T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI PROF. DR. SAVAŞ KANSOY
İZMİR'DE 10-24 YAŞ ERGEN VE GENÇ
ERİŞKİNLERDE MENİNGOKOK TAŞIYICILIĞI
UZMANLIK TEZİ
DR. AYGÜN MEMMEDOVA
Tez Danışmanı
PROF. DR. N.ZAFER KURUGÖL
ii ÖNSÖZ VE TEŞEKKÜR
Eğitimime değerli katkılarından dolayı, başta Anabilim Dalı Başkanımız Prof. Dr. Savaş KANSOY olmak üzere tüm Ege Üniversitesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD Öğretim Üyeleri’ne
Birlikte çalışmaktan onur duyduğum ve akademik deneyimlerini tezimin her aşamasında benimle paylaşan saygıdeğer tez danışmanım Prof. Dr. N.Zafer KURUGÖL’e
Pediatri mesleğinin inceliklerini ve deneyimlerini her fırsatta paylaşan, gerçek birer “abi” ve “abla” olan uzmanlarıma
Asistanlık süreci boyunca birlikte çalıştığım, ailemden çok vakit geçirdiğim ve çok sevdiğim tüm araştırma görevlisi arkadaşlarıma, özellikle tezimi yazarken bana hep yardım eden canım eşkidemlim Gizem ÖZCAN'a
Doğduğum günden beri ellerimden tutan, beni destekleyen, yol gösteren canım anneme
Minnet ve teşekkürlerimi sunarım.
Dr. Aygün MEMMEDOVA Temmuz 2017, İzmir
iii ÖZET
İZMİR'DE 10-24 YAŞ ERGEN VE GENÇ ERİŞKİNLERDE MENİNGOKOK TAŞIYICILIĞI
Bir toplumda invaziv meningokok hastalığı (İMH) epidemiyolojisini değerlendirme ve potansiyel aşılama stratejilerini düzenleme açısından meningokok taşıyıcılık verileri önem taşır. Bu nedenle, İMH sürveyansı yanında meningokok taşıyıcılığının değerlendirilmesi de önemlidir. Ancak Türkiye'de tüm popülasyonu temsil edecek şekilde meningokok taşıyıcılığıyla ilgili veri eksikliği mevcuttur. Bu nedenle, bu çalışmada İzmir'de 10-24 yaş grubu ergen ve genç erişkinlerde N.meningitidis taşıyıcılığı sıklığının saptanması, taşıyıcılarda serogrup dağılımının belirlenmesi ve meningokok taşıyıcılığı ile ilgili risk faktörlerinin incelenmesi amaçlanmıştır. Çalışma, 1Ocak - 31 Mayıs 2015 tarihleri arasında İzmir'de 10-24 yaş grubunda 181 ergen ve genç erişkinle yapıldı. Çalışmaya katılan tüm kişilerin onayları alındıktan sonra meningokok taşıyıcılığı için risk faktörlerinin (dersaneye gitme, yurtta kalma, ailede menenjit öyküsünün olması, askere gitme, sigara içme, hacca giden yakının olması, son 3 ayda üst solunum yolu enfeksiyonu geçirme) değerlendirilmesi için biranket formu doldurmaları istendi. Olgulardan nazofaringeal sürüntü örnekleri alınarak N. meningitidis varlığının değerlendirilmesi için DNA izolasyonu ve polimeraz zincir reaksiyonu kullanılarak serogrup analizi yapıldı. Çalışmada, İzmir'de ergen ve genç erişkinlerde meningokok taşıyıcılığı oranı %8.3 olarak saptandı. Nazofaringeal örneklerden izole edilen N. meningitidis suşlarının serogrup dağılımına bakıldığında, %60 ile en yüksek oranda serogrup W saptanırken, bir örnekte serogrup A (%6.6), bir örnekte serogrup B (%6.6), iki örnekte serogrup Y (%13.3) saptandı. Hiç bir örnekte serogrup C saptanmadı. En yüksek taşıyıcılık oranının (%25) 17, 23 ve 24 yaşlarında olduğu görüldü. Meningokok taşıyıcılığı ile ilgili risk faktörleri değerlendirildiğinde, dersaneye gitme, yurtta kalma, ailede menenjit öyküsünün olması, sigara içme, son 3 ayda üst solunum yolu enfeksiyonu geçirme öyküsünün olmasının taşıyıcılık üzerine etkisi olmadığı görüldü. Ancak hacca veya umreye giden yakının bulunmasının meningokok taşıyıcılığı riskini 2.3 kat artırdığı saptandı. Sonuç
iv olarak, İzmir'de ergen ve genç erişkinlerdenazofaringeal taşıyıcılık oranı %8.3 saptanmış olup Türkiye'nin diğer bölgelerinde aynı yaş gruplarında görülen oranlarla benzerdir. En sık görülen serogrup W'dur, en yüksek taşıyıcılık oranı 17, 23 ve 24 yaşlarında saptanmıştır.
Anahtar kelimeler: İnvaziv meningokok hastalığı,Meningokok taşıyıcılığı, Risk faktörleri
v ABSTRACT
THE PREVALENCE OF MENINGOCOCCAL CARRIAGE IN
ADOLESCENTS AND YOUNG ADULTS OF 10-24 AGE GROUP IN İZMİR
Meningococcal carriage data are crucialfor evaluating the invasive meningococcal disease (IMD) epidemiology designing potential vaccination strategies. Therefore, it is important to assess meningococcal carriage as well as IMD surveillance in a society. Yet, there is a lack of data about meningococcal carriage that will represent the whole population in Turkey. Therefore, in this study it is aimed to detect the frequency of N.meningitidis carriage in the 10-24 age group of adolescents and young adults, to determine the distribution of serogroup in carriers and to examine the risk factors regarding meningococcal carriage. The study was performed with 181 adolescents and young adults of 10-24 age group in Izmir between January 1st and May 31st2015. After the approval was taken from all of the participants of the study, they were asked to fill in a survey form for the evaluation of risk factors of meningococcal carriage (attending a training school, living in a dormitory or student house, having a family history of meningitis, completion of military service, smoking,being a household contact with Hajj pilgrims,a history of upper respiratory tract infections over the past 3 months). By taking nasopharyngeal swab samples from the subjects, DNA isolation for the evaluation of N.meningitidis existence was carried out and by using polymerase chain reaction serogroup analysis was carried out. In the study,the nasopharyngeal meningococcal carriage rate was 8.3% among adolescents and young adults in İzmir. Given the serogroup distribution of N.meningitidis strains isolated from nasopharyngeal samples, serogroup was detected to be the highest with 60%, while serogroup A (6.6%) was detected in one sample and serogroup B (6.6%) in one sample, and serogroup Y (13.3%) in two samples. Serogroup C was not detected in any of the samples. The highest rate of carriage (25%) was seen to be at the ages of 17, 23 and 24. When the risk factors regarding meningococcus are considered, it was observed that attending a training school,living in a dormitory or student house, having a family history of meningitis, smoking, a
vi history of upper respiratory tract infections over the past 3 months do not have any effect of the carriage. But being a household contact with Hajj pilgrims was detected to increase meningococcal carriage risk by 2.3 times. Consequently, the nasopharyngeal carriage rate was 8.3% among adolescents and young adults in İzmir and is similar to the rates seen in the same age groups in other cities of Turkey. The most common serogroup is W and the highest carriage rate was found in 17, 23, and 24 years.
Key Words: İnvasive meningococcal disease, meningococcal carriage, risk factors.
vii İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ VE TEŞEKKÜR ... ii ÖZET ... iii ABSTRACT ... v TABLOLAR DİZİNİ ... ix ŞEKİLLER DİZİNİ ... x KISALTMALAR ... xi 1. GİRİŞ VE AMAÇ ... 1 2. GENEL BİLGİLER ... 3 2.1. Neisseria Meningitidis ... 3 2.2. Mikrobiyoloji... 4 2.3. Epidemiyoloji ... 6 2.3.1. Meningokok Serogrupları ... 7
2.3.2. Coğrafi bölgelere göre meningokok serogruplarının dağılımı .. 8
2.4. Patogenez ... 13 2.5. Klinik Bulgular... 15 2.6. Risk Grupları ... 16 2.7. Laboratuar Bulguları ... 18 2.8. Tedavi ... 20 2.8.1. Genel Prensipler ... 20
2.8.2. Nonepidemik Ortamlarda Ampirik Tedavi ... 20
2.8.3. Epidemilerde Ampirik Tedavi ... 20
2.8.4. Antibiyotikler ... 21 2.9. Korunma ... 22 2.10. Meningokok Aşıları ... 23 2.11. Taşıyıcılık ... 29 3.GEREÇ VE YÖNTEM ... 34 4. BULGULAR ... 36 5. TARTIŞMA ... 41
viii
6. SONUÇ ve ÖNERİLER... 51
KAYNAKLAR ... 53
EKLER ... 73
Ek 1: Etik Kurul Onayı ... 73
ix TABLO LİSTESİ
Tablo 1. Meningokok hastalığına karşı koruma için önerilen
kemoprofilaksi rejimleri - Aşılama Uygulamaları Danışma
Komitesi (ACIP), Amerika Birleşik Devletleri, 2012 ... 23 Tablo 2. ABD’de İmmünizasyon Uygulamaları Danışma Komitesinin
(ACIP) çocuk ve erişkinler için konjuge meningokok aşısı
önerileri, 2012 (redbook) ... 25 Tablo 3. ABD’de yaş ve serogruplara göre yıllık tahmini meningokok
hastalığı vakaları ve oranları *, 1998–2011 ... 28 Tablo 4. Meningokok serogrup dağılımı karşılaştırılması (ABD-Türkiye) ... 29 Tablo 5. Meningokok taşıyıcılığı için risk faktörleri ... 40 Tablo 6. Türkiyede 1974-2014 yıllarında meningokok serogrup
x ŞEKİL LİSTESİ
Şekil 1. Meningokok serogrupların coğrafi bölgelere göre dağılımı... 8 Şekil 2. Meningokok serogrup dağılımı karşılaştırılması
(ABD-Türkiye) ... 29 Şekil 3. Çalışmaya katılan adölesan ve genç erişkinlerin yaş gruplarına
göre dağılımı ... 35 Şekil 4. Ergen ve genç erişkinlerde Neisseria meningitidis taşıyıcılığı ... 37 Şekil 5. Adölesan ve genç erişkinlerde yaşlara göre N. meningitidis
taşıyıcılık oranları ... 37 Şekil 6. Yaş gruplarına göre N. meningitidis taşıyıcılığı ... 38 Şekil 7. Çalışma grubunda Neisseria meningitidis serogrup
xi KISALTMALAR
İMH :İnvaziv Meningokok Hastalığı ABD :Amerika Birleşik Devletleri OMP :Dış Membran Proteinleri NANA :N-asetil Nöraminik Asit
DSÖ :Dünya Sağlık Örgütü
ÜSYE :Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu BOS : Beyin Omurilik Sıvısı
GBS :Guillain-Barre Sendromu PCR :Polimeraz Zincir Reaksiyonu
1 1.GİRİŞ VE AMAÇ
Neisseria meningitidis başlıca İMH'na, menenjit veya purpura fulminans, şok ve ölüme kadar gidebilen meningokoksemiye neden olması ile önem taşır. Neisseria meningitidis'in neden olduğu İMH hızlı progresyon gösteren, tedavi başlansa bile yüksek mortalite ve morbidite ile seyreden, sekellere neden olabilen en yüksek vaka ölüm oranına sahip enfeksiyon hastalığıdır (1). Meningokok enfeksiyonu sporadik, hiper-sporadik ve epidemik hastalık olarak ortaya çıkan küresel bir problemdir. Menenjit etkenleri arasında epidemilere neden olan tek mikroorganizma N.meningitidis'tir. Askeri birlikler, kreşler ve bakım evlerinde duyarlı bireylerin boğaz florasında kolonize olur ve diğer bireylere yayılarak epidemilere neden olabilir. N. meningitidis'in sebep olduğu menenjitin, yüksek mortaliteyeneden olması yanında salgınla seyretmesi, bulaşın önlenmesi konusunda uygulanacak tedbirlerle koruyucu hekimliği de ilgilendirmesi, onu diğerlerinden farklı ve önemli yapar (2).
