştığı öne sürülmektedir (14,38,43,46,47).

NSV ve SV’da klinik prezantasyonlarının farklı olması nedeniyle önceleri altta yatan farklı patogenetik mekanizmalar olduğuna inanılmaktaydı. Segmental formda daha çok nöral hipotez veya somatik mozaisizm teorisi öne sürülmekteydi (48). Ancak son çalışmalarla inflamatuar patogenezin hem SV hem NSV’da örtüştüğü gösterilmiştir. Her ikisi de eksternal ve internal hasar ile ortaya çıkan proinflamatuar sitokinlerin ve nöropeptidlerin salınımının dahil olması ve akabinde gelişen vasküler dilatasyon ve immün yanıtı içeren çok basamaklı süreçlerdir (14,49,50).

5 2.1.4.1. Oksidatif Stres ve Dejenerasyon Teorisi

Vitiligoda depigmentasyonun nedeni deriden melanosit kaybıdır, ancak bunun dejeneratif mi yoksa otoimmün süreçlere mi bağlı olduğu uzun zaman tartışılmıştır. Vitiligo hastalarından alınan melanositlerin zor kültüre edilmesi ve ekzojen uyarılara artan duyarlılık melanosit kaybının dejenerasyon ile açıklanabileceğini düşündürmüştür. Vitiligolu hastaların derilerinde epidermal hidrojen peroksit (H2O2) seviyesinin yüksek, hücreleri oksidatif hasardan korumada kritik enzim katalaz seviyesinin düşük olduğu disregüle redoks dengesi gösterilmiştir (51-53). Vitiligoda redoks dengesizliğinin sebep mi yoksa vitiligonun bir sonucu mu olduğu hala açık değildir. Farelere vitiligo lezyonlu deri grefti eklendiğinde, derinin hızla repigmente olduğu görülmüş ve buna dayanarak intrensek melanosit ölümünün vitiligonun saf sebebi olmadığı varsayımı yapılmıştır (54). Vitiligo hastalarındaki melanositler sağlıklı kontrollerinkine göre kesinlikle anormaldir fakat yalnız bu anormallik hastalık için yeterli gibi görünmemektedir (55).

Melanin üretiminin kendisi melanositlere toksiktir. Melanogenez melanositlerce gerçekleştirilen, enerji harcanan bir işlemdir ve deride prooksidan bir durum oluşturur (56). Tirozinaz ilişkili protein-1 (TRP1) melanin sentezinde önemli bir proteindir. Oksidatif stres TRP-1’in kalneksin kompleksi ile etkileşmesine, bu da TRP-1’in stabilitesinin azalmasına ve toksik melanin ara ürünlerinin üretimine neden olur (57). Dihidropteridin redüktaz esansiyel kofaktör 6-tetrahidrobiopterinin (6BH4) geri dönüşüm sürecindeki son enzimdir. Oksidatif

stres dihidropteridin redüktazın aktif bölgesinde modifikasyona neden olarak biopterin sentez ve geri dönüşümünde değişikliğe yol açar(58). 6BH4’nin hatalı geri dönüşümü H2O2 üretimini arttırır ve katalaz seviyesini düşürerek hücre ölümüne katkıda bulunur. Mitokondri reaktif oksijen ürünlerinde (ROS) anahtar indükleyici gibi görünmektedir ve vitiligo hastalarında değişmiş mitokondriyal fonksiyondan bahsedilmektedir (59). Mitokondriyal transmembran potansiyelinde ve elektron transport zincir kompleksinde bir değişim mitokondriyal malat dehidrogenaz aktivitesinde belirgin artış ve membran lipid bileşenlerinde modifikasyonla sonuçlanır. Oksidatif stres membran lipidleri ve hücresel proteinlerin fonksiyonlarını bozar (57,60). Membran lipidlerinin redoks varyasyonları membran reseptör fonksiyonlarını, elektron transferi ve mitokondride ATP üretimini bozar (22,57,60,61). Oksidatif stres katyon kanallarının ekspresyonunu provoke ederek hücre içine kalsiyum akışını arttırıp mitokondri bağımlı melanosit apopitozunu kolaylaştırır (62).

Çok miktarda protien üretimi, bu proteinlerin yanlış katlanması riskini arttırır. Proteinlerin katlanmasındaki bu hata katlanmamış protein yanıtı adı verilen hücre içi stres

6 yolağını aktive eder. Protein üretimi için gerekli olan enerji ihtiyacı mitokondrial enerji metabolizmasından reaktif oksijen radikallerinin üretimi ile sonuçlanır. Vitiligo hastalarının melanositlerinde bu iki yolakta hiperaktive görünmektedir ki bu durum sağlıklı bireylere göre hasta bireylerde melanin üretimi talebinin tolere edilebilmesini azaltır (63,64).

Ekzojen uyarı da oksijen yan ürünlerinin üretilmesine neden olabilir (47). Monobenzon en yaygın kullanılan depigmente edici ajan olup (65) melanositlerden reaktif oksijen ürünlerinin aşırı üretimini takiben melanozomal ilişkili antijen içeren eksozomlarım salınımını indüklediği gösterilmiştir (66).

2.1.4.2. Otoimmünite Teorisi

Otoimmün teori özellikle jeneralize vitiligo patogenezinde en yaygın kabul edilen teoridir (67). Bu teori melanositlerin otoimmün mekanizmalarla yıkıldığını öne sürmektedir (68). Vitiligoda melanositi hedef alan otoantikorların rolü hala bilinmese de tirozinaz-1 ve tirozinaz-2’ye karşı üretilen otoantikorlar hastaların yaklaşık %10’unda dolaşımda yüksek bulunmuştur (69-72). Melanositlere karşı otoantikorların yüksek prevalansı ve normal popülasyonda diğer otoimmün hastalıkların görülme sıklığı %1-2 iken vitiligoyla birlikte görülme sıklığının %10-15 gibi daha yüksek olması vitiligo ve otoimmünite arasındaki ilişkinin en açık göstergesidir (6,73). Bu teoriyi destekleyen çalışmalar vitiligo hastalarının birinci derece akrabalarında da aynı otoimmün hastalıkların sıklığının arttığını göstermiştir (67,74,75). Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları otoimmün hastalıklarla jeneralize vitiligonun ortak genetik yatkınlık lokuslarına sahip olduğunu göstermiştir (5,76). Vitiligo hastalarının immünsupresif tedavilere bir dereceye kadar yanıt vermesi de bu teoriyi destekler bulgulardandır (77).

