* Cumhuriyet Üniversitesi, Di Hekimli i Fakültesi, A z Di Çene Hastal klar ve Cerrahisi Anabilim Dal , S&VAS. ** Cumhuriyet Üniversitesi, Di Hekimli i Fakültesi, Endodonti Bilim Dal , S&VAS.
*** Cumhuriyet Üniversitesi, Di Hekimli i Fakültesi, Oral Diagnoz ve Radyoloji Bilim Dal , S&VAS.
MAL GNANT H PERTERM
MALIGNANT HYPERTHERMIA
Hasan YELER* Fatih ÖZAN *
Ülkü ÖZAN ** Defne YELER***
ÖZET
Malignant hipertermi (MH) yayg n olmayan, ya am tehdit edici, iskelet kas hücrelerinin akut farmokogenetik hastal d r. Halojenli gaz anestetiklerine ve depolarize edici kas gev eticilerine maruz kalan hipermetabolik cevap olu turma e ilimi olan ki ilerde görülür. Krizin patofizyolojisinde, sarkoplazmik retikulumdan kontrolsüz biçimde sitoplazmik serbest kalsiyumun sal nmas ve böylece enerji üretici biyokimyasal reaksiyonlar n aktive edilmesi vard r. Yüksek ate , hiperkalemi ve asidozis sonucu organ sistem yetmezli i ve rabdomyolizis olu abilir. Sarkoplazmik retikulumunun kalsiyum sal c kanal olan ryanodin reseptörü, malignant hipertermi e iliminin ana belirleyicisidir. Ryanodin reseptör geninde olu abilecek birden fazla mutasyonlar buna neden olabilir. Di er genlerde olu abilecek mutasyonlar da böyle bir sonuç do urabilir.
Klasik ani krizin bulgular yüksek Et-CO2(end-tidal: Et), iskelet kas kat l , ta ikardi, hipertermi ve asidozistir. E er sendrom te his edilemez ve zaman nda müdahalede edilmez ise, ölüm oran yakla k %70’e kadar yükselebilmektedir. Triger ajan n uygulanmas n n hemen kesilmesi, oksijenasyon, asidozisin ve elektrolit bozuklu unun düzeltilmesi, hastan n so utulmas ve dantrolen uygulanmas , sendrom tedavisinin ana basamaklar d r.
Anahtar kelimeler: Malignant hipertermi, ryanodin reseptörü, halothan, kafein, kalsiyum iyonu, dantrolen, in vitro kas lma testi.
SUMMARY
Malignant hyperthermia (MH) is an uncommon, life-threatening, acute pharmacogenetic disorder of the skeletal muscle cell. It is appeared in susceptible individuals as a hypermetabolic response on exposure to halogenated volatile anaesthetics and depolarizing muscle relaxants. There may also be a relationship between susceptibility to MH, heat stroke and exercise-induced rhabdomyolysis. The pathophysiology of the crisis involves an uncontrolled release of cytoplasmic free calcium from the sarcoplasmic reticulum leading to activation of energy-producing biochemical pathways. Organ system failure and rhabdomyolysis may occur as a result of high fever, hyperkalaemia and acidosis. The ryanodine receptor, the calcium-release channel of the sarcoplasmic reticulum, is the primary locus for malignant hypothermia susceptibility. Multiple mutations in the gene for the ryanodine receptor protein are causative. Other genes may also be involved.
A classical fulminant crisis presents with a rising end-tidal carbon dioxide, skeletal muscle rigidity, tachycardia, hyperthermia and acidosis. Mortality may be as high as 70% if the syndrome is not recognized and treated. Immediate discontinuation of triggering agents, oxygenation, and correction of acidosis and electrolyte abnormalities, cooling and dantrolene are essential for treatment of the syndrome. Key words: Malignant hyperthermia, ryanodine receptor, halothane, caffeine, calcium ion, dantrolene, in vitro contracture test.
G R *
Malignant Hipertermi (MH) yayg n olmayan, ölümle sonuçlanabilen farmakogenetik bir hastal kt r. Patofizyolojisinde, iskelet kaslar nda metabolizman n yükselmesine öncülük eden sarkoplazmik retikulumdan
stoplazmik serbest kalsiyumun kontrolsüz biçimde sal nmas yatmaktad r. Genellikle hastan n inhale anestetik ajanlara ve/veya süksinilkoline maruz kalmas yla ba lar.1,2
Anestezi, hipertermi ve kal t msal geçi aras ndaki ba lant ilk defa 1960 y l nda fark edilmi tir.
