İntravenöz anestezik ajanlarda antibakteriyel etkinlik

T.C. TRAKYA ÜNĐVERSĐTESĐ

TIP FAKÜLTESĐ

ANESTEZĐYOLOJĐ ve REANĐMASYON

ANABĐLĐM DALI

Tez Yöneticisi Doç. Dr. Dilek MEMĐŞ

ĐNTRAVENÖZ ANESTEZĐK AJANLARDA

ANTĐBAKTERĐYEL ETKĐNLĐK

Dr. Meral BAHAR

EDĐRNE-2009

Đ

ÇĐNDEKĐLER

GĐRĐŞ VE AMAÇ ... 1

GENEL BĐLGĐLER ... 3

GEREÇ ve YÖNTEMLER ... 22

BULGULAR ... 24

TARTIŞMA ... 31

SONUÇLAR ... 38

ÖZET ... 38

SUMMARY ... 42

KAYNAKLAR ... 44

EKLER

SĐMGE VE KISALTMALAR

CFU: “Colony Forming Units”

ESBL: “Extended-Spectrum Beta Lactamases” GABA: gama-amino-butirik asit

iv: intravenöz im: intramuskuler

MIC: minimal inhibitör konsantrasyon MAC: minimal anestezik konsantrasyon SSS: Santral sinir sistemi

TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimim süresince değerli bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım başta tezimin tüm aşamalarında destek ve yardımlarından ötürü tez danışmanım Sayın Doç. Dr. Dilek Memiş olmak üzere, anabilim dalı başkanımız Sayın Prof. Dr. Işıl Günday, Prof. Dr. Beyhan Karamanlıoğlu, Prof. Dr. Zafer Pamukçu, Doç. Dr. M. Cavidan Arar, Doç. Dr. Ayşin Alagöl, Yrd. Doç. Dr. Gaye Kaya, Yrd. Doç. Dr. Alkin Çolak, Yrd. Doç. Dr. Mehmet T.Đnal, Yrd. Doç. Dr. Sevtap H. Şahin’e, tez çalışmama katkılarından dolayı Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı öğretim üyesi Doç. Dr. Müşerref Otkun ve Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik Anabilim Dalı öğretim üyesi Doç. Dr. Necdet Süt’e teşekkür ederim.

1

GĐRĐŞ VE AMAÇ

Hastane enfeksiyonları, günümüzde tüm ülkelerin en önemli sağlık sorunlarından biri haline gelmiştir. Morbidite ve mortalite düzeylerinde artışa neden olmasının yanı sıra yataklı tedavi kurumlarının çalışma verimlerinde azalmaya ve sağlık harcamalarında ciddi boyutlarda artışa yol açmaktadır (1). Enfeksiyon etkeni mikroorganizmalar bulundukları ortamda kendilerine zararlı olabilecek çeşitli etkenlere karşı mücadele vererek yaşamlarını devam ettirirler. Bu mikroorganizmalar insan vücuduna girdiklerinde ise enfeksiyon zincirini başlatırlar.

Enfeksiyon en önemli tehlike olup, kontamine kateterler veya solüsyonlar sepsise kadar varan enfeksiyonlara neden olabilir. Enfeksiyonların önlenmesinde anestezi ekibi ve cerrahi ekip asepsi kurallarına uymalıdır. Çeşitli anestezik ajanların antimikrobiyal etkileri daha önce yapılan çalışmalarda araştırılmıştır, fakat henüz antibakteriyel mekanizmalar açık değildir. Bazı anestezik ilaçların antimikrobiyal etkilerinin moleküler ağırlıklarına, pH’ına ve termodinamik aktivitesine dayanabileceği birçok çalışmada gösterilmiştir (2,3). Diğer bazı çalışmalarda ise, sitoplazmik membran ile makro molekül arasındaki etkileşimi göstermiştir (4,5).

Anestezik ilaçların iv verilmek üzere hazırlanırken mikroorganizmalar tarafından kirletilmesi olasıdır. Bu ilaçların yoğun bakım ünitelerinde ve ameliyat sonrası gelişen enfeksiyonlarda etkili olduğu düşünüldüğünden çeşitli ilaçlarda bazı patojen bakterilerin üremesi araştırılmıştır.

Haziran 1990’da, Hastalık Kontrol Merkezi Amerika Birleşik Devletleri’nde dört grup ameliyat sonrası enfeksiyon rapor edip, neden olarak propofolün dışsal kirlenmesini gösterdi (6). Bu rapor propofol üreticilerinin, Gıda ve Đlaç Đdaresi ile birlikte hareketiyle, etiketini ve

2

paketini yenilemesine yol açmıştır. Crowther ve arkadaşları (3) propofole pentotal katılmasının Staphylococcus aureus (S.aureus), Esherichia coli (E.coli), Pseudomonas aeruginosa (P.aeruginosa) ve Candida albicans (C.albicans) gelişimini engellediğini

göstermişlerdir. Lokal anestetiklerin antimikrobiyal aktiviteleri ilk defa 1909’da Jonnesco tarafından bildirilmiştir.

Çalışmamızın amacı standart bir E.coli’nin iv olarak kullanılan anestezik ajanlardaki gelişim potansiyelini belirlemektir. Kontrol olarak bakteriyostatik özelliği olmayan normal salin kullanılmıştır.

3

GENEL BĐLGĐLER

Farmakolojik bir ajan iv yolla verildikten sonra farmakokinetiğin yasalarına tabi olur.

Đntravenöz anestezik ilaçlar fazla lipofilik olduklarından, beyine çok hızlı girer ve etki ederler.

Đntravenöz enjeksiyondan sonra plazma düzey profillerinin trifazik olması iv anestezik ilaçların en önemli farmakokinetik özelliklerindendir. Đlk faz “dağılım fazı” olup yarılanma ömrü birkaç dakika, ikinci faz “redistribüsyon fazı” olup 15–30 dakika, son faz “eliminasyon fazı” olup birkaç saat ya da daha uzundur. Anestezinin kısa sürmesi, ilacın beyinde redistribüsyonla uzaklaşarak çizgili kas, yağ dokusu ve diğer dokularda toplanması ile olur.

Đlaçların eliminasyonu ise karaciğerde biyoinaktivasyon şeklinde gerçekleşir (7).

Đntravenöz anestezik ilaçların sınıflandırılması

1)Barbitüratlar: Tiyopental sodyum, Metoheksital sodyum, Tiamilal sodyum, Heksobarbital sodyum, Tiyobarbital sodyum

2)Ketamin

3)Narkotik analjezikler: Doğal olanlar; Morfin, Kodein, Papaverin; yarı sentetik olanlar; Eroin, Dilaudid; sentetik olanlar; Morfin deriveleri (Levorfanol), Metadon deriveleri (Metadon) Benzomorfan deriveleri (Pentazosin) Fenilpiperidin deriveleri (Dolantin, Fentanil, Alfentanil, Sufentanil, Remifentanil)

4)Benzodiazepinler: Klordiazepoksit, Diazepam, Nitrazepam, Medazepam, Lorazepam, Flurazepam, Flunitrazepam, Midazolam.

4

5)Đmidazol bileşikleri: Etomidat; karboksilli imidazol türevi bir ilaçtır.

6)Propanidid: Barbitürat türevi olmayan, eugenol grubundan, en eski iv

anesteziklerindendir. Belirgin kardiodepresyon etkisi vardır.

7)Propofol: Fenol türevi iv anesteziktir.

8)Steroid yapılı ilaçlar: Athesin, Minoksolon, Hidroksidion, Pregnanolon, 9)Nöroleptikler: Droperidol, Fenotiazin, Butirofenon (8).

Propofol

Fizikokimyasal özellikleri: Kimyasal yapısı 2–6-diizopropilfenoldür. Propofol barbitürat, steroid veya eugenol gibi aromatik ajanlara benzemeyen alkil fenol grubundan anestezik bir ajandır. %10 soya yağı, %2.25 gliserol, %1.2 yumurta lesitini ve izotonik sıvı içeren sütbeyazı görünümlü %1’lik emülsiyonu izotoniktir, tek kullanımlıktır ve antibakteriyel koruyucu içermez (9). Propofol %97–98 oranında plazma proteinlerine bağlanır (10).

Farmakokinetik özellikleri: iv hızlı tek bir bolus dozu takiben iki dağılım fazı gözlenir. Bu dağılım fazları çok kanlanan dokulardan az kanlanan dokulara doğru propofolun hareketi ile ilgilidir.

Santral sinir sistemi depresyonuna yol açan diğer ilaçların etkisini arttırır. Yağda erirliği yüksek olan propofol etkisini bir kol-beyin dolaşım zamanı içinde gösterir. Yaygın dağılımı ve hızlı eliminasyonu nedeniyle, tek doz bolus enjeksiyondan sonra kandaki konsantrasyonu hızla düşer. Hipnozun süresi 3–10 dakika arasında değişir. Hasta sakin olarak uyanır ve 4–8 dakika içinde oryante olur (10).

Metabolizma ve atılım: Karaciğer tarafından metabolize edilir. Metabolitleri suda eriyen propofol glukuronid ile 2–6 diisopropyl ve 1,4 kinolün, glukronid ve sülfatla konjügasyonlu hidroksile deriveleridir. %0.3’den az kısmı değişmeden idrarla atılır. Plazma klirensi hızlıdır. Bu metabolik klirens hepatik kan akımını aştığı için muhtemel bir ekstra hepatik metabolizma düşünülmektedir. Metabolitleri böbrekler tarafından atılır. Hiçbir metabolitin aktivitesi yoktur (9,11).