Doğal immünite

Vitiligo hastalarında doğal immünite; oksidatif stres ve adaptif immünite arasında bağlantı kuran bir köprü görevi görür. Vitiligonun erken dönemlerinde ekzojen ya da endojen aracılı uyarılmış melanosit ve muhtemelen keratinositlerden serbest bırakılan stres sinyallerinin algılanması ile doğal immünite hücreleri aktive olur (44,66,78). Genomik ekspresyon analizleri de vitiligolu deride melanositlerin lokal mikroortamında anormal derece artmış doğal bağışıklık hücrelerini özellikle de doğal öldürücü hücrelerin varlığını vurgulamıştır. Doğal öldürücü hücrelerin vitiligolu hastaların klinik olarak normal derilerini infiltre ettiği gösterilerek doğal öldürücü hücrelerin melanosit stresinin erken cevaplayıcısı olduğu ileri sürülmektedir (78). Vitiligo hastalarının derilerinde doğal öldürücü hücreler ve inflamatuar dendritik hücreler gibi doğal immunite hücrelerinin anormal aktivasyonu, doğal

7 immunitenin bu hastalıkta rol oynadığına işaret eder (78,79). Antijen sunan hücreler deriden bölgeyi drene eden lenf nodlarına melanosit antijenlerini T lenfositlere sunmak üzere göç eder ve T lenfositleri aktive eder, bu olay hücresel stres ile kazanılmış T hücre yanıtı arasında bağlantıyı sağlar. Doğal immunite aynı zamanda lokal sitokin salınımı ile otoreaktif T hücrelerin aktive olması ve o bölgeye gelerek melanositleri direk öldürmelerine de neden olur (80).

Melanositlerin kimyasal aracılı strese yanıt olarak eksozomlarını boşalttığı gösterilmiştir (66). Bu eksozomlar melanosit spesifik antijenler, miRNAlar, ısı şok proteinleri (hsp) ve hasar ilişkili moleküler modeller (DAMPs) olarak görev yapan diğer proteinleri içerir (81). Bu eksozomlar vitiligo hedef antijenlerini yakınlarındaki dendritik hücrelere teslim ederek onların etkin bir antijen sunucu hücre olma yolunda maturasyonunu uyarır (66,82-84). Bu hasar ilişkili moleküler modeller içinde ısı şok protieni70 (hsp70) , hücreleri apopitoza maruz kalmaktan koruyan peptitlere karşı şaperon görevi gördüğü için benzersizdir (85). Uyarılabilir ısı şok proteini70 (iHSP70), özellikle stres altındaki melanositlerden salgılanmaktadır ve vitiligo patogenezinde merkezi role sahiptir. Çünkü fare modellerinde dendritik hücrelerin melanosit spesifik antijenleri T hücrelerine sunmasını uyardığı, dendritik hücrelerde interferon- alfa (IFN- α) sinyalini güçlendirdiği gösterilmiştir (79,82). Bu doğal immunite ve kazanılmış immunite arasında bir bağ kurmada anahtar roldür ve melanositlerin T hücre aracılı otoimmün yıkımı ile sonuçlanır (63,86). iHSP70’in modifiye bir versiyonunun dışarıdan verilmesi ile Sinclair domuzlarında vitiligo lezyonlarında repigmentasyonu uyarmış ve yeni potansiyel bir vitiligo tedavisi kapısı açmıştır (87,88).

Kazanılmış İmmunite

Hem humoral hem de hücre aracılı immün anormallikler vitiligo patogeneziyle ilişkilendirilmiştir. Melanosit yüzeyindeki ve sitoplazmadaki melanosit antijenlerine karşı gelişen antikorlar geçmişte vitiligo hastalarının serumlarından elde edilmiştir. Bu antikorlar kültüre melanositlerin yıkımını kompleman aracılı lizis ve antikor bağımlı hücresel sitotoksisite aracılığıyla uyarabilmektedir (89-91).

Pek çok çalışma vitiligo lezyonuna yakın deri alanlarının dermoepidermal bileşkesinde CD4+ ve CD8+T lenfositlerin varlığını göstererek hücresel aracılı immün aktivasyonun altını çizmiştir (92, 93). Sitotoksik CD8+T hücreler melanosit yıkımı için gereklidir ve vitiligoda otoimmünitenin efektör kolunu oluşturur (80). Vitiligo hastalarının kan ve derilerinde otoreaktif melanosit spesifik sitotoksik CD8+T hücreler artmış sayıda bulunur ve etkilenen deride epidermisi infiltre ettiği görülebilir. CD8+ hücresel infiltrasyonun

8 derecesi hastalık şiddeti ile koreledir (80, 94-96). CD8+T hücreler tarafından hedef alınan spesifik antijenler bulunmuştur. Bunlar gp100, T hücreleri tarafından tanınan melanom antijeni 1 (MART1), tirozinaz, tirozinaz ilişkili protein1 ve 2 gibi başlıca melanogenik yolağın proteinleridir (95-98). CD8+T hücrelerin yanında CD4+ Tregülatör hücreler de hastalığın önlenmesi ve kontrol altına alınmasında önemli rol oynar (99). Aktif vitiligosu olan hastalarda düzenleyici T hücre (regülatör T hücre/Treg) hücreler daha düşük oranda transforme edici büyüme faktörü beta-1 (TGF-β1) eksprese eder (100). T hücre aktivasyonunu azaltıcı yönde düzenleyen transkripson faktörü FoxP3 eksprese eden Treg hücre sayısı lezyonlu deride anlamlı ölçüde azalmıştır (101). Lezyonlu deride Treg hücrelerin depigmentasyonu baskılayıcı etkisi güçlendiren CCL22 reseptör ekspresyonu da azalmıştır (102,103). Periferik kanda Treg hücrelerin azalması ve bu hücrelerin bozulmuş fonksiyonel aktivitelerinin melanositlere karşı hasarı arttırdığı gösterilmiştir. Ancak deride Treg hücre fonksiyonlarının nasıl olduğu ve tam olarak vitiligo hastalarında bu hücrelerdeki defektin ne olduğuna ilişkin gelecekte kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır (93,104-104). Hem aktif hem stabil vitiligoda dokuda yerleşmiş, fonksiyonel CD8+ hafıza T hücreleri bulunmuştur ve bu da stabil hastalıkta dokuda kalanların hastalık reaktivasyonunu açıklayabileceğini düşündürmüştür (108).