Denborough,3 ayn aileden on ki iden fazla üyenin
anestezi esnas nda öldü ünü ve ölümlere kal t msal dominant geçi özelli i gösteren do umsal metabolizma bozuklu unun neden oldu unu varsaym t r. Kalew ve Britt4iskelet kaslar n n kas labilirli ini in vitro deneylerle
ara t rm lar ve köpek kaslar n n kloroforma maruz kald nda kas ld n bulmu lar. Bu çal ma MH’ye yatk nl olan hastalar n kaslar n n kafeine maruz kald nda a r kas ld n n anla lmas na öncülük etmi tir. Takip eden y lda Ellis ve ark.5 benzer sonucu
halotan ile elde etmi lerdir. Çok önemli bir geli me dantrolene sodyumun MH’ye yatk n domuzlarda sendromun klinik durumunu de i tirdi inin ve önledi inin bulunmas olmu tur.6,7
MH’ye yatk n ki ilerdeki primer defekt, yayg n olarak ryanodin reseptörü (RyR1) olarak bilinen kalsiyum serbestle tirici kanallardad r.8MH’yi tetikleyen ajan, RyR1
aktivitesini artt rmakta, kalsiyum iyonu regülasyonunu bozmakta ve sonuç olarak da kaslarda sürekli kas lmaya ve hipermatabolizmaya neden olmaktad r.8
MH erkeklerde daha yayg nd r. Ne aile hikayesi ne de daha önceden anestetik ajana maruz kalma hekime güvenilir bilgi vermemektedir. MH olu an hastalar n yakla k yar s daha önceden ald klar anestezide herhangi bir sorun ya amam lard r. Sendromun bebeklerde ve hamilelerde olumsuz fetal etkisinin olmad rapor edilmi tir.9,10 Uygulanma eklinden ba ms z olarak
tetikleyici ajan n MH’ye yatk n ki ilerde kullan lmas sendromun olu mas na neden olabilmektedir. MH’ye yatk n baz ki ilerde, 3,4-metilendioksi metamfetamin (MDMA= ekstazi olarak da bilinir) gibi belli baz ilaçlar kullan ld nda ate basmas , rhabdomyolizis, hipertermi ve asidoz geli ebilmektedir. Bu klinik ko ullarda hiperkalemi, asidozis ve/veya hipertermiye ba l olarak kalp krizi de geli ebilir. MH, anestezinin komplikasyonu olarak ilk tan mland zaman, ölüm oran yakla k olarak %70 idi. Bugün dantrolenin zaman nda uygulanmas , bulgular, te his testleri hakk nda bilgilendirilmeler ile ölüm oran %5’in alt na çekilmi tir.11
Patofizyolojisi
MH’ye yatk nl k kal t msald r; insanlarda bu durum otozomal dominant iken, domuzlarda otozomal resesif özellik göstermektedir.
Tetikleyici ajan n uygulanmas (halojenli anestetik ajanlar ve/veya süksinilkolin) sarkoplazmik retikulumdan serbest kalsiyumun kontrolsüz sal n m na yol açar. Hatta
MH’ye yatk nl olan baz ki ilerde s cak ortamda yap lan a r egzersizler, enfeksiyonlar, nöroleptik ilaçlar ve infantlarda yüksek ate de MH krizini tetikleyebilmektedir.12
A r s cakl k durumunda, fosfor–31 nükleer magnetik rezonans spektroskopi yöntemi kullan larak yap lan incelemede, sadece halotan ve kafeinin in vitro ko ullarda MH’ye yatk nl olan ki ilerin kaslar n n kas labilirli ini artt rmad ayn zamanda anoksia ve iskeminin de in vitro ve in vivo ko ullarda MH’ye yatk n ki ilerin kaslar nda benzer yolla kas metabolizmas n artt rd gösterilmi tir.13 RyR1 üreten sorumlu gen 19.
kromozom üzerindedir.11 Ayn zamanda ayn gende olan
mutasyon santral-core hastal n da olu turmaktad r ki bu hastal olanlarda MH krizinin olu mas yatk nl artmaktad r.11
MH’ye yatk n ki ilerde, RyR1 istirahat döneminde normalden daha fazla aç kt r, bu da kalsiyum iyonu yükleme kapasitesinin ve yükleme h z n n %50 azalmas na neden olmaktad r. MH’ye yatk n ki ilerde myoplazmik kalsiyum iyonunun (Ca+2) aniden yükselmesi
kritik olayd r; hücre içi Ca+2 sal n m h z normal bir
ki ininkinden 3 kez daha fazlad r. Sitoplazmik Ca+2
sal n m e i i MH’ye yatk n domuzlarda sa l kl domuzlara nazaran çok daha dü üktür.14 Bu mekanizmalar aktin ve
myozin aras ndaki ileti imi devaml k lmaktad r ve kas kas lmas devaml olmaktad r. Ayr ca biyokimyasal yollarla sal nan kalsiyumun tekrar al nmas na çal lmaktad r. Bu da ATP’nin y k lmas na, laktik asidoza, hiperkarbiye ve hipertermiye neden olmaktad r.15
Hücre içi kalsiyum seviyesinin artmas n aç klamaya çal an farkl teoriler de sunulmu tur. &nositol-1, 4-trifosfat (IP3), dihidroprimidin reseptörlerini açan ve sarkoplazmik retikulumdan Ca+2 sal n m na neden olan ikinci bir hücre içi
mesajc s d r. &n vitro çal malar, IP3-ba ml Ca+2 sal n m n n
MH’ye yatk n ki ilerde çok daha fazla etkili oldu unu ve dantrolenin bu etkiyi ortadan kald rd n göstermi tir.16
Buna ek olarak IP3’ün bazal seviyesinin MH’ye yatk n ki ilerde daha yüksek oldu u saptanm t r.17