Kardiyovasküler sisteme etkisi: Propofol anestezi idamesi veya indüksiyon için kullanıldığında kardiyak debi ve vasküler rezistans %10–20 oranında azalır. Arteriyel kan basıncındaki düşmeye rağmen kalp atım hızında genellikle artış görülmez. Bunun nedeni

5

barorefleks aktivitenin bozulması değil, ilacın sempatolitik etkisidir. Propofol barorefleks duyarlılığını bozmaz (12). Propofol ile anestezi sırasında bradikardi görülebilir (13). Kesin mekanizma tam olarak bilinmemekle birlikte, cerrahi yönteme bağlı vagal tonusta artmaya ya da narkotik ve kas gevşetici kullanımına bağlı olduğu sanılmaktadır. Đndüksiyondan önce atropin veya glycopyrolate verilmesi bu bradikardiyi önleyebilir (14). Propofolle anestezi sırasında genellikle kardiyak ritm bozukluğu görülmez. Entübasyon sırasında geçici supraventriküler taşikardi, ventriküler ektopik ve nodal atımlar bildirilmiştir (15).

Solunum sistemine etkisi: Doz ve enjeksiyon hızına bağlı olarak, tiyopental ve metoheksitale göre daha uzun süreli bir apne meydana getirir. Propofol solunum merkezinin CO2’ye duyarlılığını deprese eder. Tidal volümü ve fonksiyonel rezidüel kapasiteyi azaltır.

Bronkomotor tonusu etkilemez (9).

Serebral etkisi: Serebral kan akımını azaltır. Bunun sonucunda intrakranial basınç ve serebral O2 tüketimi azalır. Propofol anestezisi sırasında pCO2’deki değişimlere serebral

damarların yanıtı arzu edilen şekildedir. Elektroensefalogram aktivitesi deprese olur (16). Fakat daha önceden hiç nöbet geçirmemiş hastalarda propofol ile anesteziden sonra epileptik nöbetler rapor edilmiştir (17).

Diğer özellikleri ve klinik kullanım: Karaciğer ve böbrek fonksiyonları üzerine etkisi yoktur (15,18). Küçük venlere enjeksiyon sırasında ağrı olabilir. Yanlışlıkla arter içine propofol enjekte edilen hastalarda majör sekel bildirilmemiştir. Akut porfiria ve diğer porfiria türlerinde güvenle kullanılabileceği belirtilmektedir (19). Genetik olarak malign hipertermiye yatkın olan kişilerde güvenle kullanılabileceği belirtilmektedir (20).

Mevcut iv ajanların içinde eliminasyon yarı ömrü en kısa olandır. Hızlı hepatik metabolizma ve eliminasyona bağlı olarak derlenme hızlıdır. Bulantı, kusma, öksürük, laringospazm, bronkospazm görülme sıklığı azdır. Ameliyat sonrası analjezi ihtiyacı azdır. Erken mobilizasyon önemli bir özelliğidir. Ajitasyon, huzursuzluk %2 oranında görülebilir (9). Đndüksiyon dozu 2–2.5 mg /kg iv’dir. Yaşlılarda doz azaltılmalı, klinik yanıta göre titre edilmelidir. Anestezi idamesinde bolus veya infüzyon halinde kullanılabilir. Bolus enjeksiyonlar klinik gereksinime göre 25–50 mg arasındaki dozlarda verilebilir. Đnfüzyon halinde klinik gereksinime göre 4–12 mg/ kg/saat arasındaki dozlarda verilebilir.

Propofolun uzun süreli infüzyonunda (özellikle yoğun bakımda) bakteriyel kontaminasyon hipertrigliseridemi ve sağladığı kalori miktarı (1.1 kcal/ml) göz önünde

6

bulundurulmalıdır. Uzun süreli propofol infüzyonuna bağlı özellikle pediatrik yaş grubunda ölümle sonuçlanan asidoz, rabdomyoliz, böbrek yetmezliği ve kalp yetmezliği tablosu bildirilmiştir (propofol infüzyon sendromu) (21).

Etomidat

Bir imidazol türevi olup, kimyasal olarak diğer hipnotiklerden oldukça farklı bir maddedir. Beyaz kristalize toz halinde olup suda iyi erir, ancak sudaki solüsyonunun (pH = 3.16) enjeksiyonu çok ağrılı olduğundan, polietilen veya propilen glikol içindeki solüsyonu olan etomidat lipuro (pH = 8.1) kullanılmaya başlamıştır (22).

Kardiyovasküler sisteme etkisi: Kardiyovasküler sisteme minimal etkili, etki başlama hızı yüksek, etki süresi kısa olan imidazol türevi iv bir anestezik ajandır (23).

Serebral etkisi: Hızlı etkili olup, bir kol beyin zamanında uyku sağlar. Analjezik etkisi yoktur (22). Retiküler aktive edici sistemde depresyon yaparak, gama-aminobütirik asidin (GABA) etkisini taklit eder. Barbituratlardan farklı olarak, sinir sisteminin ekstrapiramidal motor aktiviteyi kontrol eden bölümünü inhibe etmez, hatta aktive edebilir. Bu da etomidat verilmesini takiben görülen miyokloninin %30-60 nedenidir (23).

Metabolizma ve atılım: Tiyopental’den 12 kez daha etkilidir. Büyük ölçüde albümine bağlanır. Plazma ve karaciğer esterazlarınca, hızla inaktif karboksilik asit metabolitlerine hidrolize edilir. Bunun çoğu idrarla, az bir kısmı da safra ile atılır. Sadece %2 kadarlık kısmı değişmeden idrarla atılır.

Diğer özellikleri ve klinik kullanım: Seyrek olarak hafif solunum depresyonu yapsa

bile, ağrılı uyaranlara refleks yanıtı önlemekte yetersiz kalabilir. Adrenokortikal fonksiyonu deprese eder. Aldosteron ve kortizol düzeyinde klinik önemi olmayan azalmaya neden olur (24). Propilen glikoldeki solüsyonu, venöz tahriş ve tromboflebite neden olabileceğinden büyük venlere enjeksiyonu uygundur. Diğer bir sakıncası, enjeksiyondan sonra ortaya çıkan istemsiz kas hareketleri, tremor ve kas tonusu artışıdır. Psödokolinesterazı inhibe ettiğinden enzim düzeyi düşük hastalarda süksinilkolinin etkisini uzatabilir. Nondepolarizan kas gevşeticilerin etkisini potansiyelize eder.

Porfiria’da ve adrenokortikal süpresyon yapıcı etkisi nedeniyle yoğun bakımdaki hastalarda uzun süreli kullanılması sakıncalıdır (25). Kalp dışı ameliyat geçirecek hastalarda,

7

0.3 mg/kg dozda etomidat ile yapılan indüksiyon sonrası, ortalama arter basıncı , santral ven basıncı ve sistemik vasküler dirençte %10’dan daha az bir azalma, kalp atım hızında ise %10 artış meydana gelmektedir. Etomidat, miyokard kan akımında ve oksijen tüketiminde %50 azalma ve koroner sinüs kanı oksijen satürasyonunda %20 artma sağlar. Etomidatın analjezik etkisi olmadığı için, laringoskopi ve entübasyona karşı oluşan sempatik yanıtı baskılayamamaktadır. Bundan dolayı indüksiyonda opioid veya inhalasyon anesteziği şarttır.

Đndüksiyon sırasında etomidata opioid ilavesi ile ortalama arter kan basıncında %20, sistemik vasküler resistansta %14 azalma meydana gelmekte ve etomidata bağlı ortaya çıkan miyokloni de önlenmektedir (26).

Tiyopental Sodyum

Fiziko-kimyasal Özellikleri: Anestezi uygulamasında kullanılan tiyobarbitüratlarda

2. karbondaki oksijen atomunun yerini bir sülfür (S) atomu almıştır. Bu küçük kimyasal degişiklikler barbitüratın santral sinir sistemindeki etkisinin çabuk baslamasını ve kısa sürmesini sağlar (25,27).

Metabolizma ve Farmakokinetik: Tiyopentalin iv uygulanmasını takiben santral sinir sistemindeki etkisinin baslangıç zamanı, fizikokimyasal özellikleri ile özellikle yüksek lipid eriyebilirliği ve pKa değeriyle ilgilidir. Santral etkilerinin şiddeti ise dozla ilgilidir. Yüksek doz etki süresini uzatabilir. 3–5 mg/kg dozda uygulanması, 10–15 dakika süren bilinç kaybı ve 5–10 dakika süren bir anestetik devre oluşturur. Etkisinin kısa olmasının nedeni ilacın beyinden diğer dokulara yeniden dağılımıdır. Çok kısa etkili barbitüratların etkilerinin kısa sürmesi çabuk yıkılmalarından degil, kandan çok kısa sürede taşınmalarındandır. Tiyopental karaciğerde metabolize edilir, majör metabolizma yolu oksidasyondur, metabolitleri çoğunlukla inaktiftir ve suda çözünür, idrarla atılır (25,28).

Barbitüratlar esas olarak retiküler aktive edici sistemi deprese ederler. Santral sinir sisteminde spesifik sinapslarda iki tip etki olustururlar; inhibitör nörotransmitterlerin etkilerini kolaylaştırır veya artırır. GABA'nın etkisi ile açılan “Cliyon kanalları”nın uzun süre açık durumda kalmasına neden olarak ve kanalların içini tıkayarak etki ederler. Eksitatör nörotransmitterlerin (asetilkolin, glutamik asit) sinaptik etkilerini inhibe eder. Tüm bu bulgular barbitüratların santral sinir sistemindeki etkilerinin spesifik barbitürat reseptörleri aracılığı ile oluştuğunu düşündürmektedir (22,25).