Neisseria meningitidis'in 13 serogrubu tanımlanmıştır ve bunlardan A, B, C, W135, X ve Y invaziv meningokok hastalığın salgınlara yol açan en yaygın nedenleridir (3-6). Meningokok hastalığının epidemiyolojisi ve serogrup dağılımı farklı coğrafi bölgelerde değişiklik gösterdiği gibi, aynı coğrafi bölgelerde zaman içinde de değişiklik gösterebilir (7-9).
N. meningitidis doğal olarak nazofarengeal florada bulunur ve invaziv hastalık genellikle mikroorganizma nazofarinkse alındıktan sonra ortaya çıkar. N.meningitidis'in nazofarengeal taşıyıcılık sıklığı ve serogrup dağılımı invaziv enfeksiyon epidemiyolojisi ile yakından ilişkilidir. Yaş, meningokok hastalığınıve taşıyıcılığını etkileyen en önemli faktörlerden biridir. Meningokok enfeksiyonları genellikle 5 yaşın altındaki çocuklarda görülür. Gelişmiş ülkelerde (ör. İngiltere, Amerika Birleşik Devletleri (ABD) gibi) ergen ve genç erişkinlerde hastalıkla ilişkili ikincil zirve görülür.Taşıyıcılığın en fazla görüldüğü yaş grubu da ergen ve genç erişkin yaş grubudur. Küçük çocuklarda ve bebeklerde daha sık görülen pnömokok taşıyıcılığının aksine meningokok taşıyıcılığının en sık görüldüğü yaş grupları ergen ve genç erişkinlerdir. Klinik bulgusu olmamasına rağmen, taşıyıcı ergen ve genç erişkinler hastalığın bulaşmasında önemli rol oynar (3,10).Yaşın yanında,
2 taşıyıcılık oranındaki değişikliklere sebep olan diğer risk faktörleri cinsiyet, kalabalık ortam, coğrafi koşullar, sigara, mevcut viral veya bakteriyel üst solunum yolu enfeksiyonları ve düşük sosyoekonomik durumdur (3, 6, 10-11). Suudi Arabistan'ı hac ve ümre nedeniyle ziyaret etmek, ülkemiz için taşıyıcılığı ve hastalığı etkileyen önemli risk faktörlerinden biridir (1, 12).
Türkiye'de 2005 yılından beri Ceyhan ve ark. (12-15) tarafından yapılan menenjit sürveyansı çalışması ülkemizde meningokok enfeksiyonu epidemiyolojisinin diğer ülkelerden farklı olduğunu göstermiştir. Bu sürveyans, ülkemizde İMH'nın 5 yaşın altı çocuklarda en sık görüldüğünü ve gelişmiş ülkelerde görülen adolesan pikinin ülkemizde görülmediğini göstermektedir. Türkiye'de yapılan diğer çalışmalarda benzer şekilde İMH vakalarının %74'nün 5 yaş altı çocuklar olduğunu, ülkemizde adölesan pikinin görülmediğini bildirmektedir. Yine yapılan çalışmalar, W serogrubunun Türkiye'de İMH'nın en sık nedeni olduğunu ve bunu serogrup B'nin izlediğini göstermektedir. Ülkemizde bazı yıllarda serogrup A vakaları görülmekle birlikte son 10 yılda hiç bir serogrup C vakası saptanmamıştır (16).
Türkiye'de meningokok taşıyıcılığı ile ilgili çeşitli çalışmalar da yapılmıştır. Bu çalışmalarda meningokok taşıyıcılık oranı %1.23-28 arasında bulunmuştur. Bu çalışmalar, genellikle tek bir merkeze başvuran hastalar üzerinde yapılmıştır (16). Ancak şimdiye kadar İzmir ilinde meningokok taşıyıcılığını inceleyen epidemiyolojik bir saha çalışması yapılmamıştır. Bu çalışmanın amacı İzmir'de 10-24 yaş grubu ergen ve genç erişkinlerde N.meningitidis taşıyıcılığı sıklığını saptamak, taşıyıcılardaserogrup dağılımını belirlemek ve meningokok taşıyıcılığı ile ilgili risk faktörlerini incelemektir. İnvaziv meningokok hastalığı için önemli olan nazofarengeal taşıyıcılık hakkında güncel verilerin elde edilmesiülkemizde konjuge meningokok aşı uygulama stratejilerinin belirlenmesine yardımcı olacaktır.
3 2.GENEL BİLGİLER
2.1. Neisseria Meningitidis
Neisseria menengitis Neisseriaceae ailesi üyesi olan, genellikle çiftler şeklinde bulunan 0.6x0.8 μm boyutlarında gram negatif diplokoktur. Aynı ailenin üyesi olan Kingella, Eikenella, Simonsiella ve Alysiella cinsleri ile beraber sınıflandırılır. Neisseria’lar genelde aerop, hareketsiz, sporsuz, bazen kapsüllü, oksidaz pozitif, katalaz pozitif (N. elongata dışında) gram negatif bakterilerdir (1,17).
Meningokok hastalığı ilk olarak, 1805 yılında Vieusseux tarafından İsviçre'de Cenevre'de 33 ölümle başlayan bir salgın sırasında tanımlanmıştır (18). Daha sonra Anton Weichselbaum 1887'de beyin omurilik sıvısında (BOS) meningokok hastalığına neden olan bakteriyi tanımlamış ve bu bakteri Neisseria intracellularis olarak adlandırılmıştır (19). On dokuzuncu yüzyılda büyük bir kısmı askeri birlikte görülen salgınlarda meningokok hastalığı tanımlanmış ve bu vakaların antibiyotik öncesi dönemde %70'inin fatal seyrettiği rapor edilmiştir.
Menenjitin klinik belirtileri ilk kez yarı Rus yarı Alman bir nörolog olan Vladimir Mikhailovich Kernig ve Polonyalı pediatrist Josef Brudzinski tarafından tanımlanmıştır. Kernig ilk kez 1882 yılında “St. Petersburg Medizinische Wochenschrift” isimli dergide Almanca olarak menenjit hastalarının bulgularını ve muayene için önerilerini yayımlamıştır (20). Meningokok hastalığının yayılma mekanizmasını anlamadaki önemli bir gelişme ise 1896 yılında Keifer tarafından boğaz sürüntüsünde meningokokların izole edilmesi ile olmuştur. Sadece hastalarda değil aynı zamanda sağlıklı bireylerde de izole edilmesi sebebiyle aşı veya anti-serum çalışmaları başlatılmıştır. Almanya’da 19. yüzyılın başında Jochmann ve arkadaşları önce tavşanlardan, sonra atlardan antiserum elde etmişler ve önce domuzlar üzerinde çalışıp sonrasında cilt altı uygulama ile başlayıp intratekal uygulamaya kadar uzanan insan klinik çalışmalarına ilerlemişlerdir (21,22). İlk monovalan (serogrup C) polisakkarid aşısı, 1974'te ABD'de ruhsat almıştır. Daha sonra 1981 yılında dört bileşenli polisakkarid aşısı ruhsat almıştır. Monovalan serogrup C konjuge meningokok aşısı ilk kez 1999
4 yılında İngiltere'de lisans almıştır. Dört bileşenli konjuge meningokok aşıları ise ilk kez 2005 yılında ABD'de ruhsat alınarak kullanıma başlanılmıştır (23). Menenjitli hastalarda antibiyotik tedavisi 20. yüzyılın başlangıcında Chester Keefer tarafından penisilin kullanımı ve Francois Schwentker tarafından sulfonamidlerin kullanımı ile başlamıştır (24,25). Ancak, günümüzde bile uygun antimikrobiyal ajanlarla zamanında tedavi edilse bile invaziv meningokok hastalığında ölüm oranı %9-12 gibi yüksektir, bu rakam meningokoksemili hastalarda %40'a kadar yükselir. Meningokok hastalığından sağ kalanların %10-30'unda işitme kaybı, nörolojik sekel ve ekstremite kaybı gibi sekeller görülür (26).