Sitokinler

IFN-γ ve IFN-γ’nın uyardığı genler, lezyonlu deride baskın olarak eksprese edilen sitokin yolağıdır (99) . IFN-γ melanosite spesifik otoreaktif CD8+T lenfositlerin deride yeniden yerleşmesinde görevlidir (109,110). IFN-γ’nın uyardığı kemokin CXCL10 ve onun reseptörü CXCR3 vitiligo hastalarının kan ve derilerinde eksprese edilmekte ve T hücrelerin dolaşımdan deriye gelmesinde kritik rolde gibi görünmektedir (99,111,112). Çoğu sitokin etkisini göstermek için Janus kinaz ( JAK ) ve transkripsiyonun sinyal iletici ve aktivatör (signal transducer and activator of transcription/STAT) yolağını kullanan tip 1 ve tip 2 sitokin reseptörlerine bağlanır (113). Sitokinlerin ekstraselüler bağlanması reseptör aktivasyonu, JAK’ların birbine yaklaşıp otofosforilasyonla kendilerini aktifleştirmeleri ile sonuçlanır. Aktive JAKlar STAT’lara bağlanır ve JAK aracılı fosforilasyon STAT dimerizayonu, nukleusa translokasyon, DNA’ya bağlanma ve gen ekspresyonunda regülasyonla sonuçlanır. Vitiligoda IFN bağlı reseptör kompleksi bu mekanizma ile IFN-γ’nın uyardığı genlerin transkripsiyonel aktivasyonu ile sonuçlanır. Vitiligo hastalarının lezyonlu derilerinde daha yoğun ve difüz JAK1 ekspresyonu izlenmiştir (114,115). Bu sonuçlar IFN-γ, reseptörü ve sinyal proteinleri JAK1, JAK2, STAT1 ve kemokin CXCL10 ve kemokin reseptörü CXCR3’ü hasarlamayı hedef alan tedavi araştırmalarını desteklemektedir (116-118). Bu

9 yolağın blokajının hem vitiligo başlangıcını önleyebildiği hem de oluşmuş hastalığı geri döndürebildiği fare modellerinde gösterilmiştir. Bu nedenle bu stokin yolağı ile mücadele etmek yeni tedavi stratejisi olabilir (99,116).Vitiligo hastalarında salınımı artan tümör nekrozis faktör-alfa (TNF- α), İnterlökin-6 (IL-6), IL-17 gibi ek sitokin ekspresyonları da

bildirilmiştir, fakat fonksiyonel rolleri hala açık değildir. Başka hastalıklar nedeni ile TNF- α, IL-12/23 ve IL-17 blokörü kulllanan hastalarda denovo vitiligo geliştiği ya da hastalığın alevlendiği bildirilmiştir (119-122).

Şekil 1: Vitiligonun ortaya çıkışınında rol alan patojenik mekanizmaların şematize edilmesi (163)

2.1.4.3. Nöral Teori

Bazı yayınlar vitiligo patogenezinde nöral hipotez olarak adlandırılan sinir sisteminin rolünden bahsetmektedir. Fakat bu hipotezin primer dayanağı segmental vitiligonun dermatomal yayılım olarak etiketlenmesine neden olan unilateral dağılım paternidir. Fakat yakınlarda yapılan çalışmalar hastalığın nadiren dermatomal olduğu yönündedir (51, 123). Bu nedenle hipotezin hala yeterince kanıta sahip olmadığı düşünülmektedir (28). Yine ek olarak son bir olgu raporunda tıpki NSV’da olduğu gibi SV’da da interfaz dermatiti ile birlikte spesifik T hücre infiltrasyonu gösterilmiştir. Bu da SV’da otoimmünitenin rolünü desteklemektedir (124). Somatik mozaisizm olarak adlandırılan embriyolojik gelişim

10 sırasında oluşan melanosit mutasyonları hipotezi segmental vitiligo patogenezinde son zamanlarda öne sürülmüştür (28). Embriyolojik dönemde melanositte tek bir mutasyon, ileride epidermisin fonksiyonel melanositi olarak farklılaşacak yavru hücrelerine geçer ve dermatomal paternden daha farklı olarak anormal melanositlerin unilateral dağılımı ile sonuçlanır. Çünkü melanositler, kutanöz sinirlerden bağımsız, nöral krestten ventral olarak göç eder (125). Stres yolağındaki somatik mutasyonlar nedeniyle intrensek melanosit anormallikleri vitiligo patogenezine katkıda bulunmakta, normal hücreleri koruyarak değişmiş melanosit segmentine sınırlı otoimmüniteyi başlatarak unilateral dağılıma neden olmaktadır. Anormal melanositlerin lokal bir alanda oluşu segmental vitiligonun medikal tedavilere dirençli fakat cerrahi tedavilere daha çok yanıt vermesini açıklayabilir. Anormal melanositlerin lezyonu repigmentasyonu zor iken, normal melanositlerin etkilenen alanlara transplantasyonu, uzun süreli iyileşme sağlayabilmektedir (22).

2.1.4.4. Adezyon defekt teorisi

2003’te Gauthier ve arkadaşları sağlıklı deride tekrarlayan sürtünmeler ile provoke olan kronik melanosit ayrılmasının non-segmental vitiligoya neden olabileceğini ileri sürmüşlerdir (126). Bu konsept melanositoraji teorisi olarak bilinmektedir. Kafkas popülasyonunda vitiligo hastalarının %31’inde köbner fenomeni görüldüğü bildirilmiştir (127). Oksidatif stres nedeniyle lezyon sınırlarında melanosit adezivliğinde azalma gösterilmiştir. Bu Köbner fenomeninin muhtemel açıklaması olabilir (126,128,129). Bu bilgiler ışığında vitiligoda köbnerizasyonun epidermal bazal tabakadan melanositlerin migrasyonu olduğu düşünülmektedir (126). Yine Gauthier ve arkadaşlarının hipotezine göre epidermal bazal tabakadan melanositoraji sırasında otoantijenlerin dendritik hücreler veya hafıza T hücreler tarafından tanınması ile otoimmün aktivasyon provake olmaktadır (130).

Melanosit-keratinosit etkileşimi desmozom gibi spesifik adeziv yapılar gerektirmez, fakat integrin, kaderin gibi basit adezyon moleküllerine ihtiyaç vardır. Vitiligo hastalarında lezyonsuz deride, e-kaderin ekspresyonunda azalma, anti-adeziv molekül tenascin ekspresyonunda artış izlenmiştir. Vitiligo hastalarında kronik sürtünme epitel hücreleri aktive ederek mekanik sinyalin biyokimyasal sinyale dönüşümüne, hücre içi stres ve değişmiş kaderin ekspresyonuna neden olabilir (126,128,129). Melanositlerin bazal tabakaya bağlanmasında görevli diskoid alan reseptörü 1 (Discoidin domain reseptör-1/DDR-1)’in vitiligolu deride azaldığı gösterilmiştir. Aynı zamanda tüm lezyonel epidermiste DDR-1 ekspresyonunun azaldığını göstererek vitiligonun yalnızca melanositleri değil tüm epidermisi tutan bir hastalık olduğu önermesinde bulunmuşlardır (131).