Seratoninin (5-HT) plazma konsantrasyonlar n n stres boyunca ve halotanla indüklenen MH’li domuzlarda artt bulunmu tur.18 Spesifik ba lay c larla, iskelet
kaslar ndaki 5-HT reseptörlerinin direkt stimülasyonunun MH’yi ba latabilece i belirtilmektedir. 5-HT agonist ve antagonistlerinin kullan lmas ile elde edilen sonuçlara göre 5-HT sisteminin MH geli iminde rolü oldu u gösterilmi tir.19 Bütün bunlara ra men, MH krizini
konulamam t r.20 Klasik MH’de iskelet kaslar , devaml
kas l kalmalar nedeniyle, olu an hipermetabolizman n primer yeri olarak görülmektedir. Bu durum vücudun ATP kullan m n artt rmakta, ayn zamanda metabolizmay stimüle etmesi ile de karbondioksit üretimi ile beraber laktik üretilmesine ve respiratuar asidozise öncülük etmektedir. Generalize iskelet kas sertli i göstermekte ve kaslar uzun süre ATP üretememektedir ki ATP’nin tekrar üretilmesi MH’nin geri dönü ümü için çok önemli bir basamakt r. ATP kaynaklar n n tüketilmesi sonucu iskelet kas hücresi bozulmaya ba lar, potasyum, kalsiyum, kreatinin kinaz ve myoglobin hücre d s v ya s zar. Kas hücrelerinin potasyum kaybetmesi, metabolik asidoza ve kardiyak aritmiye neden olur. Kas nekrozu sonucu, mikroskobik alanlarda olu an kas hücresi y k lmas ile sal nan myoglobin myoglobinüriye, damar içi koagülasyonun yay lmas na ve muhtemelen böbrek yetmezli ine neden olur.21
Vücut s s çevrenin s s ile ili kilidir, hastan n ilk vücut s cakl ve vazokonstrüksiyonun derecesi vazodilatasyona kar d r. Sekonder sistemik bulgular kardiyak aritmi, damar içi koagülasyonun yay lmas ve böbrek yetmezli idir. Ölüm kalp krizi, beyin hasar , internal hemoraji veya di er organ sistemlerinin yetmezli i sonucu olu abilir.21
Anestetiklere ba.l/ olmayan MH’nin klinik seyri MH sadece anestezi uzmanlar n n de il ayn zamanda nörolojist, dahiliye uzman , böbrek uzman vs. gibi farkl alandaki uzmanlar n da ilgi alan na girmektedir. Çünkü MH’li myopatinin kalp krizi, çe itli tetikleyici ajanlara ba l olu an a r rhabdomyolozis, kronik olarak yüksek olan CK seviyesi, kas a r lar , nöroleptik malignant sendromu (NMS) ve ani infant ölümü (SID) gibi birbirinden farkl klinik olu um ekilleri de vard r.10 MH’ye benzeyen hastal klar Tablo I’de
sunulmu tur. Tedavisi
Te his konuldu unda derhal tetikleyici ajan n uygulanmas durdurulmal ve %100 oksijen uygulanmas na ba lanmal d r. Normalin 2-3 kat kadar daha fazla hiperventilasyon yap l r. Gerekliyse opioidler, sedatifler ve nondepolarize kas gev eticiler kullan larak anestezinin devaml l sa lan r. Derhal 2.5 mg/kg dozajla dantrolen sodyum bolus olarak uygulan r, MH kriz bulgusu ortadan kalkana kadar da uygulanmaya devam edilir. Sonraki 24 saat boyunca 10 mg/kg dozajla dantrolen sodyum gönderilmeye devam edilir.20 E er 20
Tablo I.MH'yi taklit eden hastal klar 1. Tiroid f rt nas
2. Nöroleptik malignant sendromu 3. Iatrojenik s art
4. Feokromositoma 5. Sepsis
6. Hipoksik ensefelopati
7. Myopatili hastada ani kalp krizi
mg/kg’l k dozajla ba ar sa lanam yor ise konulan te his yeniden gözden geçirilmelidir.20 Bikarbonat ile ya am
tehdit eden asidoz tedavi edilir. E er aritmi olu ur ise kalsiyum kanal blokörleri kullan lmamal d r. Bu tip aritmiler asidoz ve hiperkalemi tedavisine cevap olarak geli ir. Ventriküler aritminin tedavisinde lidokain kabul edilebilen bir ilaçt r.
Gerekliyse hasta farkl teknikler kullan larak so utulur. Güçlendirilmi hava ve gezici su invaziv olmayan tekniklerdir; e er bunlar yeterli olmaz ise peritoneal lavaj veya hastan n buzlu suya bat r lmas dü ünülmelidir.22
Vücut s s 38oC’ye dü tü ünde so utma i lemi
durdurulmal d r; çünkü s dü mesinin devam etmesi ihtimali vard r. So uk intravenöz s v lar da uygulanabilir. E er akut epizod dantrolen taraf ndan durdurulamam ise metabolilk asidoz için bikarbonat kullan labilir. MH krizinde olu an aritmilerin tedavisinde kalsiyum kanal blokörlerinin hiçbir gereklili i yoktur ve kullan mlar da kontrendikedir. Bu ilaçlar yüksek doz dantrolen ile etkile ime girerler ve ciddi hiperkalemiye ve kalp krizine neden olabilirler.23 Hiperkalemi ya am tehdit edebilir;
glukoz, insülin, bikarbonat, hiperventilasyon ve kalsiyum kullan larak derhal tedavisi yap lmal d r. Rhabdomyolizis hidrasyon ile tedavi edilebilir, e er gerekliyse diüretikler de kullan labilir.
Hastan n stabilizasyonu sa land ktan sonra en az 36 saat daha dantrolen uygulanmaya devam edilir. 48 saat içinde hastalar n %25’inde MH’nin tekrar olu tu u rapor edilmi tir.