2.2.Mikrobiyoloji
Meningokoklar 0.6x0.8 μm boyutlarında fasulye şeklinde, hareketsiz, aerob, sporsuz, kapsüllü gram negatif diplokoklardır. Neisseria ailesinin diğer üyelerinin çoğunda olduğu gibi bu organizmalar katalaz üretir, optimal büyüme 35-37°C'de %5-10 karbon dioksit ile gerçekleşir, karbonhidratlardan oksidatif olarak asit üretirler. En iyi üreyebildikleri besiyerleri, kanlı agar, çikolata agarı ve Mueller-Hinton agardır. Kanlı agardaki N.meningitidis kolonileri grimsi, non-hemolitik, yuvarlak, pürüzsüz, nemli ve net bir şekilde parıltılı kenarlı görülmektedir.
N.meningitidis, diğer gram-negatif bakteriler gibidış ve iç zar ve bunların arasıdaki peptidoglikan tabakadan oluşur. Dış zar fosfolipitler, dış membran proteinleri (OMP'ler) ve lipopolisakkaridlerden oluşmaktadır. Bu lipopolisakkarid tabaka endotoksin karakterindedir. Patojenik meningokoklar dış membrana bağlı bir polisakkarid kapsül tarafından sarılır. Kapsül,özellikle opsonize edici antikorların yokluğunda bakteriyi fagositozdan korur. İç zar fosfolipid ve proteinden oluşmaktadır.
Meningokoklar diğer birçok patojenik bakterilerden daha fazla genetik çeşitlilik gösterir (27). Meningokoklar, 20 serotipe (sınıf 2 veya 3 OMP antijenlerine dayanarak), 10 alt tipte (sınıf 1 OMP antijenleri tanımlarken) ve 13 immünotipe (lipoooligosakarid antijenlerine dayanarak) ayrılır (28-30). N.meningitidis'in A, B, C, H, I, K, L, M, X, Y, Z, 29E ve W135 olarak adlandırılan spesifik polisakkaridler tarafından tanımlanan 13 serogrubu
5 tanımlanmıştır (28). Ancak bu serogruplardan A, B,C,Y ve W135 insanlarda salgınlara neden olmaktadır. X serogrubu da zaman zaman Afrika'da olduğu gibi küçük epidemilere neden olabilmektedir (31). Son nomanklatürde W-135 yerine kısaca W kullanılmaktadır. Bu tezde de son nomanklatüre uygun şekilde W- 135 yerine W kullanılacaktır.
Ayrıca, immunoglobulin A1 (IgA1) proteazın ve pilinin antijenik özelliklerine göre ek tiplendirme de yapılmaktadır. Bu serolojik tiplendirmeye örnekB:4:P1.4:L3, 7, 9 serogrup (B), serotip (4), alt tip (P1.4) ve immünotipi belirtir (32). Kapsüllü polisakkarid büyük bir virülans faktördür ve monosakkarid, disakkarid veya trisakarid tekrarlayan birimlerden oluşan bir homopolimer veya bir heteropolimerdir. Serogrup A hariç, kapsüller, sialik asit (N-asetil nöraminik asit, NANA) türevlerinden oluşmaktadır. Bununla birlikte, fenotipik özellikler yakın genetik ilişkiyi gösterse de, bu gruplama modern epidemiyolojik amaçlar için uygun değildir.
Kapsulün polisakkarid yapısındakı farklılıklar meningokokun serolojik gruplarını belirler. Serogrup B, C, Y ve W'nun kapsülleri glikoz veya galaktoza bağlanmış tamamen polisialik asit veya sialik asitten oluşmaktayken, serogrup A'nın kapsülü N-asetil mannozamin-1-fosfattan oluşur (33,34). Meningokoklardakı kapsül geçişinin kapsül polimerazın gen dönüşümüyle oluşabildiği ve bu olayın in vivo gerçekleştiği gösterilmiştir. Meningokoklar arasında kapsül değişimi, sialik asit ekspresyonu yapan suşlar arasında sialik asit kapsül polimerazın allellik değiştirilmesi ile ortaya çıkmaktadır. Muhtemelen nazofarinksdeki serogrup B ve C suşlarının birlikte kolonizasyon sonucu kapsül genlerinin transformasyon ve allellik değişimi ile genetik olarak değiştirilmesi kapsül geçişinden sorumlu olan olayla ilgilidir (35). A grubu meningokoklarda kapsül ekspresyonundan sorumlu genetik yapı farklı olduğundan serogrup A suşlarının sialik asit kapsüllü suşlara dönüştürülmesinde rol alan (bir sialik asit kapsül biyosentetik operonun verilmesiyle) homolog rekombinasyon daha az olasıdır (33). Bir sıra deneysel çalışmalar, kapsül değişiminin meningokoklara izole bir olay olmadığını, kapsüllü Haemophilus influenzaeve Streptococcus pneumoniae'de de görüldüğünü göstermiştir (36, 37).
6 Kapsülleri değiştirme yeteneği, meningokoklara seçici bir avantaj sağlar, böylece meningokoklar önceden var olan antikapsüler antikorlar tarafından öldürme, opsonizasyon veya nötralize etme işlemlerinden kaçabilirler. Kapsül değişiminin meningokokların aşı kaynaklı veya doğal koruyucu bağışıklıktan kaçmasına neden olan genel bir stratejisi olduğu düşünülmektedir. Kapsül değişimi B, C, W serogrupları arasında gerçekleşe bilmektedir.
2.3.Epidemiyoloji
Meningokok enfeksiyonları endemik hastalık olarak tüm dünyada görülür (38, 39). Modern moleküler yöntemlerle yapılan epidemiyolojik çalışmalar, dünya çapında yayılmış birkaç patojen meningokok klonunun karmaşık bir resmini ortaya koymuştur. İnvazif meningokok hastalığının ortaya çıkması sadece yeni bir virülan bakteri suşunun girişi ile değil, aynı zamanda bulaşıcılığı arttıran diğer faktörlerle de belirlenmiştir (40).
Son 200 yıl boyunca, dünya savaşları esnasında görülen iki büyük epidemi dahil dünyanın bir çok bölgesinde (Avrupa, Afrika, Asya, ABD ve Yeni Zelanda) çok sayıda meningokok epidemisi görülmüştür. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), 2000 yılı için invazif meningokok hastalığının dünya genelinde her yıl yaklaşık 500.000 vakaya ve 50.000 ölüme neden olduğunu rapor etmiştir (41). Dünya Sağlık Örgütü'nün ve “Avrupa Hastalık Kontrol ve Koruma Merkezleri” tarafından yayınlanmış son 20 yıla ait epidemiyolojik verileri değerlendiren bir derleme yazısı ise rakamların tahminlerden daha yüksek olduğunu, her yıl dünya genelinde 1200.000 invazif meningokok hastalığı vakası ve yaklaşık 135.000 ölüm görüldüğünü bildirmiştir (41, 42).
Dünya Sağlık Örgütü tarafından bir bölgede İMH insidansı 10 /100.000 ve üzerinde olduğunda yüksek, 2-10 /100.000 olduğunda orta, <2 /100.000 olduğunda düşük endemik bölge olarak tanımlanmaktadır (43). Son raporda ise yıllık insidansın >10/100.000 olması yanında son 20 yılda bir veya daha fazla epidemi görülen bölgeler yüksek endemisite bölgeleri olarak tanımlanmıştır (1). Meningokok hastalığı insidansı gelişmiş ülkelerde <1-3 /100.000, gelişmekte olan bazı ülkelerde 10-25/100.000 arasında değişmektedir. İnsidanslardakı bu farklılık, N.meningitidis suşlarının patojenik
7 özelliklerinde görülen farklılıkları ve sosyoekonomik ve çevresel koşullarda farklılıkları yansıtmaktadır (44, 45).
2.3.1.Meningokok Serogrupları
Dünya genelinde meningokok hastalığının çoğuna altı serogrup neden olmaktadır (A, B, C, Y, W ve Sahra altı Afrika'da X). Sahra altı Afrika'da menenjit kuşağında en sık görülen meningokok serogrubu serogrup A'dır. Afrika'da menenjit kuşağında 1996-1997 yılları arasında kaydedilen en büyük meningokok salgınında serogrup A enfeksiyonuna bağlı olarak, 300.000 vaka ve 30.000 ölüm olduğu belirtilmiştir. Gelişmiş ülkelerde de 20.yüzyılın ilk yarısında meningokok hastalığının en önde gelen nedeni serogrup A olmuştur, ancak günümüzde ABD ve Avrupa'da ender görülmektedir (46).
Serogrup B de uzun süreli salgınlara, ciddi morbidite ve mortaliteye neden olması ile önem taşır. Son zamanlarda, serogrup B, gelişmiş ülkelerde endemik hastalığın en önemli nedeni olup, ABD'de hastalığın %30-40'ından ve Avrupa'da bazı ülkelerde %80'ninden sorumludur. Serogrup B polisakkaridi zayıf immünojeniktir, ancak serosubtipe spesifik aşılar, uzun süreliepidemik serogrup B hastalığı oluşan Küba, Yeni Zelanda ve Norveç gibi ülkeler için geliştirilmiştir (47). Bu aşılar, suş-spesifik dış membran vezikül (OMV) preparatlarına (PorA ana hedef) dayanır ve serogrup B salgınlarının görülme sıklığını azaltmada başarılı olmuştur (48,49).
Serogrup C, bildirilen endemik hastalığın bir bölümünden ve gelişmiş ülkelerdeki bölgesel epidemik salgınlardan sorumlu olup, ABD'de ve Avrupa'da serogrup B'den sonra en sık görülen serogruptur (50). Başta İngiltere ve Galler olmak üzere 1990'lı yıllarda bir çok Avrupa ülkesinde meningokok C salgınları görülmüştür. Ancak ilk kez İngiltere'de 1999 yılında başlatılan daha sonra İspanya, Yunanıstan gibi Avrupa ülkelerinde uygulanan rutin meningokok C aşılaması ile bu salgınlar günümüzde kontrol altına alınmıştır. Son yıllarda Avrupa'da en sık görülen serogrup meningokok B'dir (51).