11 2.1.5. Genetik

Birçok çalışmadan güçlü kanıtlar, vitiligo gelişiminde etkisi karmaşık olmakla birlikte genetik faktörlerin önemini göstermiştir. Epidemiyolojik çalışmalarda vitiligonun bazı ailelerde yığılma eğiliminde olduğu görülmüştür; fakat genetik risk kesin değildir (4,39,132,133). Vitiligo hastalarının yaklaşık %20’sinde en az bir birinci derece akrabada vitiligo mevcut olup, vitiligo hastasının birinci derece akrabası için göreceli risk toplumdaki diğer bireylere göre 7-10 kat artmıştır. Monozigotik ikizlerde konkordans oranı %23 bulunmuş, %100 olmayışı vitiligo gelişiminde ek stokastik veya çevresel faktörlerin önemini ortaya koymaktadır (133).

Güncel bilgilerimizle genetik, çevresel ve stokastik faktörlerin karmaşık etkileşimi sonucu vitiligonun geliştiği düşünülmektedir (134). Birçok vitiligo hastasının çoklu otoimmün bozukluklar geliştirmesi otoimmünite için ortak kalıtsal risk üzerine bir çalışmaya yol açmıştır. Hasta veya hastanın aile üyelerinden birinde tip 1 diyabetes mellitus (T1DM), otoimmün tiroidit, pernisiyöz anemi, addison hastalığı, sistemik lupus eritematozus (SLE), romatoid artrit(RA), inflamatuar bağırsak hastalığı (İBH), alopesi areata, veya otoimmün gastrit gibi çeşitli otoimmün hastalıklardan herhangi biri olması durumunda vitiligo gelişme riski daha fazladır. Bu nedenle, genetik faktörlerin aslında bireyi yalnızca vitiligoya değil, otoimmun hastalıkların birkaçına duyarlı hale getirdiği düşünülmektedir (4,9,134,135). Çeşitli genom çalışmaları ile vitiligo riski için çoğu diğer otoimmun hastalıklarla paylaşılan 50 genetik lokus tespit edilmiştir (134). İnsan Lökosit Antijeni-A (HLA-A)’daki polimorfizmler vitiligo için en önemli genetik riski teşkil eder, bunu antijen prezentasyonu ile ilişkili 2. ve 3. en önemli genetik risk faktörüleri HLA-DRB1/ DQA1, CPVL izler (134). HLA genleri doğrudan antijen sunar ve CPVL, antijen işlemede rol oynayan bir peptidazdır. Riskli alleler ayrıca immun hedef hücre lizisine aracılık eden (GZMB, FASLG), adaptif immuniteyi düzenleyen (FOXP3, CTLA4, IL2RA, BACH2), doğal immuniteyi uyaran (TICAM1, IFIH1, CD80) , ve ayrıca doğrudan melanositleri ilgilendiren (TYR, PMEL, MC1R, OCA2-HERC2, IRF4) allelerini içerir (134,136). Bu genetik ilişkiler melanositler, doğal immunite ve kazanılmış immunite arasındaki kompleks etkileşimlerin hepsinin vitiligoyu başlatmada katkı sağladığı hipotezini desteklemektedir. Genetik polimorfizmler hastaları otoimmun disregülasyona yatkın hale getirmekte, melanosit anormallikleri ve diğer genetik olmayan faktörler muhtemelen melanositlerin patolojik öldürülmelerini başlatmaktadır. Çevresel tetikleyiciler genetik olarak yatkın bireylerde vitiligoyu başlatmaya veya alevlendirmeye yardımcı olmaktadır (55)

12 2.1.6. Çevresel Tetikleyiciler

1939 yılında çok sayıda fabrika işçisinin ellerinde ve uzak bölgelerinde depigmentasyon gelişmesi ve işçilerin eldivenlerinde monobenzen eter hidrokinon içeriği farkedilmesiyle vitiligo ilişkili ilk çevresel maruziyet tanımlanmıştır (137). Daha yakın zamanda, 2013 yazında Japonya’da 16000’den fazla vaka ile vitiligo salgını bildirilmiş, bunun rododendrol aktif bileşenini içeren yeni bir beyazlatıcı ajan kullanımı nedeniyle olduğu belirlenmiştir (138,139). Adezif reçinelerde, endüstriyel yağlarda, boya, yapışkan madde ve diğer bazı ürünlerde bulunabilen 4-tert-bütilfenol ve 4-tert-bütilkatekol gibi kimyasalların vitiligo tetikleyicisi olduğu gösterilmiştir (140,141). Bu kimyasalların ortak özellikleri hepsinin fenol türevi oluşu ve tirozin aminoasiti gibi hidroksil grubu bağlanan benzen halkası içermeleridir. Tirozin analoğu gibi hareket ederek tirozinaz ve melanin sentezi ile yarışır ve melanositlerde ek stresi uyarırlar, bu da inflamatuar faktörlerin salınıp melanositlere otoimmun atağın başlamasına neden olur (47,63,82,142). Fakat maruz kalan her bireyde vitiligo gelişmez ancak yatkınlığı olan bireylerde depigmentasyonu başlattığı görülmüştür. Japonya’da rododendrol maruziyeti olanların yalnızca %2’sinde vitiligo gelişmiştir (143).

Wu ve arkadaşları son dönemde kalıcı saç boyası kullanımının vitiligo gelişme riskini arttırdığını raporlamışlardır. Bu çalışmada 30 yaşından önce saç boyası kullanımı ve uzun maruziyet süresinin riski daha fazla arttırdığı sonucuna ulaşılmıştır. Saç boyaları multipl fenol bileşenleri içerir fakat vitiligoyu asıl tetikleyen bileşeninin ne olduğu henüz bilinmemektedir (144). Retrospektif ve hastaların hatırlamasına dayanan bir çalışmada deterjan, topikal boyalar ve diğer bazı katkı ürünleri de suçlanmıştır (145).

Vitiligo hastaları köbner fenomeni yoluyla deri travmalarına yatkındır (146). Topikal imikimod kullanımı ile tetiklenen vitiligo vakaları ve IFN-α’nın enjeksiyon bölgelerinde depigmentasyon bildirilmiştir (147-150). Hem imikimod hem de travma deride IFN-α/β ‘yı uyarır (149,151). Bu vakalarda IFN-α/β’nın CXCL10’u uyarabilme yeteneği sayesinde melanosit spesifik, otoreaktif T hücrelerin deriye göçünü provoke edebilir ve vitiligo ile sonuçlanabilir (99,152).