Laboratuvar testleri derhal yap lmal ve belli aral klarla tekrar edilmelidir. Kriz boyunca daha s k olmak üzerearteryalve venöz kan gazlar , elektrolitler, koagülasyon parametreleri de erlendirilmelidir. Myoglobinürinin acil kontrolünde haeme testi yap l r ve k rm z kan hücrelerinde ürin aran r. E er haeme testi pozitif ve k rm z hücreler görülmemi ise myoglobinüri durumu dü ünülür. Her
12-24 saatte bir CK seviyesi belirlenmelidir; çünkü kriz epizodundan sonraki 14. saatte CK en üst seviyeye ç kmaktad r. MH krizinin tedavisi Tablo II’de sunulmu tur. Tablo II.Malignant hipertermi krizinin tedavisi
Te3his
1. Tan/mlanamayan, beklenmeyen Et-CO2art/3/ (en hassas indikatördür)
2. Tan/mlanamayan, beklenmeyen ta3ikardi ve masseter kas spazm/ (genellikle karbon dioksit art/3/n/ takiben olu3ur)
3. Respiratuar asidoz ve metabolik asidoz 4. skelet kas sertli.i
5. Is/n/n yükselmesi ( genellikle geç bulgusudur )
6. Laboratuvar bulgular/n/n anormalli.i: kan-koagülasyon profili, elektrolitler, arteryal kan gaz/, kreatinin kinaz, ürine- myoglobin
Tedavisi
1. Etken inhalasyon ajan/n ve süksilin kolinin uygulanmas/ durdurulur 2. Et-CO2miktar/n/ azaltmak için dakikal/k ventilasyon artt/r/l/r
3. Yard/m istenir
4. Ba3lang/ç dozu olarak 2,5mg/kg’l/k dantrolen uygulan/r. Tavsiye edilen üst limit 10mg/kg’d/r, fakat gerek görülürse daha da fazla verilebilir.
5. E.er hipertermi varsa so.utma i3lemlerine ba3lan/r: kas/k bölgesine, boyuna ve koltuk alt/na buz paketleri konulur. Buzlu solusyon ile nazogastrik lavaj yap/l/r. 38,50C’ye
gelindi.inde so.utma i3lemi durdurulur.
6. Gerekli ise aritmi tedavisi yap/l/r. Kalsiyum kanal blokörü kullan/lmaz.
7. Kan gazlar/n/, elektrolit durumunu, CK, koagülasyon durumunu, kan ve ürin myoglobin’i tespit edilir: de.erler her 6-12 saatte bir kontrol edilmeli. E.er gerekli ise hiperkalemi tedavisi için hiperventilasyon, glukoz ve insülin kullan/lmal/.
8. 24-48 saat boyunca her 4-8 saate bir 1mg/kg dantrolen uygulamaya devam edilmeli 9. Mannitol, furosemis, s/v/ kullanarak idrar ç/k/3/n/ 2ml/kg/saat olacak 3ekilde temin edilmeli.
10. nvazif kontrolün ve mekanik ventilasyonun devam etme durumu de.erlendirilir
Dantrolen Sodyum
&lk olarak antibiyotik olarak üretilen dantrolen sodyumun hayvanlarda kas zay fl na neden oldu u bulunmu tur. Kas zay fl n n sebebinin sarkoplazmik retikulumdan hücre içi kalsiyum sal n m n n inhibe edilmesi oldu u belirtilmi tir.24 Akut malignant hipertermi krizinin
spesifik tedavisi, dentrolen kullan lmas d r. Bunun yan nda nöroleptik malignant sendrom gibi di er etyolojik nedenlere ba l olu an ya am tehdit edici durumlar n da ilk müdahalesinde ve çe itli ilaçlar n a r dozda kullan lmas ile olu an hipertermide de kullan lmaktad r.
Oral dantrol 1967 y l nda serebral palsi ve benzer hastal klarda görülen kas spazmlar n n tedavisinde kullan lmak amac yla geli tirilmi tir. &lk defa 1975 y l nda MH geli en domuzda etkili oldu u rapor edilmi tir.12
Bununla beraber hem çözünürlük özelli inin zay f olmas hem de oral al nan ilaçlar n kapsüllerinin ilaçlar n çözünürlü ünü oldukça azaltmas ndan dolay 1979 y l nda I.V. kullan m için liyofilize formu üretilmi tir. Dantrolenin yar lanma ömrü yakla k 9 saattir. Hamilelik veya i lem öncesi diazepam veya fenobarbitol gibi ilaçlar n kullan lmas bu süreyi belirgin biçimde
de i tirmektedir.25 &laç primer olarak KC de
5-hidroksidantrolene metabolize edilerek idrarla at lmaktad r. Farmakolojik olarak 5-hidroksidantrolen ana maddenin yakla k olarak yar aktivitesine sahiptir ve yar lanma süresi de yakla k 15 saattir. Farmakokinetik durumlar, pediatrik hastalarda da ayn d r. Dantrolenin direkt moleküler hedefi RyR1’dir.
Dantrolen, Ca+2 sal n m n bloke eder, muhtemelen
bunu Ca+2 ve kalmodulin aras ndaki etkile imi
s n rland rarak yapmaktad r.1Dantrolen MH reaksiyonunun
olu umunu tamamen önleyemez; fakat Ca+2 sal n m n
engelleyerek kas tonusunun artmas n sa layan e ik de ere ula mas n engeller.
MH’ye yatk/nl/./n de.erlendirilmesi
1970’lerin ortas ndan beri MH’nin diagnostik testi, hastalardan al nan kas hücrelerinin in vitro olarak farkl konsantrasyonlarda kafein ve halotan ile muamelelerde bulunmas ile olu an kas lmalar ölçülerek yap lmaktad r. Bu yönteme göre testler kafein-halotan kas lma testi (CHCT) veya in vitro kas lma testi (IVCT) olarak adland r lmaktad r. Bu test MH’ye yatk nl n de erlendirilmesinde standart testtir.