Serogrup Y, ilk olarak ABD'de ortaya çıkmış ve son on yılda meningokoklara bağlı hastalığın dörtte birinden fazlasına neden olmuştur, özellikle yaşlılarda İMH'na neden olabilmektedir (52). Serogrup Y vakalarının oranı 1989-1991 yılları arasında % 2 iken oranlar 1996'da %32.6'ya
8 yükselmiş ve 2007 yılında invaziv meningokok hastalığı olan vakaların %26'na neden olmuştur. Serogrup Y, yaşlılarda pnömoniye neden olurken, aynı zamanda 6 aydan küçük bebekler arasında meningokoksemi ve menenjit nedenleri arasındadır (53). Serogrup Y, son zamanlarda Norveç, Güney Afrika, Güney Amerika ve İsrail'de de görülmeye başlamıştır.
Serogrup W epidemik hastalık nedeni olarak son 20 yılda ortaya çıkmıştır ve özellikle hac dönemi ile ilişkilidir (54). Suudi Arabistan'da 2000 yılında görülen hac ilişkili serogrup W salgınları sonrasında dünyanın bir çok ülkesinde hac klonu ile ilişkili serogrup W vakaları görülmeye başlamıştır (55). Bu salgından sonra Suudi Arabistan'da hacıların, sadece mono- veya iki bileşenli konjuge meningokok aşıları ile değil, dört bileşenli (A, C, W-135 ve Y) konjuge meningokok aşıları ile aşılanmasının gerekliliği gösterilmiştir (56-59).
Serogrup X, kısa bir süre önce Kenya, Nijer ve Gana gibi Afrika ülkelerinde salgınlardan sorumlu bulunmuştur (60-62) .
2.3.2.Coğrafi bölgelere göre meningokok serogruplarının dağılımı
Dünyada bölgesel olarak serogrup dağılımı değerlendirildiğinde Güney Amerika kıtasında C, W, Amerika'da B, C, Y, Kanada'da B, C, Avrupa'da B, Avustralya'da B, Yeni Zelanda'da B ve Afrika'da A en sık izole edilen serogruplardır. Serogrup W ise Afrika ve son yıllarda da Avrupa'da, Amerika'da görülmektedir (63).
9 N.meningitidis serogrup dağılımı coğrafi bölgeler arasında farklılık gösterdiği gibi aynı coğrafi bölgelerde de zaman içinde değişiklik gösterir (63-64). Örneğin, ABD'de 20. yüzyılın ilk yarısında serogrup A büyük bir salgına sebep olmuştur, ancak 1950 yıllarından bu yana serogrup A'nın sebep olduğu meningokok hastalığı salgınları ABD'de olduğu gibi sanayileşmiş ülkelerde de bilinmeyen sebeplerden dolayı kaybolmuştur. Günümüzde ABD’de her yıl 0.3-0.5 /100.000 oranda yaklaşık 800-1.500 İMH vakası görülmektedir (65-66). Günümüzde ABD'de B, C ve Y serogrupları İMH'dan sorumlu serogruplar olarak bildirilmektedir. Her serogrupun neden olduğu vakaların oranı yaşa göre değişir. Serogrup B bir yaşından küçük bebeklerde vakaların %50'sinden fazlasına neden olur. C, Y ve W serogrupları ise 11 yaş ve üstündeki menengokok hastalarının %75'ine neden olmaktadır (67). Günümüzde, serogrup A hastalığı ABD'de çok nadir olarak görülür (68).
Amerika Birleşik Devletleri'nde İMH insidansı son yıllarda %64.1 oranında azalmıştır; 1998'de 0.92 /100.000 iken 2007'de 0.33 /100.000'e düşmüştür (69). Oranlardaki azalma, meningokok hastalığı için risk faktörleri olduğu bilinen sigara içme ve kalabalık yaşam gibi çevresel faktörlerin değişikliği ile açıklanamamıştır. Oranlardaki düşüş, 2005 yılında ABD'de dört değerlikli (serogrup A, C, Y ve W-135) meningokok konjuge aşısının uygulanmasından önce gözlemlenmiştir. Çeşitli nedenlerden dolayı ilk yıllarda aşılama oranı düşük iken, 2006'da bu oran %11.4, 2007'de %32.4'ye yükselmiştir (70). ABD'de bir yaşın altındaki bebekler meningokok hastalığı açısından en yüksek insidansa sahiptir (100.000'de 5.38 vaka), ikinci pik adölesanlarda görülmektedir. Günümüzde ABD'de en sık görülen serogrup B'dir, bunu C ve Y serogrupları takip etmektedir (71). Amerika Birleşik Devletleri'nde son yıllarda 3 önemli Amerika Üniversitesinde meningokok B salgınları görülmüştür; Eylül 2014'te Vaşington'da Georgetown Üniversitesi, Ekim 2014'te San Diego State Üniversitesi ve Şubat 2015'de Yale Üniversitesi. Bu salgınlarda iki ölüm olmuştur. Bunun üzerine ruhsat bile almasını beklemeksizin meningokok B aşısı (Trumenba) bu okullarda salgını önlemek amacıyla kullanılmıştır (72).
Avrupa'daki insidans oranları (100.000 kişi başına ≥2) ABD'den daha yüksektir (73). İngiltere, 1999'da serogrup C hastalığının giderek artan yükünü kontrol etmek için konjuge meningokok C aşısını rutine koyan ilk ülke
10 olmuştur. Bu program, aşılanan kişilerde serogrup C meningokok hastalığının görülme sıklığını azaltmada büyük başarı sağlamış ve serogrup C meningokok taşıyıcılığında azalma meydana gelmiştir (74). Bu programın başarısı, meningokok konjuge C aşısının İspaniya, Yunanıstan gibi diğer Avrupa ülkelerinde rutin bağışıklama programlarına eklenmesine yol açmıştır (75). Bu ülkelerde de benzer şekilde meningokok C hastalığında azalma sağlanmıştır. Ancak günümüze geldiğinde, başta İngiltere olmak üzere birçok Avrupa ülklerinde serogrup B ön plana çıkmıştır. Günümüzde invaziv meningokok hastalığı vakalarının yaklaşık %90'ı serogrup B'den kaynaklanmaktadır. Bu nedenle, İngiltere'de meningokok B aşılaması gündeme gelmiş ve 2015 yılında konjuge meningokok B aşısırutin aşı şemasına eklenmiştir. Yine son yıllarda İngiltere'de ergenlerde akut gastroenteritle başlayıp ölüme yol açan meningokok W salgınları rapor edilmiştir (76). Bu nedenle, ergenlere W içeren 4 bileşenli konjuge meningokok ACWY aşısı uygulanması başlamıştır (77). İsveç gibi bazı ülkelerde ise Kuzey Amerika'da, ABD'de görülen meningokok Y vakaları ve salgınları görülmüştür (78).
"Menenjit kuşağı" terimi 1963 yılında Lapeyssonnie tarafından Etiyopya'dan Senegal'e kadar olan Sahra altı bölgesini belirlerken tanımlanmıştır (79). Bu bölgede 270 milyondan fazla nüfusa sahip 19 ülke bulunmaktadır. Bu ülkelerde her 8-10 yılda bir büyük epidemiler ortaya çıkmaktadır. Bu salgınların gelişimi ve devamlılığın nedeni tam olarak anlaşılamamakla birlikte nem ve toz gibi çevresel faktörlerin rol oynayabileceği belirtilmiştir (80-81). Meteorolojik veriler, menenjit kuşağındaki bir salgın için erken uyarı sağlayabilmektedir (82). Gelişmiş ülkelerde kış aylarında meningokok hastalığının yoğun olduğu dönem viral solunum yolu enfeksiyonlarıyla çakışırken, Afrika'daki meningokok hastalığı kuru mevsimde ortaya çıkmaktadır (83-84). Dünyanın diğer ülkelerinde meningokok hastalığı bir yaş altı çocuklarda pik yaparken menenjit kuşağında 1-29 yaş grubunda görülmektedir. İnsidans, yıllara ve epidemilerin varlığına bağlı olarak, 100.000'de 20 ila 1.000 arasında değişmektedir. Afrika menenjit kuşağında görülen ve sayıları iki yüz bine varan vakalarla seyreden on binlerce kişinin ölümüne yol açan bu salgınları önlemek amacıyla Hindistan Serum Enstitüsü tarafından DSÖ işbirliği ile geliştirilen konjuge meningokok A aşısı (men
11 AfriVac) uygulanmıştır. Bu bölgedeki 19 ülkede 2010 yılından başlatılan 1-29 yaş grubundakı herkesin aşılandığı aşı kampanyasında yaklaşık 250 milyon kişi aşılanmıştır. Men AfriVac aşılaması ile menenjit kuşağında ikiyüz binler civarında olan vaka sayısı binlerin altına düşmüş ve meningokok A taşıyıcılığı belirgin şekilde azalmıştır (85). Bu deneyim doğru aşı seçildiğinde meningokok
hastalığını nasıl kontrol edildiğini gösteren önemli deneyimdir.
Suudi Arabistan İMH için yüksek endemisite gösteren ölkelerden biridir. Suudi Arabistan'da 1985-1990 yıllarında serogrup A salgınları görülmekteyken, 1998'de serogrup B vakaları ile 2000-2002 yılları arasında hacı adayları arasında önemli bir W salgını yaşanmıştır. Mekke, Medine ve Cidde'de 2000 yılında yapılan retrospektif çalışmada 264 şüpheli meningokok hastalığı vakası tespit edildi. Bunların 253'ünden (%96) 179'u (%71) BOS veya kan kültürü ile pozitif, 74'u (%29) kültürle negatif saptansa da BOS lateks aglütinasyonuyla pozitif olarak doğrulanmıştır. Vaka ölüm oranı %28 olarak saptanmıştır. Olguların 161'de serogrup tespit edilebilmiştir: 93 olguda (%57.7) W serogrubu, 60 olguda (%37.2) A serogrubu görülmüştür. Suudi Arabistanda, 2002'den bu yana Hac'a katılan bütün hacılar için dört bileşenli aşının yapılması önerilmektedir (86).