8

Kardiyovasküler Etkileri: Miyokarda yaptığı direkt depresif etki ile kan basıncında geçici düşme ve atım hacminde azalmaya neden olur. Hipovolemi, sepsis, toksemi ve şoktaki hastalarda bu etki çok belirgindir. Özellikle hızlı enjeksiyonla normal dozdaki tiyopental hipotansiyon, dolaşım kollapsı, hatta kardiyak arreste neden olabilir. Bu nedenle 30–45 saniye en uygun enjeksiyon süresidir Aynı zamanda koroner kan akımı, kalp hızı ve miyokardın oksijen tüketimini artırır ve kan basıncı, kardiyak output ve atım volümü düşürür. Damarlarda, direkt olarak damar düz kasını etkileyerek vazodilatasyona neden olur. Venöz tonüsü azaltır ve venöz dönüşte azalmaya neden olur. Histamin salınımına neden olur ve hipotansiyon, ürtiker, allerjik reaksiyon oluşturabilirler (22,25).

Solunum Sistemi Etkileri: Doza bağımlı olarak, medullar depresyonla solunumu hem sayı hem de derinlik olarak azaltır. Solunum merkezinin karbondioksite cevap verme yeteneğini baskılar. Laringeal reflekslerin duyarlılığı artığından, üst solunum yolunda tükrük, mukus ve yabancı cisim bulunması, anestezi yüzeyel olduğunda, laringospazm ve bronkospazma yol açabilir (22,25,27,29).

Santral Sinir Sistemi Etkileri: Yüksek anestezik dozlarda, beynin oksijen tüketimini azaltır, beyin metabolizma hızını önemli derecede düşürür, vazokonstrüksiyon gelişerek beyin kan akımı gereksiniminde azalır. Böylece beyin kan volümünde ve intrakraniyal basınçta düşmeye neden olur. Beyin metabolizması üzerindeki bu etki beynin hem hasara uğrayan hem de perfüze olan sağlam bölgelerini korur. Hipnoz, sedasyon ve bilinç kaybı yapar. Antikonvülzif etkisi vardır. Düşük dozlarda ağrı eşiğini düşürür. Bundan dolayı antianaljezik veya hiperaljezik etki gösterir. Yüksek dozlarda da cerrahi anestezi oluşturmaz, aksine kardiyovasküler ve solunum depresyonu oluşturur. Analjezik etkisi yoktur (22,27).

Diğer Etkileri: Đndüksiyon dozlarında (3–5 mg/kg) karaciğer fonksiyonunda önemli bir degişiklik oluşturmaz. Yüksek dozlarda hepatik fonksiyonda geçici değişikliklere neden olabilir. Ancak bu değişikliklerin klinik olarak önemi yoktur. Yüksek dozlarda ve uzun süre kullanımı hepatik enzim fonksiyonunu indükleyebilir (25). Böbrek fonksiyonları üzerindeki etkisi primer olarak renal kan akımı ile ilgilidir. Kardiyovasküler depresyon renal kan akımında azalma ve böylece böbrek fonksiyonunun düşmesine neden olur (25,27). Tiyopental gebe uterus üzerinde çok az etkili olmasına karşılık, plasentadan fötüse geçerek depresyona neden olabilir (22).

9

Kullanım Alanları: Klinik anestezi pratiğinde premedikasyonda, indüksiyonda ve anestezi idamesinde kullanılmaktadır. Đnkomplet iskemide beyni korumak amaçlı kullanılmaktadır. Tiyopental iv indüksiyon ajanı olarak kullanılan mükemmel bir hipnotiktir. 15–30 sn’de etki ederek yumşak bir indüksiyon sağlar. Đndüksiyon dozu 3–4 mg/kg’ dır (28). Yan Etkiler ve Kontrendikasyonlar: Kullanılmasından sonra derlenme uzun sürer. Hastalar 24 saat araba kullanmamalıdır. Tiyopentalin %2.5 konsantrasyonda iv olarak enjeksiyonu çok nadiren venöz irritasyon veya tromboza neden olur (27). Akut intermitant porfirya, variyete porfirya ve herediter koproporfiryada kontrendikedir. Đnfantlar, yenidoğanlar ve yaşlı hastalar, kardiyak rezervi sınırlı hastalar (mitral stenozu, kardiyak tamponat, hipovolemi), karaciğer, böbrek yetmezliği ve endokrin bozuklukları bulunan hastalarda kullanılması rölatif olarak kontrendikedir (28,29).

Midazolam

Fiziko-kimyasal Özellikleri: Đmidazol grubu içeren bir benzodiazepindir, maleat ve hidroklorür tuzu halinde hazırlanmıştır (29).

Metabolizma ve Farmakokinetik: Midazolam büyük oranda plazma proteinlerine (%94 oranında albumine) bağlanır. Kan-beyin bariyerini hızlı bir şekilde geçer; genel anestezik etkisi iv enjeksiyondan sonra hemen (30–100 sn) başlar. Oral verildiğinde gastrointestinal kanaldan çabuk absorbe edilir, karaciğerde %50 ilk geçiş eliminasyonuna uğrar (22,29). Hidroksillenmek suretiyle metabolize edilir, hidroksimetil metaboliti en etkin türevidir. Midazolamın ekstrahepatik metabolizması vardır ve bu metabolitlerin önemsiz sedatif özelliği vardır. Değişmeden atılan %0.5’i dışında tamama yakın karaciğerde metabolize edilir ve idrarla atılır. Benzodiazepinler inhibitör bir nörotransmitter olan GABA’nın etkilerini potansiyelize ederler. GABA birikimi ve benzodiazepin reseptörlerinin tutulması ile etkilerini oluştururlar (30,31).

Kardiovasküler Sistem Etkileri: Midazolam genellikle kardiyovasküler sisteme

diğer anestezik ajanlardan daha az deprese eder. Midazolamın uyku dozları sistolik, diyastolik ve ortalama arter basıncında bir miktar azalma yaparken, nabız basıncında belirgin bir değişime yol açmaz.

10

Solunum Sistemine Etkileri: Benzodiazepinler, doza bağlı olarak santral respiratuvar sistem depresyonu yapar. Midazolam kronik obstruktif akciğer hastalığı olan hastalarda göze çarpan ve daha uzun süren solunum depresyonuna yol açar.

Santral Sinir Sistemi Etkileri: Benzodiazepin reseptörlerine bağlanarak etkilerini gösterir. EEG’de beyin sapı ve retiküler sistem aktivitesini bloke eder. iv verildiğinde anterograt amnezi sağlar, fakat bu etki kısa sürer. Doza bağlı olarak hafif sedasyondan tam genel anesteziye kadar geniş bir etki alanı mevcuttur.

Kullanım Alanları: Preoperatif, intraoperatif ve postoperatif sedasyon amacıyla kullanılmaktadır. Etkisi hızlı başlar, anksiyoliz ve amnezi sağlar. iv, intramuskuler (im), oral, rektal, intranasal yollarla kullanılmaktadır. Özellikle çocuk hastalarda premedikasyon amaçlı kullanılmaktadır. Oral 0,5 mg/kg uygulamadan sonra hızlı etkir, 10 dk sonra amnezi oluşur ve anestezi indüksiyonu için efektif sedasyon sağlar (24,31,34). Midazolamın analjezik özelliği yoktur. Opioidlerin eklenmesi solunum ve dolaşım depresyonunu artırır. Anestezi indüksiyonu ve idamesinde kullanılır, amnezi ve hipnoz sağlar. Opiyat gereksinimini azaltır.

Đnhalasyon anesteziklerinin minimal anestezik konsantrasyon (MAC) değerini düşürür (28,30).

Midazolam, premedikasyonda 0.07 mg/kg im, 0.5 mg/kg oral, 0.05 mg/kg iv, sedasyonda 0.15 mg/kg iv, indüksiyon 0.2–0.3 mg/kg iv dozlarda kullanılmaktadır (22,28). Yan Etkiler ve Kontrendikasyonlar: Midazolamla ilgili en önemli problem solunum depresyonu yapmasıdır. Enjeksiyon sırasında yanma hissine ve tromboflebite yol açabilir, bu midazolamda çok düşüktür. Bazen yeterli dozda verildiği halde eksitasyon, agregasyon, davranış bozuklukları ile karakterize paradoksal veya disinhibitör reaksiyona neden olabilir (28).

Ketamin

Fiziko-kimyasal Özellikleri: Kısmen suda çözünebilir, berrak renksiz, asit

iyonizasyon katsayısı pKa 7.5’dir. Lipid çözünürlüğü tiyopentalden 5–10 kat daha yüksektir. Ketamin hafif asidik (pH=3.5–5.5) solusyon olarak hazırlanır. Her bir mililitre sodyum klorid solusyonu 10–50-100 mg ketamin içerir ve koruyucu olarak benzethonium klorid bulunmaktadır. Ticari rasemik karışım iki optik izomerin eşit miktarda karışımıdır. Ketaminin S-(+) ve R-(-) olmak üzere iki steroizomeri vardır, S-(+) isomer daha potenttir (28).

11

Metabolizma ve Farmakokinetik: Ketamin hepatik mikrosomal enzimlerce metabolize edilir. Önce N-demetilasyona uğrar ve norketamine dönüşür ve sonra hidroksilasyona uğrar ve hidroksinorketamin oluşur. Bu ürünler konjugasyona uğrar ve suda çözünebilen derivelere dönüşür ve idrarla atılır. Norketamin belirgin düşük aktivite göstermekle birlikte asıl aktif metabolit ketamindir (28).