Bugün dünyada 40 tane MH merkezi vard r ve bunlar n 11 tanesi Amerika ve Kanada’dad r. Amerika Birle ik Devletlerinde bu testlerin yap lmas için hastan n vermesi gereken miktar 2500 dolardan fazlad r. Ço u sa l k sigortas bu miktar kar lamaktad r.
Test, vastus lateralis veya vastus medialis kas ndan al nan yakla k 2 gr kas üzerinde yap lmaktad r (biyopsi ile test aras nda en fazla 5 saat olmal d r). Hastada genel anestezi veya femoral sinir blo u ile veya bunun varyanslar ndan biri ile hissizlik sa lan r. Tüm hastalarda kullan lan anestetik MH’ye yatk n ki iler için güvenilir olandan seçilmelidir. Lokal anesteti in do rudan kas içine infiltrasyonu dokunun cevab n etkileyece inden kontrendikedir. Genellikle 5 ya alt çocuklarda, büyük miktarda kas gerekti inden, biyopsi i lemi tavsiye edilmemektedir.
Avrupa ve Kuzey Amerika olmak üzere iki farkl test yöntemi vard r. Avrupa yönteminde kas halotana aral kl olarak maruz b rak l rken, Kuzey Amerika yönteminde do rudan %3’lük halotana maruz kalmaktad r ve Avrupa yönteminde her bir ilaç için iki kas hüzmesi gerekirken Kuzey Amerika yönteminde her bir ilaç için 3 kas hüzmesi gerekmektedir. Kuzey Amerika test sisteminde kafeine ve halotana pozitif cevap verilmesi;
ama ikisine birden pozitif cevap vermese de MH’ye yatk n olarak nitelendirilirken, Avrupa testinde bu durum üpheli olarak görülmektedir. Yine de bu tip hastalar sanki MH’ye yatk nm gibi tedavi edilmelidirler.26
Bu standart test protokollerinin hassasl %97-99 ve spesifitesi %89-90 aras ndad r.27 Klorokrezol
(4-kloro-m-cresol) ve ryanodine (RyR1’in spesifik ba lay c s ) gibi di er farmakolojik ajanlar da bazen kullan lmaktad r, spesifisiteleri %100’ün alt ndad r.
MH’nin te hisi için farkl yeni yakla mlar geli tirilmeye çal lmaktad r.28 Moleküler genetik,
biyokimya ve hücresel fizyolojideki önemli geli meler bu sonucu do urmu tur. Bu yakla mlardan baz lar , az miktarda kas hücresinin al n p hücre kültüründe ço alt lmas d r. Spesifik boyalar n kullan lmas yla, halotan, kafein veya di er ilaçlar n neden oldu u hücresel kalsiyum sal n m ile ilgili olu an de i iklikler görülebilmektedir. MH’ye yatk n hastalardan al nan hücreler kalsiyumu fazla serbestle tirmektedir, bununla birlikte kafein veya klorokrestale maruz kald klar nda pH’de oldukça fazla dü ü olmaktad r. B-lenfositlerinin de kas hücreleri kadar ryanodin reseptör alanlar (kalsiyum serbestle tirici kanal) oldu u bulunmu tur. MH’li kaslardan al nan B lenfositler normalleri ile kar la t r ld nda kafein ve di er kalsiyum serbestle tirici ajanlara maruz kald klar nda hücresel kalsiyum seviyelerinde de i iklik göstermektedirler. MH’ye yatk n ki iler enerji sarf ettiklerinde yüksek enerjili fosfatlar daha fazla tüketmektedir ve sa l kl bireylerle kar la t r ld nda pH dü ü ü daha fazla olmaktad r.
Bir grup ara t rmac da kafeinin kas hücrelerine in vivo enjeksiyonunun CO2 çeki inde ve H iyonunun
olu umunu MH yatk n ki ilerde belirgin artt n göstermi tir.29 Moleküler genetik testler tekrarlanabilir,
oldukça spesifik ve sadece çok ufak biyolojik materyale gereksinim duyan, ayr ca göreceli olarak daha ucuz olan oldukça avantajl bir metottur.
1990’lar n ba lar nda yap lan ara t rmalarla iskelet kaslar ndaki Ca+2 serbestle tirici kanallar kodlayan
gendeki mutasyonlar n, MH’ye yatk nl ktan önemli ölçüde sorumlu oldu u gösterilmi tir. Bu gende olan 40’dan fazla mutasyonun MH’ye yatk nl artt rd bununla beraber di er genlerin de MH’ye yatk nl a neden oldu u; fakat bu say n n çok az oldu u belirtilmi tir.
Avrupa merkezlerinde moleküler genetik analizinin kullan lmas ile ba ar l sonuçlar al nmas MH hikayesi
oldu u bilinen ki ilerde invasiv biyopsi tekniklerinin kullan lmas n azaltm t r.
Di3 hekimli.i ve malignant hipertermi
A r , sadece doku hasar veya uyar sonucu olu an bir olay de ildir. A r ayn zamanda korku ve anksiyete ile ili kili olarak olu abilen fizyolojik bir hadisedir. Anksiyete ve stres aç k biçimde a r e i ini dü ürmektedir.