İnvaziv meningokok hastalık insidansı Latin Amerika ülkelerinde geniş coğrafi bölgeleri olması nedeniyle farklılık göstermektedir. Hastalık insidansi Şili (2009) ve Arjantin'de (1990-2003) 0.6/100.000 iken, Uruguay'da 3.4/100.000 idi. Serogrup C, Meksika, Orta Amerika, Karayipler ve Brezilya bölgelerinde ağırlıklı olarak bulunurken, B serogrubu daha çok Arjantin, Şili ve Uruguay'da görülmektedir. Brezilya ve Arjantin'de, 2000'lerin ortalarından beri serogrup W vakaları görülmüştür. Şili'de, 2009'da meningokok W vakaları ile ilgili %1.8 olan oran 2012 yılında %58.3'e çıkmıştır. Şili Sağlık Bakanlığı Sürveyans sistemi 2012 yılında meningokok hastalıkta bir artış bildirmiş; 2011'de 52 vaka, 2012 'de 88 vaka tespit etmiştir. Bu vakaların %42.5'ini serogrup W oluşturmaktadır (87-89). Bunun üzerine dört bileşenli aşı uygulaması başlatılması 9 ay-5 yaş arası çocuklara uygulanan MenACYW aşısı ile salgın kontrol altına alınmıştır (90). Kolombia ve Venezuela'da serogrup Y vakaları görülmektedir (91).
Serogrup A salgınları Nepal, Hindistan ve Rusya'da geçmişte görülmüştür. Ancak son zamanlarda B ve C serogrupları bölgede etkili
12 olmaktadır. İkinci Dünya Savaşı'ndan bu yana Japonya'da görülme oranı çok düşüktür (100.000 kişi başına ~ 0.1 vaka) (92). Yeni Zelanda'da 1990 yılında invaziv meningokok hastalığının görülme oranı 1.6 /100.000 iken, 2001'de 17.4 /100.000'ne yükselmiştir ve vakaların %85'ni serogrup B oluşturmaktadır. Salgın, Yeni Zellanda'ya özgü meningokok B aşısı ile kontrol altına alınmıştır. Halen B ve C serogrupları Avustralya'da daha çok görülmektedir (93-94).
Türkiye'de İMH vakaları ile ilgili yapılmış ilk çalışmalarda Ankara’da 1974-1981 yılları arasında invazif izolatların %32’si serogrup B, %20’si serogrup A, %16’sı ise serogrup C olarak gruplandırılmıştır. Aynı ilde 1987 yılında izole edilen suşların tamamına yakını serogrup C olarak bildirilmiştir (97). Türkiye’de ilk menenjit sürveyansı çalışmasına Ceyhan ve ark. (13) tarafından 2005 yılında başlatılmıştır. Bu sürveyansta ülkenin 0-15 yaş grubunun 1/3’üne hizmet veren 13 farklı merkezden menenjit tanısı alan vakalardan BOS örnekleri toplanarak, PCR yöntemi ile etken taraması yapılmaktadır. Çalışmanın ilk iki yılında çocukluk çağı bakteriyel menenjitlerinin %56.5’inde etkenin N. meningitidis, %22.5’inde S.pneumoniae ve %20.5’inde Hib olduğu saptanmıştır. Meningokok serogruplarından W %42.7 ile ilk sırada bulunmuş, onu %31.1 ile serogrup B izlemiştir. İzolatlarda kültürde üretilen meningokokların çoğunluğunun fenotipik olarak W135:2a:P1.5.2, yani 2000-2001 yıllarında Suudi Arabistan’da hac sırasında salgına neden olan suş olduğu görülmüştür. Dolayısıyla ülkemizdeki serogrup W dominansının temel nedeninin bu serogrubun hac ziyaretleri sırasında taşınma olduğu düşünülmüştür. Nitekim surveyansın sonraki iki yılında (2007-2008) muhtemelen hacdakı epideminin zayıflamasına bağlı olarak W serogrubu oranları azalmıştır. Bu dönemde en sık rastlanan meningokok serogrubu %35,1 oran ile B olmuştur. Takip eden 2009-2010 yıllarında serogrup WN.meningitidis oranı yeniden artmış (%56.1), toplam meningokok oranı % 57.5 ile S. pneumonia’nın (%31.8) iki katına yaklaşmıştır. Hib menenjitlerinin oranı ise %6.1’e düşmüştür. Günümüze geldiğinde ise Hib menenjiti vakalarında çok belirgin azalma olduğu sürveyans kapsamında son 5 yılda hiçbir Hib menejiti vakasının görülmediği bildirilmektedir. Streptococcus pneumonia'ya bağlı İMH vakalarında da belirgin azalma olmuştur. Ülkemizdeki 2016 verilerine göre rastlanan menenjit vakalarının %90'nından meningokoklar, ancak %10'undan pnömokoklar sorumludur. Menenjit
13 epidemiyolojisindeki değişime 2006 yılında Hib, 2009 yılında da pnömokok aşılarının ülkemizin ulusal aşı şemasına dahil edilmesi ve % 90’ın üzerinde uygulanması etkili olmuştur (14-15).
2.4.Patogenez
Meningokoklar, dış dünyanın fiziksel koşullarına oldukça duyarlıdır. Kalabalık, sıkışık yaşanan ortamlarda insandan insana ve sadece aerosellerle veya öpüşme gibi yakın temasla bulaşırlar.
Bakteriyel menenjit gelişimi aşağıdaki beş adımda ilerlemektedir: 1.Nazofarenkste (veya deride) bakteriyal kolonizasyon
2.Mukozal invazyon ve kan dolaşımına geçiş
3.İntravaskuler çoğalma ve kan-beyin bariyerini geçerek koroid pleksusa geçiş
4.Subaraknoid aralıkta inflamasyon oluşması 5.Nöronal ve işitsel hücre hasarının indüklenmesi
N.meningitidis bakterilerindeki fimbrialar epitel hücrelerine yapışmakta aracılık etmektedir. Bu kapsüllü organizmalar, yerel konak savunmalarından kaçabilir ve ya epitel hücrelerini geçerek subepitelyal dokulara geçebilir, burada organizmalar küçük kan damarlarını geçerek kan dolaşımına geçebillirler. Üst solunum yolu enfeksiyonları bu prosesi kolaylaştırmaktadır. Kolaylaştırıcı faktörlerin varlığında adezyon molekülleri (fimbria, kapsül) ile siliyasız kolumnar nazofarenks epitel hücrelerinin yüzeyindeki CD46 reseptörlerine tutunurlar. İlk gün içinde salgısal İgA1'i tahrip ederler, bunun maskelenmesi ile fagositozdan korunurlar ve mukozada kolonize olurlar. Epitel hücresini transsellüler olarak geçerek kana ulaşırlar. İntravasküler çoğalma bakteriemiyi sağlar ve yeterli miktardakı organizmalar, koroid pleksusun endotelinden ve serebral kılcal damarlardan ventriküler sıvıya doğru çıkarlar. Endotel hücreleri ile mikrobun gen ürünleri arasındaki etkileşim, hücre içi, hücre etrafı veya virüs bulaşmış fagositler yoluyla bakterilerin çapraz geçişini kan-beyin bariyeri boyunca düzenlediği görülmektedir. N.meningitidis insan fibronektine bağlanan OPC dış zar proteini aracılığı ile insan beyni endotel hücrelerine bağlanarak geçebilmektedir. Organizmalar hızla çoğalır ve BOS'da konakçı savunmaları olmadığı için subaraknoid boşluğun her tarafına yayılır.
14 Konağın mikroorganizmalara karşı oluşturduğu inflamatuar yanıt santral siniri sistemindeki fonksiyon değişikliklerine izin vermektedir ve bunlar, menenjit için BOS'da tipiktir.
Travma veya konjenital malformasyonlardan kaynaklanan mukozal yüzeyler veya cilt ile BOS arasındaki iletişim, santral sinir sisteminin bakteriler tarafından doğrudan istila edilmesine neden olabilir. Paranasal sinüslerde veya temporal kemik içerisinde bir kırık, santral sinir sistemine respiratuar yol organizmalarının girişine kolaylık sağlar.Bakteriler ayrıca, dermoid sinüs yolu, meningomiyelosel veya fistül gibi doğumsal anomaliler yoluyla santral sinir sistemine, üzengi kemiğin ayak tabanı, oval pencere veya koklear aquadukt aracılığıyla ulaşabilirler. Beklenmedik bakterilere bağlı olarak tekrarlayan bakteriel menenjit veya menenjitli hastalarda bu kusurlar araştırılmalıdır. Nöroşirurji, spinal anestezi veya ventrikule şant (veya dış ventrikulostomi cihazı) yerleşdirilmesi bakterial menenjit komplikasyonuna sebep olabilir (96).
Bakteri lipopolisakkaridine karşı gelişen sistemik inflamatuar yanıt sonucunda doku ve damar yapıları bozulur. Miyokard deprese olur. Doku hipoksisi, metabolik asidoz, hipoglisemi, hipopotasemi, hipokalsemi ve hipofosfatemi gelişir. Tablo sepsis, septik şok ve yaygın damariçi pıhtılaşmaya (DİK) kadar ilerler. Kan dolaşımındakı bakterilerden bazıları cilt damarlarına takılarak peteşiyal döküntülere sebep olmaktadır. Cilt ve uçlarda ekimozlar, nekrozlar ve özellikler de çift taraflı sürrenal nekrozu ile vasküler kollapsa varabilen fatal tablolar gelişebilmektedir (fulminan meningokoksemi, purpura fulminans, Waterhouse-Friederichsen sendorumu) (97).