Yüksek lipid çözünürlüğünden dolayı geniş bir dağılım hacmi vardır ve yaklaşık olarak 3 L/kg. Eliminasyon yarı ömrü 2–4 saattir (32).

Kardiyovasküler Sisteme Etkileri: Ketamin kardiyovasküler sistemi uyarır ve kan basıncı, kalp hızı, kardiyak output artar. Bunun sonucu miyokardın iş yükü ve oksijen tüketimi artar. Kan basıncı ve kalp hızında enjeksiyonu izleyen 3–4 dk içinde ortaya çıkan ve 10–20 dk sonra geçen bir artış olur (28,29,32).

Solunum Sistemine Etkileri: Ketaminin indüksiyon dozunun (2mg/kg iv) bolus uygulamasından sonra dakika ventilasyonunda geçici bir azalma gözlenebilinir. Ketamin bronş düz kaslarını gevşetir. Reaktif hava yolu hastalığında ve bronkospazmda pulmoner kompliyansı iyileştirir. Bronkodilatasyonu halotan kadar etkilidir (28). Ketamin uygulamasından sonra potansiyel bir problemde, özellikle çocuklarda sekresyon artışıdır. Sekresyonlar üst hava yolu obstrüksiyonuna neden olabilir (28,32,33).

Santral Sinir Sistemi Etkileri: Ketamin doza bağlı olarak bilinçsizlik ve analjezi sağlar. Yaptığı anesteziye disosiyatif anestezi denilmektedir. Yüksek lipid çözünürlüğünden dolayı kan beyin bariyerini hızlıca geçer. Ketaminin uygulanmasından 30 sn sonra etki başlar ve maksimum etki 1 dk’da oluşur. Ketamin verildikten sonra kataleptik bir durum oluşur, anestezinin diğer evreleri normal uykuya benzer, hastanın gözleri açılır, pupiller dilate olur, horizontal veya vertikal nistagmus görülür. Korneal, öksürük, yutkunma refleksleri devam eder. Sekresyon artışı olur, iskelet kas tonusu artar, baş, kollar, bacaklar, gövdede amaçsız hareketler görülebilir. Tek genel anestezik doz (2mg/kg iv) ketamin uygulamasından sonra etki süresi 10–15 dk’dır. Tam oryantasyon (yer, zaman, kişi) 15–30 dk sürer. Ketamin anestezisinin süresi doza bağlı hesaplanmaktadır. Genel uygulamada birlikte kullanılan benzodiazepin, ketaminin etki süresini uzatabilir. Ketamin önemli derecede postoperatif analjezi sağlar. “Preemptif” olarak kullanıldığında postoperatif opiyat gereksinimini azaltır (34). Ketamin santral sinir sisteminde (SSS) primer olarak talamokortikal sisteme etkir. Limbik sistemi aktive eder. Ketamin spinal kord ile beynin yüksek merkezleri arasında

12

emosyonel komponentlerin geçişinde önemli olan medial medüllar retiküler formasyona impuls geçişini baskılar (28). Serebral kan akımını, oksijen tüketimini, intra kraniyal basıncı artırır (22,32).

Kullanım Alanları: Ketamin premedikasyon, sedasyon, genel anestezi indüksiyonu ve idamesi amacıyla kullanılabilmektedir (28,32,33).

Genel anestezi indüksiyonunda; 0.5–2 mg/kg iv, 4-6 mg/kg im, idamesinde; 0.5–1 mg/kg iv, %50 N

2O ve O215–45 µg/kg iv, %50–70 N2O ve O2, 30–90 µg/kg iv, N2O’suz,

sedasyon ve analjezide; 0.2–0.8 mg/kg iv, 2–3 dakikada 2–4 mg/kg im, “preemptif analjezi”de; 0.15–0.25 mg/kg iv dozlarında kullanılmaktadır (28).

Ketamin, midazolam veya diazepam ile kombine edilerek iskemik ve valvuler kalp hastalığı olan hastaların anestezisinde infüzyon yoluyla kullanılmaktadır. Ketamin düşük dozlarda toraks cerrahisi sonrası analjezik olarak kullanılmaktadır (35). Preoperatif olarak küçük dozlarda uygulanan ketamin postoperatif analjezik tüketimini azaltır. Epidural ve kaudal olarak kullanılabilmektedir fakat koruyucu madde içeren karışım potansiyel nörotoksiktir. Pediatrik girişimlerde (kardiyak kataterizasyon, radyasyon tedavisi, pansuman, radyolojik ve dental girişimler) güvenli ve etkin sedasyon sağlar (33).

Yan Etkiler ve Kontrendikasyonlar: Đntrakraniyal basıncı artırdığı için, intrakraniyal kitlesi olan hastalarda verilmemelidir. Açık göz yaralanmaları ve diğer oftalmolojik yetersizliklerde göz içi basıncının artışını indüklediği için kontraendikedir. Kontrol edilmemiş hipertansiyonda kontraendikedir. Đskemik kalp hastalıklarında temel anestezik olarak kullanılması kontraendikedir. Çünkü hipertansiyon ve taşikardiye neden olur buda miyokardiyal oksijen tüketimini artırır (28,32).

Ketaminin koruyucu maddesi olan klorobutanol nörotoksiktir ve subaraknoid uygulama kontraendikedir. Psikiyatrik bozukluklar ve epilepside kontraendikedir (28,32). Psikomimetik etkiler, ilacın dozu, veriliş şekli, hastanın yaşı, cinsiyeti ve kişiliğine göre değişen sıklık ve şiddette olup, ketamin kullanımını sınırlayan en önemli etkilerdendir (29).

Remifentanil

Farmakodinamik özellikleri diğer mü (µ) reseptör agonistlerine (fentanil, sufentanil ve alfentanil gibi) benzeyen, diğer opiyoidlerden farklı olarak ester bağına sahip olduğundan, kanda ve dokularda non spesifik esterazlar tarafından hızla metabolize edilen bir opiyoiddir.

13

Koşullarda duyarlı yarılanma ömrü 3 dakika, eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 140 dakikadır (36).

Remifentanil, 3-[4-metoksikarbonil-4[(1-oksipropil)fenilamino]-1-piperidin]propanoik asit metik esterinin hidroklorid tuzudur. Liyofilize toz halindedir ve kullanılmadan önce sulandırılarak hazırlanması gerekir. En etkili veriliş yolu sürekli infüzyondur. Đntraoperatif kullanımda infüzyon, cerrahi girişim bitene dek sürdürülmeli, postoperatif analjezi uygulanmasına infüzyon kesilmeden başlanmalıdır. Formülünde glisin bulunduğu için epidural ya da intratekal olarak uygulanması sakıncalıdır.

Metabolizma ve Atılım: Đki şekilde metabolize olur: N-dealkilasyon yolu ile oluşan GI- 94219, minör metabolitidir, nonspesifik plazma ve doku esterazları tarafından ekstrahepatik hidrolizasyon yoluyla oluşan karboksilik asit metaboliti remifentatik asit (GI- 90291) ise major metabolitidir. Remifentanil spesifik plazma esterazları tarafından hidrolize olmadığından psödokolinesteraz aktivitesinin azaldığı durumlarda dozunun ayarlanması gerekmez. Farmakokinetik özelliklerinin karaciğer veya böbrek yetersizliği olan olgularda değişmediği gözlenmiştir. Esteraza dayalı metabolizması, farmakokinetik özelliklerini son organ yetersizliğinden bağımsız kılar. Birincil metaboliti böbreklerden atıldığından, böbrek yetersizliği olan hastalarda birikme görülebilir, ancak bu metabolit çok zayıf etkilidir; simülasyonlar 24 saatlik infüzyondan sonra bile, klinik açıdan önemli konsantrasyonlara erişemeyeceğini göstermiştir (37).

Altmışbeş yaşın üzerindeki hastalarda, başlangıçtaki yükleme dozu %50 daha düşük tutulmalı, idame dozu hastanın durumuna göre gerektiği şekilde titre edilmelidir. Plasentadan kolayca geçer, ancak diğer opiyoidlerin aksine, fetüste de hızla metabolize olmaya devam eder. Remifentanil, santral vagotonik etkisi ile ve muhtemelen periferik sinir sistemi ve kardiyovasküler sistemde µ reseptörlerini stimüle ederek, arteriyel hipotansiyon ve bradikardi oluşturur. Remifentanilin 5 µg/kg dozda kullanımı histamin salınımına yol açmaz. Naloksan, remifentanilin etkilerini kompetitif olarak antagonize eder. Remifentanil de diğer µ opioidleri gibi doza bağlı solunum depresyonu yapar. Bu depresyon yalnızca doza değil, yaş, genel tıbbi durum, ağrının varlığı ve başka uyarılar gibi, çok sayıda etkene de bağlıdır. Remifentanilin diğer µ opioidlere birincil üstünlüğü anestezi sırasında ventilasyon kontrol altındayken belirgin derecede solunum depresyonu ve derin analjezi yapan dozlarda kullanılıp, spontan soluyan hastada solunum depresyonu fark edilirse, infüzyonun yavaşlatılması ya da kesilmesi, yeterli ventilasyon dürtüsünün genellikle 3 dakika içinde geri gelmesini sağlar (37).