2.1.7. Klinik Özellikleri

En tipik deri lezyonu etrafı normal ya da hiperpigmente deri ile çevrili, düzenli ya da keskin sınırlı asemptomatik beyaz makül ve yamalardır. Nadiren yamalarda kaşıntı ile birlikte enflamasyon izlenen sınırlar da görülebilir (1). Lezyon boyutları birkaç milimetreden santimetrekarelere kadar değişkendir ve genelde çevreleyen deriden iyi ayrılmış dış bükey

13 sınırları vardır. Vitiligo lezyonları vücudun herhangi bir yerinde görülebilir ancak yüz, el dorsumu, meme ucu, aksilla, umblikus, sakral bölge, inguinal ve anogenital bölge gibi görece daha hiperpigmente vücut bölgelerinde daha sıklıkla görülürler. Tipik olarak fasial vitiligo periorifisiyal olarak adlandırılan göz ve ağız çevresini tutarken, ekstremitelerde el bileği, diz, dirsek fleksör yüzü, ayak bileği dorsumu ve bacakları tercih eder. Vücut kıvrımları, kemer bölgesi, yaka altı ve omuz askıları gibi tekrarlayan travma ve sürtünmeye maruz kalan bölgelerde de sıklıkla lezyonlar izlenir (153). Vitiligo çoğunlukla asemptomatik bir dermatoz olarak düşünülür. Fakat nadiren bazı vitiligo hastaları kaşıntıdan yakınırlar. Vitiligo hastaları irrite bir deri lezyonu olsun ya da olmasın depigmente yama görülmeden önce kaşıntıdan şikayet edebilirler (154). Vitiligoda kaşıntının patogenezi hala net değildir. Pek çok dermatolojik hastalıkta olduğu gibi nörojenik inflamasyon ve çeşitli uyarılar ile dermal sinir uçlarından nöropeptid salınımına odaklanılmıştır (155.)

2.1.8. Vitiligo Sınıflaması

2011 yılında uluslararası konsensusun aldığı karara göre, segmental vitiligo tüm diğer vitiligo formlarından ayrılmıştır ve vitiligo terimi NSV’nun bütün formlarını kapsamak üzere tanımlanmıştır . Hem NSV hem de SV’nun aynı anda aynı hastada görüldüğü miks vitiligo ise NSV’nun bir alt grubu olacak şekilde sınıflandırılmıştır (14).

2.1.8.1. Non-segmental Vitiligo

NSV, akrofasyal, mukozal, jeneralize, üniversal, miks vitiligo ve nadir alt tipleri kapsar. Jeneralize ve akrofasyal vitiligo en sık görülen alt tiplerdir.

Jeneralize vitiligo: Tüm vücut yüzeyinde rastgele dağılan bilateral, sıklıkla simetrik,

depigmente makül ve yamalar ile karakterizedir. Sıklıkla basınç, friksiyon ya da travmaya eğilimli bölgeleri etkileme eğilimindedir. Çocukluk çağı ya da erken yetişkinlik döneminde başlayabilmektedir.

Akrofasial vitiligo: Distal ekstremite ve/veya yüze sınırlı depigmente maküllerle

karakterizedir. Parmak distalleri ile fasial açıklıkların depigmentasyonu ayırıcı özelliğidir. ‘’Lip-tip ‘’ varyantı lezyonların yalnızca dudak ve parmakların uçlarına sınırlı olduğu akrofasial tipin bir alt grubudur.

Mukozal vitiligo: Tipik olarak oral ve/veya genital mukozayı tutar. İzole bir durum

olabildiği gibi jeneralize vitiligonun bir bileşeni de olabilir.

Vitiligo universalis: Tam ya da vücut yüzey alanının %80-90’ı gibi tama yakınının

14 Fokal vitiligo: 1-2 yıl izlem boyunca değişim olmayan, keskin bir dağılım paterni

izlemeyen küçük , izole depigmente lezyonlardır. Zamanla SV ya da NSV ‘ya ilerleyebilir.

Miks vitiligo: SV ve NSV nin eş zamanlı aynı hastada var olmasıdır (1). SV ‘yu en

az 6 ay ara ile NSV’nın izlemesi, SV’nun dermatomal segmentin en az %20’sini etkilemesi veya Blaschko çizgileri dağılımında yayılması, konvansiyonel dar bant ultraviyole B (db-UVB) tedavisine yanıtlar arasında fark olması miks vitiligonun özellikleridir (SV kötü yanıt, NSV iyi yanıt). SV’su olan bir hastada başlangıçta halo nevüs ya da lökotirişi olması NSV gelişimi için risk faktörü olabilir (156).

Sınıf analizleri ile ilgili bir çalışmada NSV’nun 2 farklı fenotipi ayırt edilmiştir. İlki erken başlangıçlı hastalıktır (12 yaş altı) ki; sıklıkla halo nevüs ve ailesel saçlarda erken beyazlama yatkınlığı ile ilişkilidir. Diğeri ise geç başlangıçlı ve sıklıkla akrofasial dağılımla karakterizedir (157,158).

2.1.8.2. Segmental Vitiligo

Depigmente maküllerin segmental paternde dağıldığı klinik formdur. Tipik olarak lökotirişi ve hızlı başlangıç ile ilişkilidir. Depigmente yamalar genellikle tek dermatoma sınırlıdır. Monosegmental vitiligo; bir ya da daha fazla beyaz depigmente makülün vücudun bir tarafına dağıldığı, segmental vitiligonun en sık formudur (34,159). İpsilateral veya kontralateral diğer dermatomların tutulduğu ya da blaschko çizgilerini izleyen geniş alanların tutulduğu diğer alt tipler de mevcuttur. Baş bölgesi vakaların %50sinden fazlasında tutulur ve en sık tutulan dermatom trigeminal sinir dermatomudur (34,160). Segment içinde 6-24 ayda hızla depigmentasyon gelişir ve sıklıkla yamalar stabil kalır (34). Nadiren yıllarca sessiz kaldıktan sonra yeniden yayılabilir. Nadiren de lezyonlar jeneralize olarak miks vitiligoya dönüşebilir (161).

2.1.8.3. Diğer klinik varyantlar

Bazı durumlarda hastalığı NSV ya da SV klasik formlarına dahil etmek güçtür. Onları tanımlamak gerekirse;

Punktat vitiligo: Vücudun herhangi bir yerinde 1-1,5 mm boyutlarında keskin sınırlı

punktat depigmente maküllerden oluşan vitiligo tipini tanımlamaktadır (162). Bu lezyonlar klasik vitiligo makülleri ile eş zamanlı oluşmazsa bu duruma lökoderma punktata denmelidir (163).