İnvaziv meningokok hastalığı için risk faktörlerine serumda bakterisidal antikor eksikliği, immun sistem bozukluğu (kompleman bozukluğu, humoral bozukluk, aspleni, HİV), nazofarengial irritasyon (sigara, solunum yolu enfeksiyonu), sosyal faktörler (hasta ile yakın temas, kalabalık ortam, öpüşme) aittir. Meningokok enfeksiyonlarına duyarlılığı kapsul polisakkaridine karşı gelişen IgG tipi antikorların varlığı belirler. Bu bakterisidal aktivitede komplemanın da önemli rolü vardır. Bu nedenle, kompleman eksiklikleri ve herediter properdin eksikliği olan hastalar invazif meningokok hastalıkları yönünden risk altındadır. Bakterinin kanda öldürülmesinde dalağın da çok önemli rolü vardır. Her ne kadar infantlarda serum bakterisidal antikorların yetersizliği; kompleman bozukluğu, humoral immun bozuluk durumları,
15 aspleni ve HIV/AIDS’de immun yetmezlik; sigara içme ve solunum yolu enfeksiyonlarında mukozaya yapışmayı kolaylaştıran nazofaringeal irritasyon; temas riskinin artması nedeniyle hasta ile yakın temas edenler (sağlık çalışanları, aile bireyleri), kalabalık ortamlar (oğrenciler, askerler, hacılar, opuşme ve barlar, diskolar) risk faktörleri olarak sayılabilirse de, meningokok enfeksiyonları sağlıklı bireylerde de görülebilir (98-101).
2.5.Klinik Bulgular
N.meningitidis konağın immun yanıtı, genetik yapısı ve bakterinin patojenitesine bağlı olarak asemptomatik taşıyıcılıktan meningokoksemiye kadar geniş yelpazede klinik tablolara neden olur. En sık görülen klinik form, asemptomatik nazofarinks taşıyıcılığıdır. Meningokok, nazofarengial taşıyıcıların üst solunum yolu sekresyonları ile kişiden kişiye bulaşarak yayılır. Epidemik olmayan bölgelerde sağlıklı bireylerin yaklaşık %10'unda üst solunum yolunda N.meningitidis taşıyıcılığı bildirilmektedir (40).
Meningokok enfeksiyonlarının önemi invaziv hastalık tablosuna yol açmasından gelir. İnvaziv meningokok enfeksiyonları menenjit ve/veya meningokoksemi şeklinde görülür; meningokoksemi vakalarının %30-50'inde menenjit oluşur. Menenjitlerde ateş, mental değişiklikler, baş ağrısı, bulantı, kusma, ense sertliği, patolojik refleksler (Babinski), fotofobi gibi bulgular görüle bilmektedir. Nöbet ve fokal nörolojik bulgular pnömokok ve hemofilus influenza Tip B (Hib) menejitlerinden daha az sıklıkta görülmektedir.
Meningokokların klinik prezentasyonlarından biri de akut meningokoksemidir. Başlangıç bulguları sinsidir. İlk 12 saatte bulgular ateş, baş ağrısı, bulantı, kusma, ishal, nezle, kırıklık, iştah azalması ve irritabilite olup nonspesifiktir. Bu bulgularla başvuran birçok hasta gribal enfeksiyon veya akut gastroenterit tanısı alabilir. Bu da tedavide gecikmelere neden olarak hastalığın morbidite ve mortalitesinin artmasına sebep olur. Hastalığın 13-16. saatinde hemorrajik döküntü, ense sertliği, meningismus ve fotofobi gibi karakteristik bulgular görülür. Hekimleri meningokok hastalığı için uyaran en önemli bulgu hemorrajik döküntülerdir. Meningokoksemi vakalarında ortalama tanı zamanı 19 saattir. Bundan sonra hastalık çok hızlı progresyon gösterir. Damar içi pıhtılaşma, asidoz, çoklu organ yetmezliği ile karakterize
16 septik şok gelişir. Purpura fulminans belirgin olur ve ölümlerin büyük bir kısmı ilk 24 saat içinde olur (102). Ölümlerin çoğunun ilk 24 saatte olduğu göz önüne alındığında başlangıçta sinsi seyreden, daha sonra hızlı progresyon gösteren bu hastalığın ne kadar öldürücü olduğu kolaylıkla anlaşılabilir.
Bazı olgularda sepsis ve menenjit olmadan gizli bakteriyemi görülür. Gizli meningokok bakteriyemisi, sıklıkla yüksek ateş dışında belirti vermeyebilir ve kendiliğinden iyileşebildiği gibi olguların bazılarında menenjit gelişebilir.
N.meningitidis'in neden olduğu bir diğer klinik tablo da pnömonidir. Meningokoksik pnömoninin İMH olan hastaların %5-15'inde ortaya çıktığı tahmin edilmektedir. N. meningitidis'e bağlı pnömoni yaşlı olgularda daha sık görülür. Serogrup Y, meningokoksik pnömoninin en sık nedenidir (103).
Sağlıklı gençlerde de altta bir hastalık olmadan meningokok pnömonisi bildirilmiştir. Burada kesin tanı bronş aspirasyon sıvısında N. meningitidis’in saptanması ile konur (102).
Meningokokların sebep olduğu diğer enfeksiyonlar genellikle hematojen yayılımın bir sonucu olarak meydana gelir. Kemik iliği ve diğer iç organ tutulumları görülebilir, osteomyelit, artrit, peritonit, perikardit ve endoftalmit gibi komplikasyonlara yol açabilir. Primer meningokok artriti nadir görülen enfeksiyonlardan olup meningokok enfeksiyonlarının <%1'ini oluşturmaktadır (104).
Kronik meningokoksemi nadir görülür. Toksik görünüm olmaksızın ateş, artralji, başağrısı, makulopapuler döküntü ve splenomegali ile seyreder. Tedavi edilmeyen vakalarda menejit gelişebilir. Olguların bir kısmından kompleman eksikliği, bazılarından sulfonamid kullanımı sorumlu tutulmuştur (102).
2.6. Risk Grupları
İnvazif meningokok hastalığı için yüksek riskli kişiler şunlardır (105) : Persistan terminal kompleman komponenti eksikliği (C5-C9) olan çocuk ve erişkinler
Anatomik veya fonksiyonel asplenisi olanlar (Anatomik aspleni bazı hastalıklar sonucu (idyopatik trombositopenik purpura, sferositoz, dalak
17 rüptürü) yapılan splenektomiye bağlı ortaya çıkar. Fonksiyonel aspleni orak hücreli anemi (otosplenektomi), splenik arter trombozu esnasında görülür.)
Hastalığın hiperendemik veya epidemik olduğu bölgelere seyahat edenler. Meningokok enfeksiyonu açısından en riskli seyahatler Suudi Arabistan’a hac veya ümre için gitmek ve Sahraaltı Afrika’ya (menenjit kuşağına) seyahat etmektir (106)
Askerler, askeri personel
İnsan immün yetmezlik virusu (HIV) ile enfekte kişiler
Genetik polimorfizm (Toll-like reseptör, faktör H ve faktör H ilişkili protein)
Eculizumab kullanımı (Eculizumab terminal kompleman aktivasyonunu inhibe eder. Bu nedenle, bu ilacı kullanan olgularda meningokok enfeksiyonlarına yatkınlık oluşur)
Sigara içme ve solunum yolu enfeksiyonlarında mukozaya yapışmayı kolaylaştıran nazofaringeal irritasyon
Temas riskinin artması nedeniyle hasta ile yakın temas edenler (sağlık çalışanları, aile bireyleri)
Kalabalık ortamlarda yaşayanlar (yurtta kalan öğrenciler, askerler, hacılar, bar ve disko gibi yerlere sık gidenler) risk faktörleri olarak sayılabilir. Ancak, meningokok enfeksiyonlarının çoğunlukla hiçbir risk faktörü taşımayan sağlıklı bireylerde görüldüğü unutulmamalıdır.
İnvaziv meningokok hastalığı yüksek mortalitesi yanında tüm tedavi yaklaşımlarına rağmen enfeksiyon sonrası yaşayan kişilerde %10 ile 20 arasında ciddi sekellere neden olmaktadır (3). ABD'de 2001-2005 yılları arasında 10 çocuk hastanesinin dahil edildiği çalışmaya 146 yaşayan invaziv meningokok hastası sekeller aşısından değerlendirilmeye alınmıştır. Bunların %1.4'de ekstermite kayıpları, %2.1'de hemipleji, %2.8'de ataksi, %6.2'de nöbet, %9.6'da cilt nekrozları, %9.6'da işitme kayıpları gibi sekeller gelişmiştir (107). Son yapılan bir çalışmada ise uzun dönem sekel oranının %10-20 değil daha yüksek (%33) olduğu bildirilmiştir (108). İnvaziv meningokok hastalığı geçiren hastalarda yarısı ağır olmak üzere %7 oranında işitme kaybı, %22.6 öğrenme zorluğu, %14.8 davranışsal ve duygusal sorunlar, %14 kronik baş ağrısı, %8.7 motor kaybı, %1.7 nöbet saptanmıştır.
18 Ekstremite kayıpları %1.7 gibi daha nadir görülen bir komplikasyon olmasına rağmen sakatlığa neden olması ve çarpıcı medyatik bir komplikasyon olması nedeniyle toplumun ilgisini en çok çeken komplikasyondur.
2.7.Laboratuar Bulguları
Meningokok hastalığı olan hastalarda bakteriyolojik tanı, gram boyama ile yada lateks aglutinasyon veya kültür ile mümkündür. Son yıllarda meningokok hastalığı tanısında en sık kullanılan yöntem polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile moleküler tanıdır (109). Meningokoksemilihastalarda cilt lezyon biyopsisi örneği veya BOS alınarak bakılabilir. Meningokokal menenjitli hastalarda cilt lezyonları nadiren meningokokları açığa çıkarır, kan kültür pozitifliği her zaman ortaya çıkmayabilir. Bazen eklem sıvısı, perikard sıvıları gibi vücut sıvısı bakteriyolojik olarak pozitif olabilir.