A r y ortadan kald rmak için emosyonal ve motivasyonal faktörlerden de faydalan lmaktad r. Tüm hastalar n korku, stres ve anksiyete durumlar belki de özellikle MH’ye yatk nl olan hastalarda anla lmal d r. Geçmi te MH hastalar ile ba lant l kötü tecrübeler ya anm ve bu hastalar n herhangi bir lokal anestetikten olumsuz etkilenece i görü ü hakim olmu tur;hatta güvenli olur gerekçesi ile bu hastalar n baz lar nda daha az etkili daha toksik lokal anestetikler kullan lm t r.30Bunun sebebi
de modern, etkili amid tip lokal anestetiklerin kas hücrelerinde bulunan kalsiyum ta ma sistemini olumsuz etkilemesi olarak dü ünülmekteydi ki bu sistem MH reaksiyonunu tetikleyen sistemin benzeridir.30 Epinefrin
(veya adrenalin) de benzer etkiye sahiptir.
Ester tip lokal anestetiklerin bu tip etkileri yoktur.30
Ester tip lokal anestetiklerin, di hekimli inde uzun süreli i lemlerde kullan lmas tavsiye edilmez; çünkü di lerde ve kemikte a r blokaj yapmaz, bunun yerine çevre di eti dokular nda uyu ukluk sa lar.
Her ne kadar MH’nin tetiklenmesinde stresin major rol oynad kesinle mese de, stresi ve anksiyeteyi dental tedavi öncesinde ve esnas nda minimumda tutmak ak ll ca olacakt r.30 Buna göre MH’ye yatk n di
hastalar n n tedavisinde a r n n, stresin ve anksiyetenin kontrol alt na al nmas çok büyük önem arz etmektedir. Bunun için de yap lacak en iyi ey lokal anestezinin sa lanmas d r, bununla beraber elektronik anestezi, hipnoz ve akupunktur gibi di er seçenekler de göz önünde tutulabilir.30 Stressiz bir ortam n di hekimi
taraf ndan sa lanmas ile ofiste hasta tedavisi daha rahat yap labilir. Stresli hastalarda sedasyon yap larak i leme ba lanabilir.31
Lokal anestetikler do al yap lar na göre amidler (lidokain, bupivakain ) ve esterler (prokain, tetrakain) olmak üzere iki farkl gruba ayr lmaktad r. Ester lokal anestetikler zaten MH’ye yatk n hastalarda güvenli olarak tan mlanmaktad r, ama 1960’lar n sonlar nda amid lokal anestetiklerle yap lan bir deneyde amid tip lokal anestetiklerin kurba a kas hüzmelerinde kafeine
ba l kas lmalar etkilemesinden dolay güvensiz olarak tan mlanmaktayd .30
1980’lerde hem insanlardan hem de hayvanlardan elde edilen bulgulara göre amid lokal anestetiklerin güvenilir oldu u ifade edilmi tir.30 MH’ye yatk n
domuzlara amid lokal anestetikler verilmi ; fakat MH reaksiyonu geli memi tir; MH üpheli birçok hastaya amid tip lokal anestetik verilmi ; fakat hiçbirisinde MH reaksiyonu geli ti ine dair herhangi bir olay rapor edilmemi tir.30 Pek çok MH test merkezi, ki ilerden
kafein halotan testi için kas örne i al rken amid tip lokal anestetiklerle anestezi sa lamaktad r. Amid tip lokal anestetiklerin güvenilir oldu u kesinle mi tir; fakat adrenalinin eklenmesi güvenilir midir? Tekrar hem insan hem de hayvan çal malar na bakmak gerekmektedir. MH üpheli domuzlara intravenöz adrenali solusyonu verilmi ve MH reaksiyonu olu mad gözlenmi .30 MH
üpheli domuzlara MH reaksiyonunu tetikleyen anestetik verilmi ayn zamanda adrenalin de uygulanm ve adrenalinin MH reaksiyonunu iddetlendirmedi i gözlemlenmi tir.30
MH üpheli domuzlar üzerinde lokal anestetikler ve adrenalinle yap lan deneyler ve ayn zamanda adrenalin ihtiva eden lokal anestetiklerin insanda uygulanmas sonucu gözlemlenen klinik tecrübelere göre adrenalin ihtiva eden lokal anestetikler MH üpheli hastalarda kesinlikle güvenilirlerdir.32,33
Sonuç olarak di hekiminin uygulayaca lokal anestetiklerin her hangi bir riski bulunmamaktad r. Bunun yan nda hastan n stressiz veya en az ndan daha az stresli olmas n sa lamak di hekiminin en önemli görevidir. Stresi azaltmak için de sedatif ilaçlar rahatl kla kullan labilmektedir. MH için güvenli ve tetikleyici ajanlar Tablo III’te sunulmu tur.
Literatür taramas nda di hekimi ofisinde MH krizi geli ti ine dair her hangi bir rapor bulunmamakla beraber, genel anestezi alt nda yap lan ortognatik cerrahi ameliyat nda ve pediatrik hastaya inhalasyon anestezi uygulanmas sonucu MH krizi olu tu una dair raporlar bulunmu tur.34,35
Hastan/n bilgilendirilmesi
&nsanlarda MH’ye yatk nl k otozomal dominant geçi göstermektedir. Ne aile hikayesi ne de daha önceden anestezi al nm olmas güvenilir de ildir. MH’ye yatk n ki ilerin birinci derecede akrabalar nda da %50 ihtimalle MH’ye yatk nl k vard r.21 Olas yatk n
hastalar ve bu hastalar n akrabalar , MH krizinin olu umunu önleyici metotlar konusunda bilgilendirilmelidirler.