15 Hipokromik vitiligo veya vitiligo minör; yüzde ve boyunda , gövdede ve saçlı

deride hipopigmente maküllerle karakterizedir.Bu form koyu deri tipine sahip bireylere sınırlı gibi görünmektedir (164).

Foliküler vitiligo: Etrafındaki epidermiste depigmentasyonun olmadığı lökotişiriyi

tanımlamak için kullanılan terimdir (165).

2.1.9. Eşlik eden diğer bulgular ve hastalıklar

2.1.9.1. Halo Nevüs

Halo nevüs ( HN ) , Sutton nevüsü veya lökoderma akuisitum sentrifugum olarak da bilinen, depigmente bir sınır ile çevrili nevomelanositik nevüstür. Çoğunlukla erişkin dönemden önce başlar ve yaklaşık toplumun %1 inde görülür. Ortalama başlama yaşı 15 olarak hesaplanmıştır (166). Irk ve cinsiyetler arasında fark göstermez (167,168). Halo nevüsler en sık gövde yerleşimli izlenir (166).

Huynh ve arkadaşlarının 2001’deki tariflerine göre halo nevüs 4 farklı evrede oluşabilir. Evre 1:depigmente sınırla çevrili kahverengi nevüs, evre 2: nevüste pigmentasyon kaybı, evre 3: santral papül/makülün kaybolması ile yuvarlak depigmente alan gelişmesi, evre 4: depigmente alanın repigmente olması ile ortadan kaybolması. Tüm halo nevüslerde bu son 3 basamak oluşmaz ve herhangi bir evrede halo nevüsün gelişimi durabilir (169).

Vitiligo hastalarının %20-50’sinde halo nevüs görülebilmesine rağmen (170) halo nevüslerin %18-26’sına vitiligo eşlik eder (171,172). Patogenezi hala açıkça anlaşılmasa da lezyonu infiltre eden CD8+ T lenfositlerin immün aracılı melanosit yıkımında anahtar rol oynadığı düşünülmektedir. Bu sitotoksik T lenfosit (CTL) infiltratları aynı zamanda non segmental jeneralize vitiligonun lezyon sınırlarında da tespit edilmiştir (80). Hem vitiligo hem halo nevüs oluşumunda anahtar rol oynayan immünolojik faktörler iki tablonun birbiri ile ilişkili olabileceğini düşündürmüştür (173). Predispozan faktörler ve halo nevüste immün yanıtı tetikleyen antijenler hala bilinmemektedir. Halo nevüsün birçok otoimmün hastalıkla ilişkisi gösterilmiştir ve bunlar içinde en çok ilişkili olduğu hastalık vitiligodur. Güncel verilerle HN ‘ü olan hastalarda vitiligo riskini belirleyen standart bir bulgu yoktur (174). Patrizi ve arkadaşlarının çalışmasında halo nevüsü olanların izleminde birden çok halo nevüs varlığı ve ya otoimmün hastalıklar için pozitif aile öyküsü durumunda vitiligo gelişme sıklığı daha yüksek saptanmıştır ve buların vitiligo gelişimi için bir risk faktörü olabileceği düşünülmüştür (175).

16 2.1.9.2. Köbner fenomeni

Kutanöz hastalığı olanlarda fiziksel hasara uğrayan normal / etkilenmemiş deride lezyonların görülmesi Köbner fenomeni olarak tanımlanmıştır (176). İzomorfik yanıt olarak da bilinen köbner fenomeni dermatolojide iyi bilinen bir fenomendir (177). Köbner fenomeninin 3 farklı tipi bildirilmiştir. Bu alt tipler; hastadan alınan Köbner fenomeni öyküsü KF1, klinik muayenede izlenen Köbner fenomeni KF2 A/B ( KF2A: Friksiyon bölgelerinde lezyonlar; KF2B: muayene tespit edilen lineer lezyonlar), yapay veya deneysel indüksiyonla oluşan KF3’tür. KF3’ün tespiti daha çok deneysel çalışmalara dayanırken KF1 ve KF2A/B günlük pratikte kullanılabilir. Köbner fenomeninin günümüze kadar patogenezi açıklanamamıştır. Depigmentasyona yol açan immunolojik, nöral ve vasküler faktörleri içeren çeşitli mekanizmalar öne sürülmüştür (146). Köbner fenomeni vitiligo, liken planus, psoriasis ve Darier Hastalığı gibi pek çok hastalıkta görülür (176,177). Vitiligolu hastalarda KF prevalansı çalışmalarda büyük farklılık göstermekle birlikte hastaların %21-%62 sinde olduğu bildirilmiştir (160). Köbner fenomeninin klinik önemi henüz net olarak anlaşılamamıştır, ancak pozitif Köbner reaksiyonunun sonraki hastalık aktivitesinin bir göstergesi olabileceği düşünülmektedir (34,178). Şimdiye kadar bu hipotezi destekleyen sınırlı sayıda veri vardır (178). Son dönemde yapılan 381 hastanın dahil edildiği gözlemsel bir çalışmada, daha önceki N. van Geel ve arkadaşlarının çalışmasına benzer şekilde pozitif köbner fenomeni ile aktif progresif hastalık arasında anlamlı bir ilişki saptanmıştır (179) . K-VSCOR; köbner fenomeni ihtimalini değerlendiren skorlama olarak geliştirilmiş ve valide edilmiştir. Skorlaması yüksek bireyler mekanik stresten kaçınması yönünde uyarılmalıdır (180).

2.1.9.3. Lökotrişi

Lökotrişi beyaz kıl anlamına gelir. Poliozis ise foliküler gruplar halinde beyaz veya hipopigmente kılların varlığı olarak tanımlanır (181). Lökotrişi/poliozis kıl follikülündeki melanin azalması veya yokluğu nedeniyle gelişir (182,183). Vitiligo lökotrişinin en bilinen nedenidir (184). Lökotrişi vitiligoda sıklıkla gözlenir ve sıklığı çeşitli çalışmalarda farklı olmakla birlikte %45’e kadar saptandığı bildirilmiştir (17). Segmental vitiligoda daha tipiktir (184). Depigmente deri alanından uzakta ya da depigmente alandaki kılların tümünde olabilir (185). Lökotrişi varlığı genellikle melanosit rezervlerinin azaldığını gösteren bir işaret olarak kabul edilir. Repigmentasyon için kötü prognostik kriter ve tedaviye kötü yanıt göstergesi olduğu düşünülmektedir (17). Ancak önceki çalışmalarda hastalık progresyonu ile lökotrişi varlığı arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır (186). Bir çalışmada hastalık başlangıcında

17 lökotrişi ve halo nevüs varlığı segmental vitiligodan miks vitiligoya progresyon için bir risk faktörü olarak bildirilmiştir (1).