N.meningitidis frajil bir bakteri olduğundan, klinik materyal toplandıktan sonra mümkün olan en kısa sürede bakılması durumunda izolasyon oranları artırılabilir. İdeal olan BOS alınır alınmaz mikrobiyoloji laboratuarına nakledilmesi ve burada alınma tarihinden itibaren bir saat içinde incelenmesidir. Birkaç saat gecikme bekleniyorsa, numune %5 CO2 atmosferi (veya mum kavanozu) içinde 35 C'de inkübe edilebilir (vidalı kapaklar gevşetilerek), aseptik olarak yakın bir zamanda bifazik ortamda inoküle edilebilir (Trans-İzolat ortamı) (109-110).
Beyin omurilik sıvısının gram boyaması N. meningitidis'in hızlı tespiti için önemli bir yöntemdir (111). Bununla birlikte, meningokok hastalığının kesin teşhisi, bakteriyolojik kültürü esas almaktadır. Kültür hassasiyeti, özellikle antibiyotik tedavisinin başlatılmasından sonra gerçekleştirildiğinde düşük olabilir. Daha önce yapılan antibiyotik tedavisi, kan ve BOS kültürlerinden gelen bakterilerin üremesini engeller. Bu nedenle, önceden antibiyotik kullanarak gelen hastalarda kan veya beyin omurilik sıvısında PCR bakılması çok daha kullanılabilr yöntemdir. Antibiyotik alınması, özellikle BOS'ta moleküler tanıyı engellemediğinden ülkemiz gibi antibiyotiklerin yaygın kullanıldığı ülkelerde güvenilir ve yararlı bir yöntemdir (114).
Beyin omurilik sıvısı veya cilt lezyon biyopsi örneğinin gram boyama ile doğrudan incelenmesi, polimorfonükleer hücrelerin hem içinde hem de
19 dışında gram-negatif diplokokları ortaya çıkarmaktadır. Beyin omurilik sıvısı veya serumdaki meningokok serogrup A, B, C, Y ve W kapsüler antijenini tespit etmek için antikor kaplı lateks aglutinasyona dayalı piyasada bulunan kitleri kullanabilir. Bu testin hemen yapılması mümkün değilse, nümune birkaç saat buzdolabında (2 C ve 8 C arasında) veya daha uzun süre -20 C'de dondurulabilir. Bu yöntem hızlı, spesifik bir yöntemdir ve bir serogrupa özgü teşhis sağlayabilir, ancak yanlış negatif sonuçlar özellikle serogrup B hastalığı vakalarında yaygındır (112). İdrar veya serumun antijen testleri de meningokok hastalığının tanısında kullanılanilir.
Diğer tanıya yönelik tetkiklerden biri olan PCR analizi kullanan moleküler tanı, serogrupa özgü N. meningitidis DNA'sının saptanması ve pozitif sonuç için canlı organizmalar gerektirmemesi avantajını sunar. Bu nedenle, bu teknik, antibiyotik tedavisinin başlatıldığı durumlarda yararlıdır. Şüpheli bakteriyel menenjitli hastalarda BOS kültürü ve gram boyama sonuçlarını, meningokoksik menenjit tanısı için, PCR ile elde edilen sonuçlarla karşılaştıran bir çalışmada, PCR'ın sensitivitesi %97,kültürün %55 olarak saptanmış, PCR spesifitesi %99.6 bulunmuş, PCR'ın kültüre daha üstün olduğu gösterilmiş vePCR'ın rutin kullanılması gerektiği vurgulanmıştır (113). Meningokok menenjitlerin tanısında kültür sonuçlarının geç alınması, gram yönteminin yeterince duyarlı olmaması, etken bakterinin dış ortam koşullarından olumsuz etkilenmesi ve antibiyotik kullanan kişilerde izolasyon şansının olmaması nedeniyle PCR yöntemi önerilmektedir. PCR testleri ile bakterinin hızlı serotiplendirilmesi sağlanabilir ve bu şekilde epidemi gelişmesi önlenebilir. PCR, meningokok enfeksiyonların tanısı için kültürle kıyaslandığında hızlı, saatler içinde, güvenilir sonuçlar vermesi nedeniyle avantajlıdır. Kültürle tanının doğrulanması için 1-2 güne ihtiyaç duyulurken, PCR’la aynı gun sonuç alınması, meningokok hastalıklarda özellikle meningokoksemide çok önemlidir.
Kapsül transfer genine (ctrA) dayalı Real-time PCR, meningokok enfeksiyonunun teşhisinde önemli bir yardımcıdır, ancak nazofarengeal taşıyıcılık ile ilişkili gruplanmayan suşların yüksek bir oranını (%60) tespit etmeyi başaramamaktadır (114).
Molekuler yontemlerden multilokus-enzimelektroforezi, rRNA prob tekniği, “pulse field gel electrophoresis” gibi testler meningokoklarda özellikle epidemiyolojik amaçlı kullanılan diğer tekniklerdir.
20 2.8.Tedavi
2.8.1.Genel Prensipler
Hayatı tehdit eden meningokok enfeksiyonunun başarılı sonuçlarının anahtarı, uygun antibiyotiklerin hastalığın erken dönemlerinde olabildiğince erken uygulanmasıdır. Şiddetli sepsis, ateş, peteşiler ve / veya ekimozlar veya şüphe edilen bakteriyel menenjit varlığı, acilen terapötik müdahale gerektirmektedir (115). Uygun parenteral tedavi, meningokoklardan beyin omurilik sıvısını altı saatten daha kısa sürede temizleyebilmektedir (116).
2.8.2.Nonepidemik Ortamlarda Ampirik Tedavi
Şüpheli (örneğin, gram negatif diplokok ile gram boyası) sonuçlara göre veya kültür tarafından kanıtlanmış meningokoksik enfeksiyonu tedavi etmek için sefotaksim veya seftriakson gibi üçüncü nesil sefalosporinler kullanılır. Organizmanın penisilin duyarlı olduğu kanıtlanırsa, tedavi daha sonra penisiline çevrilebilir, ancak mükemmel etkinlik ve uygun dozaj göz önüne alındığında, üçüncü nesil bir sefalosporin ile tedaviye devam edilmesi mantıklı olabilir (117).
2.8.3.Epidemilerde Ampirik Tedavi
N. meningitidilere bağlı menenjit salgınları neredeyse her yıl sahra altı Afrika'da bildirilmektedir. Dünya Sağlık Örgütü, 1995 yılından bu yana, uzun etkili kloramfenikol (yağlı süspansiyon) bir veya iki kez intramusküler enjeksiyon ile ampirik tedaviyi önerdi. Ancak, bu ilacın üretiminin devamı belirsizdir.N. meningitidis'e karşı etkinliği kanıtlanmış alternatif ilaçlar (örn. penisilin, ampisilin ve intravenöz veya intramüsküler kloramfenikol veya seftriakson) mevcut olmasına rağmen, çoklu enjeksiyon gerektiren protokoller bir salgın sırasında pratik değildir. Bu nedenle, Nijer'de yapılan bir randomize çalışmada, meningokok menenjit salgını arasında hastalık şüphesi bulunan 503 bireyde (15 yaşın altında 441) kloramfenikol ile seftriakson karşılaştırılmış, tek doz intramusküler seftriakson dozunun etkinliğini
21 değerlendirmiştir. Tedavide başarısızlık oranı ve 72 saatte vaka ölüm oranı, her iki tedavi grubunda da eşit bulunmuştur (her iki grupta tedavi başarısızlığı %9, seftriakson ile vaka ölüm oranı %6, kloramfenikol ile %5). Bu çalışma ile sonuç olarak, seftriakson, salgın sırasında meningokokkal menenjit için alternatif birinci basamak tedavi olarak değerlendirilmiştir (118).
2.8.4.Antibiyotikler
Sefalosporinler:
Üçüncü kuşak sefalosporinler duyarlılık testinin yapılmasından önce meningokokkal enfeksiyonu için seçilen ajanlardır ve penisilin'e tamamen duyarlı olmayan organizmalara sahip hastalarda kullanılır (119,120). Üçüncü kuşak sefalosporinler, mükemmel etkinlik ve uygun dozaj açısından penisiline makul bir alternatiftir.
Üçüncü kuşak sefalosporinlere duyarlılığı azalmış meningokok suşları gözlemlenmiştir. Bir çalışmada, 2012-2015 yılları arasında Fransa'da invaziv meningokok izolatların yaklaşık %2'sinde üçüncü kuşak sefalosporinlere duyarlılığın azaldığı gösterilmiştir (121).
Penisilin:
İzolatın penisilin duyarlı olduğu kanıtlandığı takdirde, meningokokal menenjit, penisilin G ile iyi tedavi edilebilir. Penisilin, izolatın <0.1 mcg / mL'lik bir minimum inhibitör konsantrasyonuna (MIC) sahip olması durumunda kullanılabilir (117). Menenjit tedavisinde hedef BOS penisilin konsantrasyonu, o ilaç için organizmanın minimum inhibisyon konsantrasyonunun yaklaşık 10 katı kadardır (122).
Kloramfenikol:
Kloramfenikol (günde 100 mg / kg IV ila maksimum 4 g / gün dozunda) penisilin allerjisi olan hastalarda kullanılabilir. Bununla birlikte, meningokok suşlarına dünya genelinde kloramfenikol direnci arttıkça bu öneri değişmiştir (123). Gelişmekte olan ülkelerdeki meningokok hastalığının epidemisi sırasında, uzun etkili kloramfenikolün tek doz intramüsküler enjeksiyonu sıklıkla kullanılır bir yöntemdir.
22 Antibiyotik tedavisinin süresi hastalığın ciddiyetine ve hastanın cevabına bağlı olarak değişiklik göstermektedir. Meningokokların antibiyotiklere karşı tamamen duyarlı olduğu vakalarda genellikle yedi gün tedavi yeterlidir (117,124).