14

Morfin

Ağrı tedavisinde en çok tercih edilen doğal bir opiyoid olup, fenantren grubunun üyesidir. Maksimum etkiye iv yoldan uygulandığında yaklaşık 20 dk’da, intramüsküler uygulandığında ise 45-90 dk’da ulaşılır (38). Ağızdan alındığında barsaktan tam absorbe edilir, fakat karaciğerden ilk geçişte önemli derecede eliminasyona uğradığı için sistemik biyoyararlanımı düşük ve değişkendir. Tüm yollarda etkisi 4-6 saat devam eder. Morfinin kardiyovasküler sistemdeki etkileri hipotansiyon, hipertansiyon, bradikardi şeklinde sıralanabilir. Oluşturduğu hipotansiyonun mekanizmaları arasında vagal stimülasyonun neden olduğu bradikardi, vazodilatasyon ve splanknik alanda kanın göllenmesi nedeniyle kalbe venöz dönüşün azalması, histamin salınımı sayılabilir. Vazodilatasyon morfinin direkt olarak damar düz kasını etkilemesine de bağlı olabilir. Morfin, plazma histamin seviyesinde önemli bir artışa neden olur. Bu durum arteriyel kan basıncında ve sistemik rezistansta düşmeye neden olur. Morfin solunum depresyonuna yol açabilir. Morfin kullanımında solunum depresyonu, fentanile göre çok daha geç başlar ve daha uzun sürer. Bu da morfinin lipid eriyebilirliğinin daha az olmasına bağlıdır. Histamin salınımı solunum yollarında hiperreaktiviteye de neden olabilir. Morfin gastrointestinal sistem düz kas tonüsünü arttırır ve ciddi sfinkter spazmına (oddi ve koledokoduedonal sfinkter) neden olur. Böbrek üzerine antidiüretik hormon (ADH) salınımını arttırarak etki gösterirler; ADH salınımı renal kan akımının ve glomerüler filtrasyon hızının düşmesiyle olur (38).

Morfin glukuronidasyonu başlıca karaciğerde gerçekleşir. Glukuronidasyonun %30’ u kadarı da böbreklerde yapılır. Majör üç metabolit; normorfin, morfin-3-glukuronid(opiyoid resptörlerine bağlanamaz, analjezik aktivitesi yoktur), morfin-6-glukuronid (hidrofilik bir metabolit olup morfinden 10-60 kat potenttir) oluşur (39). Doz ayarlaması hepatik yetmezlikten en az, renal yetmezlikten en fazla etkilenen opiyoidlerden biridir. Kreatinin klirensi 30 ml/dk’nın altında ise morfin dozları dikkatle titre edilmelidir. Sirozda glukuronidasyon yaygın olarak etkisizdir. Karaciğer yetmezliğinde oral biyoyararlanım artar (40). Yaşlı bireylerde renal klirensin azalmasından dolayı morfin metabolitlerinin temizlenmesinde bir gecikme mevcuttur (41). Opiyoidler postoperatif analjezide; oral, rektal, sublingual, parenteral (iv, subkutan) bolus veya infüzyon, spinal, epidural, intratekal, vajinal, topikal, aeresol şeklinde uygulanabilir (42).

15

Bir fenilpiperidin türevidir. Đlk yapılan sentetik opioiddir. Fentanil, sufentanil, alfentanil ve fenoperidin petidinin kimyasal analoglarıdır. Yapısal olarak petidin, atropine benzer ve orta derecede atropin benzeri antispazmodik etki gösterir. Bununla birlikte petidinin temel farmakolojik etkisi morfin gibidir (39).

Farmakokinetik: Petidin morfinin yaklaşık 1/10’u kadar potenttir. im yoldan

uygulanan 80-100 mg petidin aynı yoldan verilen 10 mg morfinin etkisini gösterir. Morfinden daha kısa etki süreli bir opioid agonisti olan petidinin etki süresi 2-4 saattir. Eşit analjezik dozlarda morfin gibi sedasyon, öfori, bulantı ve kusma ve solunum depresyonu yapar. Morfinden farklı olarak gastrointestinal kanaldan iyi absorbe edilir, bununla birlikte oral alındığında im uygulamadakinin yarısı kadar efektif olur (39).

Metabolizma: Petidin büyük ölçüde karaciğerde metabolize edilir. Đlacın yaklaşık

%90’ı demetilasyonla norpetidine ve hidrolizle petidinik asite dönüşür. Norpetidin norpetidinik asite hidrolize olabilir. Asidik metabolitler inaktiftir ve sıklıkla konjugasyonu takiben idrarla atılırlar. Az miktarda petidin (sıklıkla %5’ten az) değişmeden idrarla atılır. Petidinin üriner atılımı idrar ph’ına bağımlıdır. Bu yüzden idrarın asidifikasyonu, petidinin hızlı eliminasyonu amacıyla kullanılabilir. Norpetidinin eliminasyon yarı ömrü 15-40 saattir ve petidin uygulanmasını takiben 3 gün boyunca idrarda tespit edilebilir. Bu metabolit santral sinir sistemini uyarıcı etkiye sahiptir ve ilacın ana bileşiğinin yarısı kadar etkilidir. Norpetidin toksisitesi myoklonus ile karakterlidir ve genellikle uzun süreli uygulamlarda, özellikle renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ortaya çıkar (39,43).

Petidinin eliminasyon yarı ömrü 3 ile 4.4 saat arasında değişir. Petidin klirensi primer olarak hepatik metabolizmaya bağlıdır. Bu yüzden enzim sistemlerini doyuracak yüksek doz opioid uygulanımının, ilacın eliminasyon yarı ömrünün uzamasıyla sonuçlanması mümkündür. Bununla birlikte 5 mg/kg üzerindeki petidin dozları bile eliminasyon yarı ömründe uzamaya neden olmaz. Petidinin yaklaşık %60’ı plazma proteinlerine bağlanır. Yaşlı hastalarda petidinin plazma proteinlerine bağlanması azalır ve bu plazmadaki serbest ilaç konsantrasyonunu ve opioidlere duyarlılığı artırır. Alkoliklerde petidine ve diğer opioidlere karşı oluşan tolerans artışı, dağılım volümündeki artış sonucu petidinin düşük plazma konsantrasyonuna işaret eder (43).

Yan etki: Terapötik dozlarda petidin ortostatik hipotansiyona neden olur. Gerçekte,

16

olduğu hipotansiyondan daha sık ve daha şiddetlidir. Petidin, morfinin tersine sıklıkla bradikardiye, ancak bazende bunun yerine atropin benzeri yapısı nedeniyle kalp atım hızında artışa sebep olur. Yüksek doz petidin myokardiyal kontraktilite ve atım volümünde azalmaya, kardiyak dolum basıncında ise artışa neden olur. Bu direk depresan etki sadece petidine özgü olup diğer opioidlerde görülmez (44).

Petidinin yüksek dozları, serebral irritasyona ve felçlere neden olabilir. Bu etki santral sinir sistemine stimulan etkisi olan norpetidin metabolitinin birikimine bağlıdır. Norpetidin böbrek yetmezlikli hastalarda da akümüle olabilir. Petidin solunumu deprese eder ve bu etkisi morfinden daha kuvvetli olabilir. Petidin plasentadan kolayca geçer ve doğumda, umbilikal kord kanındaki petidin düzeyi maternal plazma düzeyini aşabilir. Bununla birlikte petidin, yenidoğanda morfinden daha az solunum depresyonuna neden olur. Petidin morfinden daha düşük derecede konstipasyona ve üriner retansiyona neden olur. Eşit analjezik dozların enjeksiyonundan sonra petidinin neden olduğu safra yolu spazmı morfinden az, ancak kodeinden fazladır. Petidin myosise neden olmaz ancak orta düzeydeki atropin benzeri etkisi yüzünden midriyasis oluşturmaya meyillidir. Ağız kuruluğu ve kalp atım hızında artış yapması atropin benzeri etkisinin kanıtıdır (43).

Petidin kesilme sendromu morfinden birkaç otonom sinir sistemi semptomu içermesi nedeniyle farklıdır. Ayrıca semtomlar daha hızlı gelişir ancak daha kısa sürer.

Opioidler ile özellikle petidin monoaminoksidaz inhibitörlerinin kombinasyonu

solunum arresti, hipertansiyon veya hipotansiyon, koma ve hiperpireksi ile sonuçlanabilir. Bu dramatik etkileşimin sebebi anlaşılamamıştır. Bu nedenden dolayı 14 gün önceden monoaminoksidaz inhibitörlerinin kesilmesi önerilmektedir (39).

Fentanil

Klinikte en sık kullanılan opioid olan fentanil, sentetik fenilpiperidin türevi opioid analjezik ajandır. Molekül ağırlığı düşük ve lipid çözünürlüğü fazladır. Lipidde çözünürlüğünün fazla olması nedeniyle dağılım volümü yüksektir (3-6 L/kg). Plazma proteinlerine %80 oranında bağlanır ve %40 kadar önemli bir miktarı kırmızı kan hücreleri tarafından alınır. Fentanilin pKa değeri fizyolojik pH’da 8.4 gibi yüksek olduğu için çoğunlukla iyonize formdadır. Fentanil, vücutta geniş olarak dağıldığı için kana tekrar döner ve karaciğerde metabolize edilir. Karaciğerde primer olarak N-dealkilasyon ve hidroksilasyon ile metabolize olur. Fentanil, yüksek hepatik klirense ve yüksek atılım hızına (10-20 mL/dk) sahiptir. Metabolitleri fentanilin enjeksiyonundan 1.5 dakika sonra plazmada tespit edilebilir.

17

Norfentanil primer metabolitidir ve insanlarda iv enjeksiyondan sonra 48 saate kadar idrarda tespit edilmiştir. Metabolitlerinin etkileri tam anlaşılamamıştır ancak minimal etkilerinin olduğu düşünülür. Az miktarda fentanil idrarda değişmeden atılır. Dağılım volümünün yüksek olması nedeniyle uzun etki sürelidir (22).