2.1.9.4. Odyolojik anormallikler

İnsan melanositleri nöral krest kökenlidir ve bu melanositler epidermis, derideki kıl foliküllerinin bulbusu, uveal traktüs, gözdeki retina pigment epiteli, iç kulak ve leptomeninkslerde bulunurlar (187,188). Otik melanositler ise stria vaskularis, kıl hücreleri, endolenfatik kese ve vestibular organda yer alırlar (189). Melanositlerin yer aldığı diğer organlardaki rolü net bilinmemektedir (28). Daha önce melanositik organ konsepti öne sürülmüş ve deride melanositleri yıkan mekanizmanın diğer melanositik organları da etkileyebileceği düşünülmüştür (190). Vitiligoda epidermal melanositler ile eş zamanlı iç kulakta melanin içeren hücrelerin kaybı onların koruyucu fonksiyonlarının kaybedilmesine, böylelikle iç kulağın çevresel hasarlandırıcı faktörlere açık hale gelmesine ve sonrasında sensorinöral işitme kaybına neden olduğuna inanılmaktadır (191). Vitiligo hastalarında sensorinöral işitme kaybı sıklığı %4-37 olarak bildirilmiştir (192-196). Bunun yanında vitiligo hastalarında odyolojik anormallikler tespit edilemeyen çalışmalar da mevcuttur (197-199). Aydoğan ve arkadaşları vitiligo hastalarında audituar yolağın üst kısmı, 8. Kranial sinir ve ponsta kohlear nucleus seviyesinin üzerinde bozukluklar gözlemlemişlerdir (200).

2.1.9.5. Oküler Anormallikler

Melanositler derinin yanında koroid, siliyer cisimcik ve irisin dahil olduğu uveal traktus ve retina pigment epitelinde de yer almaktadır (201) . Koroidde yer alan melanositler yapısal göz pigmentasyonundan ve ultraviyole radyasyona karşı korunmasından sorumludur. Bu hücreler toksik faktörlerin yıkımı için önemlidir (202).Vitiligo hastalarının üveal melanositlerinin ve retina pigment epiteli (RPE)’nin hasar gördüğüne dair kanıtlar ilk olarak Albert ve arkadaşları tarafından 1979 yılında 112 vitiligo hastasında üveit, retinal pigment epitelial hipopigmentasyon, korioretinal skarlar, pigment kümelenmesi ve iris transluminasyonu gibi defektlerin bildirilmesi ile üretildi (203). Vitiligo ve oküler anormalliklerin eş zamanlı görülmesi daha sonra pek çok çalışmada desteklenmiştir (201,204-207). 150 vitiligo hastasının dahil edildiği bir çalışmada hasta grubunun %16’ sında, kontrol grubunun ise yalnızca % 5 inde uvea ve RPE’nde spesifik anormallikler saptanmıştır. (204). Biswas ve arkadaşlarının 100 vitiligo hastası ile yaptığı benzer bir başka çalışmada vizüel bir

18 şikayeti olmayan hastaların %66’sında oküler anormallikler izlenmiştir. İriste hipopigmentasyon ve anterior çemberde pigmentasyon en sık saptanan bulgulardır (201). Yine 2015 yılında ülkemizden Doğan ve arkadaşlarının yaptığı çalışma kuru göz ve vitiligo ilişkisini desteklemiştir (208). Dertlioğlu ve arkadaşları ise vitiligo hastalarında normal tansiyonlu glokom riskinin artmış olduğunu gözlemlemişlerdir (205). Otoimmün, enflamatuar patofizyolojisi nedeniyle üveit üzerinde çok çalışılmıştır (209). Çeşitli çalışmalarda vitiligolu hastaların %4,8- 19 ‘unda üveit eşlik ettiği bildirilmiştir (201,203,206,210). Vitiligonun anatomik lokalizasyonu ve oküler bulgular arası bağlantı da otörlerce çalışılmıştır. Periorbital vitiligo ile oküler anormallikler arasında ilişki olduğu çeşitli çalışmalarca desteklenmiştir (210-212). Başkan ve arkadaşları da oküler bulguların öncelikle periorbital ve daha az oranda genital vitiligo ile ilişkili olduğunu bildirmişlerdir (213).

2.1.9.6. Malign Melanom

Vitiligo veya Sutton nevüsündeki gibi deri depigmentasyonu 1970’lerden beri kutanöz melanomla ilişkilendirilmiştir (214). Vitiligo benzeri depigmentasyon kutanöz ve oküler melanom hastalarında oluşabilir. Melanom ile ilişkili en az 3 tip lökoderma vardır. Bunlar regresyon nedeniyle primer ya da metastatik tümör içinde hipomelanoz olması, halo fenomeni olarak bilinen tümör etrafında amelanoz olması ve primer tümörden uzakta vitiligo benzeri depigmentasyon olmasıdır (154). Tümör türleri arasında melanom yüksek mutasyon yükü nedeniyle oldukça immünojenik bir tümör olarak kabul edilir (215). Kanda ve tümörü çevreleyen deride melanoma özgü CTL’in varlığı melanom hücrelerinin immün tanımadan kaçmadığını gösterir (216 ). Melanomda konak immun sisteminde bir bozukluk varlığı artık açıkça ortaya konmuştur. İmmün yetmezliklerde daha yüksek melanositik nevüs ve melanom insidansı saptanması sağlıklı bireylerde melanosit proliferasyonuna karşı aktif bir immün sürveyans olduğu hipotezini destekler (217,218). Melanom hastalarından izole edilen CTL'ler tarafından tanınan antijenlerin çoğu, hem melanom hücreleri hem de normal melanositler tarafından eksprese edilir. Bu antijenler gp100, MART-1, tirozinaz ve tirozinaz ilişkili protein 1 ve 2 gibi melanojenik yolun proteinleridir (22,97,219). Özellikle, melanom ilişkili lökoderma anti sitotoksik T hücre ile ilişkili antijen-4 (CTLA-4) ve anti PD-1 immünoterapi ajanlarıyla başarılı tedavinin bir yan etkisi olarak da görülebilir (220,221).