2.9.Korunma
Kemoprofilaksi:
Sporadik meningokok hastalığının önlenmesinde temel amaç, enfekte kişilerle yakın temasta olanlara antimikrobiyal kemoprofilaksi verilmesidir. Ancak salgın durumlarında salgını kontrol altına almak için kitlesel kemoprofilaktik programlar önerilmez. Bu nedenle, sekonder vakaların ortaya çıkmasını önlemek için hastanın sekresyonu ile doğrudan temas etme olasılığı olan kişilere: ev halkına, gündüz bakım merkezlerindeki kalan çocuklara ve enfekte hastanın oral sekresyonlarına doğrudan maruz kalan kişilere (örneğin öpüşme, aynı diş fırçasını kullanma, aynı kabdan yemek yeme, ağızdan ağıza resüsitasyon yoluyla) efektif kemoprofilaksi yapılması uygundur (125). Kemoprofilaksi temastan sonra en kısa zamanda (endikasyon hastasının belirlenmesinden sonra ideal 24 saat içinde) uygulanmalıdır. Hastalığın başlangıcından 14 gün sonra yapılan kemoprofilaksi muhtemelen sınırlı yarar sağlar veya hiç fayda sağlamaz (126).
Rifampisin, siprofloksasin, ofloksasin, minosiklin, sefiksim, sülfadiazin ve seftriakson, N. meningitidis'in nazofaringeal taşıyıcılığını azaltmada %90-95 etkili olup kemoprofilaksi için kabul edilebilir alternatiflerdir (127).
23 Tablo 1. Meningokok hastalığına karşı koruma için önerilen kemoprofilaksirejimleri -
Aşılama Uygulamaları Danışma Komitesi (ACIP), Amerika Birleşik Devletleri, 2012 (128)
İLAÇ YAŞ GRUBU DOZ
UYGULAMASÜRESİ VE YOLU Rifampin <1 ay >1 ay erişkin 5 mg/kg 10 mg/kg 600 mg 2 gün oral (4 doz) 2 gün oral (4 doz) 2 gün oral (4 doz) Siprofloksasin erişkin 500 mg tek doz oral Seftriakson <15 yaş >15 yaş 125 mg 250 mg tek İM doz tek İM doz
Rifampisin 30 yılı aşkın bir süredir rutin olarak kullanılmasına rağmen, rifampine dirençli invaziv meningokok hastaları rapor edilmiştir. Bu direnç rifampisin profilaksisi alan olguların %1'inde gelişmektedir. Rifampisin, bakterilerin RNA polimerazının β-altbirimine bağlanarak etki ederek DNA'nın RNA'ya transkripsiyonunu engeller. Meningokokda rifampisine direnç esas olarak β-altbirimini kodlayan rpoB gen'deki nokta mutasyon sonucunda oluşur. Mutasyonlar, proteinin amino asit diziliminde değişikliklere neden olur. Bu değişiklik sonucu meningokoklara karşıdirenç gelişir (129-130).
Siprofloksasine direnç ilk kez 2007 Ocak ayında Kuzey Dakota'da bildirilmiştir. Siprofloksasin bir fluorokinolon olup DNA çoğalması için gerekli olan DNA giraz ve topoizomeraz IV'e bağlanarak bakterilerin DNA replikasyonunu engeller. DNA devresi, gyrA ve gyrB genleri tarafından kodlanan iki GyrA ve iki GyrB altbiriminden ve parC ve parE tarafından kodlanan iki ParE altbirinden oluşur. GyrA geninde oluşan mutasyon sonucu meningokoklara karşı direnç gelişir (131-132).
2.10.Meningokok Aşıları
İnvazif meningokokların çok büyük kısmı kapsüllü olduğundan ve hastalıkların çoğu birkaç serogrup tarafından oluşturulduğundan aşı çalışmalarında kapsül polisakkaritleri olan meningokoklar hedeflenmiştir (133). Meningokokların kapsül polisakkaritlerine dayalı olarak polisakkarit ve konjuge olmak üzere iki tip meningokok aşısı vardır. Yaklaşık 40 yıldan beri kullanımda olan polisakkarit meningokok aşıları (A+C polisakkarit aşısı ve
24 tetravalan A/C/Y/W-135 polisakkarit aşısı), erişkinlerde immunonojen olmasına rağmen, 2 yaşından küçük çocuklarda etkili değildir. Polisakkarid aşılar immunolojik hafıza oluşturmaz, tekrarlayan aşı dozlarına booster yanıt alınamaz, taşıyıcılığı önlemez. Bu nedenle, meningokok polisakkarit aşısı yapılan erişkinler kendileri hasta olmasa bile enfeksiyonu bulaştırabilirler. Konjuge aşılarda ise kapsüler polisakkarit antijen bir taşıyıcı proteine bağlanmıştır, böylece T-hücre bağımlı hale gelmiştir, dolayısıyla küçük bebeklerde etkilidir ve uzun süreli bağışıklık oluşturur. Günümüzde konjuge meningokok C aşısı, konjuge meningokok A aşısı (Afrika menenjit kuşağında), konjuge meningokok A/C/Y/W 135 aşıları (MCV-4) ve son olarak revers vaksinoloji ile geliştirilen meningokok B aşısı birçok ülkede kullanıma girmiş, bazı ülkelerin rutin aşı şemasına eklenmiştir. Bu aşılar rutin aşı şemasına girdiği ülkelerde önemli başarı sağlamıştır. Örneğin, 1999 yılında İngiltere’de, daha sonra İspanya, Belçika, Yunanistan gibi bazı Avrupa ülkelerinde rutin uygulamaya giren konjuge meningokok C aşısı, grup C meningokok hastalık insidansında %81-96 azalma sağlamıştır. Aşının etkinliği adölesanlarda %97, okul çocuklarında %92 olarak bildirilmektedir (134). Bebeklerde aşılamadan sonra %97 olan aşı etkinliği, 1 yıl sonra %68’e düşmektedir, ancak aşının taşıyıcılığa karşı koruyuculuğu en az 3 yıl devam etmektedir (135). Yine, Afrika menenjit kuşağında uygulanan konjuge meningokok A aşısı (MenAfrivac), serogroup A’ya bağlı invaziv meningokok hastalığının ve taşıyıcılığın önlenmesinde çok etkili bulunmuştur. 2010 yılından beri 1-29 yaş grubunda yaklaşık 150 milyon kişiye uygulanan MenAfrivac aşısının İMH insidansını %94 azalttığı bildirilmiştir(136).
Günümüzde, farklı konjugatların kullanıldığı ruhsatlı 3 tetravalan (A,C,Y,W135) konjuge meningokok aşısı vardır: Difteri toksoidine konjuge tetravalan meningokok aşısı (MenACWY-D, Menactra, Sanofi Pasteur), Tetanoz toksoidine konjuge tetravalan meningokok aşısı (MenACWY-TT, Nimenrix, Pfizer) ve CRM197 toksoidine konjuge tetravalan meningokok aşısı (MenACWY- CRM197, Menveo, GSK). Her üç aşı da ülkemizde de ruhsat almıştır.
MenACWY-D (Menactra) aşısı 9 ay-2 yaş grubunda 3 ay arayla 2 doz (1.doz 9.ay,2.doz 12.ayda); 2-55 yaş grubunda tek doz uygulanır. TT (Nimenrix) aşısı 1 yaş üstüne tek doz uyglanır.
MenACWY-25 CRM197(Menveo) 2 ay üzerindeki çocuklara yapılması önerilen bir aşıdır. 2-7 ay arası olan bebeklere 2, 4, 6, 12. ay şeması ile 3+1 doz şeması ile uygulanması, 7-23 ay arası olan çocuklara 3 ay arayla 2 doz olarak uygulanması, 2 yaşın üzerindeki çocuklara tek doz uygulanması önerilir.
Tablo 2. ABD’de İmmünizasyon Uygulamaları Danışma Komitesinin (ACIP) çocuk ve
erişkinler için konjuge meningokok aşısı önerileri, 2012 (redbook)
Yaş grupları Aşı Açıklama
2 ay-10 yaş MenACWY-D (Menactra, Sanofi)* MenACWY-CRM (Menveo, GSK)† HibMenCY-TT MenHibrix(GSK)§
Risk gruplarına ve ABD'de önerilir
11–21 yaş MenACWY-D
veyaMenACWY-CRM
Primer aşılama:
• 11–12 yaş, 1 doz
• 13–18 yaş, 1 doz, daha önce aşılanmamışsa
• 19–21 yaş, rutinolarak önerilmez, ancak16. yaş
günündensonraaşılanmayanlarac atch-upaşılamaolarakuygulanabilir Rapel: 1 doz önerilir (ilk aşı 16. yaş gününden önce yapılmışsa)
22–55 yaş MenACWY-D
veyaMenACWY-CRM
Rutin olarak önerilmez; sadece risk gruplarına
≥56 yaş MPSV4, MenACWY-D veyaMenACWY-CRM
Rutin olarak önerilmez; sadece risk gruplarına
* Sadece 9 ay–55 yaş için ruhsatlı. † Sadece 2 ay–55 yaş için ruhsatlı. § 6 hafta–18 ay çocuklar için ruhsatlı.
Her 3 aşı da ruhsat aldıkları yaş grubunda uygulandığında immunojen ve güvenilirdir. Sağlıklı çocuklarda diğer aşılar (KKK, suçiçeği, hepatit A ve KPA aşıları) ile birlikte uygulanabilir. Ancak, risk grupları içinde bunun istisnası fonksiyonel veya anatomik asplenili çocuklardır. Asplenili çocuklarda MenACWY-D KPA13 ile birlikte uygulanmaması, bu hastalara KPA13 dozları tamamlandıktan en az 4 hafta sonra MenACWY-D aşısı yapılması önerilir.
Her üç konjuge meningokok aşısının 0.5 ml intramuskuler olarak deltoid bölgeye uygulanması önerilir. Kalçadan yapılmamalıdır. Koruyucu antikor düzeyine genellikle aşıdan sonraki 7-10 gün içerisinde ulaşılır. Men