Klinikte yaygın olarak kullanılan opioidlerin çoğu plazmadaki pik konsantrasyonu ve pik etkisi arasında gecikmiş bir denge ile karakterizedir. Bu durum ilacın etkili kompartmana dağılımında ilk düzenleme sürecidir. Karaciğer kan akımını azaltan durumlar (karaciğer hastalığı, şok vb) fentanilin plazma konsantrasyonundaki azalmayı geciktirebilir (22). Đleri yaş opioidlerin farmakokinetik değişikliklerinde minör rol oynarken, farmakodinamik değişikliklerinden dolayı yaşlılarda doz azaltmak gereklidir. Yaşlılarda fentanil, iv bolus uygulamasından sonra daha hızlı pik plazma seviyesine ulaşır. Bu da dağılım volümünün azalmasıyla ilgilidir. Opioidlerin kilo ile uygun dozda verilmesinde ideal olan, yağsız vücut ağırlığına göre verilmesidir. Ancak bunun klinik uygulaması zor olduğu için ideal vücut ağırlığına göre ilaç uygulanmalıdır (22).

Asidoz durumunda iyonize fentanilin artması; ilaç etkisinin artmasına, etki süresinin uzamasına neden olur ve sonuçta bu mekanizmayla solunum depresyonu riski artar. Alkaloz durumunda ise fentanilin lipiddeki çözünürlüğü artar. Beyin fentanil seviyesi alkaloz ile yükselir (22).

Fentanil, 1-2 ng/mL plazma konsantrasyonlarında analjezi sağlar. Cerrahi girişim için ise 2-3 ng/mL plazma konsantrasyonu gerekmektedir (22). Analjezik etkisi morfinin yüz katı olan fentanil büyük dozlarda verildiğinde (0.05-0.1 mg/kg), derin analjezi ve bilinç kaybı meydana getirir. Etkisi bir dolaşım zamanında ortaya çıkar ve otuz dakika sürer. Tekrarlanan dozları, birikici etki ile uzun süreli sedasyon ve solunum depresyonu yapabilir. Solunum depresyonu morfine göre daha kısa sürer. Bu nedenle ve hemodinamik etkilerinin az olması nedeniyle anestezi amacıyla fentanil daha çok kullanılmaktadır (45).

Tramadol

Tramadol hidroklorid santral etkili, sentetik bir analjeziktir. Analjezik sınıflamasında zayıf opioid grubunda yer alır. Tramadol aslında hem opioid hem de nonopioid etki mekanizmasına sahip çift etkili bir ilaçtır. Zayıf opioid reseptör agonist etkisine ek olarak noradrenalin ve serotoninin presinaptik geri alınımını inhibe etmekte, aynı zamanda serotoninin salınımını stimüle etmektedir (46). Böylece endojen analjezi sistemini hem opioid agonist mekanizma ile hem de monoaminerjik etkisi ile potansiyelize etmektedir. Bu iki

18

mekanizma ile elde edilen additif etkinin, antinosisepsiyonda belirgin etki göstermesi, yan etki olarak daha az yan etki oluşturması, tramadolün orta şiddetli kanser ve kanser dışı akut ve kronik ağrının tedavisinde yaygın kullanımının nedeni olmuştur (47).

Farmakokinetik: Rasemik tramadol oral uygulama sonrası ince bağırsaktan hızlı ve

hemen hemen tamamen emilir (%95-100). Biyoyararlanım tek doz uygulamada ortalama %70’tir (48). Emilim ve biyoyararlanım arasındaki bu %30 fark, ilk geçiş metabolizmasının olduğunu gösterir (53). Oral formun analjezik aktivitesi 1 saat içinde başlamakta, en yüksek plazma konsantrasyonuna kapsül formunda 2 saatte, yavaş salınımlı formunda 5 saatte erişmektedir (46).

Metabolizma: Tramadol karaciğerde sitokrom p450 enzim sistemi tarafından

metabolize edilir. Toplam 11 metaboliti vardır. O-desmetil tramadol metaboliti tek aktif metabolittir. Tramadolün %30’u değişmeden, %60’ı metabolitlerine dönüşerek böbreklerden, %1’den daha azı safra yoluyla, geri kalanı ise dışkı ile atılır. Kreatinin klirensi<30 ml/dak olan hastalarda toplam günlük tramadol dozu 200 mg’ı (50-100mg/12 saat) aşmamalıdır (40,47,50). Metabolizasyonunu sağlayan sitokrom p450 enzim aktivitesi, çocuklarda 1 yaş üstünde erişkin düzeyine ulaşmaktadır (52). Bir yas üzeri çocuklarda tramadolün farmakokinetik parametreleri sağlıklı genç erişkinlerinkine benzerdir (53). Dokulara (özellikle beyin, akciğer, karaciğer, böbrek gibi kanlanması yüksek organlara kolay ve yüksek oranda geçer. Plazmada %20 oranında proteine bağlanır. Plasentadan %1 oranında geçerken, anne sütüne geçiş %0.1’dir (47).

Sistem Etkileri: Tramadol içerdiği enantiyomerlerin kısmen birbirlerini antagonize

etmeleri nedeni ile genelde iyi tolere edilir. Opioid komponentine baglı yan etkiler bulantı, kusma, konstipasyon, yorgunluk, uyku hali; monoaminerjik komponentine bağlı yan etkiler, bas agrısı, sersemlik, agız kurulugu ve terlemedir (51). Tramadol tedavisinde solunum depresyonu terapötik dozlarda yok denecek kadar düşüktür.

Kardiyovasküler Sistem: Özellikle iv uygulama sonrası periferik vazodilatasyondan

kaynaklanan hipotansiyon nadir de olsa görülebilir. Kısa ve yavaş iv infüzyon (20 dk sürede)

şeklinde uygulama ile bu yan etki önlenebilir. Miyokard enfaktüsünde ve angina pektoriste aritmi, taşikardi, ventriküler fibrilasyon bildirilmiştir.

19

Ürogenital Sistem: Diğer opioidler gibi düz kas kontraksiyonuna sebep olarak idrar

retansiyonuna yol açabilmektedir. Bu yan etkisi opioid reseptör sitimülasyonu ve monoamin geri alım inhibisyonunun ortak etkisine bağlanmaktadır (54,55).

Santral Sinir Sistemi: Yüksek dozda uygulanması, epilepsi anamnezinin varlıgı,

konvülziyon eğilimini düşüren ilaçlar ile beraber kullanımı, hazırlayıcı faktörler olarak degerlendirilmektedir (56). Bu nedenle epileptik hastalarda kullanılmamalı, konvülziyon eğilimini düşüren ilaçlar ile beraber kullanılması gerektiğinde dikkatli olunmalıdır.

Haloperidol

Fizikokimyasal Özellikleri: Butirofenon derivesi bir nöroleptik ilaçtır. Kimyasal

yapısı, [(p-klorofenil)-hidroksipiperidino]-florobutirofenon’dur. Butirofenonlar 4-fenilpiperidin türevleridir ve bir opioid ilaç olan meperidine benzeyen bir yapı gösterirler.

Etki Mekanizması: Butirofenonlar, SSS’de dopaminerjik reseptörleri ve daha zayıf

olarak noradrenerjik reseptörleri bloke ederler. Haloperidolün sedasyon, kas gevşemesi, hipotansiyon ve refleks taşikardi gibi etkileri α1-adrenerjik reseptör bloke edici etkisine

bağlıdır. Ekstrapiramidal yan etkilerin ise nigrositriatal dopaminerjik yolağın innerve ettiği bazal ganglion hücrelerindeki D2 dopaminerjik reseptörlerin blokajına bağlı olduğuna

inanılmaktadır. Butirofenonlar güçlü antiemetiklerdir (57).

Farmokokinetik: Oral kullanıldığnda plazma konsantrasyonu 3-6 saat sonra tepe

değerine ulaşır ve yarılanma ömrü 13-35 saattir. Mide bağırsak sisteminden iyi emilir ve im verildiğinde oral kullanımından daha etkindir. Daha çok α1-asitglikoproteine olmak üzere

%91’i plazma proteinlerine bağlanır. 1-10 mg haloperidol iv verildikten sonra ilk sedasyon etkisi genellikle 2-5 dakika içinde başlar. Yarılanma ömrü yaklaşık 2 saattir, fakat doza bağlıdır. Kan-beyin bariyerini kolayca geçer ve serebrospinal sıvıdaki serbest ilaç konsantrasyonundan 10 kat fazladır (57).

Metabolizma ve Atılım: Karaciğerde %50 ilk geçiş metabolizmasına uğrar. Büyük

kısmı karaciğerde N-dealkalizasyonla inaktif metabolitlerine dönüşür. Bir kısmı da hidroksihalperidole indirgenir. %40’ı 5 gün içinde metabolize olarak, %1’i de değişmeden renal yolla atılırken %15’i safra yolu ile atılır. Uzun plazma yarılanma ömrü nedeniyle tekrarlanan dozlarda birikici etkilerine dikkat edilmelidir (57).

20

Santral sinir sistemine etkileri: Ajite hastalarda sakin ve uyumlu görünüşle

sonuçlanan SSS depresyonu yapar. Hasta çevreye ilgisizdir ve ayrıca kataleptik hareketsiz bir durumdadır. Bu ilaçla amnezi görülmez, analjezik etkisi ise minimaldir. Ayrıca, nöbet eşiğini azalttığından nöbet riski olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (57).