Tablo III.MH için tetikleyici ve güvenli ajanlar
Tetikleyici Ajanlar
1. Depolarize edici kas gev3eticileri I. Süksilinkolin
2. Uçucu anestetik ilaçlar
I. Halotan II. Isofluran III. Enfluran IV. Sevofluran V. Methoxyfluran VI. Desfluran Güvenli Ajanlar
1. Tüm non-depolarize kas gev3eticileri I. Vecuronium II. Rocuronium III. Tubocurarin v.s. 2.Nitroz Oksit 3. Intravenöz anestetikler I. Ketamin II. Propofol III. Etomidat IV. Thiopental 4. Vazopresörler I. Noradrenalin (norepinefrin) II. Adrenalin (epinefrin) III. Dopamin IV. Dobutamin 5. Di.erleri I. Lokal anestetikler II. Opioidler III. Benzodiazepinler IV. Barbitüratlar
Genel anestezi eldesinde güvenli ilaçlar n kullan ld ve dantrolenin kesinlikle elde olaca söylenmelidir. MH reaksiyonunun olu abilece inden üphelenilen ki ilerle ilgili olarak, sorumlu anestezi uzman ile konsultasyon yap l p detayl anamnez al nmal d r.24 Hastalar MH riski aç s ndan
yeterli biçimde bilgilendirilmelidir.
Diagnostik testler pahal ve invasiv oldu undan dolay , herhangi bir üphe durumunda hasta MH yatk n biri gibi de erlendirilir ve o ekilde tedavisi yap l r.
Örne in suksinilkolinin uygulanmas ndan sonra hastada masseter kas sertli i var ise unlar göz önünde tutulmal d r. MH’nin di er bulgular olu mam t r, çünkü; a. MH’ye yatk nl olmayan hastalar n %50 sinde
masseter spazm olu ur.36,37
b. Uygulanmas durdurulan anestezi (dentrolen tedavisi ile veya tedavisiz) di er semptomlar n olu umuna izin vermez.
c. Hasta yatk nd r, ancak MH tetiklenmemi tir. Hastaya yakla k olarak %50 oran nda yatk nl k riskinin oldu u ve te hisin belirlenmesi için kas biyopsisinin yap lmas gerekti i söylenmelidir.
SONUÇ
MH iskelet kas hücrelerinin yayg n olmayan, ya am tehdit edici, aktif farmakolojik bir hastal d r. Yatk n ki ilerin halotanl gaz anestetiklerine, depolarize kas gev eticilerine maruz kalmalar sonucu hipermetabolik reaksiyon olu tu u, stoplazmik serbest kalsiyumun kontrolsüz sal nmas na ve ardarda sistemik organ yetmezli ine neden olan bir durumdur. Moleküler genetik, iskelet kas ryanodin reseptörünü kodlayan 19. kromozomunun MH’ye yatk nl a neden oldu unu göstermi tir.
Klasik akut MH krizinde, artm Et-CO2, iskelet kas
rijiditesi, ta ikardi, hipertermi ve asidozis bulgular vard r; ayet tedavi edilmezse ölüme öncülük eder. Tetikleyici ajan n hemen kesilmesi, destek oksijenasyon, asidozisin ve elektrolit anormalli inin düzeltilmesi, aritminin tedavisi, so utma ve dantrolenin uygulanmas terapinin en büyük basamaklar d r. RyR1, dantrolenin direkt moleküler hedefidir. Morbidite ve mortalite oran n daha da dü ürmek için, anestezi uzman MH krizi hakk nda çok iyi bilgilendirilmelidir. Di hekimli i aç s ndan hekimin göz önünde bulundurmas gereken en önemli ey stressiz, son derece rahat ve çok iyi lokal anestezinin sa land bir ortam n olu turulmas n n gereklili idir. Art k çok iyi bilinmektedir ki amid tip lokal anestetikler ve adrenalinli lokal anestetiklerin MH krizini tetikleme gibi her hangi bir yan etkisi yoktur.
KAYNAKLAR
1. Jurkat-Rott K, McCarthy T and Lehmann-Horn F. Genetics and pathogenesis of malignant hyperthermia. Muscle and Nerve 2000; 23: 4–17.
2. O’Sullivan GH, McIntosh JM and Heffron JJ. Abnormal uptake and release of Ca+2 ions from human malignant hyperthermia-susceptible sarcoplasmic reticulum. Biochem Pharmacol 2001; 61: 1479–1485.
3. Denborough MA. Anaesthetic deaths in a family (letter). Lancet 1960; 2: 45.
4. Kalow W, Britt BA and Terreau ME. Metabolic error of muscle metabolism after recovery from malignant hyperthermia. Lancet 1970; 2: 895–898.
5. Ellis FR, Harriman DG and Keaney NP. Halothane-induced muscle contracture as a cause of hyperpyrexia. Br J Anaesth 1971; 43: 721–724.
6. Harrison GG. Control of the malignant hyperpyrexic syndrome in MHS swine by dantrolene sodium. Br J Anaesth 1975; 47: 62–65.
7. Austin KL and Denborough MA. Drug treatment of malignant hyperpyrexia. Anaesth Intensive Care 1977; 5: 207– 213.
8. Kolb ME, Horne ML and Martz R. Dantrolene in human malignant hyperthermia. Anesthesiology 1982; 56:254–262. 9. Sewall K, Flowerdew RM and Bromberger P. Severe muscular rigidity at birth: malignant hyperthermia syndrome? Can Anaesth Soc J. 1980; 27: 279–282.