2.1.9.7. Otoimmün komorbiditeler

Otoimmün teori özellikle jeneralize vitiligo için en kabul görmüş teoridir (67). Vitiligo hastalarında melanoistlere karşı otoantikorların yüksek prevalansı ve genel popülasyona kıyasla vitiligo hastalarında diğer otoimmün hastalıkların daha sık eşlik etmesi

19 vitiligo ve otoimmünite arasındaki en belirgin ilişkilerden biridir (6,73). Vitiligolu hastalarda otoimmün hastalık prevalansı farklı popülasyonlarda %2.9-%55 aralığında bulunmuştur (67,222-224). Hem ailesel hem sporadik vitiligo otoimmün hastalıklar için artmış risk ile ilişkilidir. Otoimmün hastalıklar arasında tiroid hastalıkları en sık eşlik edendir (4,8). Vrinjman ve arkadaşları vitiligo hastalarında otoimmün tiroid hastalığı gelişme riskini vitiligo olmayan kişilere göre 2,5 kat artmış bulmuşlardır (225). Vitiligoya eşlik edebilen diğer otoimmün hastalıklar alopesi areata, diyabetes mellitus, pernisiyöz anemi, sistemik lupus eritematozus, romatoid artrit, Addison hastalığı, İnflamatuar bağırsak hastalıkları, Sjögren sendromu, dermatomiyozit ve sklerodermadır (4,226,227).

2.1.9.8. Vogt–Koyanagi–Harada Sendromu (VKHS)

Vogt–Koyanagi–Harada Sendromu göz, iç kulak, meniks ve deri gibi melanosit içeren dokuları etkileyen multisistemik nadir bir hastalıktır (228). Hastalık işitsel, nörolojik ve kutanöz belirtilerin değişen birliktelikleri ile kronik bilateral panüveit ile karakterizedir (229). Kutanöz semptomlar özellikle yüz ve sakral bölgede vitiligo ve onunla ilişkili poliozis ile karakterizedir (154). Hastalıkta en sık rastlanan ve en fazla tahribata yol açabilen durum göz tutulumudur (230). VKH sendromunun klasik klinik seyri 3 evreye ayrılabilir. Evre 1 veya prodromal evrede baş ağrısı, ateş ve fotofobi görülerek viral enfeksiyonu taklit edebilir. Evre 2 veya oftalmik evre; bilateral üveit, hipoakuzi, menenjit ve poliozis, vitiligo, alopesi areata ile seyreden kutanöz tutulumla seyreder. Evre 3 veya konvelesan evre hafta ya da aylar sürebilir veya kronik olabilir (231-233). Kesin etiyolojisi açık olmamakla birlikte genetik olarak yatkın bireylerde enfeksiyöz bir ajanın tetiklediği otoimmün yanıt üzerinde durulmaktadır (234).

2.1.9.9. Alezzandrini Sendromu

Alezzandrini sendromu ipsilateral yüz derisinde depigmentasyon ve vizuel değişikliklerle birlikte saçlı derideki kılların, kaşların ve kirpiklerin unilateral beyazlaması ile karakterize nadir bir hastalıktır. Etkilenen gözde atrofik iris ve azalmış vizuel aktivite vardır. Patogenezi bilinmemekle birlikte VKHS ile yakın ilişkili olduğuna inanılmaktadır (154).

2.1.10. Klinik seyir ve prognoz

Vitiligonun klinik seyri öngörülemez. Lezyonlar stabil kalabilir veya yıllar içinde yavaşça ilerleyebilir (38). Çoğu olguda yaygınlık ve lezyonların dağılımı kişinin yaşamı boyunca mevcut lezyonun sentrifugal genişlemesi ile ve/veya yeni lezyonların ortaya çıkması ile değişir. Hastalıkta alevlenmeler sıktır ve alevlenmeler arasında stabil dönemler izlenir.

20 Stabil vitiligo etnik kimlik ve deri tipinden bağımsız en sık çocuklarda ve adolesanlarda görülür (235).

2.1.10.1. Hastalık Aktivitesinin Değerlendirilmesi

Hastalık aktivitesinin değerlendirilmesi medikal tedavi seçeneklerine yol göstermesi, prognoz ve tedaviye yanıtın tahmini için önemlidir. Ancak tek bir konsültasyonda hastalık aktivitesini nasıl değerlendirebileceğimize ilişkin kanıta dayalı açık bir kılavuz henüz yoktur. Bireyde hastalık seyrini ön görmeyi sağlayan belirteçleri belirlemek için klinik, histolojik ve biyolojik yöntemler kullanılmıştır. Bunun için stabilite durumunu belirlemek ön koşuldur. Stabilitenin klinik tanımı ve süresi çalışmalara göre farklılık gösterir. Vitiligo üzerine son uzlaşı konferansına göre 12 ayın vitiligonun stabilitesini değerlendirmek için uygun süre olduğu belirlenmiştir (1,236). Vitiligoda stabilite durumunu belirleyen birçok klinik yaklaşım hali hazırda mevcuttur. Bunlar; yeni lezyon oluşumunu ya da birkaç yıldır var olan lezyonda yayılma durumunu öyküde sorma, muayene sırasında Köbner fenomeni arama ya da sorgulama, VIDA skoru hesaplama ve herhangi bir repigmentasyon olmadan minigreftleme testinin negatifliğidir. Fakat bu değerlendirmeler kesin değildir (18,128,237,238). En güvenilir veriler lezyon sınırının histolojik incelemesi ve daha yakın zamanda gündeme gelen perilezyonel derinin reflektans konfokal mikroskopisidir (239). Stabil lezyonla kıyaslandığında aktif lezyonda progresif pigment ve melanosit kaybı, lezyon sınırında daha baskın inflamatuar reaksiyon izlenir (240-242). Histolojik yöntemler en güvenilir parametreleri verebilmekle birlikte invaziv yöntemlerdir. Reflektans konfokal mikroskopi (RKM) ise yeni bir görüntüleme yöntemidir. Noninvaziv bir yöntem olup aktivite düzeyini hızla belirlemeye yardım eder. Bununla birlikte yaygın kullanılmamaktadır ve belli bir eğitim gerektirmektedir (239).

Hastalığın progrese olduğu son dönemi esas alan VIDA skoru sıklıkla kullanılan bir metotdur ki bu skor geriye dönük hatırlamayla elde edilen, hastanın bildirdiği veriye dayalıdır. Düşük VIDA skoru hastalığın daha az aktif olduğunu gösterir (243).

Değerlendirme biyopsi, kan örnekleri ya da deri bulguları gibi statik ölçümlere göre de yapılabilir. Deri ve dolaşımdaki biyobelirteçler umut vaadedicidir ancak henüz deneyseldir (21). Alternatif olarak deri bulgularından trikrom/hipokromik alanlar, konfeti benzeri depigmentasyon ve köbner fenomeni hastalık aktivitesinin muhtemel bulguları olarak bildirilmiştir (22). Fizik muayeneye dayanan değerlendirmeler sıklıkla Wood lambası ile kombine edilir (23).