Kardiyovasküler sisteme etkileri: Haloperidol periferik α1- bloke edici etkisine bağlı

hafif bir hipotansiyona sebep olabilirken dopamin nörotransmitter fonksiyonundaki azalma ile de hipotansiyona sebep olabilir. Haloperidolun toksik dozu ‘torsade de pointes’ ile sonuçlanan QT intervalinde uzamaya sebep olabilir (57).

Solunum sistemine etkileri: Haloperidol yalnız başına verildiğinde solunum sistemine

anlamlı etki oluşturmaz. Opioidlerle birlikte verildiğinde solunum depresyonu rapor edilmiştir, ancak hafif düzeydedir (57).

Endikasyonları: Anestezik ajan olarak nörolept anestezide, antiemetik olarak genel

anestezide, hipnotik sedatif olarak premedikasyonda ve derin sedasyonda, yoğun bakımda ajitasyon ve deliryumun tedavisinde kullanılır. Bunun dışında özellikle fenotiyazinlere dirençli olan veya alerjisi olan hastalarda psikoz tedavisinde kullanılır (57).

Kullanım Şekli ve Dozu: Deliryum ve ajitasyonun tedavisinde oral haloperidolün

başlangıç dozu hastanın hemodinamik stabilitesine, eşlik eden semptomların yoğunluğuna bağlıdır. Yaşlı ve hemodinamik olarak stabil olmayan hastalarda 0.5 mg gibi küçük dozlarda başlanırken, stabil hastalarda 2-5 mg oral yolla günde üç dört kez verilebilir. Oral verilmediği zaman parenteral yol önerilir. Ajitasyon ciddiyetine bağlı olarak başlangıç iv bolus dozu 0.5-10 mg’dır. Sürekli infüzyonu (3-25mg/saat) daha düzenli serum konsantrasyonu sağlar. Premedikasyon amacıyla kullanıldığında 2.5-5 mg im, antiemetik olarak 0.075 mg/kg, sedasyon için 0.05-0.1 mg/kg dozda kullanılır (57).

Kontrendikasyonları ve Yan Etkileri: Ekstrapiramidal yan etkileri nedeniyle

Parkinson hastalığında kesin kontrendikedir. Mitral valv prolapsusu ve çeşitli aritmilerde uzamış QT intervaline neden olabileceğinden kardiyak hastalık öyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Plasentayı geçip fötal dolaşıma geçebilir. Gebe kadınlarda mutlaka gerekli ise verilmeli, doğumdan 1-2 hafta önce kesilmelidir. Akut distonik reaksiyonlar, akatizi, parkinsonizm, tardif dizkinezi gibi ekstrapiramidal yan etkiler görülebilir. Kas

21

rijiditesi, ateş, mental durum değişikliği ile karakterize nöroleptik malign sendrom seyrek olarak oluşabilir. Özellikle dehidrate hastalarda hipotansiyona sebep olur. Nöbet riskini arttırabilir (57).

Diazepam

Anksiyolitik ve santral kas gevşetici etkisine ilave olarak belirgin antikonvülzan etki gösterir. Sonuncu etki yönünden benzodiazepinler arasında en güçlü olan ilaçtır. 5 mg’lık bir dozu anksiyolitik etki bakımından 10 mg klordiazepoksid, oksazepam veya medazepam ile eşdeğerdir (58).

Mide-barsak kanalından hızlı absorbe edildiği için etkisi çabuk başlar. Absorbsiyonu yaklaşık %75 oranında olur. Karaciğerde kısmen demetilasyona uğrar ve etkin bir metabolit olan desmetildiazepama dönüşür. Eliminasyonu yavaştır (58).

Anksiyolitik olarak ağızdan günde iki kez 2-10 mg dozda verilir. Gece yatarken 4-10 mg tek doz halinde de alınabilir. Çocuklarda günlük doz 0.12-0.8 mg/kg’dır, 3 veya 4 dozda verilir (58).

En sık görülen yan etkileri uyuşukluk ve sarhoşluk duyumsamadır. Bellek zayıflaması, amnezi ve bazen görme bulanıklığı, başağrısı, dizartri, ataksi, konstipasyon ve hipotansiyon meydana getirdiği bildirilmiştir. Nadiren paradoksik eksitasyon, agresif davranış ve halüsinasyona neden olabilir. Kemik iliği deprese olabilir. Bağımlılık yapabilir. Yoksunluk sendromunun önlenebilmesi için uzun süre devamlı diazepam alanlarda ilaç, 1-2 hafta içinde günlük dozu giderek azaltarak kesilmeli, birden kesilmemelidir (58).

22

GEREÇ VE YÖNTEMLER

Çalışmamız Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Anesteziyoloji Anabilim Dalı ve Mikrobiyoloji Anabilim Dalı’nda yapılmış olup Etik Kurul onayı alınmıştır (Ek 1).

Standart 5x108-109 E.coli [American Type Culture Collection (ATCC) 25922]

süspansiyon içeriği test inokulumu olarak kullanıldı.

Test inokulumunun 10 µL kadarı 5’er ml %2.5’luk tiyopental, %1’lik propofol, etomidat, ketamin, midazolam, diazepam, fentanil, remifentanil, morfin, meperidin, ha-loperiole ve %0.9’luk normal saline katıldı. Çalışılan ilaçların ticari isimleri ve içerikleri Tablo 1’de belirtilmiştir.

Tablo 1: Kullanılan intravenöz anestezik ajanların ticari isimleri, içerikleri ve ölçülen pH değerleri

Solüsyonlar yaklaşık 2x106 CFU/ml (koloni oluşturan birim /ml) olacak bakteri yoğunluğunun elde edilebilmesi için 15 sn karıştırıldı. Bu solüsyonların pH değerleri ölçüldü

TĐCARĐ ĐSĐMLERĐ / ĐÇERĐKLERĐ

Đlaç formu

pH Pental sodyum ( thiopentone sodyum 1gr.Đ.E.ULAGAY ) flakon 8.5 Ketalar (ketamine HCL 50 mg/ml, UCB PHARMA) flakon 5.2 Aldolan ( pethidine HCL 100mg/2 ml, LĐBA ) ampul 5.6 Ultiva (remifentanil HCL 2mg,GLAXOSMĐTHKLĐNE ) flakon <3 Fentanyl janssen (fentanyl citrate 0.05 mg/ml, JANSSEN-CĐLAG ) ampul 4.2 Diapam (diazepam 10 mg/2 ml, BĐOSEL ) ampul 6.0 Demizolam (midazolam 15mg/3 ml, DEM ĐLAÇ ) ampul 4.0

Propofol (propofol 200 mg/20 ml, ABBOTT) ampul 5.6

Etomidate-lipuro (etomidate 20 mg/10ml, B.BRAUN-ĐRENGÜN) ampul 5.0

Norodol (haloperidol 5 mg/ml, ARĐS) ampul 5.3

23

(Tablo 1). Tüm çalışma solüsyonlarının pH’ı “pH indikatör paper” (MERCK KGaA64271 Darmstadt Germany) ile ölçülmüştür.

Patojen mikroorganizma iv anestezik ajana (26 °C) oda sıcaklığında 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 ve 24 saat boyunca maruz bırakıldı.

Test ilacının bakterisidal aktivitesinin ölçümü için süspansiyonlarda bulunan ilaçların her 10 µL‘si oda sıcaklığına maruz bırakıldıktan sonra, 10 ml steril izotonik ile seyreltilerek etkisiz hale getirilmiştir. Sonuçlanan süspansiyonların 100 µL’si 37 °C’de 48 saat boyunca inkübe edilerek aynı besinli farklı iki nutrient agar’a konuldu. Kontrol süspansiyonları steril izotoniğe test inokulumunun eklenmesiyle elde edildi. Kontroldeki koloni sayımında 103 kat azalma (% 99.9 öldürme) başarıldığında antimikrobiyal aktivitenin varlığı kabul edilmiştir. Çalışmada kullanılan metodoloji Sakuragi ve arkadaşlarının bildirdiğiyle benzerdir (59).

Đstatiksel değerlendirme Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik Anabilim Dalı’nda MINITAB programı (Lisans no:WPC1331.0997) kullanılarak yapıldı. Datadaki büyük değişimlerden dolayı, test solüsyonları arasında gerçekleştirilen koloni sayımındaki farklılık için yapılan tüm analizler tek-yönlü bir varyans analizi kulanı-larak genel algoritma (n) üzerinde gerçekleştirilmiştir.Grup ortalamaları arasındaki her bir karşılaştırma Benferroni

24

BULGULAR

Đntravenöz anestezik ajanların pH’ları % 2.5‘luk tiyopental 8.5, %1’lik propofol 5.6, etomidat 5.0, ketamin 5.2, midazolam 4.0, diazepam 6.0, fentanil 4.2, remifentanil < 3.0, morfin 4.4, meperidin 5.6, haloperidol 5.3, % 0.9’luk normal salin 7.01 olarak bulundu. Tablo 2 tüm mikroorganizmaların test solüsyonlarına değişik zamanlarda maruz

bırakıldıktan sonraki koloni sayımlarının ortalamasını özetlemektedir. Đlaçlar koloni sayımı gözönünde tutularak birbirleriyle karşılaştırılmıştır.