10.Faust DK, Gergis SD and Sokoll MD. Management of suspected malignant hyperpyrexia in an infant. Anesth Analg 1979; 58: 33–35.
11.MacLennan DH, Duff C and Zorzato F. Ryanodine receptor gene is a candidate for predisposition to malignant hyperthermia. Nature 1990; 343: 559–561.
12.Michael Denborough. Malignant hyperthremia. Lancet 1998;352: 1131-1136
13.Foster PS, Hopkinson K and Denborough MA. P-NME spectroscopy: the metabolic profile of malignantt hyperpyrexia porcine skeletal muscle. Muscle Nerve 1989;12:390–396 14.Ohnishi ST, Taylor S and Gronert GA. Calcium-induced Ca+2 release from sarcoplasmic reticulum of pigs susceptible to malignant hyperthermia. The effects of halothane and dantrolene. FEBS Letters 1983; 161:103–107.
15.Mickelson JR and Louis CF. Malignant hyperthermia: excitation–contraction coupling. Ca+2 release channel, and cell Ca+2 regulation defects. Physiol Reviews 1996; 76: 537–592. 16.Lopez JR, Perez C and Linares N. Hypersensitive response of malignant hyperthermia-susceptible skeletal muscle to inositol 1,4,5-triphosphate induced release of calcium. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1995; 352: 442–446.
17.Scholz J, Steinfath M and Roewer N. Biochemical changes in malignant hyperthermia susceptible swine: cyclic AMP, inositol phosphates, alpha 1, beta 1- and beta 2-adrenoceptors in skeletal and cardiac muscle. Acta Anaesthesiol Scand 1993; 37: 575–583.
18.Gerdes C, Richter A and Annies R. Increase of serotonin in plasma during onset of halothane-induced malignant hyperthermia in pigs. Eur J Pharmacol 1992; 220: 91–94. 19.Wappler F, Roewer N and Kochling A. Effects of the serotonin2 receptor agonist DOI on skeletal muscle specimens from malignant hyperthermia-susceptible patients. Anesthesiology 1996; 84:1280–1287.
20.Wappler F. Malignant hyperthermia. Eur J Anaesthesiol 2001; 18: 632–652.
21.Ali SZ, Taguchi A and Rosenberg H. Malignant hyperthermia. Best Pract Res Clin Aanesthesiol 2003;17:519-533
22.Plattner O, Kurz A and Sessler DI. Efficacy of intraoperative cooling methods. Anesthesiology 1997;87: 1089–1095. 23.23.Abraham RB, Adnet P and Glauber V. Malignant hyperthermia. Post Med J 1998; 74:11–17.
24.Ellis KO and Bryant SH. Excitation–contraction uncoupling in skeletal muscle by dantrolene sodium. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 1972; 274: 107–109.
25.Ward A, Chaffman MO and Sorkin EM. Dantrolene. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in malignant hyperthermia, the neuroleptic malignant syndrome and an update of its use in muscle spasticity. Drugs 1986; 32: 130–168.
26.Loke J and MacLennan DH. Malignant hyperthermia and central core disease: disorders of Ca+2 release channels. Am J Med 1998:104:470-486
27.Allen GC, Larach MG and Kunselman AR. The sensitivity and specificity of the caffeine–halothane contracture test: a report from the North American Malignant Hyperthermia Registry. The North American Malignant Hyperthermia Registry of MHAUS. Anesthesiology 1998; 88: 579–588.
28.Rosenberg H, Antognini JF and Muldoon S. Testing for malignant hyperthermia. Anesthesiology 2002; 96:232–237.
29.Anetseder M, Hager M and Muller CR. Diagnosis of susceptibility to malignant hyperthermia by use of a metabolic test. Lancet 2002; 359: 1579–1580.
30.http://www.mhacanda.org/dentistry
31.Haas DA, Young ER and Harper DG. Malignant hyperthermia and the general dentist: current recommmendations. J Can Dent Assoc 1992; 58:351-352 32.Dershwitz M, Ryan JF and Guralnick W. Safety of amide local anesthetis in patients susceptible to malignant hyperthermia. J Am Dent Assoc 1989;118:276–280
33.Minasian A and Yagiela JA. The use of amide local anesthtics in patients susceptible to malignant hyperthermia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1988;66:405–415
34.Monaghan A and Hindle I. Malignant hyperpyrexia in oral surgery: case report and literature review. Br J Oral Maxillofac Surg 1994;32:190-193
35.Steelman R and Holmes D. Outpatient dental treatment of pediatric patients with malignant hyperthermia: report of three cases. ASDC J Dent Child 1992;59:62-65
36.Hackl W, Mauritz W, Schemper M, Winkler M. Prediction of malignant hyperthermia susceptibility: statistical evaluation of clinical signs. Br J Anaesth 1990; 64: 425–429.
37.Rosenberg H and Fletcher JE. Masseter muscle rigidity and malignant hyperthermia susceptibility. Anaesth Analg 1986; 65: 161–164.
Yaz/3ma Adresi: Dt. Fatih Özan
Cumhuriyet Üniversitesi Di Hekimli i Fakültesi
A z Di Çene Hastal klar ve Cerrahisi Anabilim Dal 58140 Kampüs / S&VAS
Tel : 0 346 2191010 / 2798 Fax : 0 346 2191237