Tablo 2. %2.5’luk tiyopental, %1’lik propofol, etomidat, ketamin, midazolam, diazepam,

fentanil, remifentanil, morfin, meperidin, haloperidol, %0.9 normal salin’de E.coli maruziyetinden sonra koloni sayımı

Đv anestezik

ajan 2.saat 4.saat 6.saat 8.saat 10.saat 12.saat 14.saat 16.saat 18.saat 20.saat 22.saat 24.saat

Ortalama koloni sayımı(ln) Tiyopental 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Propofol 785 75 2460 8950 11600 12650 11950 11730 11200 10675 11900 11950 8.730 Etomidat 47,5 402 2805 11410 12155 12240 10510 11140 11950 11920 11485 10480 8.489 Ketamin 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Midazolam 12,5 1 1,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0 0 0 0 0 5.703 Diazepam 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Fentanil 198,5 270 1140 5960 7385 7570 8060 8620 8620 8885 9095 9100 8.237 Remifentanil 7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1.844 Morfin 50 50 41,5 39 27,5 23 34,5 22 27,5 18 39 31 3.464 Meperidin 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Haloperidol 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 % 0.9 normal salin 685 1375 2480 7950 10980 8990 7330 6925 6550 5560 5305 4855 8.430 iv: intravenöz.

25

%1’lik propofol, etomidat, fentanil’e maruz bırakma süresi arttıkça koloni sayısı arttı. Propofol, etomidat ve fentanilde ilk 6 saatten sonra artış belirgin olarak gözlendi (Şekil 1,2,3).

Şekil 1: 10 mg/ml Propofol içinde E.coli üremesi CFU: colony forming units (koloni oluşturan birimler).

Şekil 2: 0.05 mg/ml Fentanil içinde E.coli üremesi CFU: colony forming units (koloni oluşturan birimler).

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 10000 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 CFU zaman (saat)

fentanil 0.05 mg/ml

propofol 10 mg/ml

26

Şekil 3: 2 mg/ml etomidat içinde E.coli üremesi CFU: colony forming units (koloni oluşturan birimler).

Midazolam’a maruz bırakma sonucu oluşan koloni sayısı ilk saatte pik değerine ulaşıp, 4.saatte ani düşüş oldu (Şekil 4). 14. saate kadar koloni oluşumu düşük olmakla birlikte giderek azaldı ve 16. saatten itibaren üreme olmadı. Midazolam’daki E.coli üremesi diğer iv anestezik ajanlardan anlamlı derecede düşük bulundu (p<0.005) (Şekil 4).

Şekil 4: 5 mg/ml midazolam içinde E.coli üremesi CFU: colony forming units (koloni oluşturan birimler).

Remifentanilde koloni sayımı ilk saatte pik değerindeyken 4. saatte ani düşüş gözlendi. Đlk dört saat düşük oranda üreme olurken sonraki saatlarde üreme görülmedi.

0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 CFU zaman (saat)

etomidat 2 mg/ml

midazolam 5 mg/ml

27

Remifentanil’de E.coli üremesi diğer iv anestezik ajanlardan anlamlı derecede düşüktü (p<0.005) (Şekil 5).

Şekil 5: 0.02 mg/ml Remifentanil içinde E.coli üremesi

CFU: colony forming units (koloni oluşturan birimler).

Morfin’e maruz bırakıldığında ilk saatlerde pik üremenin ardından 2, 4, 6 saatten sonra azalarak üreme devam etti. Morfin’de E.coli üremesi ile diğer ilaçlar arasındaki fark anlamlı bulundu ( p<0.05 ) (Şekil 6).

Şekil 6: 10 mg/ml morfin içinde E.coli üremesi

CFU: colony forming units (koloni oluşturan birimler).

0 1 2 3 4 5 6 7 8 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 CFU zaman (saat)

remifentanil 0.02 mg/ml

morfin 10 mg/ml

28

Midazolam, remifentanil, morfin’in diğer iv anestezik ajanlara maruz bırakılma sonrası koloni sayımları arasındaki fark anlamlıydı (p< 0.005).

Şekil 7: %0.9 normal salin’de E.coli üremesi

CFU: colony forming units (koloni oluşturan birimler) Sf:serum fizyolojik.

%0.9’luk normal salin E.coli’ye maruz bırakıldığında 6. saatten itibaren giderek artan ve 10. saatte pik yapan üreme oldu. Propofol, etomidat, fentanil ile karşılaştırıldığında aralarında anlamlı bir fark saptanmadı (p>0.05) (Şekil 7).

Seride elde edilen veriler Tablo 3-6’da verilmiştir.

Tablo 3.

Tiyopental Propofol Etomidat Ketamin

1.petri 2.petri 1.petri 2.petri 1.petri 2.petri 1.petri 2.petri

2 saat 0 0 700 870 34 61 0 0 4 saat 0 0 740 750 410 394 0 0 6 saat 0 0 7340 4180 2810 2800 0 0 8 saat 0 0 8800 9100 11200 11620 0 0 10 saat 0 0 10600 12600 12060 12250 0 0 12 saat 0 0 12200 13100 12120 12360 0 0 14 saat 0 0 11100 12800 10020 11000 0 0 16 saat 0 0 11260 12200 11360 10920 0 0 18 saat 0 0 11100 11300 12010 11890 0 0 20 saat 0 0 10300 11050 12080 11760 0 0 22 saat 0 0 12000 11800 11100 11870 0 0 24 saat 0 0 11700 12200 10150 10810 0 0 0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 CFU zaman (saat)

sf

29 Tablo 4.

Midazolam Diazepam Fentanil Remifentanil

1.petri 2.petri 1.petri 2.petri 1.petri 2.petri 1.petri 2.petri

2 saat 15 10 0 0 240 157 4 10 4 saat 1 1 0 0 210 330 0 0 6 saat 2 1 0 0 1080 1200 0 0 8 saat 1 0 0 0 5800 6120 0 0 10 saat 0 1 0 0 7160 7610 0 0 12 saat 1 0 0 0 7630 7510 0 0 14 saat 0 1 0 0 8240 7880 0 0 16 saat 0 0 0 0 9030 8210 0 0 18 saat 0 0 0 0 8810 8430 0 0 20 saat 0 0 0 0 8760 9010 0 0 22 saat 0 0 0 0 9040 9150 0 0 24 saat 0 0 0 0 9120 9080 0 0 Tablo 5.

Morfin Meperidin Haloperidol Serum fizyolojik

1.petri 2.petri 1.petri 2.petri 1.petri 2.petri 1.petri 2.petri

2 saat 51 49 0 0 0 0 630 740 4 saat 54 46 0 0 0 0 1210 1540 6 saat 39 44 0 0 0 0 2600 2360 8 saat 41 37 0 0 0 0 7280 8620 10 saat 28 27 0 0 0 0 10840 11120 12 saat 21 25 0 0 0 0 8920 9060 14 saat 36 33 0 0 0 0 7560 7100 16 saat 20 24 0 0 0 0 6800 7050 18 saat 30 25 0 0 0 0 6400 6700 20 saat 16 20 0 0 0 0 5700 5620 22 saat 40 38 0 0 0 0 5440 5170 24 saat 33 29 0 0 0 0 4800 4910

30 Tablo 6.

1.petri 2.petri 3.petri 4.petri

Tiyopental 0 0 0 0 Propofol 15 20 7 0 Etomidat 21 19 1 3 Ketamin 0 0 0 0 Midazolam 20 5 59 95 Diazepam 0 0 0 0 Fentanil 6 5 42 54 Remifentanil 8 12 66 71 Morfin 50 27 34 31 Meperidin 0 0 0 0 Haloperidol 0 0 0 0 Serum fizyolojik 15 9 50 60

31

TARTIŞMA

Günümüzde hastane enfeksiyonları tüm dünyada en önemli sağlık sorunlarından biri haline gelmiştir. Morbidite ve mortalite düzeylerinde artışa neden olmasının yanı sıra yataklı tedavi kurumlarının çalışma verimlerinde azalmaya ve sağlık harcamalarında ciddi boyutlarda yükselmeye yol açmaktadır. Bazı anestezik ajanların ve sedatiflerin mikroorganizma gelişimine, hastanın immunsupresyonuna neden olduğu bilinmektedir. Değişik anestezik ajanların kullanımıyla ilişkili enfeksiyonlar ve sistemik bakteriyemilerle ilgili olgular bildirilmiştir (6).

Đnravenöz anestezik ajanlar bazı mikroorganizmaların üremesine yardımcı olacak mükemmel araçlardır, ancak yine de evrensel bir üreme ortamı değillerdir. Memiş ve ark. (60)’nın kas gevşetici ajanlarda E.coli gelişimini inceleyen çalışması iv anestezik ajanların içinde sadece E.coli gelişimini inceleyen ilk çalışmadır. Nöromusküler bloker ilaçların antimikrobiyal etkileri bunların orijinal klinik formları ve her zamanki dilusyonları kullanılarak atrakuryum, rokuronyum, mivakuryum, sisatrokuryum, pankuronyum ve vekuronyumun E.coli üremesi üzerine olan etkinliği araştırılmıştır. Sonuç olarak, E.coli ortalama koloni sayısı rokuronyumda istatiksel anlamlı olarak atrakuryum, mivakuryum, sisatrokuryum, pankuronyum ve vekuronyumdan daha düşük saptanmıştır. Bu çalışmada rokuronyumun, diğer nöromusküler bloker ajanlardan daha kuvvetli antimikrobiyal etkisi olduğu düşünülmüştür. Ancak rokuronyumun bakterisid aktivitesinin mekanizmalarının bilinmediği ve daha ileri çalışmalarla araştırılması gerektiği sonucuna varmışlardır.

Güçlü alkaliler antimikrobiyal etkilere sahiptirler. Birçok patojenik bakteri dar bir pH aralığı olan 6.0–8.0’ı tercih etmektedir. Gudmundson ve ark. (61) S.aureus (ATCC 25923),